Ipoacusia su Base Autoimmune dell'Orecchio Interno  [Malattia Autoimmune Dell'orecchio Interno (AIED) AIEDs ]

Parole chiave : Sordità neurosensoriale, Malattia autoimmune, Autoimmunità, Malattia di sistema, Immunopatologia, Corticosteroidi, Orecchio interno

RIASSUNTO

La sordità autoimmune è un'entità clinica confermata da argomenti sperimentali e clinici che chiamano in causa un supporto immunologico nell'orecchio interno ed è osservata in tre tipi di situazioni: associata a una patologia nota per avere un sostegno immunologico quasi certo o associata a una malattia disimmunitaria o autoimmune e di cui l'orecchio non è che un bersaglio tra altri organi attraverso meccanismi non specifici dell'orecchio interno o totalmente isolata o associata a una malattia autoimmune specifica di organo, ma con evoluzione indipendente. La sordità è neurosensoriale, in genere rapidamente progressiva e invalidante, bilaterale nell'80% dei casi e spesso associata a disturbi vestibolari. In assenza di una prova formale della natura autoimmune della sordità, in particolare in assenza di test di laboratorio di certezza, la sua prevalenza è mal valutata e la diagnosi è di esclusione. Tuttavia, fra i test di immunità umorale, il Western blot sembra il più interessante, in quanto permette di sospettare il possibile ruolo della proteina di shock termico (HSP-70) nel meccanismo della reazione immunologica. Il trattamento, empirico e mal codificato, si basa sulla terapia corticosteroidea, che è un argomento diagnostico di conferma in caso di regressione dei sintomi. Il ruolo dei trattamenti immunosoppressivi, talvolta proposti in caso di corticoresistenza, resta molto discusso. La somministrazione farmacologica locale, come l'iniezione endotimpanica, suscita numerose speranze nel trattamento della sordità autoimmune, ma la sua efficacia resta da dimostrare. In caso di evoluzione verso una sordità profonda bilaterale, l'impianto cocleare permette di sperare in una riabilitazione uditiva paragonabile alle altre cause di sordità.

Malattia autoimmune dell'orecchio interno (AIED)

§     Prospettiva storica:

§     Che cosa è la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

§     Quant’è comune la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

§             Fisiopatologia dell'autoimmunità.

§     Quali sono le cause della malattia autoimmune dell'orecchio interno?

§     Come è la malattia autoimmune dell'orecchio interno diagnosticata?

§     Come è la malattia autoimmune dell'orecchio interno trattati?

§     Studi di ricerca sulle malattie autoimmuni dell'orecchio interno

§     Riferimenti

Prospettiva storica:

Già nel 1958, Lehnhardt ha ipotizzato che i casi di sordità bilaterale recidivante erano dovuti a anticorpi anticocleari.

Nel 1979, McCabe ha riportato una serie di 18 pazienti che  rappresentatavano   casi di perdita dell'udito rapidamente progressiva bilaterale perdita dell'udito neurosensoriale (SNHL SensoriNeural Hearing Loss) autoimmune mediata. Il caso che ha descritto in dettaglio era quella di un uomo di 25 anni con perdita improvvisa in un orecchio e progressiva perdita nell'altro, così come una paralisi facciale unilaterale. Trattato con Decadron e Cytoxan (un soppressore di immunità cellulare), la perdita dell’ udito  e la paralisi facciale sono migliorate. Dei 18 pazienti, 5 hanno avuto paralisi facciale e un certo numero aveva lesioni granulomatose vasculitiche distruttive. Il segno distintivo di questa condizione diagnosticata clinicamente è la presenza di una rapida progressione, spesso fluttuante, SNHL bilaterale per un periodo di settimane o mesi. La progressione di perdita dell'udito è troppo rapido per essere diagnostico per presbiacusia e troppo lenta per concludere una diagnosi di SNHL improvvisa. Possono essere presenti Sintomi Vestibolari, come vero Vertigini, Squilibrio generalizzato, e Atassia, E 'possibile che molti dei pazienti descritti da McCabe aveva PAN o di altre malattie autoimmuni e non solo organo AIED.

McCabe ha osservato che la perdita dell'udito autoimmune era tipicamente bilaterale. Tra le entità cliniche che elencati nella diagnosi differenziale di fluttuanti o perdita di udito rapidamente progressiva sono molti che ora sono considerati correlati ad autoimmunità in un numero significativo di pazienti, come la Meniere cocleare e la sordità improvvisa neurosensoriale.

'Idrope post-traumatici "- di come la sindrome di Meniere che si verifica qualche tempo dopo un trauma cranico - è ormai considerato da molti come una condizione autoimmune simile a oftalmia simpatica (bilaterale panuveite granulomatosa nell'occhio controlaterale dopo penetrante infortunio che coinvolge il uvea del altro occhio). Allo stesso modo, i pazienti che soffrono di perdita progressiva o fluttuanti in una o entrambe le orecchie dopo chirurgia dell'orecchio interno presumibilmente fanno a causa della sensibilizzazione immune dal trauma chirurgico o osso temporale

Che cosa è la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

La sordità autoimmune [Malattie autoimmuni dell'orecchio interno (AIED)] è una sindrome caratterizzata da perdita progressiva dell'udito e / o vertigini che è causata da anticorpi o cellule immunitarie che attaccano l'orecchio interno. E’ un'entità clinica confermata da argomenti sperimentali e clinici che chiamano in causa un supporto immunologico nell'orecchio interno ed è osservata in tre tipi di situazioni: associata a una patologia nota per avere un sostegno immunologico quasi certo o associata a una malattia disimmunitaria o autoimmune e di cui l'orecchio non è che un bersaglio tra altri organi attraverso meccanismi non specifici dell'orecchio interno o totalmente isolata o associata a una malattia autoimmune specifica di organo, ma con evoluzione indipendente. Nella maggior parte dei casi, vi è la riduzione dell'udito accompagnata da tinnito (ronzio, sibilo, ruggente), che si verifica nel corso di pochi mesi. Le varianti sono attacchi bilaterali di perdita dell'udito e acufeni che somigliano malattia di Meniere , e gli attacchi di vertigini accompagnati da esami del sangue anomali per gli anticorpi. Circa il 50% dei pazienti con AIED hanno sintomi legati all’organo dell’equilibrio  (vertigini o instabilità).

Il sistema immunitario è complesso e ci sono diversi modi che può danneggiare l'orecchio interno. Sia allergie e malattie tradizionali autoimmuni come la spondilite anchilosante, lupus eritematoso sistemico (LES), la sindrome di Sjogren (sindrome dell'occhio secco), la malattia di Cogan , colite ulcerosa, la granulomatosi di Wegener, artrite reumatoide, sclerodermia, artrite psoriasica (Srikumar et al 2004) può provocare o essere associato con l’AIED. Un'altra malattia multisistemica, Bechet di, ha spesso problemi audiovestibulari. Allergia è tradizionalmente sospettato di essere legati all'alimentazione, ma non vi è attualmente alcun accordo circa l'importanza di allergia alimentare.

L’AIED è rara, probabilmente rappresenta meno dell'1% di tutti i casi di ipoacusia o vertigini (Bovo et al 2009). L'esatta incidenza è controversa.

È importante riuscire a porre una diagnosi positiva, in quanto si tratta di una delle rare forme di sordità neurosensoriale potenzialmente reversibili dopo un trattamento medico a base di corticosteroidi.

Punto importante

Definizioni delle ipoacusie neurosensoriali

Sordità autoimmune

•  Il più delle volte, sordità neurosensoriale rapidamente progressiva

•  Sordità bilaterale e asimmetrica

•  Segni vestibolari associati (frequenti, fino nel 50% dei casi)

•  Leggera prevalenza della donna di età media

•  Malattia autoimmune sistemica associata in meno del 30% dei casi

Sordità neurosensoriale rapidamente progressiva

•  Perdita di più di 30 dB su tre frequenze adiacenti che compare in un periodo di alcune settimane o di qualche mese

Sordità improvvisa

•  Perdita di più di 30 dB su tre frequenze adiacenti che compare in un periodo di meno di 3 giorni

•  Causa per definizione ignota

Sordità brutale

•  Causa per definizione conosciuta

Fisiopatologia

La malattia autoimmune dell'orecchio interno termine (AIED) implica un attacco diretto del sistema immunitario su un antigene endogena dell’orecchio interno. La maggior parte delle prove che collegano il sistema immunitario alla coclea sono indirette; Pertanto, la malattia dell'orecchio interno immuno-mediata può essere un termine preferito. AIED è una diagnosi clinica basata sul corso clinico della malattia, sui risultati dei test immunitari, e sulle risposte al trattamento. Il più importante risultato è il miglioramento diagnostico dell’ udito osservato con una prova di immunosoppressori.

