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La sindrome di Charge

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LA SINDROME DI CHARGE  Associazione CHARGE• Atresia delle coane, posteriore

• Coloboma, cuore, atresia delle coane e ritardo di crescita• Anomalie di sviluppo,  anomalie urinarie e genitali, orecchio

RIASSUNTO

La sindrome CHARGE è stata inizialmente definita come una associazione non casuale di anomalie (Coloboma, Difetti cardiaci, Atresia delle coane, Ritardo di crescita e sviluppo, Ipoplasia dei genitali, Anomalie delle orecchie/Sordità). Nel 1998, un gruppo di esperti ha definito i criteri maggiori (le classiche 4C: atresia delle Coane, Coloboma, orecchie Caratteristiche e anomalie dei nervi Cranici) e minori della sindrome CHARGE. Gli individui con tutte e quattro le caratteristiche maggiori o con tre caratteristiche maggiori e tre minori presentano molto probabilmente la sindrome CHARGE. Ad ogni modo ci sono individui geneticamente identificati come sindrome CHARGE senza l'atresia delle coane e il coloboma classici. L'incidenza riportata della sindrome CHARGE varia da 0,1 a 1,2/10.000 e dipende dal riconoscimento professionale. Il coloboma colpisce soprattutto la retina. Nel 75-80% dei pazienti sono presenti difetti cardiaci congeniti maggiori e minori (il più comune difetto cardiaco cianotico è la tetralogia di Fallot). L'atresia delle coane può essere membranosa o ossea; monolaterale o bilaterale. Il ritardo mentale è variabile con quoziente intellettivo che varia da normale a gravemente ritardato. L'iposviluppo dei genitali esterni è un segno comune nei maschi ma è meno evidente nelle femmine. Le anomalie delle orecchie includono la caratteristica classica di orecchie di forma inusuale e perdita dell'udito (sordità conduttiva e/o nervosa che varia da lieve a grave). Sono frequenti disfunzioni multiple dei nervi cranici. Sta emergendo un fenotipo comportamentale della sindrome CHARGE. In oltre il 75% dei pazienti con sindrome CHARGE sono state identificate mutazioni nel gene CHD7 (membro di una famiglia di proteine che codificano per il cromo-dominio di una elicasi). I bambini con sindrome CHARGE richiedono trattamento medico intensivo così come numerosi interventi chirurgici. Hanno inoltre bisogno di un follow up multidisciplinare. Alcune delle caratteristiche nascoste della sindrome CHARGE vengono spesso dimenticate, tra cui una problematica che riguarda l'adattamento alimentare di questi bambini che necessita di un approccio aggressivo da parte di un gruppo di nutrizionisti. Quando il bambino raggiunge la pubertà, diventano comuni comportamenti stimolanti e richiedono l'intervento di servizi educazionali e terapeutici, che includono terapie comportamentali e farmacologica.

 

 

 

  • Che cosa è la sindrome di CHARGE
  • Epidemiologia
  • Storia
  • Genetica
  • Diagnosi
  • Il Test Genetico
  • Studi di imaging
  • Descrizione clinica
  • Diagnosi differenziale
  • Terapia e Risultati
  • Bibliografia
  •  

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    CHE COSA È LA SINDROME DI CHARGE

    La Sindrome di CHARGE (precedentemente noto come associazione CHARGE), è una sindrome causata da una malattia genetica . E 'stata descritta per la prima nel 1979.

    Nel 1981, il termine "carica" ​​è entrato in uso come sigla per il set di caratteristiche insolite congenite visto in un certo numero di neonati (Pagon RA et al 1981). La sindrome di CHARGE è un mnemonico è caratterizzata dal seguente  lettere CHE stanno per C oloboma dell'occhio, difetti H eart(cardiaci),

    Atresia vie nasali  coane, crescita Retarded (ritardato sviluppo psicomotorio, microcefalia ), anomalie dei Genitali e / o urinari, ed  anomalie Ear (dell'orecchio e sordità9. Queste caratteristiche non vengono più usati per fare una diagnosi di sindrome di CHARGE, ma il nome rimane. La sindrome CHARGE è la principale causa di sordocecità congenita(National Deaf-Blind Child Count Summary ). 

    Sindrome CHARGE

    C. Coloboma, microftalmia, cataraffa

    H. Heart: malformazioni cardiache

    A: Atresia coane nasali

    R  Ritardo psicomotorio, microcefalia

    G  Genito-urinario,. anomalie renali, ureterali, malformazioni genitali

    E Ear, malformazioni padiglione, condotto uditivo esterno, orecchio medio, coclea (dilatazione cocleare, ipoplasia)

    Un gene, CDH7, è stato localizzato nella maggior parte di queste forme, con una mutazione apparentemente comparsa “ex novo” in tuffi i casi documentati, Ciò potrebbe concordare con l’osservazione clinica di una generale sporadicità della malattia, benché ciò possa anche essere determinato dalla gravità della forma, che riduce la probabilità che un soggetto affetto generi dei figli.

     

     

     

     

     

    Sindrome di  CHARGE

     

    Modalità di trasmissione

    Tipo di deficit uditivo

    Anomalie associate

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    Generalmente

    sporadica

    Raramente A.D., A.R.

    Associazione con

    anomalie

    cromosomiche

    Ipoacusia (85%)

    generalmente

    neurosensoriale da lieve

    a profonda, con

    componente trasmissiva.

    Raramente

    esclusivamente

    Le alterazioni caratteristiche sono:

    Coloboma, Anomalie cardiache,

    Atresia coanale, Ritardo di crescita e di sviluppo, Ipoplasia genitale,

    Anomalie auricolari (orecchio

    esterno) e/o sordità.

    A queste si possono associare:

    Microftalmia Palatoschisi. Ipoplasia dei canali semicircolari.

    Anomalie SNC (ritardo mentale,

    anomalie strutturali encefalo e

    cervelletto, microcefalia).

    Anomalie muscolo-scheletriche

    (generalmente di entitá non grave).

    Anomalie sistema respiratorio e

    gastrointestinale.

    Anomalie del padiglione auricolare (displasia di vario grado).Paralisi facciale.

     

    La sindrome CHARGE è una malattia genetica autosomica dominante tipicamente causata da mutazioni della proteina-7 (chromodomain elicasi DNA-binding CHD7 ) gene     (Vissers L.E.et al.,2004; Zentner G.E.et al., 2010) L'acronimo "CHARGE" indica l'associazione non casuale di coloboma, anomalie cardiache, atresia delle coane, ritardo di crescita e di sviluppo, e le anomalie genitali e delle orecchie, che sono spesso presenti in varie combinazioni e in varia misura in individui con sindrome CHARGE[Guideline] (Pagon RA,et al.1981),]; Pampal A.,.2010)]. ] No caratteristica unica è universalmente presente o sufficiente per la diagnosi clinica della sindrome CHARGE, e numerosi orientamenti sono stati pubblicati per aiutare nello stabilire una diagnosi clinica probabile[Guideline] (Pagon RA ,et al.,1981)];[Guideline( Blake KD,1998)]  [Guideline( Verloes A.2005).].   Blake et al ha suggerito che un tipico diagnosi clinica della sindrome CHARGE richiede la presenza di almeno 4 importanti funzioni o 3 principali caratteristiche più almeno 3 caratteristiche minor [Guideline( Blake KD,1998)].  Le principali caratteristiche includono coloboma oculare o microftalmia, l'atresia delle coane o stenosi, nervo cranico anomalie, e caratteristici uditivo e / o anomalie auricolari. Caratteristiche minori comprendono dismorfismi facciali distintivo, clefting facciale, fistola tracheoesofagea, cardiopatie congenite, anomalie urogenitali, ritardo dello sviluppo, e bassa statura . Altri risultati anormali frequentemente associati includono caratteristici dismorfismi mano, ipotonia, sordità, e disfagia  [Guideline( Blake KD,1998)];[ Jones KL. CHARGE association.1997] .

     Sebbene la maggior parte dei casi di sindrome CHARGE sono dovuti a mutazioni o la cancellazione del CHD7 gene, alcuni individui con sindrome CHARGE ospitano diverse anomalie patologiche citogenetica (compresi delezioni 22q11.2) o mutazioni in altri geni (tra cui SEMA3E ) estranei a CHD7 .[Aramaki M,.et al.,2006; Clementi M et al.,1991; North KN, et al.,1995; Lev D, et al.,2000;Lalani SR, et al.,2004].  

    Un difetto di sviluppo che coinvolge le strutture della linea mediana del corpo si verifica, in particolare colpisce le strutture cranio-facciali.

    Questo difetto è attribuito ad arrestare nella differenziazione embryologic nel secondo mese di gestazione, quando gli organi interessati sono in fase di formazione (coane a 35-38 giorni di gestazione, occhio a 5 settimane di gestazione, setto cardiaco in 32-38 giorni ' la gestazione, coclea a 36 giorni di gestazione, orecchio esterno a 6 settimane di gestazione). Il mesoderma precordale è necessario per lo sviluppo della metà faccia ed esercita un ruolo induttiva sul successivo sviluppo del prosencefalo, parte anteriore del cervello (Williams MS.2005; Sanlaville D,2006)   . 

