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MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes)

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MELAS (Mitochondrial EncephalomyopathyLactic, Acidosis, and Stroke-like episodes)

 

Riassunto

La sindrome MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica e episodi simili a ictus) è una patologia progressiva caratterizzata da disturbi neurologici acuti paragonabili a ischemie cerebrali, associati a iperlactatemia e miopatia mitocondriale. La prevalenza è sconosciuta. Durante l'infanzia o la prima adolescenza, i pazienti sono soggetti di solito a crisi acute, forse causate da un'infezione o da uno sforzo fisico. Queste crisi si associano a cefalee, vomito e a volte ad episodi pseudoischemici, emiparesi e emianopsia. Si manifestano spesso in pazienti con sintomi cronici come deficit motorio, sordità, diabete, bassa statura, cardiomiopatia, ritardo dello sviluppo, difficoltà di apprendimento, di memoria e di attenzione. La malattia è dovuta alle mutazioni del DNA mitocondriale. Sono state identificate 10 mutazioni differenti ma l'80% dei casi è dovuto alla mutazione 3243A>G nel gene del tRNA della leucina (tRNA Leu). Questa mutazione viene definita spesso mutazione MELAS, sebbene sia associata a segni clinici diversi; la sua prevalenza in Europa è stimata in 1 su 6250 e si associa alla sindrome in oltre il 7,5% dei pazienti. La diagnosi si basa sulle manifestazioni cliniche e sulla risonanza magnetica cerebrale. La risonanza magnetica può rivelare la presenza di numerose lesioni profonde nella materia grigia e bianca del cervello, mentre la TAC identifica atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli basali. La risonanza e la TAC mostrano che le lesioni non sono confinate nelle aree vascolari e di conseguenza gli episodi acuti non si possono considerare tipici ictus. La concentrazione anomala di lattato è frequente nel sangue e pressoché costante nel liquido cerebrospinale. La biopsia muscolare è anomala nell'85% dei pazienti, mostra una proliferazione mitocondriale atipica (fibre rosse lacerate) e fibre muscolari con deficit di citocromo-ossidasi. L'analisi delle attività enzimatiche della catena respiratoria muscolare può rivelare un deficit del complesso I o un deficit combinato dei complessi I e IV. L'identificazione della mutazione causale deve tenere conto della sua costante eteroplasmia, cioè la sua coesistenza con una popolazione residuale di DNA mitocondriale normale. La proporzione delle mutazioni varia notevolmente a seconda dei tessuti, ma spesso può essere molto elevata (oltre il 90% della popolazione del DNA mitocondriale) e può essere ricercata anche nel sangue. La terapia è complicata dall'eteroplasmia. La mutazione è trasmessa per eredità materna. Un maschio affetto non è in grado di trasmettere la malattia. Sebbene una proporzione elevata della mutazione nel sangue della madre aumenti il rischio di nascita di un bambino gravemente affetto dalla malattia, esistono molti esempi di segregazione estrema madre-figlio, che rendono difficile la consulenza genetica. La presenza di percentuali eterogenee della mutazione nei diversi tessuti impedisce, in teoria, la diagnosi prenatale. Sono state effettuate poche sperimentazioni cliniche. Una sperimentazione recente ha scoperto che il dicloroacetato ha un effetto deleterio nel medio termine. L'evoluzione spontanea, fatta di crisi seguite da recuperi e ricadute, rende difficile valutare il miglioramento in alcuni pazienti sottoposti a trattamenti (che utilizzano il coenzima Q10 e l'analogo idebenone, la creatina monoidrato e l'arginina) o il peggioramento dovuto ad alcuni trattamenti come l'acido valproico (farmaco a effetto antiepilettico responsabile di episodi simili a ictus). La prognosi è grave. Gli episodi potrebbero provocare il decesso del paziente e la loro ricorrenza nel lungo periodo può causare un deterioramento mentale, perdita della vista e dell'udito e grave miopatia, che potenzialmente può contribuire alla perdita dell'autonomia

 

 

Che cosa è la MELAS

 

L'encefalopatia mitocondriale, acidosi lattica con episodi tipo ictus – abbreviato MELAS

 (miopatia, encefalopatia, acidosi lattica, e episodi di simil-ictus) - è una della famiglia di citopatie mitocondriali , che comprendono anche MERRF , e neuropatia ottica ereditaria di Leber  , è una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da episodi neurologici acuti simili a tratti associati iperlattatemia e miopatia mitocondriale.

È stata per la prima volta caratterizzata con questo nome nel 1984 da Pavlakis SG ET AL.[1] Una caratteristica di queste malattie è che sono causate da difetti del DNA nel genoma mitocondriale  che viene ereditata esclusivamente dal genitore femminile[Hirano M, Pavlakis SG,1994].[2][ 2 ] Tuttavia, è importante sapere che alcuni delle proteine ​​essenziali per la normale funzione mitocondriale sono prodotte dal genoma nucleare, e vengono successivamente trasportati ai mitocondri per uso.Come tale, le mutazioni in queste proteine ​​possono provocare malattie mitocondriali, ma può essere ereditato da entrambi i genitori maschi e femmine nel modo tipico. La malattia può manifestarsi in entrambi i sessi.

 

 

INCIDENZA

 La prevalenza esatta della malattia è sconosciuta. I pazienti di solito presentano durante l'infanzia o la prima età adulta con crisi acute, che possono essere attivati ​​da infezione o l'esercizio fisico. Queste crisi socio cefalea, vomito e talvolta segni pseudo-ictus, come confusione, emiparesi e emianopsia. Spesso si verificano in pazienti con sintomi cronici come la debolezza muscolare, sordità, diabete, bassa statura, cardiomiopatia, ritardo dello sviluppo, difficoltà di apprendimento, perdita di memoria o disturbi dell'attenzione.

 

SEGNI E SINTOMI 

MELAS è una condizione che colpisce molti dei sistemi del corpo, in particolare il cervello e il sistema nervoso (encefalopatia) e muscoli (miopatia). Nella maggior parte dei casi, i segni ed i sintomi di questa malattia compaiono durante l'infanzia, dopo un periodo di normale sviluppo. [ 3 ] I primi sintomi possono includere debolezza muscolare e dolore, mal di testa ricorrenti, perdita di appetito, vomito e convulsioni. Gli individui più colpiti sperimentano episodi di simil-ictus che iniziano prima dei 40 anni Questi episodi spesso comportano debolezza temporanea muscolare su un lato del corpo (emiparesi), alterazione della coscienza, alterazioni della visione, convulsioni, e forti mal di testa che assomigliano emicranie. Episodi di simil-ictus ripetuti possono progressivamente danneggiare il cervello, con conseguente perdita della vista, problemi di movimento, e una perdita della funzione intellettuale (demenza). Gli episodi di simil-ictus può essere mis-diagnosi di epilessia da un medico non è a conoscenza della condizione MELAS.

La maggior parte delle persone affette da MELAS hanno un accumulo di acido lattico nei loro corpi, una condizione chiamataacidosi lattica . Aumento acidità nel sangue può portare a vomito, dolore addominale, stanchezza estrema (stanchezza), debolezza muscolare, perdita di controllo dell'intestino, e difficoltà di respirazione. Meno comunemente, le persone con MELAS possono sperimentare spasmi involontari muscolari (mioclono), muscolare alterata coordinazione ( atassia ), perdita di udito, problemi cardiaci e renali, diabete, epilessia, e gli squilibri ormonali.