I criteri specifici per sordità neurosensoriale idiopatica progressiva bilaterale (IPBSNHL) includono una SNHL bilaterale di almeno 30 dB a qualsiasi frequenza  progressiva in almeno un orecchio, definita come un cambiamento di soglia che è maggiore di 15 dB a qualsiasi frequenza o 10 dB a 2 o più frequenze consecutivi o un cambiamento significativo nel punteggio di discriminazione vocale. Questa definizione esclude pazienti con SNHL improvvisa che si verificano in meno di 24 ore, che più probabilmente è dovuto a una  eziologia virale microvascolare.

Un certo sottogruppo di pazienti con presunta malattia di Ménière (idrope endolinfatica idiopatica) in realtà potrebbe avere la sindrome di Ménière, in cui la fisiopatologia sottostante è immune mediata. In genere, la malattia di Ménière è inizialmente diagnosticata in questi pazienti; tuttavia, più tardi si sviluppa una perdita fluttuante uditiva nell'orecchio controlaterale. Questo cambiamento può richiedere un workup per AIED. Hughes et al trovato che circa la metà dei loro pazienti con AIED hanno manifestazioni della sindrome di Ménière autoimmune. [Hughes et al.,1983; Huang NC, Sataloff RT. 2011]

Quant’è comune la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

L’AIED è rara, probabilmente rappresenta meno dell'1% di tutti i casi di ipoacusia o vertigini. L'esatta incidenza è controversa. Circa il 16% delle persone con bilaterale malattia di Meniere , e il 6% delle persone con malattia di Meniere di ogni varietà può essere dovuto a disfunzioni immunitarie.

Sesso

E’ stato suggerito che  questa condizione può essere più comune nei pazienti di sesso femminile che possono o non possono avere malattia autoimmune sistemica concomitante rispetto ai pazienti di sesso maschile.

Eta’

Nella maggior parte dei pazienti, l'insorgenza dei sintomi si verifica iniziale all'età di 20-50 anni. Questi tipi di ipoacusia sono  poco frequenti nei pazienti pediatrici . [Huang NC, Sataloff RT. 2011]

Quali sono le cause della malattia autoimmune dell'orecchio interno?

La causa di AIED Generalmente si ritiene essere correlato al anticorpi o cellule immunitarie che causano danni all'orecchio interno. Ci sono diverse teorie su come questi potrebbero sorgere, analogamente ad altre malattie autoimmuni:

La comparsa di malattie autoimmuni è dovuta a due tipi di fattori principali: fattori genetici e fattori ambientali.

Terreno genetico

Una predisposizione genetica è attestata dall'esistenza di casi familiari di malattia autoimmune, dall'associazione di aplotipi human leucocyte antigen (HLA) particolari che conferiscono una suscettibilità elevata alla malattia (gene di suscettibilità), di geni della frazione del complemento o di citochine e da una maggiore prevalenza delle malattie autoimmuni in gemelli monozigoti. aspetti controllati geneticamente del sistema immunitario possono aumentare o altrimenti essere associata ad una maggiore suscettibilità ai disturbi dell'udito comuni, come la malattia di Meniere. Una revisione sistematica della letteratura 1861-2011 ha concluso che fino a un terzo dei casi la malattia di Meniere può essere legato a cause immunologiche basate su dati clinici e risposta positiva agli steroidi. I fattori genetici possono anche avere un effetto positivo sulla dell'udito (Greco et al 2012). Gazquez e colleghi riferito che i pazienti con malattia di Meniere con la variante allelica MICA * 4, un complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), ha avuto una progressione più lenta di perdita dell'udito rispetto a quelli con una diversa MHC. In casi confermati di improvvisa perdita dell'udito autoimmune legata, la più importante proteina dell'orecchio interno, Cochlin, in grado di produrre la risposta delle cellule T, ed è stato implicato come l'antigene responsabile per l'infiammazione e danni all'orecchio interno (Baek et al 2006). Questi dati suggeriscono che più della malattia di Meniere e altre sindromi progressisti può essere causata da disfunzione del sistema immunitario che è attualmente generalmente si pensa.

Cross-reazioni: Anticorpi o T-cellule canaglia causano danni accidentali dell'orecchio interno perché le quote orecchio antigeni comuni con una sostanza potenzialmente dannosa, virus o batteri che il corpo sta combattendo off. Questa è attualmente la teoria favorita di AIED. CTL2 è stato recentemente riportato che un antigene bersaglio in AIED (Kommareddi et al 2009).

Intolleranza: L'orecchio, come l'occhio, può essere solo un luogo privilegiato parzialmente immune.Ciò significa che il corpo non può conoscere tutti gli antigeni dell'orecchio interno, e quando vengono rilasciati (forse dopo un intervento chirurgico o un'infezione), il corpo può erroneamente un attacco su l'antigene "straniera". Nell'occhio, vi è una sindrome chiamata oftalmia simpatetica, in cui a seguito di una ferita penetrante di un occhio, l'altro occhio può andare ciechi. Questa teoria non è attualmente favorevole per l'orecchio.

Fattori ambientali

Si tratta dei fattori esogeni come certi agenti infettivi, virali (p. es., Epstein-Barr virus [EBV] e lupus, CMV e sindrome di Guillain-Barré) e batterici (coxsackie B4 e diabete insulinodipendente), gli agenti tossici (p. es., sclerodermia e cloruro di vinile) e i farmaci (p. es., lupus indotto e procainamide). È stata osservata una relazione inversamente proporzionale tra la frequenza delle malattie autoimmuni e la prevalenza dei contagi infettivi. Questi agenti possono imitare degli antigeni self (mimetismo molecolare) o modificare la risposta immunitaria del soggetto. Sono anche ipotizzati dei fattori psicologici.

Presentazione clinica

I fattori endocrini, l'età e la risposta ai trattamenti immunosoppressivi formano un terreno evocatore. In effetti, davanti all'assenza di una prova formale della natura autoimmune della sordità, il medico si trova, il più delle volte, di fronte al dilemma dell'ipotesi diagnostica su un insieme di elementi, eventualmente rafforzato a posteriori dalla reversibilità della sordità dopo il trattamento con corticosteroidi (trattamento di prova). La prevalenza delle malattie autoimmuni è più importante nella donna in periodo di attività genitale. Gli androgeni hanno un ruolo protettivo e gli estrogeni un ruolo aggravante. Le malattie autoimmuni interessano preferenzialmente dei soggetti giovani, con la comparsa della malattia secondo la sindrome in causa nel secondo, nel terzo o nel quarto decennio.

• Perdita uditiva: Il segno distintivo della malattia dell'orecchio interno immuno-mediata è una sordità neurosensoriale (SNHL), che di solito è bilaterale e si verifica rapidamente nel corso di settimane o mesi.

• Fluttuazione: la perdita neurosensoriale può variare e stabilizzarsi a un certo livello, oppure può progredire senza fluttuazione.

• Lateralità: l’ipoacusia bilaterale si verifica nella maggior parte dei pazienti (79%). Di tanto in tanto, solo un orecchio è coinvolto inizialmente, con successiva perdita dell'udito nell'orecchio controlaterale . In casi bilaterali, le soglie audiometriche possono essere simmetriche o asimmetriche.

• Punteggio di discriminazione vocale: Spesso i punteggi di discriminazione vocale sono poveri nelle malattie dell'orecchio interno immuno-mediate. Pertanto, nei casi di malattia unilaterale o bilaterale-asimmetrica, bisogna includere la diagnostica per immagini e gli studi sierologici nel workup per escludere malattie retrococleare e la lue, malattia dell'orecchio interno.

• Sintomi vestibolari: Circa il 50% dei pazienti si lamentano di avere sintomi vestibolari tipici della malattia Ménière. I sintomi vestibolari possono includere squilibrio, atassia, movimento intolleranza, vertigini posizionali, e vertigini episodica.

• Acufene e la pienezza sonora: Ben il 25-50% dei pazienti presentano anche sintomi di tinnitus e pienezza sonora, che può oscillare in gravità.

• Malattia sistemica autoimmune: Coesistenza malattia autoimmune sistemica si verifica nel 15-30% dei pazienti. Le diagnosi sono l'artrite reumatoide, la colite ulcerosa, il lupus eritematoso sistemico, e poliarterite nodosa.