    I meccanismi sono suggeriti (1) carenza di migrazione delle cellule della cresta neurale cervicali nei derivati ​​dei sacchetti faringei e archi, (2) formazione di carenza di mesoderma, e (3) l'interazione tra cellule difettoso cresta neurale e mesoderma, causando difetti blastogenesi e quindi il fenotipo tipico (.Williams MS.2005;  Guideline( Verloes A.2005).].

    La funzione completa di CHD7 durante lo sviluppo embrionale rimane poco chiaro(Sanlaville D.et al.,,2006)  .

     

    EPIDEMIOLOGIA

    Frequenza

    Internazionale

    L'incidenza di nascita stimata di sindrome CHARGE è di 1 a 8,500-12,000(Issekutz KA,et al.,2005). 

    La vera incidenza della sindrome CHARGE non è noto se si stima di gamma 0,1-1,2 per 10.000 nati vivi.  La più alta prevalenza di sindrome CHARGE è stato trovato in Canada e stimata in 1 su 8.500 nati vivi. [ 10 ]

    Mortalità / morbilità

    Mortalità e morbilità nella sindrome CHARGE include il seguente( Kallen K.et al.,1999;  Blake K.D. et al.,1999;Tellier A.L. et al.,1999);

    ·         La mortalità è più alta nel periodo neonatale e prima infanzia.

    ·         Frequente associazione di problemi di deglutizione aumenta il rischio di aspirazione e contribuisce ad un aumento della mortalità e morbilità.

    ·         I criteri per un scarsa a sopravvivenza i sono i seguenti:

    o    Atresia delle coane bilaterale

    o    Cardiopatia congenita complessa con cianosi

    o    Anomalie del sistema nervoso centrale

    o    Atresia esofagea

    Razza

    La sindrome CHARGE ha una distribuzione panethnic.

    Sesso

    La sindrome CHARGE mostra trasmissione autosomica dominante, e l'espressione non è legata al sesso. Pertanto, maschi e femmine sono colpiti con uguale frequenza.

    Età

    La sindrome CHARGE è spesso diagnosticata nel periodo neonatale o prenatale per la presenza di anomalie congenite multiple e dismorfismi.

     

    La sindrome CHARGE è caratterizzata da quanto seguei:

    • Coloboma unilaterale o bilaterale dell'iride, retina, coroide, e / o il disco con o senza microftalmo (80% -90% degli individui)

    Immagine di Coloboma della Iris

    Immagine di normale retina umana

    Immagine di retina Coloboma

    L'immagine qui sopra è un coloboma dell'iride.

    L'immagine qui sopra è un normale retina umana.

    L'immagine qui sopra è un coloboma della retina.

    • Atresia delle coane unilaterale o bilaterale o stenosi (50% -60%)
    • Disfunzione dei nervi cranici con conseguente iposmia o anosmia, paralisi facciale unilaterale o bilaterale (40%), problemi di udito, e / o problemi di deglutizione (70% -90%)

    Immagine di paralisi facciale

     

    Immagine di difficoltà di deglutizione

    Paralisi facciale (un lato o entrambi)

     

     

    Difficoltà di deglutizione, aspirazione

     

    • Orecchie anomale esterne, malformazioni degli ossicini, Mondini difetto della coclea e canali semicircolari assenti o ipoplasia (> 90%)

    Immagine di CHARGE Ear

    Immagine di CHARGE Ear

    Immagine di CHARGE Ear

    Immagine di CHARGE Ear

    Immagine di CHARGE Ear

    Immagine di CHARGE Ear

    • Criptorchidismo nei maschi e ipogonadismo ipogonadotropo sia nei maschi che nelle femmine
    • Ritardo nello sviluppo
    • Malformazioni cardiovascolari (75% -85%)
    • Deficit di crescita (70% -80%)
    • Schisi oro-facciali (15% -20%)

    Immagine di un labbro leporino Riparato

    Labbro leporino riparato

     

    • Fistola tracheo (15% -20%)

    I neonati con sindrome CHARGE hanno spesso più patologie potenzialmente letali. Difficoltà alimentari sono una delle principali cause di morbilità in tutte le età.

     

    STORIA

    Dr. BD Sala descrisse per primo l'associazione CHARGE in un giornale di carta 1979 circa 17 bambini che erano stati tutti nati con atresia delle coane Hall BD (1979)..  Nello stesso tempo, il Dr. HM Hittner anche osservato che il gruppo di 10 bambini in uno studio tutto aveva atresia delle coane così come coloboma, difetto cardiaco congenito, e la perdita dell'udito Hittner HM, et al., (1979)..  Utilizzando sia un coloboma o atresia delle coane e alcune delle altre malformazioni caratteristiche correlate, il Dott. RA Pagon primo coniato il termine CHARGE Pagon RA, et al., (1981)..  Nella scelta questo acronimo, il dottor Pagon destinato a sottolineare che questo gruppo di malformazioni associate verificato insieme. E 'presto venuto per essere riconosciuto come una sindrome nella ombrello dell'associazione CHARGE. Mentre l'associazione è un insieme di segni apparentemente casuali che si verificano insieme, i segni visto in CHARGE sono causate da un'anomalia genetica e così il suo nome è stato ufficialmente corretto per 'sindrome CHARGE'.

     

     

    GENETICA

    La sindrome CHARGE era precedentemente indicato come associazione CHARGE, che indica un modello non casuale di anomalie congenite che si verifica insieme più frequentemente di quanto ci si potrebbe aspettare sulla base della probabilità. Pochissime persone con CHARGE avranno il 100% delle sue caratteristiche note. Nel 2004, le mutazioni sul CHD7 gene (che si trova sul cromosoma 8 ), sono stati trovati in 10 dei 17 pazienti in uno studio condotto nei Paesi Bassi, rendendo CHARGE una sindrome ufficiale Vissers L. E.,  et al. (2004).  Un ulteriore studio negli Stati Uniti di 110 persone con sindrome di CHARGE ha mostrato che il 60% di quelli testati ha avuto una mutazione del gene CHD7 Lalani SR, et al. (2006).. 

    CHD7 è un membro del chromodomain elicasi DNA-binding (CHD), famiglia di proteine ​​che svolge un ruolo nella regolazione della trascrizione di rimodellamento della cromatina Janssen, N.et al (2012) .

    Più di recente, una revisione di 379 casi pubblicati di casi clinicamente diagnosticati di sindrome CHARGE in cui CHD7 è stata intrapresa test di mutazione ha trovato che il 67% dei casi era dovuto ad un CHD7 mutazione Zentner GE,et al.,(2010). 

    Diagnosi / testing. La diagnosi di sindrome di CHARGE è basata sui risultati clinici e di imaging dell'osso temporale. CHD7, che codifica per la cromodomain elicasi DNA legame con le proteine, è l'unico gene attualmente noto per essere associato con la sindrome di CHARGE. Le analisi della sequenza del CHD7regione codificante rileva mutazioni in maggior parte degli individui con sindrome CHARGE tipica (cioè avente le quattro caratteristiche principali o tre grandi e tre le caratteristiche minori). Nel complesso, l'analisi CHD7 in individui con la sindrome di CHARGE tipico o un lieve fenotipo (cioè meno caratteristiche principali) rileva mutazioni in circa il 65% -70% dei casi.

    Gestione Trattamento di manifestazioni: I neonati necessitano di una valutazione immediata delle vie aeree, l'alimentazione, il cuore e l'udito. Gestione prevede: tracheostomia e la correzione chirurgica di atresia delle coane, se necessario; un approccio multidisciplinare alla terapia di alimentazione compresi gli specialisti nella patologia del linguaggio, terapia occupazionale, e la nutrizione e la gastrostomia, se necessario; cure di routine per i difetti cardiaci; e apparecchi acustici e sentire abilitazione appena perdita dell'udito è documentato. Valutazioni psicologiche / scuola devono essere eseguite da un team che comprende specialisti in sordo / cecità quando la perdita sensoriale dual è presente.

    Prevenzione delle complicanze secondarie: particolare attenzione ai potenziali problemi alle vie aeree connessi con l'anestesia.

    Sorveglianza: regolari valutazioni oftalmologici e audiologici; test per ipogonadismo ipogonadotropo se la pubertà non si è verificato per età 13-14 anni.

    La consulenza genetica. Sindrome CHARGE, causata dalla mutazione di CHD7, è ereditata in unautosomica dominante maniera. La maggior parte degli individui con diagnosi di sindrome CHARGE rappresentano casi simplex (cioè, una singola occorrenza in una famiglia). Se un genitore del probando ha la sindrome CHARGE o ha una mutazione CHD7, il rischio per i fratelli e sorelle di ereditare la mutazione è del 50%. Se nessuno dei genitori è interessato , il rischio empirica di fratelli e sorelle di un probando è di circa l'1% -2%, molto probabilmente attribuibile a mosaicismo germinale . La diagnosi prenatale per gravidanze a rischio è possibile se il CHD7 mutazione responsabile della malattia è stata identificata in un membro della famiglia colpita.