La presentazione di alcuni casi è simile a quello della sindrome di Kearns-Sayre . [ 4 ]

La diagnosi di sindrome di MELAS si basa sulla presentazione e il cervello di imaging clinico. La risonanza magnetica può rivelare numerose lesioni iperintense in T2 nella materia bianca e grigia cerebrale, mentre la tomografia computerizzata mostra atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli della base. Essi mostrano che le lesioni non sono confinate ai territori vascolari e quindi che gli episodi acuti non sono tratti tipici. Accumulo anomalo di lattato è frequente nel sangue e quasi costante nel liquido cerebrospinale. La biopsia muscolare è anormale in circa l'85% dei pazienti. Essa mostra proliferazione anormale mitocondriale (fibre rosse sfilacciate) e fibre muscolari con un difetto di citocromo c ossidasi. Analisi del muscolo attività della catena respiratoria può rivelare carenza del complesso o un deficit combinato dei complessi I e IV. Identificazione della mutazione causale deve tenere conto della costante eteroplasmia cioè la sua coesistenza con una popolazione residuale di tipo selvaggio DNA mitocondriale. Proporzioni mutazione può variano notevolmente tra i tessuti, ma è il più delle volte molto elevata (superiore al 90%) e possono quindi essere studiati nel sangue. La consulenza genetica è molto arduo nella sindrome MELAS causa della eteroplasmia. Mutazioni del DNA mitocondriale sono trasmessi secondo ereditarietà materna. Un uomo affetto non può trasmettere la malattia. La mutazione verrà trasmessa lungo la linea materna, ma la sua quota è essenzialmente imprevedibile. Anche se le proporzioni più elevate di mutazione nel sangue del risultato madre in un rischio maggiore di avere un bambino con grave fenotipo, ci sono molti esempi di estrema segregazione della mutazione da madre a figlio, che impediscono la consulenza genetica efficiente a livello individuale. L'eterogeneità possibilità nella proporzione della mutazione tra i tessuti ostacola teoricamente diagnosi prenatale. Pochissimi studi clinici adeguati sono stati condotti con MELAS pazienti. Un recente ha trovato dicloroacetato ad avere effetti negativi nel medio termine. Evoluzione spontanea della malattia con crisi acute, la remissione e ricorrenza rende difficile valutare il miglioramento clinico riportato in alcuni pazienti trattati con MELAS trattamenti di supporto (tra cui il coenzima Q10 e il suo analogo idebenone, la creatina monoidrato e arginina) o l'impatto deleterio di trattamento, come acido valproico (un farmaco antiepilettico riferito di provocare episodi di simil-ictus). La prognosi è scarsa. I pazienti possono morire durante un episodio simil-ictus e, insieme a episodi ricorrenti, spesso sviluppano deterioramento mentale, perdita della vista e dell'udito, nonché grave miopatia, che potrebbe condurre alla perdita di autonomia.

Revisore esperto (s)Dr Anne LOMBES Ultimo aggiornamento: Luglio 2006

 

Genetica 

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/44/Modified_Gomori_trichrome_stain_showing_several_ragged_red_fibers.jpg/300px-Modified_Gomori_trichrome_stain_showing_several_ragged_red_fibers.jpg

La biopsia muscolare di una persona con diagnosi di MELAS ma portare nessuna mutazione conosciuta.(A) Modificato colorazione tricromica Gomori mostra diverse fibre rosse sfilacciate (punta di freccia). (B) II fibre, fibre scure e qualche fibre con collezioni anomali di mitocondri (freccia) macchia citocromo c ossidasi mostra Type-1 leggermente macchiato e Type. Nota fibre negative citocromo c ossidasi, come di solito visto in encefalopatia mitocondriale, acidosi lattica e episodi di simil-ictus (MELAS). (C) succinato deidrogenasi colorazione mostra alcuni blu fibre laceri e intensa colorazione nei mitocondri dei vasi sanguigni (freccia). Microscopia (d) Electron mostrando raccolta anomala di mitocondri con inclusioni paracristalline (punta di freccia), inclusioni osmiophilic (grande punta di freccia) e vacuoli mitocondriali (piccola punta di freccia). Abu-Amero et al. Journal of Medical Case Reports 2009. [ 5 ]

MELAS è causata da mutazioni nei geni nel DNA mitocondriale.

NADH deidrogenasi 

Alcuni dei geni ( MT-ND1 , MT-ND5 ) colpiti in MELAS codificano proteine ​​che sono parte della NADH deidrogenasi (chiamato anche complesso I) in mitocondri, che aiuta a convertire l'ossigeno e zuccheri semplici di energia.

RNA di trasferimento 

Altri geni ( MT-TH , MT-TL1 , e MT-TV ) codificano mitocondriali RNA specifiche di trasferimento ( tRNA ).

Mutazioni in MT-TL1 causano più del 80 per cento di tutti i casi di MELAS. Essi compromettono la capacità dei mitocondri per produrre le proteine, usa l'ossigeno, e producono energia. I ricercatori non hanno determinato come i cambiamenti nel portare DNA mitocondriale ai segni e sintomi di MELAS specifici. Essi continuano a studiare gli effetti di mutazioni geniche mitocondriali in diversi tessuti, in particolare nel cervello.

La malattia è causata da mutazioni del DNA mitocondriale. Almeno 10 diverse mutazioni sono state identificate ma 80% dei casi sono dovuti alla 3243A> G mutazione nel gene transfer leucina RNA ( tRNA Leu ).  Questa mutazione è quindi spesso definito come la mutazione MELAS nonostante la sua associazione con diverse presentazioni cliniche: la sua prevalenza nella popolazione generale europea è stata stimata in 1/6250. La mutazione 3271T> C nel gene tRNA Leu è associata con la sindrome in un ulteriore 7,5% dei pazienti

Inheritance 

Questa condizione è ereditata in un modello mitocondriale, che è anche conosciuto come eredità materna e eteroplasmia . Questo modello di ereditarietà applica ai geni contenuti nel DNA mitocondriale. Poiché le cellule uovo, ma non le cellule spermatiche, contribuiscono mitocondri nello sviluppo embrionale, solo le femmine passano condizioni mitocondriali ai loro figli.Malattie mitocondriali possono apparire in ogni generazione di una famiglia e può colpire sia i maschi che le femmine, ma i padri non passare tratti mitocondriali ai loro figli. Nella maggior parte dei casi, le persone con MELAS ereditano un gene mitocondriale alterato dalla madre. Meno frequentemente, i risultati di disturbo una nuova mutazione in un gene mitocondriale e si verifica nelle persone con una storia familiare di MELAS.

 

Prognosi 

Non vi è alcun trattamento conosciuto per la malattia di base, che è progressiva e fatale. I pazienti sono gestiti secondo quali aree del corpo sono interessate in un momento particolare. Gli enzimi , aminoacidi , antiossidanti e vitamine sono stati utilizzati, ma non ci sono stati successi consistenti segnalati.

Anche se non ci sono stati studi controllati sui benefici a lungo termine di manipolazioni dietetiche, i seguenti supplementi hanno mostrato risultati promettenti e dato speranza ai pazienti MELAS.

·         CoQ10 è stato utile per alcuni pazienti MELAS. [ 6 ] Nicotinamide è stata utilizzata perché complesso l accetta elettroni da NADH e infine trasferisce elettroni CoQ10.

·         Riboflavina è stato segnalato per migliorare la funzione di un paziente con deficit di l complesso e la mutazione 3250T-C. [ 7 ]

·         La somministrazione di L-arginina nei periodi acuti e interictali può rappresentare una nuova potenziale terapia per questa sindrome per ridurre i danni cerebrali a causa di compromissione della vasodilatazione nelle arterie cerebrali a causa di ossido nitrico esaurimento. [ 8 ] [ 9 ]

·         C'è anche un caso in cui è stato utilizzato con successo succinato per trattamento di convulsioni non controllate in MELAS pazienti, anche se questa modalità di trattamento è ancora da indagare a fondo e ampiamente raccomandato.