Le sordità di origine autoimmune possono raggrupparsi in tre categorie principali:

•  quelle che sono note per avere un sostegno immunologico quasi certo: sindrome di Cogan, policondrite atrofizzante, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada. Esse sono rare, ma presentano un modello di studio interessante nell'uomo;

•  quelle associate a una malattia disimmunitaria o autoimmune e in cui l'orecchio non è che un bersaglio tra altri organi attraverso meccanismi non specifici dell'orecchio interno;

•  quelle che sono totalmente isolate o associate a una malattia autoimmune specifica di organo, ma a evoluzione indipendente. I pazienti con una sindrome disimmunitaria possono presentare una sordità di percezione scoperta di solito durante il follow-up della loro patologia, il che rende talvolta difficile chiamare in causa la responsabilità del disturbo disimmunitario nella sordità, a causa delle terapie spesso ototossiche già iniziate, o legata all'età o ai precedenti del paziente, che possono far sospettare una banale presbiacusia. La loro patogenesi rimane incerta senza poter affermare il tipo di mediazione immunitaria a livello dell'organo di Corti.

Classificazione delle malattie autoimmuni

•  Malattie autoimmuni specifiche di organo:

○  lesioni limitate a un tessuto o a un organo

○  lesioni secondarie a una risposta immune diretta contro un antigene la cui distribuzione è limitata a questo tessuto

•  Malattie autoimmuni non specifiche di organo:

○  lesione sistemica

○  lesione secondaria a una risposta immune diretta contro un antigene la cui distribuzione è ubiquitaria

La sordità colpisce il più delle volte il soggetto tra i 30 e i 50 anni, con una predominanza femminile. La sordità è, di solito, bilaterale, spesso asimmetrica, ed evolve in alcune settimane o in alcuni mesi, talvolta associata a vertigini e ad acufeni. La sordità evolve spesso piuttosto rapidamente ed è, a volte, reversibile con o senza trattamento. Questa evoluzione rapida della sordità è un elemento diagnostico importante a favore di una causa autoimmune, ma non deve far escludere alcune cause genetiche. L'esistenza di una malattia autoimmune nella famiglia o dei precedenti personali disimmunitari devono essere ricercati e sarebbero presenti nel 12-30% dei casi, a seconda degli autori. L'esame clinico otorinolaringoiatrico (ORL) è, di solito, normale. Occasionalmente, è osservata un'otite sierosa, che può condurre a dei dubbi diagnostici. L'audiometria non ha caratteristiche specifiche, benché le curve più spesso riscontrate siano a plateau con caduta sui suoni acuti. La lesione è di tipo endococleare. L'evoluzione può avvenire in maniera fluttuante, spesso con un miglioramento significativo della sordità sotto terapia corticosteroidea.

Dati essenziali della sordità autoimmune

•  Patologia rapidamente invalidante

•  Diagnosi difficile, di esclusione e, il più delle volte, incerta

•  Assenza di test di laboratorio specifici: test di presunzione diagnostica

•  Diagnostica per immagini: risonanza magnetica (RM) (con o senza tomografia computerizzata [TC] delle rocche)

•  Fondo dell'occhio

•  Trattamento non causale, mal codificato, basato sulla terapia corticosteroidea

•  Terapia a dosi elevate

•  Necessità di discutere con il paziente di rischi, benefici e alternative dei vari trattamenti

•  Riabilitazione uditiva in caso di assenza di miglioramento o di aggravamento uditivo: apparecchi acustici, impianto cocleare

•  Follow-up del paziente: sviluppo o aggravamento della patologia sistemica associata e conservazione della funzione dell'orecchio controlaterale

Lesioni dell'orecchio interno nel corso delle malattie sistemiche (Tabella 1)

La prevalenza della sordità autoimmune nel corso di una malattia sistemica è valutata pari a circa il 15-30% [Bovo et al.2006]18, ma può essere sovrastimata a causa dell'assenza di test diagnostici specifici.

Sindrome di Cogan

Essa è stata descritta inizialmente nel 1934 da Mogan e Baumgartner 19 poi da Cogan nel 1945 20.

Nella forma tipica, presente nel 70% dei casi, essa comporta una cheratite interstiziale non sifilitica e una sordità progressiva bilaterale associata a vertigini, realizzando un quadro simile alla malattia di Ménière. A volte, la cheratite interstiziale si associa o fa seguito a delle lesioni oculari come congiuntivite, uveite, episclerite o sclerite. La lesione è, il più delle volte, bilaterale durante l'evoluzione e può anche comportare fotofobia, lacrimazioni, dolori oculari e riduzione dell'acuità visiva, il più delle volte transitoria. L'evoluzione verso la sordità è piuttosto rapida, in un periodo di 1-3 mesi. L'importanza dello spostamento cronologico tra i sintomi uditivi e oculari rende a volte difficile la diagnosi, poiché esso può arrivare a 2 anni [Haynes et al.,1980]  21 (Tabella 2 ).

Nella forma atipica, la lesione dell'occhio e/o dell'orecchio è di natura differente, come una cheratite interstiziale o un'emorragia sottocongiuntivale, oppure i sintomi audiovestibolari non hanno le caratteristiche di una sindrome di Ménière o compaiono più di 2 anni prima dei sintomi oculari o dopo. La malattia interessa soprattutto gli adulti giovani, colpisce un altro organo in due casi su tre e dà un vero e proprio quadro di malattia sistemica, richiamando una vasculite, in un caso su tre. I sintomi più frequenti sono cardiovascolari, muscoloscheletrici, neurologici, digestivi e mucocutanei.

L'incidenza della sindrome di Cogan è sconosciuta. Trenta casi sono stati descritti su un periodo di 15anni in Francia, e il numero di casi clinici pubblicati nella letteratura internazionale è di circa 200 [Vinceneux P. 2005].

La sindrome di Cogan colpisce soprattutto l'adulto giovane, con un esordio, una volta su due, tra i 20 e i 30 anni (età media: 30 anni) in soggetti caucasici senza predominanza sessuale. Non è stata riscontrata in modo formale alcuna prevalenza di gruppo HLA nei pazienti affetti.

Una lesione vestibolare isolata o associata immediatamente o secondariamente a una lesione uditiva realizza di solito un quadro di malattia di Ménière con vertigini, instabilità, sindrome delle nausee e acufeni. L'evoluzione è fluttuante e intermittente per alcuni giorni. I disturbi vestibolari regrediscono di solito al momento della comparsa di un deficit uditivo, spesso bilaterale fin dall'inizio, con evoluzione piuttosto rapida verso una sordità grave e, quindi, totale, che evolve il più delle volte per crisi. La prognosi è dominata dal rischio di sordità definitiva e dalle complicanze cardiovascolari, in particolare dall'insufficienza aortica. Così, al termine dell'evoluzione, l'80% dei pazienti è cofotico. Sono stati descritti anche una sordità di trasmissione con effetto on/off e dei disturbi vestibolari di tipo centrale.

Tabella 2 - Frequenza delle manifestazioni cliniche nella sindrome di Cogan secondo Vinceneux  2005.

Altri sintomi

Se i segni oculari e audiovestibolari fanno parte della definizione della sindrome di Cogan e sono indispensabili per la diagnosi, sono abituali altri sintomi, con, in almeno due terzi dei casi, una lesione di un altro organo che può simulare una malattia sistemica autoimmune in un terzo dei casi. Queste malattie sistemiche devono essere ipotizzate come diagnosi differenziale, così come una sifilide congenita (criterio di esclusione della sindrome di Cogan), una sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e la sindrome di Susac che colpisce le arteriole retiniche cocleari e cerebrali e che si manifesta in puntate, con riduzione dell'acuità visiva, sordità e disturbi neurologici centrali.

L'eziologia e i meccanismi fisiopatologici non sono chiaramente spiegati. Il ruolo favorente di un'infezione nelle settimane che precedono i sintomi è ipotizzato nel 30% dei casi. Il ruolo di un meccanismo tipo vasculite o infezione da Chlamydiae trachomatis o altri agenti infettivi resta da dimostrare. Degli anticorpi diretti contro la coclea e la cornea sono stati evidenziati in maniera occasionale, facendo ipotizzare l'intervento dell'immunità umorale. Più recentemente, Lunardi et al.,2002  hanno identificato un peptide Cogan che presenta delle omologie con degli antigeni fortemente espressi sull'endotelio vascolare e nell'orecchio interno.

Esami complementari

Benché alcuni esami laboratoristici complementari possano essere alterati nel corso della sindrome di Cogan, in particolare al momento delle puntate, nessuno è specifico.

Una sindrome infiammatoria è abituale. Varie anomalie di tipo immunologico possono essere osservate in maniera occasionale, ma l'indagine non apporta, di solito, alcun elemento determinante [Lejeune J.M., Charachon R.,2002] .Un innalzamento di autoanticorpi della HSP-70 è stato segnalato in tutti i casi adulti[ Bonaguri et al.,2007]. Sono stati osservati anche degli autoanticorpi anticoclea e anticornea [Arnold et al.,1984]. Sono stati evidenziati degli Ac anticonnessina 26 che potrebbero rappresentare un elemento diagnostico interessante, poiché si sa che una mutazione del gene che codifica per questa proteina porta ad ipoacusie neurosensoriali gravi [Lunardi et al.,2002].