     

     

    DIAGNOSI

    La diagnosi di sindrome CHARGE è spesso difficile, a causa della sua rarità. Questa sindrome si estende su molte discipline, e, come tale, può essere diagnosticata dal pediatrachirurgo maxillo-facciale , otorinolaringoiatra, oculista, audiologo, endocrinologo, cardiologo, urologo, specialista dello sviluppo, radiologo, genetista, fisioterapista, terapista occupazionale, logopedista, o uno specialista ortopedico.

    DIAGNOSI CLINICA

    I criteri diagnostici per la sindrome CHARGE, una sindrome malformativa multipla, si basano su una combinazione di maggiori e minori caratteristiche diagnostiche. (CHARGE sta per C oloboma, H difetti eart, A tresia coane, R etarded crescita e lo sviluppo, G enitali anomali, anomalie e AR.)

    Come descritto da Blake et al [1998] , e modificato da Amiel et al [2001], e Verloes [2005] , le principali caratteristiche diagnostiche della sindrome CHARGE sono i seguenti:

    • Sindrome CHARGE definitiva. Individui con tutte e quattro le caratteristiche principali ( Tabella 1) o tre maggiori e tre caratteristiche minori ( Tabella 2 )
    • / Possibile sindrome CHARGE probabile. Individui con uno o due caratteristiche principali e diverse caratteristiche minori

    Le principali caratteristiche sono quelle che sono comuni nella sindrome di CHARGE e relativamente raro in altre sindromi (cfr. tabella 1 ).

    Tabella 1. Principali caratteristiche diagnostiche della sindrome CHARGE

    Caratteristiche

    Manifestazioni

    Frequenza

    Coloboma oculare

    Coloboma dell'iride, retina, coroide, disco; microftalmo

    80% -90%

    Atresia delle coane o stenosi1, 2

    Unilaterale / bilaterale: osseo o membranoso atresia / stenosi

    50% -60%

    Disfunzione dei nervi cranici o anomalia

    I: iposmia o anosmia

    Frequente

    VII: paralisi facciale (unilaterale o bilaterale)

    > 40%

    VIII: ipoplasia del nervo uditivo

    Frequente

    IX / X: problemi di deglutizione con aspirazione

    70% -90%

    Caratteristica sindrome CHARGE orecchio

    Orecchio esterno: corta, larga orecchio con poco o nessun lobo, "tagliò off" elica, antelice prominente che è spesso discontinuo con il trago, conca di forma triangolare, la cartilagine è ridotta; spesso sporgenti e di solito asimmetrica (vedi Figura 1 ) Aramaki M et al 2006

    80% -100%

    Orecchio medio: malformazioni degli ossicini  Arrington CB, et al 2005

    Difetto della coclea DI Mondini Bauer PW, et al.,2002  

    Anomalie delle ossa temporali; canali semicircolari assenti o ipoplasia Bauer PW, et al.,2002

    Figura 1

    Figura 1. Orecchie

    1a.  1a. Clipped-off helix, prominent antihelix that extends to the outer helical rim, antihelix discontinuous with the antitragus; Elice  ridotto, antelice prominente che si estende fino al bordo elicoidale esterno, antelice discontinuo con l’antitrago; absent lobe lobo assente

    1b. 1b. Antihelix discontinuous with the antitragus; Antelice discontinua con l antitrago; very small lobe. lobo molto piccolo. Preauricular tag occurs occasionally. Di tanto in tanto si verifica un  bottone preauricolare.

    1c. 1c. Elice  ridotto Clipped off helix, prominent antihelix that extends to helical margin and does not connect with antitragus, triangular concha and absent lobe, antelice prominente che si estende a margine elicoidale e non si connette con l’antitrago, conca triangolare e lobo  assente

    1d. 1d. Thin, unfolded helix, prominent inferior antihelix with notch between it and antitragus, rudimentary lobe Elice sottile, piegato, antelice inferiore prominente con tacca tra questo el’ antitrago, lobi rudimentale

    1. Palatoschisi può sostituire  questa caratteristica in alcuni individui.

    2. La diagnosi è confermata dalla TAC non-enhanced nelle sezioni assiali.

    3. Davenport et al [1986b]

    4. La combinazione di malformazioni e difetti degli ossicini dell'orecchio interno può provocare una perdita uditiva (conduttiva e neurosensoriale) mescolato con un audiogramma cuneiforme.

    5. Più comunemente determinato dal CT delle ossa temporali

    Caratteristiche secondarie sono comuni nella sindrome CHARGE ma sono o meno specifici per CARICA sindrome (ad esempio, difetti cardiaci), più difficile valutare costantemente (ad esempio, caratteristica sindrome CHARGE faccia), o non evidenti nella prima infanzia (vedi Tabella 2 ).

    Tabella 2. Minor caratteristiche diagnostiche della sindrome CHARGE

    Caratteristiche

    Manifestazioni

    Frequenza

    Ipoplasia genitale

    Maschi: micropene, criptorchidismo 
    Femmine: labbra ipoplasico

    50% -60%

    Maschi e femmine: pubertà ritardata secondaria a ipogonadismo ipogonadotropo

    Frequente

    Ritardo nello sviluppo 1

    Pietre miliari ritardate, ipotonia

    ≤ 100%

    Malformazione cardiovascolare

    Compreso difetti conotruncal (ad esempio, la tetralogia di Fallot), difetti del canale AV, e anomalie dell'arco aortico

    75% -85%

    Deficit di crescita

    Bassa statura, di solito postnatale con o senza deficit di ormone della crescita

    70% -80%

    Schisi orofacciale

    Labbro e / o palatoschisi

    Il 15% -20%

    Fistola Tracheoesofagea (TE)

    TE difetti di tutti i tipi

    Il 15% -20%

    Caratteristiche facciali

    Faccia quadrata con un ampio fronte prominente, il ponte nasale prominente e columella, faccia media midface piatta (vedi figura 2 ) 2

    70% -80%

    Figura 2

    Figura 2. Viso

     2a. 2a. 2 1/2-year-old female; 2 1/2-year-old donna; square face, round eye, straight nose with broad nasal root, unilateral facial palsy faccia quadrata, occhio tondo, naso dritto con ampia radice del naso, paralisi facciale unilaterale

    2b. 2b. Five-year-old female; Cinque anni di sesso femminile; mild expression of CHARGE facies; espressione mite facies CHARGE; relatively square face, prominent columella of the nose. faccia relativamente piazza, columella prominente del naso. Note sloping shoulders. Nota spalle spioventi.

    2c. 2c. Seven-year-old male; Sette anni di sesso maschile; square face, somewhat broad nasal root. faccia quadrata, piuttosto ampia radice del naso. Note prominent ear with unfolded helix and wide neck. Nota orecchio prominente con elica spiegato e collo largo.

    2d. 2d. Nine-year-old female; Nove anni di sesso femminile; square face, round eyes, wide neck, sloping shoulders. faccia quadrata, occhi rotondi, collo largo, in pendenza spalle. Note lack of facial expression as a result of bilateral facial palsy. Nota mancanza di espressione facciale a seguito di paralisi facciale bilaterale.

    2e. 2e. Fifteen-year-old male. Quindici anni di sesso maschile. Note longer but still somewhat square face, wide neck with sloping shoulders. Nota più ma ancora un po 'la faccia quadrata, collo largo con le spalle spioventi.

    2f. 2f. Eighteen-year-old female; Diciotto anni di sesso femminile; square, asymmetric face, prominent ears, head tilted back, wide neck, and sloping shoulders piazza, faccia asimmetrica, orecchie prominenti, la testa piegata all'indietro, collo largo, e le spalle spioventi

    1. Può essere soprattutto il risultato di una malattia, menomazione sensoriale doppia, e disfunzione vestibolare

    2. Davenport et al [1986a]

    Rinvenimenti occasionali sono i seguenti:

    • Sequenza di DiGeorge
    • Ernia ombelicale o onfalocele
    • Scoliosi Bony o emivertebre
    • Anomalie renali, tra cui disgenesi, a ferro di cavallo / rene ectopico
    • Anomalie mano compresi polidattilia, modificati pieghe flessione palmare (vedi figura 3 ), atipiche divisione mano / split deformità del piede
    • Funzionalità aggiuntive, tra breve pterigio del collo, le spalle spioventi, e anomalie capezzolo

    Figura 3

    Figura 3 Esempio di CHARGE mano: mano quadrato, dita corte, pollice finger-like, hockey-stick piega palmare

    Segni

    Anche se i test genetici identifica positivamente quasi due terzi dei bambini con sindrome CHARGE, la diagnosi è ancora in gran parte clinica. [1] . L' acronimo CARICA stato coniato nel 1981 per descrivere un gruppo di caratteristiche individuate in un numero di bambini. I seguenti sono i segni che originariamente sono stati identificati nei bambini con questa sindrome, ma solo queste funzioni non sono più utilizzati nella diagnosi ufficiale.