·          

 La diagnosi di sindrome di MELAS si basa sulla presentazione e il cervello di imaging clinico. La risonanza magnetica può rivelare numerose lesioni iperintense in T2 nella materia bianca e grigia cerebrale, mentre la tomografia computerizzata mostra atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli della base. Essi mostrano che le lesioni non sono confinate ai territori vascolari e quindi che gli episodi acuti non sono tratti tipici. Accumulo anomalo di lattato è frequente nel sangue e quasi costante nel liquido cerebrospinale. La biopsia muscolare è anormale in circa l'85% dei pazienti. Essa mostra proliferazione anormale mitocondriale (fibre rosse sfilacciate) e fibre muscolari con un difetto di citocromo c ossidasi. Analisi del muscolo attività della catena respiratoria può rivelare carenza del complesso o un deficit combinato dei complessi I e IV. Identificazione della mutazione causale deve tenere conto della costante eteroplasmia cioè la sua coesistenza con una popolazione residuale di tipo selvaggio DNA mitocondriale. Proporzioni mutazione può variano notevolmente tra i tessuti, ma è il più delle volte molto elevata (superiore al 90%) e possono quindi essere studiati nel sangue. La consulenza genetica è molto arduo nella sindrome MELAS causa della eteroplasmia. Mutazioni del DNA mitocondriale sono trasmessi secondo ereditarietà materna. Un uomo affetto non può trasmettere la malattia. La mutazione verrà trasmessa lungo la linea materna, ma la sua quota è essenzialmente imprevedibile. Anche se le proporzioni più elevate di mutazione nel sangue del risultato madre in un rischio maggiore di avere un bambino con grave fenotipo, ci sono molti esempi di estrema segregazione della mutazione da madre a figlio, che impediscono la consulenza genetica efficiente a livello individuale. L'eterogeneità possibilità nella proporzione della mutazione tra i tessuti ostacola teoricamente diagnosi prenatale. Pochissimi studi clinici adeguati sono stati condotti con MELAS pazienti. Un recente ha trovato dicloroacetato ad avere effetti negativi nel medio termine. Evoluzione spontanea della malattia con crisi acute, la remissione e ricorrenza rende difficile valutare il miglioramento clinico riportato in alcuni pazienti trattati con MELAS trattamenti di supporto (tra cui il coenzima Q10 e il suo analogo idebenone, la creatina monoidrato e arginina) o l'impatto deleterio di trattamento, come acido valproico (un farmaco antiepilettico riferito di provocare episodi di simil-ictus). La prognosi è scarsa. I pazienti possono morire durante un episodio simil-ictus e, insieme a episodi ricorrenti, spesso sviluppano deterioramento mentale, perdita della vista e dell'udito, nonché grave miopatia, che potrebbe condurre alla perdita di autonomia”Revisore esperto (s)Dr Anne LOMBES Ultimo aggiornamento: Luglio 2006

References[edit]

1.    Jump up^ Pavlakis SG, Phillips PC, DiMauro S, De Vivo DC, Rowland LP (1984). "Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a distinctive clinical syndrome". Ann Neurol 16 (4): 481–8.doi:10.1002/ana.410160409PMID 6093682.

2.    Jump up^ Hirano M, Pavlakis SG (1994). "Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS): current concepts". J Child Neurol 9 (1): 4–13.doi:10.1177/088307389400900102PMID 8151079.

3.    Jump up^ MELAS syndrome at NLM Genetics Home Reference

4.    Jump up^ Hirano M, Ricci E, Koenigsberger MR, Defendini R, Pavlakis SG, DeVivo DC, DiMauro S, Rowland LP (1992). "Melas: an original case and clinical criteria for diagnosis". Neuromuscul Disord 2 (2): 125–35. doi:10.1016/0960-8966(92)90045-8.PMID 1422200.

5.    Jump up^ Abu-Amero KK, Al-Dhalaan H, Bohlega S, Hellani A, Taylor RW (2009). "A patient with typical clinical features of mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) but without an obvious genetic cause: a case report"J Med Case Reports 3: 77. doi:10.1186/1752-1947-3-77PMC 2783076PMID 19946553.

6.    Jump up^ Rodriguez MC, MacDonald JR, Mahoney DJ, Parise G, Beal MF, Tarnopolsky MA (2007). "Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders". Muscle Nerve35 (2): 235–42. doi:10.1002/mus.20688PMID 17080429.

7.    Jump up^ Ogle RF, Christodoulou J, Fagan E, et al. (1997). "Mitochondrial myopathy with tRNA(Leu(UUR)) mutation and complex I deficiency responsive to riboflavin". J. Pediatr. 130 (1): 138–45. doi:10.1016/S0022-3476(97)70323-8.PMID 9003864.

8.    Jump up^ Koga Y, Akita Y, Nishioka J, et al. (2007). "MELAS and L-arginine therapy". Mitochondrion 7 (1-2): 133–9.doi:10.1016/j.mito.2006.11.006PMID 17276739.

9.    Jump up^ Hirata K, Akita Y, Povalko N, et al. (2007). "Effect of l-arginine on synaptosomal mitochondrial function". Brain Dev 30 (4): 238–

 

 

MELAS APPROFONDIMENTO medscape

La sindrome MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica e episodi simili a ictus) è una patologia progressiva caratterizzata da disturbi neurologici acuti paragonabili a ischemie cerebrali, associati a iperlactatemia e miopatia mitocondriale. La prevalenza è sconosciuta. Durante l'infanzia o la prima adolescenza, i pazienti sono soggetti di solito a crisi acute, forse causate da un'infezione o da uno sforzo fisico. Queste crisi si associano a cefalee, vomito e a volte ad episodi pseudoischemici, emiparesi e emianopsia. Si manifestano spesso in pazienti con sintomi cronici come deficit motorio, sordità, diabete, bassa statura, cardiomiopatia, ritardo dello sviluppo, difficoltà di apprendimento, di memoria e di attenzione. La malattia è dovuta alle mutazioni del DNA mitocondriale. Sono state identificate 10 mutazioni differenti ma l'80% dei casi è dovuto alla mutazione 3243A>G nel gene del tRNA della leucina (tRNA Leu). Questa mutazione viene definita spesso mutazione MELAS, sebbene sia associata a segni clinici diversi; la sua prevalenza in Europa è stimata in 1 su 6250 e si associa alla sindrome in oltre il 7,5% dei pazienti. La diagnosi si basa sulle manifestazioni cliniche e sulla risonanza magnetica cerebrale. La risonanza magnetica può rivelare la presenza di numerose lesioni profonde nella materia grigia e bianca del cervello, mentre la TAC identifica atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli basali. La risonanza e la TAC mostrano che le lesioni non sono confinate nelle aree vascolari e di conseguenza gli episodi acuti non si possono considerare tipici ictus. La concentrazione anomala di lattato è frequente nel sangue e pressoché costante nel liquido cerebrospinale. La biopsia muscolare è anomala nell'85% dei pazienti, mostra una proliferazione mitocondriale atipica (fibre rosse lacerate) e fibre muscolari con deficit di citocromo-ossidasi. L'analisi delle attività enzimatiche della catena respiratoria muscolare può rivelare un deficit del complesso I o un deficit combinato dei complessi I e IV. L'identificazione della mutazione causale deve tenere conto della sua costante eteroplasmia, cioè la sua coesistenza con una popolazione residuale di DNA mitocondriale normale. La proporzione delle mutazioni varia notevolmente a seconda dei tessuti, ma spesso può essere molto elevata (oltre il 90% della popolazione del DNA mitocondriale) e può essere ricercata anche nel sangue. La terapia è complicata dall'eteroplasmia. La mutazione è trasmessa per eredità materna. Un maschio affetto non è in grado di trasmettere la malattia. Sebbene una proporzione elevata della mutazione nel sangue della madre aumenti il rischio di nascita di un bambino gravemente affetto dalla malattia, esistono molti esempi di segregazione estrema madre-figlio, che rendono difficile la consulenza genetica. La presenza di percentuali eterogenee della mutazione nei diversi tessuti impedisce, in teoria, la diagnosi prenatale. Sono state effettuate poche sperimentazioni cliniche. Una sperimentazione recente ha scoperto che il dicloroacetato ha un effetto deleterio nel medio termine. L'evoluzione spontanea, fatta di crisi seguite da recuperi e ricadute, rende difficile valutare il miglioramento in alcuni pazienti sottoposti a trattamenti (che utilizzano il coenzima Q10 e l'analogo idebenone, la creatina monoidrato e l'arginina) o il peggioramento dovuto ad alcuni trattamenti come l'acido valproico (farmaco a effetto antiepilettico responsabile di episodi simili a ictus). La prognosi è grave. Gli episodi potrebbero provocare il decesso del paziente e la loro ricorrenza nel lungo periodo può causare un deterioramento mentale, perdita della vista e dell'udito e grave miopatia, che potenzialmente può contribuire alla perdita dell'autonomia.

Sfondo

Miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) La sindrome è una malattia neurodegenerativa progressiva. I pazienti possono presentare sporadicamente o come membri di pedigree materni con un'ampia varietà di presentazioni cliniche. La presentazione tipica dei pazienti con sindrome MELAS include caratteristiche che compongono il nome del disturbo, come encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica , ed episodi di. Altre caratteristiche, come le convulsioni, diabete mellito , perdita dell'udito, malattie cardiache, bassa statura , endocrinopatie, intolleranza all'esercizio, e disfunzioni neuropsichiatrici sono chiaramente parte del disordine.