È necessario un esame oftalmologico approfondito, alla ricerca di una cheratite interstiziale associata a un'uveite anteriore e/o posteriore più completa. Un bilancio cardiovascolare, in particolare una diagnostica per immagini aortica, è indispensabile a causa di una vasculite associata che può mettere in forse la prognosi vitale.

Trattamento

Il trattamento si basa sulla somministrazione di corticosteroidi che agiscono spesso in maniera favorevole sui segni oculari, vascolari o viscerali, ma il cui l'effetto sull'udito è molto più aleatorio, soprattutto quando si è instaurata la sordità.

Il trattamento deve essere instaurato precocemente e inizia con un bolo di 1 g di prednisolone. Quindi, è raccomandata una dose orale di 1-1,5 mg/kg/die di metilprednisolone, con una riduzione progressiva della dose alla ricerca di una dose di mantenimento minima.

In assenza di efficacia, può essere discussa un'alternativa con un trattamento immunosoppressivo, in particolare con il metotrexate, senza, comunque, che abbia dimostrato la sua efficacia.

Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada

Questa malattia associa una sindrome meningea di tipo virale, un'uveite bilaterale e una sordità neurosensoriale bilaterale nel 50-80% dei casi, il più delle volte simmetrica e associata a volte a delle vertigini e a una vitiligine seguita da un'alopecia[ Yamaki et al., 2000].

La malattia di Vogt-Koyanagi-Harada, chiamata anche malattia di Harada, colpisce soprattutto le giovani donne e le persone di pelle scura (asiatici, ispanici, indiani d'America), con un'incidenza annuale stimata a 1/400 000. L'età media di esordio è di 30anni.

I criteri diagnostici sono stati precisati nel 1999 e hanno permesso di separare tre forme: completa, incompleta e probabile [Read et al.,2001]. La forma completa comprende una lesione multiviscerale, la forma incompleta comprende una lesione oculare con segni neurologici o uditivi o cutanei e la forma probabile è una forma oculare isolata.

La malattia evolve secondo quattro fasi cliniche:

•  la fase prodromica associa febbre, cefalee, nausea e vertigini e, poi, dei sintomi neurologici (debolezza muscolare, emiparesi, emiplegia, disartria, dolori orbitari);

•  la fase oftalmologica si presenta alcuni giorni dopo con fotofobia, dolori oculari e, spesso, un distacco retinico bilaterale sieroso. A questo stadio, possono anche essere presenti, in un terzo dei casi, una perdita uditiva e dei segni vestibolari;

•  la fase di convalescenza compare nei tre mesi che seguono l'esordio della malattia e si caratterizza per dei segni cutanei come poliosi (che interessa le ciglia e le sopracciglia), caduta di capelli e vitiligine;

•  l'ultima fase è ricorrente, cronica e con la comparsa di uveite ricorrente e di complicanze oculari. La patogenesi è collegata a un disordine immunologico di IgG contro i melanociti, che induce una citotossicità e un'apoptosi mediata dai linfociti T, ma l'eziologia rimane incerta.

Non esistono indicatori specifici attuali di una lesione disimmunitaria dell'orecchio interno.

La diagnosi è clinica e, in caso di comparsa di una sindrome meningea monolinfocitaria fugace, l'esame del liquido cerebrospinale rivela una pleiocitosi che conferma la diagnosi. L'esame oculistico è fondamentale, alla ricerca di un'iridociclite e di un'uveite posteriore.

La sindrome infiammatoria laboratoristica è poco alterata. Si riscontrano più frequentemente i gruppi HLA DRB0405, DR4 e DRW53. Degli anticorpi (Ac) antigangliosidi sono stati evidenziati nel 70% dei casi [Yokoyama et al.,1981] e sono stati descritti degli anticorpi (Ac) antimelanina o un'autoimmunità cellulare contro i melanociti [Moorthy et al.,1995]  . È necessario escludere con esami sierologici una borreliosi, una sifilide, una toxoplasmosi, una rosolia, una lesione da citomegalovirus o herpes e, con gli indicatori specifici, una malattia di Wegener o una sarcoidosi.

Un trattamento precoce mediante terapia corticosteroidea a forti dosi è, in genere, efficace. La sordità può regredire all'inizio dell'evoluzione, mentre i segni oculari progrediscono. L'evoluzione a più lungo termine è segnata di solito da un'alterazione grave dell'udito e della vista. Nelle forme gravi, può anche essere proposto un trattamento immunosoppressivo [Rao et al.,2006]. L'evoluzione della malattia è segnata da complicanze oftalmiche, come glaucoma, cataratta, neovascolarizzazione della membrana coroidea, fibrosi subretinica e cecità [Read RW. 2002]. In caso di evoluzione verso una sordità profonda bilaterale, è indicato l'impianto cocleare.

Policondrite cronica atrofizzante

Una policondrite cronica atrofizzante è segnata da una condrite asettica ricorrente dei padiglioni auricolari e delle cartilagini del naso che conduce alla loro progressiva scomparsa. Essa interessa tutti i tipi di cartilagine: fibrosa, elastica o ialina.

La diagnosi segue o i criteri di McAdam et al.,1976 (associazione a tre dei seguenti criteri: condrite recidivante delle due orecchie, poliartrite non erosiva, condrite del naso, infiammazione oculare, condrite laringea o tracheale e lesione cocleare) o i criteri di Mac Caffrey et al.,1978  (esistenza di una condrite recidivante di due elementi cartilaginei differenti). Può essere presente una lesione cutanea e cardiovascolare.

L'età media è di 50 anni, e questa associazione può incontrarsi con un'altra sindrome disimmunitaria nel 25% dei casi. La sordità è progressiva o improvvisa, mono- o bilaterale e, a volte, con un fattore trasmissivo associato per lesione tubarica.

L'eziogenia e la patogenesi di questa lesione restano sconosciute.

Il meccanismo causale sembra essere una malattia immunitaria anticollagene di tipo II e di tipo IX 35, con depositi di collagene di tipo II all'interno della membrana tettoria e nella capsula otica [Nair et al.,1999].

Il bilancio laboratoristico mostra una sindrome infiammatoria non specifica al momento dell'evoluzione iniziale acuta, con innalzamento della velocità di sedimentazione (VS), della proteina C reattiva (PCR) e del complemento CH 50 e C3 e un'ipergammaglobulinemia [Kumakiri et al.2005]. Degli Ac antinucleari sono presenti nel 5-20% dei casi, mentre il gruppo HLA DR4 è presente nel 56% dei casi [Bachor et al.,2006]. Si possono riscontrare degli Ac anticollagene II nativi, ma solo nel 30% dei casi all'esordio della malattia [Yoo et al.,2002] e dei test di trasformazione linfoblastica (TTL) positivi diretti contro proteoglicani della cartilagine [Lejeune et al.,1991]. La migliore prova diagnostica è l'analisi istologica di una cartilagine infiammatoria dove un infiltrato di linfociti macrofagi è concomitante alla distruzione della matrice cartilaginea con necrosi. Possono essere evidenziati con una tecnica di immunofluorescenza dei depositi di Ig e di complemento all'interno delle cartilagini colpite, più frequentemente su una cartilagine auricolare.

Il trattamento utilizza una terapia corticosteroidea alla dose di 0,5 mg/kg al giorno, con un miglioramento prevedibile dell'udito in circa un terzo dei casi.

Sindrome di Gougerot-Sjögren

La sindrome di Gougerot-Sjögren primitiva associa una cheratocongiuntivite a xerostomia e a disturbi sistemici, di eziologia sconosciuta [Manoussakis et al.,2004]. Le ghiandole salivari e lacrimali sono le più colpite e realizzano la sindrome sicca, potendo provocare una sordità di trasmissione con otite sierosa per alterazione della mucosa tubarica. Nessun segno o sintomo è patognomonico, e la diagnosi positiva è posta in presenza di diversi segni clinici, istopatologici e laboratoristici (consensus conference internazionale nel 2001) [Vitali  et al.,2002]. È frequente una lesione reumatoide moderata a evoluzione lenta e cronica. La biopsia delle ghiandole salivari accessorie è un elemento essenziale, ma non è indispensabile quando la sintomatologia risponde ai criteri della malattia. La sordità di percezione è riscontrata in una percentuale di casi che arriva fino al 40% [Tumiati et al.,1997]. La presenza di anticorpi anticardiolipina sembra essere un fattore prognostico infausto per l'udito, mentre né l'età né la gravità né l'antichità della malattia né i precedenti di trattamento con corticosteroidi sembrano essere correlati allo stato uditivo [Tumiati et al.,1997]. Le diagnosi differenziali responsabili di una sindrome di Gougerot-Sjögren « like » sono numerose: cause farmacologiche, infettive (in particolare virus dell'immunodeficienza umana [HIV], epatite C), tumorali (linfomi, amiloidosi), metaboliche (iperlipidemie di tipo II, IV e V) o post-irradiazione. Una sindrome di Gougerot-Sjögren, detta secondaria, compare spesso in numerose malattie autoimmuni (poliartrite reumatoide, lupus eritematoso, sclerodermia, cirrosi biliare primitiva, connettivite mista).