    ·         C - Coloboma del dell'occhio , del sistema nervoso centrale anomalie

    ·         H - Difetti cardiaci

    ·         A - atresia delle coane

    ·         R - Ritardo di crescita e / o sviluppo

    ·         G - difetti genitali e / o urinarie ( ipogonadismo )

    ·         E le anomalie dell'apparato uditivo e / o - sordità

    La condizione genitale più comuni associati con la sindrome di CHARGE nei ragazzi è testicoli ritenuti o criptorchidismo . Un'altra condizione genitale comunemente associati nei ragazzi è ipospadia .

    La sordità è comunemente visto nella sindrome CHARGE. A parte sordità, l'orecchio più comune anomalia riscontrato nella sindrome CHARGE è l'aspetto anomalo di orecchie e concava a forma di coppa, dette "lop orecchie".

    Diagnosi / testing. La diagnosi di sindrome di CHARGE è basata sui risultati clinici e di imaging dell'osso temporale. CHD7, che codifica per la chromodomain elicasi DNA legame con le proteine, è l'unico gene attualmente noto per essere associato con la sindrome di CHARGE. Le analisi della sequenza del CHD7regione codificante rileva mutazioni in maggior parte degli individui con sindrome CHARGE tipica (cioè avente le quattro caratteristiche principali o tre grandi e tre le caratteristiche minori). Nel complesso, l'analisi CHD7 in individui con la sindrome di CHARGE tipico o un lieve fenotipo (cioè meno caratteristiche principali) rileva mutazioni in circa il 65% -70% dei casi.

     

    Il Test Genetico

    Il test genetico per la sindrome di CHARGE coinvolge test genetico specifico per il gene CHD7. Come accennato in precedenza, in uno studio di 110 persone negli Stati Uniti, solo il 60% di quelli diagnosticati clinicamente con sindrome CHARGE aveva un test genetico positivo.

    Test

     Analisi citogenetica La maggior parte degli individui con sindrome di CHARGE hanno un normalecariotipo ; in rare occasioni, le anomalie cromosomiche variabili sono visti. Le seguenti cromosoma anomalie che inficiano CHD7 ( locus 8q12) sono stati segnalati:

    Molecular Genetic Testing

    Gene. CHD7, che codifica per la chromodomain elicasi DNA di legame alle proteine, è l'unico gene in cui le mutazioni sono noti per causare la sindrome CHARGE [ Vissers et al 2004 ].

    CHD7 analisi mutazione è diagnostico in 58-71% dei soggetti di cui alla sindrome CHARGE presuntiva. Alcuni studi suggeriscono che questo può essere fino al 90% in quelle che soddisfano rigorosi criteri clinici per la sindrome CHARGE definitiva.Genotipo-fenotipo comprensione è in aumento. [1, 8, 19]

    Ad alta risoluzione cariotipo (analisi cromosomica).

    Ibridazione in situ fluorescente (FISH) o un array ibridazione genomica comparativa (aCGH) può essere utilizzato per rilevare le variazioni del numero di copie submicroscopica coinvolgono CHD7 e in altri loci in individui nei quali CHD7sequenziamento è uninformative. [1]

    BUN, creatinina, elettroliti: valutare e monitorare la funzionalità renale ed escludere ipocalcemia (sindrome di DiGeorge).

    Luteinizzante-releasing hormone (LHRH) e gonadotropina corionica umana (HCG): eseguire questi test per valutare l'asse gonadico ipofisi in caso di ipogenitalismo.

    I livelli di ormone della crescita: Ottenere i livelli di ormone della crescita per escludere deficit di ormone della crescita contribuendo a ritardo di crescita.

    CBC conteggio e immunologia studi: Immunodeficienza è stato segnalato ed è principalmente T-cella in base, ma può anche essere umorale, anche apparire come la sindrome di Omenn . [26, 27]

     

    STUDI DI IMAGING

    La radiografia del torace: Eseguire la radiografia del torace per escludere la patologia cardiopolmonare e di documentare normale volume polmonare e la forma cardiaca e dimensione in persone con insufficienza respiratoria, soprattutto nel periodo neonatale.

    Ecografia cranica: eseguire questo studio nel periodo neonatale immediato per escludere malformazioni del cervello.

    Scansione testa TC e / o RMN, comprese le ossa temporali: Eseguire la scansione TC e / o RMN per escludere malformazione cerebrale e atrofia cerebrale e di escludere la formazione difettosa degli ossicini dell'orecchio medio. MRI del cervello può rivelare l'atrofia cerebrale, della linea mediana difetti cerebrali (per esempio, agenesia del corpo calloso), e anomalie del cervello anteriore, particolarmente arrhinencephaly. TAC dell'osso temporale rivela parziale o completa canale semicircolare ipoplasia. Idealmente, valutare l'orecchio interno durante l'infanzia o nella prima infanzia in seguito, quando l'orecchio è più completamente formato.

    Bario rondine: eseguire questo studio per diagnosticare rondine disfunzioni e / o disturbi della motilità esofagea ed aspirazione tracheale.

    Ecografia addominale: Eseguire ecografia addominale per escludere anomalie renali.

    Indagine scheletrica: Indagine lo scheletro di escludere anomalie scheletriche.

    Ecocardiografia: Eseguire ecocardiografia per identificare o escludere difetti cardiaci congeniti.

    Altri test

    Elettroencefalogramma: Eseguire EEG per diagnosticare convulsioni.

    Valutazione del sistema immunitario: Valutare il sistema immunitario di escludere immunodeficienza cellulare o funzione difetti linfopenia e linfociti (sindrome di DiGeorge sovrapposizione).

    ECG: Eseguire di identificare e / o escludere difetti cardiaci congeniti.

    Audiometria seriale e del tronco encefalico risposte evocati uditive

    Documentare il tipo e la gravità di ipoacusia trasmissiva e neurosensoriale.

    È stato riferito Una caratteristica risposta cuneiforme.

    Risposta evocata Visiva e elettroretinogramma

    Identificare e documentare la gravità della perdita visiva.

    Risposta visiva evocata (VER) e elettroretinogramma (ERG) sono anormali, ma non sono correlati con l'entità o la localizzazione del coloboma.

    A causa di difetti cognitivi, la somministrazione di test di acuità visiva è difficile; quindi, i test più sofisticati (ad esempio, VER, ERG), che non dipendono da risposte comportamentali dei pazienti sono appropriati.

    Sperimentazione clinica

    Tabella 3. Sintesi di Molecular Genetic Testing Utilizzato nella Sindrome di CHARGE

    Gene Symbol

    Metodo di prova

    Mutazioni identificate

    L'identificazione della mutazione frequenza con il metodo di prova 1

    CHD7

    L'analisi di sequenza

    Varianti di sequenza (Amiel J.et al 2001)

    > 90% nei casi tipici che soddisfano i criteri diagnostici di Blake (Arrington C.B..et al.,2005) 
    65% -70% di tutti i casi tipici e sospetti combinato
    (Bauer P.W. et al 2002)

    Cancellazione /duplicazione di test(Aramaki M. et al.,2006)

    Grandi delezioni gene  contigui exonic o delezioni intero gene 

    Rare (Bergman J.E. et al.,2008)

    1. La capacità del metodo di prova utilizzato per rilevare una mutazione che è presente nel indicata gene

    . 2 mutazioni identificate da analisi di sequenza possono includere piccole delezioni intrageniche / inserimenti e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; in genere, exonic o intero gene delezioni / duplicazioni non vengono rilevati.

    3 test che identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili da. analisi della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti intronic di genomica DNA ; una varietà di metodi compresi PCR quantitativa , PCR a lungo raggio, legatura-dipendente multipla della sonda amplificazione (MLPA), o mirata cromosomica microarray analisi ( gene /-specifico segmento) può essere utilizzato. Una completa analisi di microarray cromosomica che rileva delezioni / duplicazioni tutto il genoma può includere anche questo gene / segmento.

    4. Bergman et al [2011]

    5. Jongmans et al [2006] , Aramaki et al [2006] , Zentner e altri [2010]

    6. Aramaki et al [2006] , Vuorela et al [2007] . In 54 individui in cui non CHD7 mutazione è stata identificata daanalisi di sequenza , Bergman et al [2008] hanno trovato CHD7 esone delezioni a 1,9% (1/54).

     Caratteristiche del test Informazioni sulla prova di sensibilità , specificità , e le altre caratteristiche di prova possono essere trovate all'indirizzo www.eurogentest.org [ Blake et al 2011 ; vedi testo completo ].

    Interpretazione dei risultati del test. Per le questioni da considerare nell'interpretazione di analisi di sequenza dei risultati, fare clic qui .

    Informazioni su specifiche varianti alleliche può essere disponibile in Genetica Molecolare (vedi Tabella A. I geni e di database e / o varianti alleliche patologiche).

    Strategia di sperimentazione

    Per confermare / stabilire la diagnosi di un probando

    ·         La diagnosi è principalmente costituita da dati clinici.