Fisiopatologia

Episodi di ictus e miopatia mitocondriale caratterizzano la sindrome MELAS. Coinvolgimento organo multisistemica è visto, compreso il SNC, muscolo scheletrico, occhio, muscolo cardiaco, e, più raramente, la GI e renale. [1]

Circa l'80% dei pazienti con le caratteristiche cliniche della sindrome MELAS hanno un eteroplasmica mutazione puntiforme A-to-G nel ciclo dihydrouridine del RNA di trasferimento (tRNA) Leu (UUR) gene alla coppia di basi (bp) 3243 (vale a dire, 3243 A → G mutazione). [2] Tuttavia, altri DNA mitocondriale (mtDNA) si osservano, tra cui il m.3244 G → A, m.3258 T → C, m.3271 T → C, e m.3291 T → C nel mitocondriale tRNA Leu (UUR) gene.

La patogenesi degli episodi di simil-ictus nella sindrome MELAS non è stato completamente chiarito. [3] Questi episodi ictus metaboliche può essere non vascolari e grazie alla transitoria fosforilazione ossidativa (OXPHOS) disfunzioni all'interno del parenchima cerebrale. Un angiopatia mitocondriale di piccoli vasi è responsabile per migliorare il contrasto delle regioni colpite e alterazioni mitocondriali di cellule endoteliali e cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni. La disfunzione multisistemica in pazienti con sindrome MELAS può essere dovuta sia parenchimale e difetti OXPHOS vascolari. Aumento della produzione di radicali liberi in associazione con un difetto OXPHOS che porta a vasocostrizione può compensare l'effetto di potenti vasodilatatori (ad esempio, ossido nitrico).

Gli episodi di simil-ictus inusuali e maggiore morbilità osservata nella sindrome di MELAS può essere secondaria ad alterazioni dell'omeostasi ossido di azoto che causano danni microvascolari. L'ossido nitrico può legare i citocromo c ossidasi-positive siti nei vasi presenti nel SNC sangue, spostando ossigeno eme-legato e conseguente diminuita disponibilità di ossigeno nel tessuto circostante e diminuito ossido nitrico libero. Inoltre, l'accoppiamento della disfunzione mitocondriale vascolare con depressione corticale diffusione potrebbe essere alla base della distribuzione selettiva di lesioni ischemiche nella corteccia posteriore in questi soggetti.

Mutazioni in questo disturbo influenzano la funzione del tRNA mitocondriale, che porta alla rottura del processo globale di intramitocondriale sintesi proteica. Le misurazioni di attività enzimatiche respiratorie nei mitocondri intatti hanno rivelato che più della metà dei pazienti con sindrome di MELAS può avere l'I complessi o complesso I + carenza IV. Un primo rapporto è apparente tra MELAS e carenza del complesso. La sintesi proteica è diminuito può infine portare alla diminuzione osservata dell'attività della catena respiratoria da traduzione ridotto di geni UUG-ricchi come ND6 (componente del complesso). [4]

Inoltre, studi hanno rivelato che il 3243 A → G mutazione produce un grave difetto catena respiratoria combinato in mioblasti, con quasi totale assenza di assemblaggio del complesso I, IV e V, e una leggera diminuzione del complesso assemblato III. Questo difetto di assemblaggio avviene nonostante una modesta riduzione del tasso globale di sintesi delle proteine ​​mitocondriali. Traduzione di alcuni polipeptidi è diminuita, e le prove di aminoacidi misincorporation è notato in altri.

Epidemiologia

Frequenza

Stati Uniti

Nessun stime relative alla prevalenza della mutazione MELAS comuni sono disponibili per la popolazione del Nord America; tuttavia, la sindrome è stata osservata essere meno frequente nei neri.

Internazionale

La prima valutazione della epidemiologia dei disturbi mitocondriali trovato una prevalenza di oltre il 10,2 per 100.000 per la mutazione m.3243A → G nella popolazione finlandese adulta. Se il presupposto è fatto che tutti i parenti materni di primo grado di un portatore di mutazione verificato porto anche la mutazione, prevalenza aumenta a più di 16,3 per 100.000. Questa alta prevalenza suggerisce che i disordini mitocondriali possono costituire una delle maggiori categorie diagnostiche di malattie neurogenetiche tra gli adulti. In Inghilterra del Nord, la prevalenza di questa mutazione nella popolazione adulta è stato determinato in circa 1 ogni 13.000.

Mortalità / morbilità

La malattia progressiva ha una morbilità e mortalità. Il Encefalomiopatia, associata a episodi di ictus seguiti da emiplegia e emianopsia, è grave. Convulsioni focali e generali possono verificarsi in associazione con questi episodi.

Altre anomalie che possono essere osservati sono dilatazione ventricolare, atrofia corticale, e gangli basali calcificazione. Deterioramento mentale di solito progredisce attacchi episodici dopo ripetuti. Anomalie psichiatrici e declino cognitivo (ad esempio, alterazione dello stato mentale, schizofrenia ) possono accompagnare gli episodi di simil-ictus. disturbo bipolare è un'altra anomalia psichiatrica osservata nella sindrome MELAS. disturbi dello spettro autistico (ASD), con o senza ulteriori funzioni neurologiche possono essere prime presentazioni del m 0,3243 A → G mutazione. Miopatia può essere debilitante.L'encefalopatia può progredire verso la demenza; infine, il decorso clinico declina rapidamente, portando a grave disabilità e morte prematura.

Un'altra causa di elevata mortalità è la caratteristica meno comune di coinvolgimento cardiaco, che possono includere cardiomiopatia ipertrofica ,ipertensione e anomalie di conduzione, come blocchi atrio-ventricolare, sindrome del QT lungo , o sindrome di Wolff-Parkinson-White . Sono stati trovati soggetti con sindrome di MELAS aver aumentato crescente rigidità aortica e dell'aorta dimensioni ingrandite suggerendo rimodellamento vascolare. Dissezione aortica radice è stata trovata in un paziente con la sindrome MELAS. [5] Alcuni pazienti possono sviluppare la sindrome di Leigh (cioè, subacuta necrotizzante encefalopatia). I pazienti possono sviluppare insufficienza renale a causa di glomerulosclerosi focale segmentale.

Più raramente, questi pazienti possono presentare gravi disturbi della motilità gastrointestinale e disfunzione endocrina, compreso l'ipotiroidismo el'ipertiroidismo .

Gara

Nessuna predilezione per un particolare gruppo etnico è notato.

Sesso

Nessuna predilezione sessuale è presente.

Età

In molti pazienti con sindrome di MELAS, la presentazione avviene con il primo episodio di ictus, di solito quando un individuo è affinato 4-15 anni. Meno spesso, l'esordio della malattia può avvenire nell'infanzia con tappe dello sviluppo in ritardo e difficoltà di apprendimento. Una presentazione del disturbo è stato segnalato in un neonato di 4 mesi.

Storia

Insorgenza del disturbo può essere miopatica con debolezza, facile affaticamento, e intolleranza all'esercizio.

Miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) sindrome esordio possono verificarsi nella prima infanzia con una storia di ritardo dello sviluppo e difficoltà di apprendimento. Il ritardo dello sviluppo, difficoltà di apprendimento, o disturbo da deficit di attenzione si trova principalmente in pazienti prima dello sviluppo del primo colpo. Un quadro encefalopatica che è progressiva e porta a demenza può essere presente. I pazienti possono essere apatico. Il livello di funzionamento cognitivo peggiora nel corso del tempo in base al punteggio Karnofsky in pazienti completamente sintomatici.

Ritardo di crescita può essere la funzione di presentare in alcuni pazienti con sindrome MELAS.

Episodi di simil-ictus sono la caratteristica caratteristica di questo disturbo.Inizialmente, gli episodi possono manifestarsi con vomito e mal di testa che può durare diversi giorni. Questi pazienti possono anche sperimentare episodi di crisi epilettiche e anomalie visive seguiti da emiplegia. Tipi di crisi possono essere tonico-cloniche o mioclonica.

Emicrania mal di testa o migrainelike osservati in questi pazienti possono anche riflettere gli episodi di simil-ictus. Pedigree dei pazienti con sindrome MELAS classica identificare molti membri le cui manifestazioni sono solo mal di testa.

I pazienti possono avere lamentele visivi a causa di oftalmoplegia, e possono sperimentare la cecità a causa di atrofia ottica e le difficoltà con visione notturna a causa della retinite pigmentosa.