La lesione colpisce preferenzialmente le donne (rapporto 9/1), suggerendo il ruolo degli ormoni sessuali [Yamamoto K. 2003]. Essa compare nel quarto o nel quinto decennio senza predilezione geografica, con una prevalenza dell'1-3%; è la seconda lesione reumatologica autoimmune in ordine di frequenza dopo il lupus eritematoso sistemico [Dafni et al.,1997].

Il trattamento è essenzialmente sintomatico sulla sindrome sicca e sul trattamento specifico di organo in caso di interessamento di diversi grandi organi. Il trattamento della sordità con terapia corticosteroidea non ha dimostrato la sua efficacia in questa patologia.

Malattia di Behçet

La malattia di Behçet associa un'aftosi bipolare (orale e genitale) e una lesione della retina (uveite, irite), della cute (eritema nodoso, acne, fenomeno di patergia), delle articolazioni, del sistema nervoso e, più raramente, di altri organi.

Questa malattia di causa sconosciuta, denominata anche malattia o sindrome di Adamantiadès-Behçet, secondo il nome dei medici che l'hanno riconosciuta e descritta, compare di solito verso l'età di 30 anni e colpisce in pari misura gli uomini e le donne ed è più frequente in Medio Oriente e in Asia, con una predisposizione dei gruppi HLAB5 (Medio ed Estremo Oriente) e HLAB51 (israeliti). La diagnosi è clinica. Il test di patergia, che consiste nel pungere l'avambraccio del paziente con un piccolo ago e che provoca una pustola con areola infiammatoria, è specifico della malattia di Behçet, ma la reazione non è presente in tutti i pazienti [Ozdemir et al.,2007]. Le diagnosi differenziali da ipotizzare in caso di afte sono la sindrome di Reiter, il lupus eritematoso, l'aftosi idiopatica, l'herpes recidivante, l'HIV e, in caso di manifestazioni cutanee e articolari, la sarcoidosi o la spondilite anchilosante.

La lesione audiovestibolare, segnalata per la prima volta da Alajouanine nel 1961 , è piuttosto frequente, con un deterioramento progressivo dell'udito.

Malattia di Wegener

La granulomatosi di Wegener è una granulomatosi dell'apparato respiratorio nel suo insieme, associata a una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro, che può manifestarsi con un ampio ventaglio di segni clinici. L'età media si situa intorno ai 45 anni, ma tutte le età della vita possono essere colpite, con una leggera predominanza maschile. Si tratta di una malattia rara, la cui prevalenza è dell'ordine di due-tre per 100 000. La formazione di granulomi (pansinusiti destruenti, lesione otologica), la vasculite pauci-immune (noduli polmonari parenchimatosi) e le glomerulonefriti (vasculite renale) sono la testimonianza istologica della granulomatosi di Wegener e possono essere associate nel corso di una forma completa, costituendo la triade della malattia di Wegener (manifestazioni ORL, polmonari, renali), oppure essere presenti separatamente nella fase iniziale della malattia. Si distinguono, così, le forme diffuse (segni generali, lesione renale, emorragia alveolare importante ed evolutiva, lesione di uno o di più organi) e le forme localizzate (soprattutto respiratorie ORL e/o polmonari senza emorragia alveolare, senza lesione renale, ma, talvolta, anche cutanee, senza alterazioni dello stato generale). Il passaggio da una forma localizzata a una forma generalizzata e viceversa è possibile durante l'evoluzione della malattia e testimonia lo spettro clinico continuo della malattia.

L'orecchio è colpito diversamente, dal 19% al 61% dei casi[ Yildirim et al.,2008], e l'eziologia è sconosciuta. La caratteristica della lesione otologica nella malattia di Wegener è una sordità mista con l'associazione di un'otite media molto infiammatoria, dall'aspetto otoscopico spesso evocatore, e di una lesione neurosensoriale dell'udito. La lesione isolata dell'orecchio è rara.

La ricerca di anticorpi anticitoplasma dei polimorfonucleati neutrofili (ANCA) ha un valore diagnostico certo (sensibilità e specificità elevate). Gli ANCA che producono una fluorescenza perinucleare (p-ANCA), il cui antigene principale è la mieloperossidasi, sono meno specifici e possono essere osservati nel corso di altre vasculiti sistemiche (Churg e Strauss, poliangite microscopica, poliartrite reumatoide, lupus), delle glomerulonefriti a semiluna o, ancora, delle enteropatie infiammatorie. La prova istologica può essere difficile da ottenere, il che può giustificare dei prelievi multipli. Le biopsie nasali, sinusali o bronchiali mostrano tipicamente delle zone di necrosi circondate da un granuloma a palizzata a cellule giganti, associate a un'angioite necrotizzante acuta circonferenziale.

Il trattamento d'attacco si basa sull'associazione corticosteroidi-ciclofosfamide. Le forme limitate possono essere trattate meno aggressivamente con corticosteroidi e metotrexate a basse dosi. L'evoluzione, segnata da un elevato rischio di recidiva, giustifica il fatto che il trattamento sia di solito prescritto per una durata di 1 anno dopo l'ottenimento di una remissione completa e che sia interrotto progressivamente.

Malattia di Horton

La malattia di Horton (MDH) è definita come una panarterite infiammatoria, subacuta gigantocellulare segmentaria e plurifocale. Essa può colpire l'insieme del sistema arterioso di piccolo e medio calibro, con una predilezione per i rami della carotide esterna e oftalmici della carotide interna. Essa colpisce i soggetti di età superiore ai 50 anni e tipicamente oltre i 70 anni e la sua incidenza aumenta con l'età. Colpisce i due sessi con una preponderanza femminile (due uomini per sette donne). La diagnosi della malattia di Horton è, prima di tutto, clinica e si basa, in un soggetto anziano, sull'esistenza di segni cefalici associati a un'importante sindrome infiammatoria (Tabella 3 ). Le cefalee sono generalmente lancinanti e, talvolta, pulsanti, permanenti o inframmezzate, a volte, da fasi di quiescenza molto lunghe. Esse sono tipicamente temporali o frontotemporali, talvolta diffuse. L'ipersensibilità dolorosa del cuoio capelluto al tatto (segno del cuscino) è caratteristica, così come il suo aumento al contatto (segno del pettine). Sono a volte associati dei dolori masseterici che sono molto suggestivi (claudicatio intermittente della mandibola per lesione dell'arteria mascellare interna). Il dolore può, infine, essere cervico-occipitale, simulando un torcicollo febbrile (lesione dell'arteria occipitale). Le manifestazioni oculari di origine ischemica sono frequenti e rappresentano tutta la gravità della malattia, potendo portare alla cecità. La sua diagnosi formale si basa sull'analisi anatomopatologica della biopsia dell'arteria temporale, ma questa deve essere di una lunghezza sufficiente, dato il carattere segmentario abituale delle lesioni. La sua sensibilità varia dal 60% al 97% ed è legata in gran parte al carattere segmentario di questa arterite. Caratteristicamente, sono colpite le tre tuniche della parete (panarterite) con delle lesioni variabili tipo arterite gigantocellulare, distruzione delle fibre muscolari lisce della media, variabile e, talvolta, associata a una necrosi fibrinoide, distruzione della limitante elastica interna, indispensabile alla diagnosi, e assenza di fibrosi avventiziale. La negatività di un prelievo non permette, quindi, di escludere la diagnosi e la biopsia dell'arteria temporale controlaterale deve essere discussa, anche se, nei quadri caratteristici e, soprattutto, quando sono associate delle complicanze oculari o neurologiche, la sua realizzazione non deve far ritardare l'inizio del trattamento. L'esplorazione laboratoristica oggettiva una sindrome infiammatoria generalmente importante (velocità di sedimentazione [VS] superiore a 80 mm). Una colestasi anitterica è osservata con notevole frequenza. Le indagini immunologiche contribuiscono alla diagnosi solo per la loro negatività e hanno soltanto un interesse limitato. La lesione uditiva nella malattia di Horton è rara e pone il problema della diagnosi differenziale con la presbiacusia. Tuttavia, un'evoluzione rapida della sordità lascia pochi dubbi rispetto a una presbiacusia e deve far sospettare la malattia di Horton come fattore causale o aggravante della sordità. In assenza di trattamento, la malattia di Horton causa un rischio funzionale essenzialmente legato alle lesioni oculari (in un caso su due, con rischio di cecità nel 20% dei casi) e vitale legato alle lesioni vascolari dei grossi vasi. La terapia corticosteroidea è il trattamento essenziale della malattia di Horton, come della maggior parte delle vasculiti. La possibilità di comparsa di complicanze vascolari (infarto del miocardio, accidenti vascolari cerebrali, occlusioni arteriose in genere) secondarie all'introduzione della terapia corticosteroidea, senza che la sua imputabilità sia certa, giustifica, per alcuni, l'associazione di un trattamento anticoagulante o antiaggregante al momento dell'inizio della terapia corticosteroidea. Sotto trattamento, l'evoluzione è favorevole in modo spettacolare: i sintomi clinici regrediscono in alcune ore o in alcuni giorni e i segni laboratoristici in alcuni giorni (PCR) o in alcune settimane (VS).