    ·         Test molecolare per CHD7 conferma la diagnosi nella maggior parte dei casi.

    o    L'analisi di sequenza è il primo test di scelta.

    o    Se nessuna mutazione è identificato da analisi di sequenza , analisi di delezione / duplicazione da una varietà di metodi (vedi tabella 3 , nota 3) può essere eseguita per identificare grandi contigue- gene delezioni e exonic o delezioni dell'intero gene.

    ·         Array CGH studio può essere considerato escludere delezione 22q11.2 e altre anomalie citogenetiche, con associata fenotipo sovrapposizione con la sindrome di CHARGE.

    La diagnosi prenatale e la diagnosi genetica preimpianto (PGD) per le gravidanze a rischio richiedono previa identificazione della mutazione responsabile della malattia in famiglia.

    Disturbi Geneticamente correlati (alleliche)

    Gao et al [2007] ha riportato polimorfismi in CHD7, associati alla suscettibilità alla scoliosi idiopatica.

    La disponibilità di questo test genetico non è molto diffusa. Il test è disponibile presso Emory University e la University of Chicago. Il test è costoso, attualmente $ 2400 presso l'Università di Chicago (più spese supplementari addebitate dalla struttura o l'ufficio del medico che è in realtà disegnando sangue). Le compagnie di assicurazione a volte non pagano per tali test genetici, anche se questo sta cambiando rapidamente come i test genetici sta diventando standard su tutti gli aspetti della medicina. Per alcuni medici, l'attuale standard di cura è quello di diagnosticare casi di sindrome di CHARGE sulla base di caratteristiche cliniche solo.

    Completamento Diagnosi

    Una volta che la diagnosi di sindrome CHARGE è fatta sulla base di alcuni dei segni clinici, è importante indagare gli altri sistemi del corpo che possono essere coinvolte.

    Ad esempio, se la diagnosi di sindrome di CHARGE è effettuata in base alla aspetto anomalo delle orecchie e ritardo dello sviluppo, è importante controllare l'udito del bambino, la visione, il cuore, il naso, e il sistema urologico (verificare la presenza di ipospadia, testicoli ritenuti o altre anomalie urinarie). Così, ogni bambino con nuova diagnosi di sindrome CHARGE dovrebbe avere una valutazione completa da parte di un otorinolaringoiatra, audiologo (per verificare l'udito, a meno che ciò viene controllato anche dallo specialista ORL), oculista, cardiologo pediatrico, terapeuta dello sviluppo e urologo pediatrico.

     

    DESCRIZIONE CLINICA

    Storia Naturale

     Morbilità e mortalità neonati con sindrome CHARGE hanno spesso più patologie potenzialmente letali.Blake et al [1990] ha riferito scarsa sopravvivenza se uno o più dei seguenti Erano presenti: lesioni cardiache cianotiche, posteriore bilaterale atresia delle coane e fistola tracheo. In un altro studio, scarsa aspettativa di vita correlata con il sesso maschile, il sistema nervoso centrale (SNC) malformazione, atresia delle coane bilaterale, e fistola tracheo [ Tellier et al 1998 ]. Issekutz et al [2005] hanno riportato un'elevata mortalità nei neonati con difetti del setto atrioventricolare e nei neonati con una combinazione di ventricolomegalia e tronco cerebrale / anomalie cerebellari (13%). Difficoltà di alimentazione sono stati trovati anche ad essere una delle principali cause di morbilità a tutte le età.

    Atresia / stenosi delle coane (30-60%):  atresia delle coane è membranosa o ossea e bilaterale in oltre il 50% dei casi, di solito presenta nel periodo neonatale con distress respiratorio. Atresia delle coane è una minaccia per la vita, perché i bambini non possono stabilire la respirazione bocca. Di solito è presente in gravidanza una storia di polidramnios  . Di tutte le caratteristiche della sindrome CHARGE, l’atresia delle coane (quando bilaterale) è la più facilmente verificabile. La sua presenza indica prognosi sfavorevole per la sopravvivenza e richiede molteplici e complessi interventi chirurgici per la correzione. Quando associata ad altre anomalie (ad esempio, malattie di cuore cianotica, fistola tracheo e / o atresia), la maggior parte dei bambini con atresia bilaterale non sopravvivono oltre il primo anno di vita. Le atresie unilaterali possono non essere non diagnosticate fino a quando il bambino presenta persistente rinorrea unilaterale. Alla nascita, atresia delle coane bilaterale provoca difficoltà respiratorie che richiedono rianimazione immediata. 

     Difetti cardiaci sono presenti nel 75% -85% degli individui con sindrome CHARGE e sono spesso complesse. Molti tipi di difetti cardiaci verificarsi; anomalie troncoconali (tetralogia di Fallot, stenosi valvolare aortica , coartazione aortica, arco aortico interrotto, difetto perimembranoso del setto ventricolare, doppia uscita ventricolo destro, e dotto arterioso pervio ), difetti canale AV, e anomalie dell'arco aortico (anello vascolare, aberrante dell'arteria succlavia) sono descritti frequentemente. Altri difetti strutturali comuni includono ASD, VSD e PDA.

    Atresia Esofagea o Fistola Tracheale si verifica in circa il 15% -20% dei bambini con sindrome CHARGE e può aggravare ulteriormente le difficoltà di alimentazione e distress respiratorio nei primi giorni di vita., il rischio maggiore per il bambino è aspirazione. La diagnosi precoce con un'appropriata gestione clinica migliora notevolmente la sopravvivenza.

    Problemi di deglutizione. Alimentazione può essere associata a tosse, soffocamento, rigurgito nasale, l'aspirazione, e / o reflusso gastroesofageo [ Dobbelsteyn et al 2005 ]. Aspirazione e disfunzione deglutizione sono comuni nei bambini con sindrome CHARGE e sono principalmente il risultato di nervo cranico IX / X anomalie spesso complicate da atresia delle coane o palatoschisi.

    La valutazione flessibile endoscopica della deglutizione (TASSE) e / o studio video di rondine (VSS) mostrano spesso pooling, la fuoriuscita precoce, scarsa ipofaringea motilità, o la penetrazione laringea [Bianco et al 2005 ]. Un gran numero di bambini richiede alimentazione nasogastrico o gastrico (G-tube), spesso per diversi anni. L'ingestione può eventualmente migliorare spontaneamente; tuttavia, alcuni adulti continuano a evitare gli alimenti che sono difficili da digerire.

    Il reflusso gastroesofageo è comune.

    Problemi delle vie respiratorie sono soprattutto il risultato di un difetto strutturale come atresia delle coane, ma può anche essere secondaria ad aspirazione del contenuto gastrico causati da ingestione incoordinazione e reflusso gastroesofageo. Senza interventi come Nissen e gastrostomia e tracheostomia, polmoniti ricorrenti e danni ai polmoni a lungo termine può provocare.

    Paralisi facciale. Paralisi facciale unilaterale o bilaterale è presente in quasi il 50% degli individui con sindrome CHARGE. Bilaterali facciali risultati paralisi in mancanza di espressione facciale, che possono ostacolare la comunicazione interpersonale.

    Coloboma si trova in uno o entrambi gli occhi nel 80% -90% degli individui con sindrome di CHARGE.. Asimmetria delle dimensioni e la portata del coinvolgimento degli occhi è frequente. Colobomi Iris non interferiscono con la visione, ma possono predisporre a sensibilità  alla luce . Un coloboma uveo-retinica comunemente si estende posteriormente al nervo ottico, che può essere gravemente displasiche e ridurre la visione. La macula può essere coinvolta, più comunemente negli occhi che sono moderatamente a gravemente microftalmico, compromettendo ulteriormente la visione. Qualsiasi coloboma uveo-retinico aumenta il rischio di distacco di retina a causa dell'adesione marginale sottile al bordo dell'epitelio pigmentato retinico.

    Malformazioni dell'orecchio (90-100%): malformazioni dell'orecchio esterno è stato osservato nel 90-100% dei pazienti. Orecchie possono Tipico malformazione orecchio essere piccole, semplici, bassa, e / o forma di coppa; sporgenti elica può essere svelato.Malformazioni dell'orecchio esterno sono più anormale sul lato della paralisi facciale e possono essere riportate denervazione all'inizio del processo di sviluppo dell'orecchio. Vedere l'immagine qui

    La perdita dell'udito (60-90%): di solito bilaterale e di tipo misto  è una delle caratteristiche più comuni della sindrome CHARGE. La perdita dell'udito può variare da lieve a profonda (vedi ereditaria, udito e sordità panoramica ). Anomalie dell'orecchio interno comprendono Mondini malformazione o parziale o completa canale semicircolare ipoplasia / aplasia. Difetti vestibolare o cocleare porta a sordità neurosensoriale. Problemi dell'orecchio medio provocano ipoacusia trasmissiva e sono comunemente a causa di malformazioni degli ossicini, stapedio tendine anomalia, o effusione sierosa. TAC dell'osso temporale dimostra parziale o completa canale semicircolare ipoplasia. La perdita dell'udito può essere difficile da quantificare, e richiedono potenziali evocati uditivi del tronco cerebrale  (BAER) prove ripetute nell'arco di diversi mesi. Thelin et al [1986] hanno riportato un modello audiometrico caratteristico a forma di cuneo di perdita uditiva mista e verificato che in alcuni individui la perdita dell'udito è progressiva [ Thelin & Fussner 2005 ]. La presenza di paralisi facciale è stato trovato per prevedere in modo affidabile la presenza di sordità neurosensoriale [ Edwards et al 2002 ].