Alcuni pazienti possono avere perdita di udito, che può accompagnare il diabete. Si può osservare in associazione con il classico disturbo della sindrome MELAS. [8]

Polidipsia e poliuria possono essere i segni che presentano del diabete; diabete sembra essere la manifestazione più comune della sindrome MELAS. Di solito, il diabete di tipo 2 è descritto in individui con sindrome di MELAS, anche se di tipo 1 (precedentemente chiamato diabete insulino-dipendente), può anche essere osservato. Linee guida per la diagnosi e la gestione di tipo sono state stabilite diabete 2. [9]

Palpitazioni e mancanza di respiro possono essere presenti in alcuni pazienti con sindrome MELAS secondaria ad anomalie della conduzione cardiaca, come la sindrome di Wolff-Parkinson-White. I pazienti possono sperimentare mancanza di respiro secondaria a cardiomiopatia, che di solito è di tipo ipertrofico; tuttavia,cardiomiopatia dilatativa è stato anche descritto.

Insorgenza acuta di manifestazioni gastrointestinali (ad esempio, insorgenza acuta di dolore addominale) può riflettere pancreatite , colite ischemica, e ostruzione intestinale. [10]

Intorpidimento, formicolio e dolore alle estremità possono essere manifestazioni di neuropatia periferica.

Disturbi psichiatrici (ad esempio, depressione, disturbo bipolare), sono stati associati con il m.3243 A → G mutazione. La demenza è stata un'altra manifestazione clinica. Inoltre, i disturbi dello spettro autistico (ASD) sono stati associati con il 3243 A → G mutazione.

I pazienti possono sviluppare caratteristiche di ipotiroidismo e ipertiroidismo

Alcuni pazienti possono sviluppare apnea e un'andatura atassica in associazione con le caratteristiche neuroradiologiche della sindrome MELAS.

Oliguria possono essere associati con la sindrome MELAS e può indicare l'insorgenza della sindrome nefrosica .

I pazienti con sindrome di MELAS possono avere coinvolgimento vascolare funzionale. Aortica dissezione radicale è stato riportato in un paziente con la sindrome MELAS.

Esame Fisico

I pazienti con sindrome di MELAS possono presentare ipertensione.

Miopatia presenta con ipotonia e debolezza. Muscoli prossimali tendono ad essere più coinvolti di muscoli distali. Muscolatura è sottile, ei pazienti possono presentare con un volto miopatico.

Episodi di simil-ictus possono presentare convulsioni, anomalie visive, intorpidimento, emiplegia, e l'afasia. [11] episodi può essere seguita da emiplegia transitoria o emianopsia, che dura un paio d'ore a diverse settimane. Altre caratteristiche di esame neurologico possono includere atassia, tremore, mioclono, distonia, disturbi visivi, e la cecità corticale. Alcuni pazienti possono presentare oftalmoplegia e ptosi.

In esame oftalmologico, i pazienti hanno presentato con retinite pigmentosa.

La sordità neurosensoriale è stato segnalato come parte della malattia in circa il 25% dei pazienti con sindrome MELAS.

Cardiomiopatia con segni di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) può anche essere osservato dopo un esame fisico. [12]

Manifestazioni cutanee di porpora cutanea, irsutismo, e squamosa, pruriginosa, eritema diffuso con reticolare pigmentazione possono essere osservati nei pazienti con sindrome MELAS.

Bassa statura può essere la prima manifestazione della sindrome MELAS in molti pazienti.

Cause

Sindrome MELAS è stata associata con almeno 6 mutazioni puntiformi differenti, di cui 4 si trovano nello stesso gene, il tRNA Leu (UUR) gene. La mutazione più comune, che si trova nel 80% degli individui con sindrome di MELAS, è una transizione A → G al nucleotide (nt) 3243 nel tRNA Leu (UUR) gene. Un ulteriore 7,5% ha un eteroplasmica mutazione puntiforme T → C a 3271 bp nella coppia nucleotide terminale del gambo anticodone del tRNA Leu (UUR) gene. Inoltre, un fenotipo MELAS è stato osservato associato ad un m.13513G → Una mutazione nel ND5 gene e in carenza di POLG.

Queste mutazioni sono eteroplasmica, che riflette le diverse percentuali di mutato mtDNA presenti in diversi tessuti. Eteroplasmia variabile tra gli individui affetti da sindrome di MELAS riflette segregazione variabile l'ovulo. Mutazioni in tRNA Lys si può aspettare di avere un effetto importante sulla traduzione e la sintesi proteica nei mitocondri.  Il mitocondriale umano MELAS disturbo associata tRNA Leu (UUR)mutazione causa la carenza aminoacilazione e un difetto concomitante inizio della traduzione.

Omeostasi del calcio anormale conseguente danno neuronale è stato suggerito come un altro meccanismo che contribuisce al coinvolgimento CNS osservata nella sindrome MELAS.

I pazienti con sindrome MELAS sono stati trovati per avere una marcata diminuzione dell'attività del complesso I. Gli effetti principali osservati secondaria a nt 3243 e 3271 nt mutazioni sono state una riduzione della sintesi proteica e l'attività del complesso I. Questi effetti sono stati dimostrati attraverso cibridi che studiano in cui le linee cellulari umane senza mtDNA si fondono con mitocondri esogeni contenenti 0-100% della mutazione m.3243 comune. Cybrids con più del 95% di DNA mutante era diminuita velocità di sintesi delle proteine ​​mitocondriali, portando a difetti della catena respiratoria.

Procedere alla Diagnosi differenziale

 

Diagnosi differenziale

·         Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

·         Antitrombina III Deficiency

·         Blocco atrioventricolare, Second Degree

·         Blocco atrioventricolare, Terzo Grado, acquisita

·         Cardiomiopatia, Dilated

·         Cardiomiopatia, ipertrofica

·         Carnitina Carenza

·         Chetoacidosi diabetica

·         Difetto di crescita

·         Ipoparatiroidismo

·         Sindrome di Kearns-Sayre

·         Sindrome del QT lungo

·         Lunga catena acil CoA deidrogenasi, deficit di

·         A catena media acil-CoA deidrogenasi

·         Mitocondriale DNA polimerasi carenza (POLG)

·         Disturbo dell'Umore: disturbo bipolare

·         Disturbo dell'Umore: Depressione

·         Sindrome nefrosica

·         Oliguria

·         Pancreatite e pseudocisti pancreatica

·         Sindrome di Pearson

·         Tachicardia sopraventricolare, sindrome di Wolff-Parkinson-White

·         Tromboembolismo

·         Colite ulcerosa

 

 

Studi di laboratorio

I seguenti studi sono indicati nei pazienti con miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) sindrome:

·         Acido siero lattico, acido piruvico siero, liquido cerebrospinale (CSF) di acido lattico e acido piruvico CSF

o    L'acidosi lattica è una caratteristica importante della sindrome MELAS.Vedere l'immagine qui sotto per la classificazione fisiopatologico di acidosi lattica.

 

 

Classificazione fisiopatologica di acidosi lattica

 

classificazione fisiopatologico di acidosi lattica.

o    In generale, acidosi lattica non porta ad acidosi metabolica sistemica, e può essere assente nei pazienti con notevole coinvolgimento del SNC.

o    In alcuni individui con sindrome di MELAS, livelli di acido lattico possono essere normali nel sangue, ma elevata in CSF.

o    In difetti della catena respiratoria, il rapporto tra lattato e piruvato è alta.

·         Livelli di creatina chinasi sierici

o    I livelli sierici di creatina chinasi sono leggermente ad aumentare moderatamente in alcuni pazienti con sindrome MELAS.

o    Livelli tendono ad aumentare durante e immediatamente dopo episodi.

·         Respiratori attività degli enzimi della catena nel muscolo scheletrico

o    Se una biopsia muscolare viene eseguita per perseguire una valutazione diagnostica, quindi verificare le attività degli enzimi della catena respiratoria.

o    I pazienti con sindrome di MELAS sono stati trovati ad avere segnato la carenza di attività complesso della catena respiratoria I.

o    Alcuni pazienti con la malattia hanno un deficit combinato del complesso I e IV complessa.