Malattia di Lyme

Anche se causato dalle spirochete Borrelia burgdorferi, molti dei suoi sintomi possono essere mediati da autoimmunità attraverso la produzione di anticorpi anti-fosfolipidi (APLA). Altre infezioni associate alla produzione di APLA sono HIV, EBV, parvovirus, epatite A, B, e C, rosolia, parotite e, la sifilide.

Periarterite nodosa

La periarterite (o panarterite) nodosa (PAN) è una vasculite necrotizzante che colpisce preferenzialmente le arterie di medio calibro dirette ai visceri (renali, epatiche, coronarie, il tronco celiaco e le arterie mesenteriche) e le piccole arterie che corrispondono alle arterie intraparenchimali che si connettono alle arteriole 49. Il 70% ha una malattia renale. In questi vasculiti, perdita dell'udito è spesso abbastanza rapido, coerente con una patogenesi vascolare. Paralisi del nervo facciale risultante dalla vasculite all'interno del canale facciale è una manifestazione ben descritto di PAN.

Le arteriole sono poco o per nulla interessate. L'incidenza annuale è di 5-10 per 100 000 abitanti, uguale nei due sessi [Pettigrew et al.,2007]. Essa interessa tutte le età, con una prevalenza tra i 40 e i 60anni.

La gravità della PAN è definita dalla presenza di una proteinuria superiore a 1 g/24 h; di un'insufficienza renale con creatininemia superiore a 140 μmol/l, di una cardiomiopatia, di una lesione digestiva grave e di una lesione del sistema nervoso centrale. La lesione audiovestibolare è segnalata raramente.

Sarcoidosi

La localizzazione della sarcoidosi è principalmente polmonare e linfonodale. Essa è caratterizzata dalla formazione di ammassi cellulari chiamati granulomi sarcoidei, che svolgono un ruolo nell'infiammazione. Questi ammassi si formano soprattutto nei polmoni, ma possono interessare qualunque organo  [Baughman et al.,2001; Nunes et al.,2007]. L'esame oculistico è necessario, alla ricerca di un'uveite  [Baughman et al.,2010; Takase et al.,2010].

La lesione uditiva si manifesta con acufeni e, più raramente, con una sordità, di cattiva prognosi  [Cama et al.,2011;, Fusconi et al.,2011].

Lupus sistemico

Il suo altro nome è il lupus eritematoso acuto disseminato. È una malattia infiammatoria cronica, che colpisce numerosi organi come la cute, i reni, le articolazioni, i polmoni e il sistema nervoso, da cui il termine di sistemico. La parola lupus (lupo in latino) fa riferimento all'aspetto caratteristico a forma di maschera della lesione del volto. Sono descritti delle sordità lentamente progressive o a instaurazione improvvisa [Sugiura et al.,2006] e, diversamente, degli acufeni e delle vertigini [Karatas et al.,2007] . Sono state ipotizzate delle lesioni della stria vascolare e del legamento spirale con microinfarti capillari o arteriolari [Veldman et al.,1988], in particolare per la presenza di anticorpi anticardiolipici (sindrome degli antifosfolipidi) all'origine di microtrombi della vascolarizzazione labirintica [Green L., Miller E.B. 2001]. La risposta alla terapia corticosteroidea è incostante.

 Altre malattie sistemiche

Sono state pubblicate delle associazioni, in un piccolo numero di casi, tra sordità e malattia di Crohn, dermatomiosite e polimiosite, sindrome di Susac, sindrome degli antifosfolipidi  [Kang K.T., Young Y.H.2008; Wang et al.,2009]], sclerosi sistemica progressiva [Crawley et al.,2009], malattia di Takayasu [Smith et al.,2004] e malattia di Kawasaki  [Magalhaes et al.,2010;Kara et al.,2007].

Sordità isolate

Malattia di Ménière

La presenza di una ricca rete linfatica in vicinanza del sacco endolinfatico e la presenza delle cellule immunocompetenti (linfociti T e macrofagi) hanno portato a ipotizzare un'origine immunitaria per la malattia di Ménière [Semaan MT, Megerian CA 2011]. Si ammette che il termine di malattia di Ménière possa applicarsi alle forme semplicemente cocleari o vestibolari della malattia [Committee on Hearing and Equilibrium guidelines 1995], che sono sospettate di avere una causa autoimmune in una proporzione che arriva a un terzo dei casi [Hughes et al.,1983]. L'ipotesi autoimmune nella malattia di Ménière è suffragata da numerosi indizi sperimentali e clinici:

•  possibilità di indurre un'idrope sperimentale con iniezione di antigene o di autoanticorpo monoclonale [Yoo  T.J. 1984];

•  presenza di numerosi antigeni dell'orecchio interno testati nella malattia di Ménière: collagene III [Yoo T.J. 1984], IV, proteina PO [Hefeneider et al.,2004], beta-tubulina [Yoo et al.,2002], beta actina [Boulassel et al.,2001] Raf-1 [Yoo et al.,2002], proteina 68 kDa [Kawaguch et al.,2008];

•  deposito di complessi immuni circolanti nel 21-96% dei pazienti affetti da malattia di Ménière [Brookes G.B. 1986];

•  presenza di anticorpi antivirali [Yoo et al.,2002];

•  più alta percentuale di lesioni sistemiche autoimmuni nei pazienti affetti da malattia di Ménière rispetto a un gruppo controllo;

•  associazione all'allele CW7 del complesso maggiore di istocompatibilità (CMH) [Xenellis et al.,1986]  ;

•  presenza di un'idrope endolinfatica come indicatore istologico nell'osso temporale di pazienti affetti da malattia di Ménière  [Merchant et al.,2005; Sajjadi H., Paparella M.M. 2008];

•  efficacia del trattamento corticosteroideo [Ozer et al.,2008].

Tuttavia, la diagnosi è essenzialmente clinica e la presenza di indicatori immunologici quali gli anticorpi anti-heat shock protein 70 (HSP-70), il tumor necrosis factor alpha (TNF-α), gli ANCA e gli anticorpi antifosfolipidi [Yehudai et al.,2006] non sembra essere positivamente correlata alla malattia di Ménière, né essere predittiva dell'efficacia del trattamento corticosteroideo Suslu et al.,2009.

Sordità improvvisa

La sordità improvvisa è una sindrome definita da un' ipoacusia neurosensoriale monolaterale di almeno 30 dB su almeno tre frequenze audiometriche contigue, comparsa o instaurata in meno di 24-72 ore e di eziopatogenesi sconosciuta. La sordità brusca rappresenta circa l'1% delle ipoacusie neurosensoriali. Se ne contano circa 15 000 nuovi casi ogni anno nel mondo. Sono proposte numerose ipotesi eziopatogenetiche, tra cui l'infezione virale e le cause vascolari, neurologiche e traumatiche. Una causa tumorale benigna (schwannoma, meningioma) o maligna (linfoma, multiplo, metastasi) deve essere ricercata di principio attraverso un bilancio di diagnostica per immagini. Benché una sordità brusca possa essere associata a una malattia autoimmune, realizzando una delle manifestazioni cliniche della malattia, non è dimostrato che una sordità brusca isolata al di fuori di ogni contesto disimmunitario possa presentare una fisiopatologia autoimmune. Inoltre, i bilanci immunologici realizzati nel quadro di una sordità brusca non forniscono elementi di orientamento diagnostico a favore di un'origine autoimmune.