    La componente neurosensoriale della perdita dell'udito è spesso associato con una malformazione Mondini della coclea. E’ stata descritta Ipoplasia del nervo uditivo.

    La  componente trasmissiva  della perdita dell'udito può derivare da ossicini malformati o assenti, fissazione della catena degli ossicini alla parete della cavità timpanica, assenza del muscolo stapedio, assenza della finestra ovale, e obliterazione della finestra rotonda [ Dhooge et al 1998 , Morimoto et al 2006 ]. Il componente conduttivo può oscillare con la malattia dell'orecchio medio.

    Cronica otite media ricorrente è comune.

    Alterazioni vestibolari. Con l'imaging del caso, anomalie dei canali semicircolari si trovano in ben il 95% degli individui colpiti Lemmerling et al 1998 , Tellier et al 1998 , Wiener-Vacher et al 1999 , Abadie et al 2000 ,Bauer et al 2002 , Morimoto et al 2006 ].

    L’assenza o ipoplasia dei canali semicircolari compromette l'equilibrio, soprattutto se combinato con perdita visiva. che  contribuisce a ritardi nello sviluppo motorio.

    Anomalie urogenitali. Circa il 50% -60% dei maschi hanno ipoplasia genitale si manifesta come micropene  o criptorchidismo o avere una completa assenza di testicoli Le femmine hanno ipoplasia labiale che è difficile da individuare nel periodo neonatale.Ipogonadismo ipogonadotropo secondaria a pituitari o ipotalamici cause è suggerito come la causa, come evidenziato da una scarsa risposta alla ormone luteinizzante-releasing hormone (LHRH) e gonadotropina corionica umana (HCG) test di stimolazione.. Wheeler et al [2000] suggerisce che l'ipogonadismo centrale è responsabile non solo per l'ipoplasia genitale nei maschi, ma anche per la mancanza di sviluppo sessuale secondario sia nei maschi che nelle femmine. Ipogonadismo ipogonadotropo, evidenziato dalla mancanza di sviluppo puberale e / o concentrazioni sieriche anormalmente basse di LH e FSH, è stato segnalato in tutte le nove persone in questo studio.

    Anomalie renali, tra cui rene solitario, idronefrosi, e ipoplasia renale, si verificano in circa il 25% -40% dei bambini con sindrome CHARGE [ Blake et al 1998 , Ragan et al 1999 ].

    Ritardo di crescita. Ritardo di crescita (crescita insufficiente - 80%): ritardo di crescita intrauterina e deficit di crescita si osservano in circa il 75% dei pazienti. La mancata crescita è notevole nei primi 6 mesi di vita. E 'dovuta a cause endocrine (ad esempio, deficit di ormone della crescita , carenza di gonadotropina).Alimentazione difficoltà con scarso apporto calorico può contribuire al fallimento della crescita. N correlazione tra la gravità del difetto di crescita e la gravità delle anomalie componente viene osservata.. Altri bambini con sindrome CHARGE di solito hanno peso e lunghezza  normale alla nascita. Nel tardo infanzia, la crescita lineare di solito declina dalla curva normale.

    In uno studio su 25 bambini con età normale stato nutrizionale cinque anni e più, Pinto et al [2005] ha segnalato l'ormone della crescita normale (GH) in 22 e deficit di GH in tre. I tre con deficit di GH avevano un'altezza di oltre 3 DS al di sotto della media, tasso di crescita inferiore a 4 cm / anno, risposta insufficiente a due test di stimolazione GH ei livelli di IGF-I maggiori di 2 SD al di sotto della media per età e stadio puberale.

    Immunodeficienza. DiGeorge sequenza può essere a volte visto nella sindrome CHARGE, con conseguente lieve deficit delle cellule T grave [ Writzl et al 2007 ].

    Anomalie degli arti / ossee. Anomalie degli arti si osservano in più di un terzo delle persone con sindrome CHARGE [ Brock et al 2003 ]. Anche se nessun modello coerente sia rispettato, le anomalie più comunemente riportati includono ipoplasia ungueale, clinodactyly (quinto dito, secondo dito), polidattilia, contratture, brachidattilia, cifre mancanti, piede torto, anomalie tibiali e iperflessibilità comune. Sono stati descritti Lussazione, costole mancanti, e  vertebre anormalI.

    La scoliosi è comune [ Doyle & Blake 2005 ]. Durante l'infanzia, è spesso in origine neuromuscolare.

    Anomalie dentarie includono sporgente mandibola, overbite, ipodonzia di dentizione permanente, e la scarsa mineralizzazione dello smalto [ Stromland et al 2005 ].

    La sinusite può essere un problema importante nell'infanzia e nei bambini più grandi è spesso causato da "silenzioso" reflusso gastroesofageo. La sinusite è una causa frequente di dolore severo, spesso si manifesta con improvvisi cambiamenti nel comportamento, tra cui i comportamenti apparentemente aggressivi.

    Anomalie cerebrali. Segnalate anomalie del sistema nervoso centrale includono arrhinencephaly, agenesia del corpo calloso e fossa posteriore anomalie [ Tellier et al 1998 ]. Anomalie delle vie olfattive e visive sono stati riportati in numerosi studi, che variano da ipoplasia moderata ad aplasia  completa che causa carenze olfattive [ Chalouhi et al 2005 , Pinto et al 2005 ].

    Il corso del nervo facciale è spesso anomala [ Morimoto et al 2006 ].

    Il ritardo dello sviluppo. Bambini con sindrome CHARGE mostra solitamente marcate ritardi nello sviluppo  motore. Ospedalizzazione prolungata, ipotonia del tronco con lassità legamentosa, diminuzione dell'acuità visiva, all'udito, e disturbo vestibolare contribuiscono a questo ritardo. Molti neonati mostrano scarso controllo del capo e si muovono spesso con un combattimento crawl, spingendo con i piedi in posizione supina o utilizzando un crawl cinque punti (usando la testa per una ulteriore sostegno). Quando viene avviato a piedi, andatura è spesso instabile.

    In un rapporto, l'età media per la testa era in possesso di cinque mesi, seduto autonomamente 14,8 mesi, e camminando senza aiuto 33 mesi [ Tellier et al 1998 ].

    Ritardo mentale non è universale, ma è frequente.Bisogna stare attenti a non diagnosticare ritardo mentale fino alla piena portata dei deficit sensoriali sono noti e sono state attuate misure correttive.

     

    DIAGNOSI DIFFERENZIALE

    Diagnosi differenziale

               Sindrome di DiGeorge

    •           Sindrome di Smith-Lemli-Opitz

    •           Siindrome Velocardiofaciale

     

    La sindrome di DiGeorge (DGS) è un di un gruppo di malattie, tra cui la sindrome  velocardiofaciale (VCFS, o sindrome di Shprintzen) e anomalia conotruncale della faccia (CTAF) sono sindromi fenotipicamente simili che condividono un microdelezioni comune, conosciuta come la regione critica DGS, sul cromosoma 22 a banda 22q11.2. La designazione generale per queste condizioni di sovrapposizione è sindrome da delezione 22q11.2 (22q11.2DS) .

    Madre e figli con sindrome di delezione 22q11.2Anche se la prognosi per 22q11.2DS molto variabile, in funzione soprattutto della natura e il grado di coinvolgimento di organi diversi, molti adulti vivono una vita lunga e produttiva.

     

     

    Madre e figli con sindrome di delezione 22q11.2.

     

     

    La sindrome da delezione 22q11.2 (del 22q11.2) è caratterizzata da cardiopatia congenita, in particolare malformazioni troncoconali (tetralogia di Fallot, interrotto tipo dell'arco aortico IB, perimembranoso difetto del setto ventricolare, doppia uscita ventricolo destro, e tronco arterioso); anomalie palatali, soprattutto incompetenza velopharyngeal (VPI), sottomucosa palatoschisi, e palatoschisi; caratteristiche facciali caratteristici; e difficoltà di apprendimento. Ulteriori risultati includono immunodeficienza, ipocalcemia, notevoli problemi di alimentazione, anomalie renali, perdita dell'udito (sia conduttiva e neurosensoriale), anomalie laryngotracheoesophageal, deficit di ormone della crescita, malattie autoimmuni, convulsioni (senza ipocalcemia), e anomalie scheletriche. La sindrome da delezione 22q11.2 viene diagnosticata in soggetti con una delezione del cromosoma 22 submicroscopic rilevato da ibridazione in situ fluorescente (FISH) con sonde di DNA della regione cromosomica DiGeorge (DGCR).