·         Mitocondriale analisi della mutazione del DNA sul sangue, muscolo scheletrico, follicoli dei capelli, mucosa orale, e sedimento urinario

o    Individui con più gravi manifestazioni cliniche della sindrome MELAS hanno generalmente superiore al 80% mtDNA mutante nei tessuti stabili come muscolare.

o    In cellule in rapida divisione, come i componenti delle linee ematopoietiche, la m.3243 A → G mutazione può separare a livelli estremamente bassi, rendendo la diagnosi genetica dal sangue difficile.

o    La percentuale della mutazione diminuisce progressivamente in DNA isolato dal sangue. Il carico mutante isolata dal sangue non è né utile per la prognosi né per la valutazione funzionale.

o    Sedimento urinario, seguita da fibroblasti della pelle e mucosa orale, sono i tessuti accessibili della scelta, perché sono di facile accesso e il carico di mutazione è maggiore di quella riscontrata nel sangue.

o    Se la diagnosi si sospetta ancora dopo normali risultati delle analisi di mutazione del mtDNA in questi tessuti, una biopsia muscolare scheletrico è necessario per confermare o escludere la presenza della mutazione.

Studi di imaging

I seguenti studi di imaging possono essere presentate:

·         TAC o risonanza magnetica del cervello

o    TAC o risonanza magnetica del cervello a seguito di un episodio di ictus rivela un lucency coerente con infarto.

o    Più tardi, atrofia cerebrale e calcificazioni possono essere osservati in studi di brain imaging.

o    I pazienti con sindrome di MELAS che hanno una presentazione simile alla sindrome di Leigh possono avere calcificazioni nei gangli basali.

·         Tomografia ad emissione di positroni (PET) studi

o    Gli studi PET possono rivelare un tasso metabolico cerebrale ridotta per l'ossigeno.

o    Aumento flusso sanguigno cerebrale nelle regioni corticali può osservare.

o    PET può dimostrare di mantenimento del tasso metabolico cerebrale per il glucosio.

·         Singolo fotone studi CT emissione

o    Emissione di singoli fotoni tomografia computerizzata (SPECT) studi possono accertare colpi in individui con sindrome MELAS con un tracciante, N -isopropyl-p- [123-I] -iodoamphetamine.

o    Il tracciante accumula nella regione parietooccipital, e può delineare l'estensione della lesione. Studi SPECT vengono utilizzati per monitorare l'evoluzione della malattia.

·         Spettroscopia di risonanza magnetica protonica ( 1 H-MRS): questo viene utilizzato per identificare anomalie metaboliche, tra cui il rapporto lattato-to-creatina sia muscolo o cervello e il sistema nervoso centrale è diminuito Nrapporto -acetylaspartate-to-creatina nelle regioni di ictus. Con questa tecnica, regioni elevati di lattato sono stati rilevati mentre i livelli sierici sono normali.

·         Ecocardiografia: Questo è utile per valutare per cardiomiopatia ipertrofica e dilatativa e le dimensioni della radice aortica; tuttavia, cardiomiopatia non è una caratteristica comune nelle persone con sindrome MELAS.

 

 

Altri test

EEG di solito sono anormali. Scariche epilettiformi picco sono di solito presenti.

ECG viene utilizzato per cercare anomalie di conduzione con aritmie ventricolari.ECG può identificare coinvolgimento presintomatica cardiaco, sindromi pre-eccitazione, e blocco di conduzione cardiaca.

Procedure

Considerare l'esecuzione di una biopsia muscolare, se la sindrome MELAS si sospetta e se l'analisi di mutazione del mtDNA nel sangue e altri tessuti accessibili fornisce risultati banali. In rapida divisione linee di cellule, le mutazioni possono separare a livelli bassi, rendendo la diagnosi genetica dal sangue difficile.

 

I risultati istologici

In biopsie muscolari colorate con ematossilina eosina, la variazione si osserva nelle misure di tipo 1 e di tipo 2 in fibra, che rappresenta alterazioni miopatiche.

Fibre rosse sfilacciate sono il segno distintivo della sindrome MELAS. Le fibre rosse sfilacciate colorano rosso brillante con corpi citoplasmatici occasionali con colorazione tricromica. Fibre rosse sfilacciate solito macchia positiva con macchia citocromo ossidasi.

Colorazione con acido periodico di Schiff, nicotinamide adenina dinucleotide (NADH) deidrogenasi tetrazolio reduttasi, o per succinico deidrogenasi dimostra una maggiore attività subsarcolemmale. Questa proliferazione mitocondriale è stato osservato anche nei vasi sanguigni e viene determinato utilizzando una macchia per la succinato deidrogenasi.

La microscopia elettronica mostra un aumento del numero e le dimensioni dei mitocondri, alcuni con corpi paracristalline.

Cura Medica

La valutazione per la sindrome (MELAS) miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, ed ictus può essere eseguita su base ambulatoriale, se il paziente è stabile. La valutazione può essere costituita da nella determinazione dei livelli di lattato nel siero e piruvato sierico, studi sulle mutazioni del mtDNA sul sangue, e studi di brain imaging (ad esempio, la scansione testa CT, MRI del cervello, spettroscopia di risonanza magnetica [ 1 H-MRS]) protonica del cervello. Può essere eseguita come  procedura elettiva la biopsia muscolare per gli enzimi mitocondriali e l’analisi di mutazione del DNA per cui il paziente è ricoverato in ospedale.

In casi di scompenso acuto, effettuare studi pazienti ricoverati in fase acuta e in seguito la stabilizzazione del paziente.

Sono disponibili varie misure di sostegno, anche se nessuno studio controllato ha dimostrato efficacia. I benefici a lungo termine di manipolazioni dietetiche sono sconosciuti. I miglioramenti in alcuni pazienti possono essere correlati a una migliore stato nutrizionale e idratazione.

Sono stati utilizzati i seguenti farmaci:

·         Il trattamento con coenzima CoQ10 è stato utile in alcuni pazienti con sindrome MELAS. Nessun effetto negativo sono stati riportati dalla sua amministrazione.

·         Menadione (vitamina K-3), phylloquinone (vitamina K-1), e ascorbato sono stati utilizzati per donare elettroni citocromo c . Idebenone è stato utilizzato anche per il trattamento di questa condizione, e sono stati segnalati miglioramenti nella alterazioni cliniche e metaboliche.

·         Riboflavina è stato segnalato per migliorare la funzione di un paziente con carenza del complesso e la m.3250 T → C mutazione. Nicotinamide è stata utilizzata perché complesso accetta elettroni da nicotinamide adenina dinucleotide (NADH) e infine trasferisce elettroni CoQ10.

·         Dicloroacetato è un altro composto usato con questi agenti, poiché i livelli di lattato si abbassano nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF); pazienti riferito possono rispondere in modo favorevole. La neuropatia sensoriale può causare dopo un uso prolungato di questo farmaco.

·         Succinato di sodio è stato utilizzato, e un paziente con la sindrome MELAS riferito avuto meno episodi di simil-ictus con il suo uso; tuttavia, succinato di sodio non è lo standard di cura. Ulteriori indagini è necessario.

·         Creatina monoidrato è stato utilizzato anche, e un aumento della forza muscolare in attività anaerobiche e aerobiche ad alta intensità è stata riportata.

·         La somministrazione di L-arginina nei periodi acuti e interictali può rappresentare una nuova potenziale terapia per questa sindrome per ridurre il danno cerebrale dovuto alla vasodilatazione alterata in arterie intracerebrali causa ossido nitrico esaurimento.

 

Consulti

I seguenti consultazioni possono essere presentate:

·         Genetista

·         Neurologo (per valutare il paziente per gli episodi ictus)

·         Cardiologo (per la valutazione di cardiomiopatia, aritmie e ipertensione)

·         Nefrologo (da valutare per l'insorgenza della sindrome nefrosica)

·         Oculista (di valutare per la retinopatia pigmentosa)

·         Endocrinologo (valutare per disfunzioni endocrine come il diabete mellito, ipotiroidismo, ipertiroidismo e ipoparatiroidismo)

·         Psichiatra (per valutare per i disturbi affettivi)

·         Neuropsicologo (valutare per disturbi dello spettro autistico [ASD])

Dieta

L'effetto della manipolazione alimentare non è completamente noto, e l'efficacia di integratori alimentari non è provata. Aciduria dicarbossilici e compromissione secondaria di acidi grassi a catena lunga ossidazione (LCFAO) possono verificarsi nei disturbi mitocondriali. Miglioramento osservato in molti pazienti è probabilmente legato a una migliore alimentazione.

Attività

Nei pazienti con miopatie mitocondriali, formazione tapis roulant moderata può comportare il miglioramento della capacità aerobica e un calo dei livelli di lattato di riposo e postexercise lattato. Allenamento concentrico può anche giocare un ruolo importante perché dopo un breve periodo di esercizio concentrica formazione di un notevole incremento riferito avviene nel rapporto di tipo-to-mutante mtDNA selvatici e della percentuale di fibre muscolari con normale attività della catena respiratoria.