Sordità neurosensoriale rapidamente progressiva

L'ipotesi della natura autoimmune di una sordità neurosensoriale rapidamente progressiva rispetto a una sordità improvvisa è suffragata da una presentazione clinica differente: comparsa rapidamente progressiva (alcune settimane o mesi) piuttosto che brusca (poche ore), bilaterale (contro monolaterale), asimmetrica e, talvolta, fluttuante. Essa realizza, a volte, un'evoluzione alternante. Alla sordità possono essere associate delle vertigini, con un deficit vestibolare spesso bilaterale, che può arrivare fino all'areflessia vestibolare bilaterale. Talvolta, si riscontra una sensazione di pienezza dell'orecchio e la presentazione clinica può simulare in ogni punto una malattia di Ménière. La presenza di acufeni è variabile. Essa interessa tutte le fasce di età, con una leggera predominanza femminile 81. L'audiometria non ha alcun carattere specifico. Le curve possono essere ascendenti. Il tipo più frequente è una curva a plateau con caduta sugli acuti, ma sono stati descritti tutti i profili. Si ricordano due elementi di orientamento supplementare: la sordità mono- o bilaterale è migliorata dal trattamento immunosoppressivo e una malattia autoimmune, di qualunque tipo, è, a volte, riscontrata nell'anamnesi familiare o personale del paziente, in modo che la sordità sarebbe, così, la manifestazione iniziale della malattia autoimmune sistemica.

Vi è poca specificità clinica, ma la lesione bilaterale fin dall'inizio o la lesione controlaterale, la rapidità di evoluzione e il miglioramento a volte spettacolare con un trattamento corticosteroideo devono far ricercare una causa immunologica.

Come è diagnosticata la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

La diagnosi si basa sull’anamnesi ( storia), sui risultati dell’ esame fisico, sugli esami del sangue, sui risultati dell’esame audiometrico e vestibolare, la risonanza magnetica, e la risposta ai farmaci  immunosoppressivi. Il quadro clinico usuale è una subacuta bilaterale progressiva perdita dell'udito neurosensoriale .

Paziente con una perdita uditiva che in parte ha risposto agli steroidi per diverse settimane.

§     Perdita progressiva dell'udito bilaterale o progressiva vestibolare (equilibrio) perdita

§     Audiometria documentare progressiva sordità neurosensoriale bilaterale

§     ABR (se l'udito è abbastanza buono), o il test delle emissioni otoacustiche

§     Test CON sedia Rotatoria

§   ECOG (elettrococleografia)

§      Gli esami del sangue per la malattia autoimmune generale

§   ANA (per il lupus)

§   Velocità di sedimentazione eritrocitaria

§   Raji-Cell

§   Fattore reumatoide

§   Complemento C1Q

§   Anticorpo del muscolo liscio

§   Malattie della tiroide [ormone stimolante la tiroide (TSH), anti-microsomiale 
                anticorpi tireoglobulina]                

§   Gli anticorpi anti-gliadina e anti-endomisio (per la malattia celiaca)

§   Anticorpi anti-citoplasma neutrofili

§   Anticorpo cellula Antiendoteliali

§   Antifosfolipidi / anticorpo anticardiolopina

§   antigeni dei leucociti umani testing (HLA)

I medici possono ordinare alcuni o tutti questi test, che non sono specifici per AIED, ma possono dare evidenza di malattia autoimmune nel paziente (Garcia-Berrocal et al 2005).

§     Gli esami del sangue per specifiche patologie dell'orecchio interno

§     Test degli anticorpi anti-cocleare

§     Test di trasformazione dei linfociti

§     Immunofluorescenza della coclea animali (solo ricerca)

Questi anticorpi non sono presenti in tutti i pazienti con AIED, e possono essere presenti in alcuni pazienti senza evidenza di perdita dell'udito.

§     Gli esami del sangue per i disturbi che possono imitare AIED

·                     FTA (per sifilide )

·                     HBA1C (per il diabete, che è spesso anche autoimmune )

·                     HIV (HIV è associato a neuropatia uditiva nonché sifilide )

·                     Titolo di Lyme

·                     Risposta alla terapia steroidea per via orale (Ruckenstein, 2004)

Recentemente è stato suggerito che i livelli ematici di TNF, fattore di necrosi tumorale, è sia diagnostico e predittivo di risposta al trattamento (Svarkic, 2012). Come TNF è una citochina infiammatoria aspecifica, siamo dubbia in quanto riteniamo che il TNF dovrebbe logicamente essere elevata in molte condizioni.

Test di risonanza magnetica è fatto principalmente per escludere altre entità, ma di tanto in tanto il miglioramento è visto della coclea.

Diagnosi differenziale della malattia autoimmune dell'orecchio interno

·                     meningite compresa la sifilide

·                     Menieres (anche se è spesso AIED comunque di Meniere forse bilaterale).

·                     carcinosi (incredibilmente raro)

·                     siderosi superficiale

·                     neuropatia uditiva

·                     ototossicità (compresi aminoglicosidi, nonsteroidals, chemioterapia)

·                     fonti genetiche della perdita dell'udito

·                     forme bilaterali di perdita dell'udito neurosensoriale prevalentemente unilaterale

·                     rumore

·                     tumori bilaterali come in neurofibromatosi

·                     Radiazione

Per la maggior parte, questa è la diagnosi differenziale della progressiva sordità neurosensoriale bilaterale. (Kishimoto et al, 2013)

Esami complementari

Non vi è attualmente nella pratica corrente un test abbastanza affidabile per confermare la diagnosi di lesione cocleovestibolare autoimmune, cioè che permetta di evidenziare delle cellule immunocompetenti o degli anticorpi circolanti diretti contro delle strutture del labirinto Frachet B,ed Al.,2008. La sensibilità (Se) e la specificità (Sp) dei vari test proposti in letteratura sono discutibili e devono essere interpretate con cautela, in quanto, in assenza di comparatori standard o gold standard, esistono numerose distorsioni metodologiche, distorsione di reclutamento, di controllo e di logica circolare, conducendo a una sovrastima probabile della Se e della Sp dei test, il che si manifesta, in particolare in letteratura, con una grande variabilità in funzione degli studi Hughes G.B.,1986 .

La realizzazione del bilancio complementare, in particolare laboratoristico, è in funzione dell'anamnesi (precedenti personali e familiari, ricerca di un trauma anche antico, sindrome virale recente, vaccinazione recente e assunzione di un farmaco ototossico) e della clinica. L'esame otoscopico e vestibolare è completato con delle misure audiologiche soggettive (audiometria) e, a volte, oggettive (potenziali evocati uditivi, otoemissioni evocate acustiche provocate) e con delle prove vestibolari strumentali. Quando una lesione cocleovestibolare accompagna un'altra malattia disimmunitaria conosciuta, il bilancio sarà quello di quest'ultima (Tabella 4 ) e l'iter clinico è, di solito, simile a quello del medico internista Papo T.,2006 . Tabella 5

^[a]  Gli anticorpi anti-ENA possono essere presenti mentre la ricerca globale di fattori antinucleari è negativa. Gli antigeni nucleari solubili sono soprattutto Sm, SSA oppure Ro, SSB o La e RNP.

^[b]  Soprattutto in caso di sindrome di Raynaud, alla ricerca di megacapillari presenti nella sclerodermia, ma anche nella dermatomiosite, nella connettivite mista o, più raramente, nel lupus.
^[c]  Da discutere, anche in assenza di sindrome sicca, alla ricerca di un infiltrato linfoide (Gougerot-Sjögren) o di un granuloma (tenendo presente che la sarcoidosi non è «autoimmune»).
^[d]  Ricerca di calcinosi o di artrite.

Test non specifici dell'orecchio interno

Un bilancio infiammatorio (VS, PCR) è realizzato sistematicamente. Secondo il risultato, è richiesto un bilancio complementare che comprenda delle sierologie virali, della sifilide o della malattia di Lyme, un'elettroforesi delle proteine sieriche, le immunoglobuline sieriche e dei dosaggi sanguigni alla ricerca di diverse stimmate di malattia autoimmune: crioglobuline, complessi immuni circolanti, dosaggio del complemento, fattore reumatoide, fattori antinucleari, anticorpi anticitoplasma dei polimorfonucleati neutrofili (ANCA), anticorpi non specifici (antinuclei, antitireoglobulina, antimitocondrio, antimuscolatura liscia e striata, antimicrosomi tiroidei, anticellule parietali gastriche, antiendotelio, antifosfolipidi, antimicrosoma epatico e renale, antireticolo) Lobo D., ed Al.,2008. Uno studio recente retrospettivo Hervier B, ed Al.,2010, su 49 pazienti che presentavano una sordità progressiva idiopatica non mostra alcun valore predittivo della positività degli Ac non specifici sull'efficacia di una terapia corticosteroidea. Nella malattia di Ménière che si presenta sotto forma di sordità fluttuante si riscontrano più spesso rispetto a dei soggetti normali dei complessi immuni circolanti Brookes G.B., Newland A.C. ed Al., ,1986. La ricerca di un gruppo HLA particolare può rinforzare gli argomenti a favore di una patologia autoimmune, in particolare se vari esami precedenti orientano verso una lesione disimmunitaria. La presenza isolata di un autoanticorpo non è sufficiente a definire una malattia autoimmune e l'ipotesi diagnostica di sordità autoimmune deve essere avanzata solo su un insieme di elementi clinici e paraclinici.