    Diverse caratteristiche cliniche della sindrome da delezione 22q11.2 sovrapposizione con la sindrome CHARGE;Tuttavia, le caratteristiche facciali visto in questi disturbi sono distinti. Anomalie dei canali semicircolari che sono comuni nella sindrome CHARGE sono raramente visto in sindrome da delezione 22q11.2. Difficoltà di alimentazione di solito durano più a lungo nei bambini con sindrome CHARGE di sindrome da delezione 22q11.2.

    la Sindrome di Smith-Lemli-Opitz (SLOS) è una anomalie congenite multipla (MCA) /​​ritardo mentale (MR) ,la sindrome è causata da un difetto nella sintesi del colesterolo. La Sindrome di Smith-Lemli-Opitz è una condizione genetica autosomica recessiva causata dal deficit dell'enzima 3 beta-hydroxysterol-delta 7-reduttasi (7-deidrocolesterolo-delta 7-reduttasi [DHCR7] EC 1.3.1.21 ), l'enzima finale della via sintetica che converte 7-deidrocolesterolo (7DHC) al colesterolo.

    Gli individui affetti di solito hanno bassi livelli di colesterolo plasmatico e invariabilmente hanno livelli elevati dei precursori del colesterolo, compreso. Individui gravemente colpito 7DHC (quelli con la condizione precedentemente denominato sindrome di Smith-Lemli-Opitz di tipo II) hanno molteplici malformazioni congenite e spesso nascono o morti o muoiono nelle prime settimane di vita. Dismorfismi facciali, microcefalia, seconda punta e sindattilia del terzo dito del piede, altre malformazioni, e MR sono tipici. I pazienti affette lievemente  possono avere solo sottili dismorfismi e apprendimento e disabilità comportamentali

    Sindrome di Kallmann . Sebbene mutazioni in CHD7 sono stati riportati in soggetti con sindrome di Kallmann (ipogonadismo ipogonadismo e anosmia o iposmia), questi individui hanno caratteristiche caratteristica aggiuntiva della sindrome CHARGE e, quindi, la sindrome CHARGE è la diagnosi più appropriata per tali individui [ Jongmans et al 2008 ].

    VACTERL è una combinazione di anomalie vertebrali, una atresia anale, cardiaca

     anomalie tracheo esofageee fistola o atresia esofagea,  renali e  al radio (osso) Preaxial limb - Articolazione preassiale (di fronte o presso l'asse centrale dell'articolazione).  VACTERL generalmente si discosta dalla sindrome CHARGE dall'assenza di colobomi, atresia delle coane, caratteristico deformità orecchio, e anomalie dei nervi cranici. L'osso temporale anomalie frequentemente riscontrato nella sindrome CHARGE è raramente segnalato in VACTERL. VACTERL solito si verifica sporadicamente. La causa è sconosciuta.

    Kabuki sindrome . Ming et al [2003] ha riferito che fenotipiche sovrapposizione tra la sindrome CHARGE e la sindrome di Kabuki (palatoschisi, malformazioni cardiache, coloboma occasionale, ritardo della crescita) a volte può portare alla considerazione della sindrome CHARGE in individui con sindrome di Kabuki. Tuttavia, le caratteristiche facciali tipiche nella sindrome di Kabuki (lunghe rime palpebrali con eversione del terzo laterale delle palpebre inferiori, sopracciglia rade, e grandi orecchie prominenti (tutti che diventano più prominente con età) e pastiglie polpastrello importanti sono distinti da quelli della sindrome CHARGE . Una mutazione in MLL2è identificato in circa il 56% -76% degli individui con una diagnosi clinica di sindrome di Kabuki [ Annibale et al 2011 , Li et al 2011 , Micale et al 2011 , Paulussen et al 2011 ].

    La sindrome renale coloboma (sindrome papillorenale), causata da mutazioni in PAX2 , è caratterizzata da colobomi retina / nervo ottico, anomalie renali e perdita dell'udito occasionali. Gli individui con un PAX2mutazione non hanno le anomalie congenite multiple visto nella sindrome CHARGE. Nessun individuo con una diagnosi clinica di sindrome CHARGE è stato trovato ad avere una mutazione in PAX2 [ Tellier et al 2000 ].

    Sindrome di occhio di gatto, caratterizzato dalla combinazione di coloboma dell'iride e atresia anale con fistola, appendici preauricolari e / o pozzi, e frequente presenza di cuore e di malformazioni renali, è causata da inv dup (22) (q11) (presenza di soprannumerario cromosoma bisatellited 22 che ha spesso due centromeri). Gli individui con sindrome di occhio di gatto non soddisfano i criteri diagnostici clinici per la sindrome CHARGE.

    Sindrome di Joubert con bilaterale coloboma corioretinica è caratterizzata da fibrosi interstiziale del rene che porta a insufficienza renale, la fibrosi epatica, tachipnea neonatale, verme cerebellare aplasia / ipoplasia, e polidattilia. 'Dente molare' segno sul neuroimaging è diagnostico della sindrome di Joubert. Le caratteristiche radiologiche caratteristici e l'assenza di altre importanti caratteristiche diagnostiche della sindrome CHARGE distinguono questa condizione dalla sindrome CHARGE. Le mutazioni in almeno dieci geni sono noti per causare la sindrome di Joubert; ereditarietà è autosomica recessiva.

    sindrome Branchiootorenale (BOR)  , causata da EYA1 mutazione, è una sindrome della sordità, deformità orecchio esterno, laterale semicircolare canale ipoplasia, e malformazione renale. L'assenza di fistole e cisti branchiale e altri importanti criteri della sindrome CHARGE distinguere la sindrome di BOR da sindrome CHARGE.

    Atresia delle coane può essere un difetto di nascita isolata o manifestarsi come parte di una sindromeAltre condizioni in cui si verifica atresia delle coane:

    Atresia delle coane può essere un difetto di nascita isolata o manifestarsi come parte di una sindrome. Altre condizioni in cui si verifica atresia delle coane:

    ·         Anomalie cromosomiche

    ·         Sindromi craniosinostosi (vedi FGFR -related craniosinostosi )

    ·         Sindrome di Treacher Collins

    ·         L'esposizione prenatale a metimazolo

    Embriopatia retinoico secondaria a prenatale Accutane TM esposizione. L'esposizione a Accutane TM in qualsiasi momento entro il primo trimestre produce malformazioni associate con la migrazione anormale delle cellule della cresta neurale. Malformazioni includono microtia / anotia, micrognazia, palatoschisi, difetti cardiaci troncoconali e anomalie aortica arco, difetti del timo, anomalie dei nervi della retina o ottico, e malformazioni del sistema nervoso centrale [ Lammer et al 1985 ]. Anche se alcune sovrapposizioni, soprattutto le malformazioni cardiache troncoconali, è visto con la sindrome CHARGE, neonati con embriopatia retinoico non soddisfano i criteri diagnostici per la sindrome CHARGE. 

    Nota per i medici: Per un paziente-specifico 'simultaneo consultare' relative a questo disturbo, andare SimulConsult.jpg Immagine, uno strumento diagnostico interattivo di supporto decisionale software che fornisce diagnosi differenziali sulla base dei risultati del paziente (registrazione o accesso istituzionale richiesto).

     

    TERAPIA E  RISULTATI

    I bambini con sindrome CHARGE possono avere molti problemi potenzialmente letali; con i progressi nelle cure mediche questi bambini possono sopravvivere e diventare individui sani e felici. Terapie appropriate e intervento educativo per le persone con sindrome CHARGE devono prendere in considerazione problemi di udito, problemi di visione, e tutte le altre condizioni mediche che sono presenti. L'intervento precoce, come la terapia occupazionale e fisica, è molto importante in quanto l'intelligenza dei bambini con diversi problemi di salute come sordo-cecità combinato è spesso sottovalutata. A causa del ritardo dello sviluppo, l'intervento precoce può svolgere un ruolo importante nella promozione della mobilità, migliorando posture statiche, la transizione verso la deambulazione, e insegnare le abilità di cura di sé. Entrambi i medici e genitori devono essere consapevoli che questi bambini possono prosperare con il supporto di un team di medici professionisti. La gestione dovrebbe essere da un team multidisciplinare e coordinato da una sola persona, se possibile.