 

Riassunto Farmaci

Per gli individui con miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) sindrome e per quelli con altri disturbi della fosforilazione ossidativa (OXPHOS), terapie metabolici vengono somministrati per aumentare la produzione di adenosina trifosfato (ATP) e per rallentare o arrestare il deterioramento di questa condizione e di altri encefalomiopatie mitocondriali. Terapie metaboliche utilizzate per la gestione della sindrome MELAS comprendono carnitina, CoQ10, fillochinone, menadione, ascorbato (vale a dire, l'acido ascorbico), riboflavina, nicotinamide, creatina monoidrato, idebenone, succinato, e dicloroacetato. Tuttavia, la valutazione dell'efficacia di questi composti è lungi dall'essere completa, ed efficacia si ritiene essere limitata ai casi individuali.

Il trattamento con CoQ10 è stato utile in alcuni pazienti con sindrome MELAS. Nessun effetto negativo sono stati riportati dalla sua amministrazione. Menadione (vitamina K-3), phylloquinone (vitamina K-1), e ascorbato sono stati utilizzati per donare elettroni citocromo c . Idebenone è stato utilizzato anche per il trattamento di questa condizione, e sono stati segnalati miglioramenti nella alterazioni cliniche e metaboliche. Riboflavina è stato segnalato per migliorare la funzione di un paziente con carenza del complesso e la m.3250 T → C mutazione. Nicotinamide è stata utilizzata perché complesso accetta elettroni da nicotinamide adenina dinucleotide (NADH) e infine trasferisce elettroni Q10. Dicloroacetato è un altro composto usato con questi agenti, perché i livelli di lattato si abbassano nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF). I pazienti riferito possono rispondere in modo favorevole.

Un paziente con la sindrome MELAS riferito ha avuto meno episodi di simil-ictus con l'uso di succinato di sodio; tuttavia, succinato di sodio non è lo standard di cura, e sono necessarie ulteriori indagini. Un aumento della forza muscolare in attività anaerobica e aerobica ad alta intensità è stata riportata con la somministrazione di creatina monoidrato.

La somministrazione di Arginina nei periodi acuti e interctritici degli episodi di simil-ictus della sindrome MELAS, può rappresentare una nuova potenziale terapia per ridurre i danni al cervello a causa della disfunzione mitocondriale, ed è una delle terapie più promettenti ad oggi. Sulla base l'ipotesi che gli episodi di simil-ictus nella sindrome MELAS sono attivati ​​da vasodilatazione alterata nelle arterie cerebrali dovute alla diminuzione dei livelli di circolante NO, elevazione di arginina e livelli di NO può migliorare questo effetto. Inoltre, L-arginina può modulare l'eccitazione da neurotrasmettitori a terminazioni nervose e tali effetti potrebbe contribuire ad alleviare i sintomi simil-ictus nella sindrome MELAS. I pazienti con MELAS possono avere meno probabilità di avere episodi di ictus, migliorando la loro funzione endoteliale con la supplementazione orale di L-arginina.

 

Vitamine e integratori alimentari

Riassunto Class

Le vitamine sono sostanze organiche del corpo richiede in piccole quantità per vari processi metabolici. Le vitamine possono essere sintetizzati in piccole o insufficienti quantità nel corpo o no sintetizzati a tutti, richiedendo così l'integrazione. Alcuni case report che utilizzano integratori alimentari hanno riportato un miglioramento dei sintomi del paziente.

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Può essere utile per il trattamento / prevenzione di episodi di ictus nella sindrome MELAS. Gli episodi di simil-ictus nella sindrome MELAS può essere innescato da vasodilatazione alterata nelle arterie cerebrali dovute alla diminuzione dei livelli circolanti di NO; quindi, elevazione di arginina e aumentata sintesi di NO può migliorare questo effetto.

Aumenta la produzione di ornitina, che facilita l'incorporazione di azoto rifiuti nella formazione di citrullina e argininosuccinato. Fornisce 1 mol di urea più 1 mol ornitina per mole di arginina quando spaccati da arginase.

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Un derivato di aminoacido, sintetizzato da metionina e lisina, richiesto nel metabolismo energetico. Può promuovere l'escrezione degli acidi grassi in eccesso nei pazienti con difetti nel metabolismo degli acidi grassi o acidopathies organici specifici che causano esteri acil CoA di bioaccumulo.

In carenza di carnitina secondaria associata alla sindrome MELAS, carnitina può ripristinare generazione di liberi CoA ed evitare carnitina esaurimento. Se si verifica la sindrome MELAS associata LCFAO difetti, uso della carnitina è discutibile perché può aumentare la formazione di acilcarnitine a catena lunga, che possono causare aritmogenesi ventricolare.

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Un chinone liposolubile, la cui funzione è trasferimento di elettroni dal complesso I al complesso III. Sembra stabilizzarsi complessi OXPHOS situati in membrana mitocondriale interna; può anche agire come potente antiossidante per i radicali liberi. È stato osservato Miglioramento della debolezza muscolare e una diminuzione di lattato sierico.

Idebenone (Avan)

 

I dati sono limitati; Tuttavia, si ritiene che permettono di migliorare il metabolismo cerebrale e migliorare la funzione di sistema elettronico di trasferimento dei mitocondri cerebrali. Inoltre inibisce la perossidazione lipidica della membrana mitocondriale, quindi, aumentando l'attività respiratoria mitocondriale.

È stato usato per il trattamento di pazienti affetti da sindrome MELAS sulla base di effetti fisiologici proposti come antiossidante, effetto presunta sulle svalutazioni di breve termine e memoria a lungo termine, e la somiglianza strutturale CoQ10. Non approvato per l'uso in pazienti negli Stati Uniti; Tuttavia, è stato utilizzato in Giappone. Miglioramento anomalie cliniche e metaboliche si osserva nei pazienti con sindrome MELAS. Non sono noti effetti avversi.

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Dopo la conversione di flavina monofosfato e flavina adenina dinucleotide, funziona come cofattore per il trasporto degli elettroni in complesso I, complesso II, e il trasferimento di elettroni flavoproteina. Secondo quanto riferito di beneficio in caso di carenza del complesso e MELAS.

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Può essere utile nei pazienti individuali come antiossidante.

 

Menadione (vitamina K-3)

 

È stato riportato aneddoticamente per migliorare il metabolismo del fosfato cellulare; migliora tasso di riduzione fumarato permettendo il trasferimento di elettroni da S3 gruppo di zolfo ferro del complesso II; sembra migliorare il trasferimento di elettroni dopo complesso I inibizione da rotenone. Anche se il passaggio attraverso la placenta è povero, somministrare con cautela nei pazienti in stato di gravidanza con sindrome MELAS vicino al termine, perché emolisi e iperbilirubinemia riferito hanno colpito i neonati.

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Può avere effetti benefici nei pazienti con MELAS e altri disturbi mitocondriali;effetto può essere correlato ad un aumento della creatina intracellulare e / o contenuti fosfocreatina, che possono essere coinvolte nel mantenimento ATP cellulare e nella stabilizzazione della permeabilità transizione pore con conseguente morte neuronale per apoptosi. L'assunzione di creatina può aumentare la forza muscolare nei pazienti con sindrome MELAS (osservati in un paziente con la sindrome MELAS arruolati in uno studio). Effetto citotossico potenziale di somministrazione a lungo termine.

Dicloroacetato sodio (ceresina)

 

Attualmente un farmaco orfano negli Stati Uniti. Un composto creduto per attivare il complesso della piruvato deidrogenasi inibendo chinasi inattivante. Questo diminuisce la produzione di lattato e promuove piruvato ossidazione. Usato per abbassare i livelli di lattato sia nel plasma e CSF. Al momento è disponibile solo in protocolli di ricerca. Effetto primario è quello di stimolare la funzione di PDH inibendo chinasi che inattiva PDH. Inoltre può stimolare glycolytic enzima fosfofruttochinasi sopprimendo inibitore allosterico (citrato) e aumentando i livelli di attivatore (fruttosio 2,6 biphosphate) per migliorare l'ossidazione del lattato nel fegato.