    • Perdita dell'udito. La perdita dell'udito dovrebbe essere assunta fino a prova contraria. Gli apparecchi acustici e udito abilitazione (che può comprendere il linguaggio dei segni, oltre alla formazione uditivo e del linguaggio) deve essere iniziato al più presto la perdita dell'udito è documentata. Molti bambini beneficiano di aiuti di conduzione ossea o (soprattutto a scuola) un sistema FM. Fasce per la testa possono essere usati per aiutare a mantenere gli apparecchi acustici a posto se la cartilagine dell'orecchio è floppy o se il nastro che fissa gli aiuti per il cuoio capelluto è inefficace. posizionamento del tubo in PE per otite sierosa cronica è comune e spesso deve continuare fino all'adolescenza. Gli impianti cocleari sono riusciti a fornire la consapevolezza del suono e anche il riconoscimento vocale in presenza di anomalie cocleari. Bauer et al [2002] hanno riportato completamento di impianto cocleare e beneficio misurabile in cinque individui con sindrome CHARGE. Da segnalare, variazioni di anatomia dell'osso temporale può portare a sfide tecniche e rischi al nervo facciale durante l'impianto. In alcuni individui, un corso aberrante del nervo facciale può essere una controindicazione per impianto cocleare [ Bauer et al 2002 ].
    • Comunicazione. Stabilire un adeguato sistema di comunicazione è più difficile in presenza sia di perdita dell'udito e perdita della vista che in presenza di perdita dell'udito sola. A seconda dei gradi di udito e perdita della vista, la comunicazione può iniziare con spunti di tocco, seguita da spunti di oggetti e di procedere al linguaggio uditivo / orale e / o firmare. Formazione per la comunicazione avviata da tre anni di età è fondamentale per l'eventuale sviluppo della comunicazione simbolica [ Thelin & Fussner 2005 ].

    ·         Rinvio servizio sordo-ciechi. I bambini con sindrome CHARGE che hanno combinato la visione e la perdita dell'udito può essere considerato "sordociechi", una denominazione importante usato per la qualificazione per le risorse educative in molti stati. Da segnalare, "sordociechi" non implica la perdita totale dell'udito o la perdita totale di visione: la maggior parte dei bambini con sindrome CHARGE avere qualche residuo visivo e / o dell'udito, ma sono ancora classificate come "sordociechi." Competenza servizi educativi sordociechi (ad esempio, il progetto sordociechi all'interno dello Stato di residenza) dovrebbe essere fatto il più presto possibile dopo la nascita in modo che i genitori e il personale del progetto possono iniziare a progettare insieme. Un crescente corpo di evidenze indicano che lo sviluppo del linguaggio normale può verificarsi se l'udito abilitazione viene avviato prima di sei mesi di età per i bambini audiolesi, indipendentemente dal fatto che siano non vedenti. Assistenza del team sordociechi di fornire consulenza al team educazione della prima infanzia è altamente raccomandato dal momento che molti educatori e logopedisti hanno poca o nessuna esperienza con perdita sensoriale doppio.

    ·         Valutazioni psicologiche / scuola devono essere eseguite da un team che comprende specialisti in sordocecità quando la perdita sensoriale doppio è presente. Se uno specialista sordociechi non è disponibile quando uno psicologo fa una valutazione, un educatore visione può mostrare il tester dove collocare i materiali e se l'illuminazione e il contrasto dei materiali stampati è adeguata. Un educatore dell'udito può aiutare a posto il bambino per l'udito ottimale e / o fanno firmare l'interpretazione della lingua.

    ·         Procedure Dentali , se necessario, possono essere eseguite in anestesia generale.

    ·         Tono muscolare basso e scarso equilibrio predispongono i bambini a rapido esaurimento. Molti bambini hanno bisogno di aggiustamenti al contesto scolastico o terapia per permettere un migliore supporto del tronco. Possono essere necessarie pause frequenti. Molti bambini possono lavorare per periodi più lunghi, se il permesso di farlo in una posizione supina [ Williams & Hartshorne 2005 ]. dati pubblicati suggeriscono che l'ippoterapia (equitazione) può essere un complemento utile per la terapia fisica per prevenire la scoliosi in quanto richiede spostamenti frequenti in tronco controllo muscolare - come fanno karate e altri programmi che promuovono un buon equilibrio. Rilascio Myofacial può migliorare la postura e la flessibilità.

    ·         Cicli di sonno sono spesso disturbati anche in quelli senza significativi problemi di vista. Di tanto in tanto, gli studi dimostrano apnea ostruttiva del sonno. Se la causa è sconosciuta, la melatonina è stata utile per alcuni bambini, mentre altri con grave disabilità visiva possono avere bisogno di altri farmaci per regolare il sonno.

    ·         Stipsi cronica di solito non risponde a semplici misure quali la maggiore assunzione di liquidi.Consultazione GI è spesso indicata.

    ·         Disturbo ossessivo-compulsivo. La terapia comportamentale combinata con la riduzione dello stress a volte è utile solo, ma il trattamento con i farmaci può essere un utile complemento.

    ·         Disturbo pervasivo dello sviluppo. Mentre i comportamenti possono imitare l'autismo, ci sono differenze [Hartshorne et al 2005a ]. Problemi di elaborazione sensoriali sono probabilmente implicati. È indicato per la terapia comportamentale di gestione, riduzione dello stress, e talvolta il farmaco.

    ·         Disturbo da deficit di attenzione e iperattività. In molti casi, un metodo adeguato di comunicazione e di fornire un adeguato stimolo per l'esplorazione in un ambiente sicuro è più utile di farmaci.

    ·         Aumento della soglia del dolore può predisporre i bambini a comportamenti che sono erroneamente interpretate da altri come aggressivo. Capire questo è fondamentale per elaborare appropriate strategie di intervento.

     

    Terapia Medica

    Alla nascita, assicurare  una via respiratoria  sicura, stabilizzare il paziente, escludere principali anomalie congenite potenzialmente letali, e trasferire l'individuo con la sindrome CHARGE ad un centro specializzato con otorinolaringoiatra pediatrico e altri servizi di sotto specialità.

    Se l'accertamento di una via respiratoria  delle vie aeree non corregge la cianosi in un neonato, la causa più probabile è una cardiopatia congenita.

    L’alimentazione nasogastrica è indicato nei soggetti con difficoltà di deglutizione.

    In presenza di paralisi facciale, evitare cicatrici corneali utilizzando lacrime artificiali.

    Nei maschi con sindrome CHARGE, è stato provato terapia androgenica per la crescita del pene.

     

    Terapia  chirurgica

    Garantire coordinamento delle varie procedure in modo che le operazioni e ricerche che richiedono sedazione o anestesia generale possono essere eseguite contemporaneamente e possono essere evitati somministrazioni di anestetici multipli.

    Tracheostomia

    Tubi per miringotomia e timpanotomia (per otite media)

    Gastrostomia e duplicatio fundo (può essere necessario per  alimentazioni difficili)

          Nei pazienti con sindrome CHARGE che hanno ipoacusia neurosensoriale, un'attenta pianificazione del trattamento può portare un vantaggio  uditivo. In un recente studio di 10 pazienti con sindrome CHARGE e 3 pazienti con sindrome CHARGE-simile, 9 pazienti hanno dimostrato una migliore capacità di risposta con l'impianto cocleare (Arndt S,et al.,2009).  Pertanto, l'impianto cocleare può essere indicato dopo una valutazione critica.

    Consulti

    Consulenza genetica è utilizzata per la diagnosi, la consulenza, la gestione e il coordinamento dei servizi.

    Otorinolaringoiatria

    Cardiologia

    Oftalmologia

    Gastroenterologia

    Audiologia

    Neurologia

    Logoterapia

    Fisioterapia

    Terapia occupazionale

    Servizi sociali

    Ulteriori cure ambulatoriali

    ·         E’ necessario un coordinamento, a lungo termine delle cure, nei pazienti con sindrome CHARGE.

    ·         Garantire cure di follow-up e il riconoscimento e la prevenzione delle complicanze.

    Trasferimento

    ·         Un ospedale terziario con opportuni sub specialisti pediatrici dovrebbe coordinare e intraprendere la cura.

    Complicazioni

    ·         Occhi - ulcere corneali, distacco della retina

    Educazione del paziente

    Formazione

    I genitori di bambini con sindrome CHARGE dovrebbero essere incoraggiati a essere "in carica" ​​e avvocati per i loro figli molto attiva, al fine di garantire lo sviluppo di un programma educativo che permetterà a ogni bambino di raggiungere il suo pieno potenziale. I bambini con sindrome CHARGE variano notevolmente nella loro capacità in classe: alcuni possono avere bisogno molto poco supporto, mentre alcuni possono richiedere un sostegno a tempo pieno e programmi individualizzati.

    In un contesto educativo, tutte le persone coinvolte devono essere consapevoli dei vari sistemi del corpo che possono essere colpite con la sindrome CHARGE. Prendendo ciascuno di questi in considerazione è di vitale importanza per il successo del bambino nel contesto educativo.

    Un pacchetto professionale per educatori e altri professionisti che lavorano con i bambini che hanno la sindrome CHARGE è disponibile per il download presso CHARGE  Sindrome professionale Packet . Questo pacchetto copre una vasta gamma di problemi educatori e terapeuti in varie impostazioni possono incontrare se si sta lavorando con uno studente che ha la sindrome CHARGE.

     

    Transizione In Età Adulta

    Genitori, insegnanti ed operatori sanitari devono capire che tutti i comportamenti, buoni o cattivi, sono una forma di comunicazione. Un passo importante nel trattare con il comportamento è capire perché si sta verificando in primo luogo e aiutare il bambino ad imparare i metodi più adeguati di comunicazione.

     

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