Ulteriore assistenza ospedaliera

Ammetta di scompenso o segni di chetoacidosi diabetica metabolica. Il diabete sembra essere la manifestazione più comune di miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) sindrome. Ammetta per la gestione medica di episodi di simil-ictus e crisi epilettiche. Ammettere di segni di aritmia cardiaca (sindrome di Wolff-Parkinson-White), ipertensione, imminente dissezione radice aortica, o insufficienza cardiaca congestizia (CHF) associata a cardiomiopatia ipertrofica o dilatativa. Ammettere di segni di sindrome nefrosica, che possono presentare in associazione con glomerulosclerosi focale segmentale.Ammettere se un segno di addome acuto è presente; addome acuto può essere un'indicazione di pancreatite. [13]

Ulteriori cure ambulatoriali

Monitorare attentamente l'andamento della encefalomiopatia e sequele. Test sviluppo neurologico è appropriato perché progressivo deterioramento intellettuale segue episodi ictus della sindrome MELAS. Valutazione neuropsicologica è appropriato per la presenza di disturbi dello spettro autistico (ASD).

Monitorare le curve di crescita, perché le malattie mitocondriali, come la sindrome MELAS sono associati con bassa statura e ritardo di crescita.

Fare riferimento al paziente di un oftalmologo per monitorare degenerazione pigmentosa della retina, che può essere simile a quello osservato nei pazienti con neuropatia, atassia e sindrome retinite pigmentosa. Seguire attentamente le indicazioni (ad esempio, oftalmoplegia, ptosi).

Monitorare attentamente le persone con sindrome di MELAS per la perdita dell'udito con una valutazione dell'udito, tra cui prodotti distorsione otoemissioni acustiche e del tronco encefalico evocati uditivi risposte. Monitorare attentamente i pazienti per cardiomiopatia e misurare Z-score per il diametro della radice aortica con ecocardiografia. Richiedi un ECG come uno studio di riferimento per monitorare i difetti di conduzione, anche se i pazienti sono asintomatici. Monitorare attentamente i pazienti per il diabete di tipo 2, ipotiroidismo, ipertiroidismo, e disfunzione paratiroidea. Monitorare attentamente i pazienti per la persistenza di acidosi lattica.

Spettroscopia di risonanza magnetica positroni ( 1 H-MRS) del cervello può essere usato per monitorare potenziale efficacia terapeutica se aumentata permeabilità della barriera emato-encefalica è una preoccupazione.

 

Farmaci Ospedalieri e Ambulatoriali

Farmaci includono i seguenti:

·         Composti che possono aumentare la produzione o il trasferimento di elettroni ATP (ad esempio, ascorbato, riboflavina, CoQ10, vitamine K-1 e K-3, nicotinamide, creatina monoidrato)

·         Composti che possono essere utilizzati per prevenire una possibile carenza di carnitina secondaria o disfunzione secondaria di ossidazione degli acidi grassi (ad esempio, carnitina)

·         Composti che possono essere utilizzati per prevenire o migliorare la progressione di episodi ictus (ad esempio, L-arginina): L-arginina potrebbe modulare il metabolismo energetico mitocondriale inibendo glutammato assorbimento nei mitocondri e diminuendo neurotossicità associata a disfunzione mitocondriale ossido nitrico-mediata.

·         Composti che possono essere usati per trattare l'acidosi lattica (ad esempio, dicloroacetato)

o    Dicloroacetato stimola la funzione piruvato deidrogenasi inibendo piruvato chinasi deidrogenasi, l'enzima che fosforila normalmente e inattiva piruvato deidrogenasi. Pertanto, in condizioni che provocano l'accumulo di lattato e alanina, attivazione di piruvato deidrogenasi diminuisce il rilascio di questi composti dai tessuti periferici e migliora il loro metabolismo ossidativo dal fegato.

o    Questo farmaco è stato utilizzato per il trattamento di acidosi lattica in pazienti adulti e pediatrici. Aneddotica riporta dettagliatamente il successo del trattamento nei pazienti con sindrome MELAS. Dicloroacetato è stato somministrato per via orale a dosi di 12,5-100 mg / kg / d. Questo farmaco è disponibile solo in protocolli di ricerca negli Stati Uniti.

Se sequestri si sono sviluppati come parte della condizione, non utilizzare l'acido valproico come anticonvulsivante, dal momento che gli episodi di pancreatite a seguito di somministrazione valproato sono verificati e acido valproico è stato associato a tossicità mitocondriale.

Utilizzare fenobarbital con cautela, perché il farmaco ha dimostrato un'inibizione della catena respiratoria in vitro.

Trasferimento

Trasferire in un centro di cura terziario può essere richiesto di coordinare meglio la valutazione diagnostica per includere i seguenti:

·         La biopsia muscolare

·         Valutazione per difetti enzimatici mitocondriali

·         Analisi di mutazione del mtDNA

Se la diagnosi è già nota e il paziente è stato stabilizzato, il trasferimento può essere richiesta per una migliore gestione delle complicanze, come la seguente:

·         Pancreatite

·         Aritmie cardiache

·         Cardiomiopatia

·         Chetoacidosi

·         Episodi di simil-ictus

Deterrenza / Prevenzione

Se le condizioni, come la cardiomiopatia sono presenti, limitare l'esercizio. Anche se gli effetti a lungo termine di manipolazioni dietetiche sono sconosciuti, garantire un buono stato nutrizionale, una buona idratazione, ed evitare il digiuno come parte di un piano di sostegno. Un grado lieve di attività aerobica può portare ad un miglioramento della capacità aerobica. Limitare intenso esercizio fisico a causa della possibile complicanza di rabdomiolisi.

Informazioni sulla efficacia terapeutica dei composti riportati utilizzati come integratori nutrizionali sono limitati; tuttavia, la maggior parte non ha effetti avversi gravi. Gli integratori alimentari possono aiutare a prevenire un ulteriore deterioramento in alcuni individui; Tuttavia, ulteriori ricerche è giustificato.

Complicazioni

Le complicazioni sono i seguenti:

·         Ritardo di crescita e bassa statura

·         Progressivo deterioramento intellettuale e il declino che alla fine può portare a demenza

·         Psicosi con la depressione, la schizofrenia, disturbo bipolare

·         Disturbi dello spettro autistico (ASD)

·         Ipoacusia neurosensoriale

·         Endocrine erettile con ipogonadismo, diabete, ipoparatiroidismo, ipotiroidismo, ipertiroidismo e

·         CHF da cardiomiopatia e morte improvvisa da difetti di conduzione

·         Difficoltà visive legate alla degenerazione pigmentaria della retina o cecità corticale come uno dei postumi di atrofia corticale progressiva ed episodi di simil-ictus

·         Insufficienza renale allo stadio terminale come complicanza di glomerulosclerosi focale segmentale

·         Insufficienza renale acuta secondaria a rabdomiolisi

·         GI disfunzione secondaria a pseudoobstruction intestinale o pancreatite

·         Aortica dissezione root (riportato in un gruppo di affini, richiede ulteriori studi per valutare la prevalenza)

Prognosi

Sindrome MELAS ampiamente varia nella presentazione; tuttavia, i pazienti in generale tendono ad avere una prognosi sfavorevole e l'esito. Il Encefalomiopatia tende ad essere grave e progressiva demenza. Il paziente con la sindrome MELAS può finire in uno stato di cachessia. Attualmente, esistono terapie hanno dimostrato efficacia.

Educazione del paziente

Una volta stabilita la diagnosi, indirizzare il paziente e la famiglia per la consulenza genetica e la valutazione di altri membri della famiglia che possono essere a rischio di essere colpiti.

Educare la famiglia recante ulteriori deterioramenti e complicazioni (ad esempio, cardiomiopatia, sindrome nefrosica, sordità, diabete, difficoltà GI) che possono influenzare i probandi n generale, di educare la famiglia di mantenere un buono stato nutrizionale e idratazione, e discutere le informazioni relative alle sperimentazioni in corso (ad esempio, l'uso di dicloroacetato per persistente acidosi lattica in pazienti con la sindrome MELAS).

  1. Per eccellenti risorse di educazione del paziente, visitare il sito di eMedicineHealthcervello e System nervoso Centrale . Inoltre, vedere l'articolo educazione del paziente di eMedicineHealth Stroke . Seidowsky A, Hoffmann M, Glowacki F, Dhaenens CM, Devaux JP, Lessore de Sainte Foy C, et al. Renal involvement in MELAS syndrome - a series of 5 cases and review of the literature. Clin Nephrol. Aug 21 2012;[Medline].
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