Test specifici dell'orecchio interno

I test di trasformazione linfoblastica (TTL), che esplorano l'immunità cellulare, e i test di Western blot, che esplorano l'immunità umorale, sono dei test antigenici specifici dell'orecchio interno. I test di inibizione di migrazione leucocitaria, di affidabilità insufficiente, sono stati abbandonati.

Test di immunità cellulare (TTL)

Dopo aver posto in incubazione dei linfociti di pazienti con antigeni (Ag) dell'orecchio interno di origine umana, si può misurare la loro stimolazione se sono stati sensibilizzati precedentemente in occasione di un processo autoimmune. La realizzazione di questi test richiede di raccogliere degli estratti di labirinto membranoso umano nel corso di un intervento per via translabirintica. I risultati forniti sono su un numero limitato di pazienti e la relazione con un miglioramento sotto corticosteroidi è molto variabile. È stato segnalato un aumento della produzione di interferone γ da parte delle cellule T poste in presenza di antigeni dell'orecchio interno umano Lorenz R.R., ed Al., 2002. La realizzazione pratica di questo esame richiede sangue fresco trasferito rapidamente al laboratorio ed è stata condotta solo da un numero molto ristretto di equipe  [Lejeune J.M., Charachon R.,1991  , Hughes G.B., ed Al., 1986]. Hughes et Al. riferivano una Se stimata tra il 50% e l'80%, una Sp del 93% e un valore predittivo positivo del 56-73% in funzione della prevalenza della malattia testata nella popolazione 83. Nessun test è specifico. È difficile attribuire un valore diagnostico. Il trattamento corticosteroideo crea più falsi positivi con il TTL che in Western blot Harris J.P., ed Al.,.,1989.

Test di immunità umorale

Immunofluorescenza indiretta (IFI)

Il principio si basa sulla visualizzazione, a partire da sezioni di osso temporale umano o animale, della fissazione di anticorpi umani prelevati dal siero dei pazienti, che permette di confermare che il siero contiene gli anticorpi specifici diretti contro le strutture dell'orecchio interno o non specifici (altri tessuti). La sensibilità è variabile, secondo gli studi, così come la soglia di positività, che si situa tra il 50% e il 75% Zeitoun H., ed Al.,2005 ,. Anche la specificità è mediocre e dipende in particolare dal supporto tissutale usato per evidenziare la presenza degli anticorpi sierici del paziente Disher M.J., ed Al., 1997. Le tecniche di immunofluorescenza indiretta non sono di realizzazione agevole e forniscono indicazioni solo sulla sede di fissazione degli autoanticorpi e, quindi, sulla loro presenza o meno, senza aspetti quantitativi. La loro interpretazione è delicata e dipende dalla tecnica utilizzata, dall'utilizzo di osso temporale umano o animale, dall'assenza di valori standard e dall'esistenza di falsi positivi.

Western blot

Il principio del test si basa sulla localizzazione e sull'individuazione degli autoanticorpi circolanti specifici rispetto a diversi Ag presenti nel labirinto umano seguendo la loro migrazione su un supporto a seconda della loro dimensione e del loro peso. È il test attualmente più utilizzato. Sono stati studiati numerosi antigeni candidati come bersagli nella sordità autoimmune: collagene tipo II, Po-mielina, β-actina, β-tubulina e diverse proteine di peso molecolare di 30, 32, 33, 34, 35 58, 68, 220 kDa  [Yehudai D., ed Al.,2006, Suslu N., ed Al.,2009, Lobo D., ed Al.,2005, Garcia-Berrocal J.R., ed Al.,2010  ] (Tabella 6 ).

Alcuni autoanticorpi non specifici dell'orecchio interno sono stati inizialmente incriminati. È il caso degli anticorpi anticollagene II Yoo T.J.,2003  si è, infine, dimostrato che essi non avevano alcun ruolo nella sordità autoimmune Lopez-Gonzalez M.A., 1999  . Altri antigeni sono stati oggetto di studi complessivamente concordanti: gli Ac diretti contro una proteina di 68 kDa sono stati frequentemente riscontrati in Western blot fino nel 60% circa dei casi di ipoacusie  neurosensoriali evolutive isolate, ma anche in altre patologie infiammatorie extralabirintiche  [Agrup C., ed Al.,2006, Park S.N., ed Al.,2006]. Questa proteina corrisponderebbe, per alcuni autori, alla proteina di shock termico (HSP-70), proteina cellulare liberata in caso di stress cellulare Bonaguri C., ed Al.,2007 , mentre, per altri, alla choline transporter-like protein 2 (CTL2) Mogan R.F., ed Al.,1934 .

La proteina HSP-70 è stata oggetto del più grande numero di studi, nella sordità improvvisa Park S.N., ed Al. 2006 e progressiva Zeitoun H., ed Al. 2005 e nella malattia di Ménière Rauch S.D., ed Al.  2000, ed è stato posto in commercio un kit di dosaggio. Il suo dosaggio non è, tuttavia, di pratica corrente e richiede un laboratorio di biologia altamente specializzato.

Gli autoanticorpi responsabili delle sordità autoimmuni bloccherebbero questo trasportatore CTL2, il che avrebbe per effetto una degenerazione delle cellule dell'organo di Corti Hervier B., ed Al.,2010  . La distribuzione del CTL2 non sarebbe, tuttavia, limitata soltanto alle cellule dell'organo di Corti, e la sua vicinanza a isoforme della coclina fa sospettare una cofunzione nel trasporto di molecole dall'ambiente extra- all'ambiente intracellulare delle cellule dell'orecchio interno Kommareddi P.K., ed Al.,2010  . Sono così state prodotte delle sordità autoimmuni sperimentali nell'animale Billings P.,2010 . Si sa, d'altra parte, che una mutazione del gene che codifica per la coclina porta a una sordità neurosensoriale ereditaria isolata (DFNA9). Sono state evidenziate delle cellule immunocompetenti sensibilizzate nei confronti della coclina in alcune ipoacusie  neurosensoriali di aspetto autoimmune Baek M.J., 2006, ma non vi sono ancora studi su un numero sufficiente di casi in diverse patologie cocleovestibolari per poter giungere a una conclusione. Inoltre, il carattere immunogeno del CTL2 resta da dimostrare nell'animale. Tuttavia, questa proteina specifica dell'orecchio interno sembra una pista di ricerca interessante, ma non è ancora stata realizzata la messa a punto di un esame a scopo diagnostico.

Punto importante

•  I test di laboratorio non hanno né la sensibilità né la specificità sufficienti per confermare la diagnosi e sono solo degli argomenti di presunzione che orientano verso una sordità autoimmune.

•  Gli esami di laboratorio e immunologici completi con lo scopo di «cercare di orientarsi» sono da proscrivere.

•  Un'esplorazione laboratoristica mirata, basata sui profili di rischio dei pazienti e orientata dall'indagine diagnostica, sembra fornire un'efficacia diagnostica equivalente a quella di un bilancio completo cinque volte più costoso 102.

Altri test

È richiesto un fondo dell'occhio con esame della camera anteriore (esame alla lampada a fessura) e posteriore, alla ricerca di segni infiammatori quali uveite, sclerite ed episclerite.

Una capillaroscopia mira a osservare, a livello della microvascolarizzazione dei capillari ungueali, dei segni di vasculite con alterazione della microvascolarizzazione, quali degli aggregati di emazie (sludge), un microaneurisma, una vasculite e un'acrocianosi Lejeune J.M.,Charachon R. ed Al.,1992 . Il suo interesse è limitato.

La realizzazione di una RM cerebrale della fossa posteriore e dell'orecchio interno è sistematica in prima intenzione di fronte a qualsiasi sordità neurosensoriale asimmetrica, alla ricerca di una patologia retrococleare Saliba I. ed Al.,,2009 . La metodica RM ad alta risoluzione dovrebbe permettere in futuro una migliore risoluzione spaziale dei compartimenti endococleari 104. L'infiammazione della membrana labirintica nella sordità autoimmune permette un accumulo di gadolinio negli spazi liquidi intralabirintici, ma non è specifica.

L'utilità della tomografia per emissione di positroni nei pazienti con sordità autoimmune è incerta Morita N.,2 ed Al.,2009  . Il ruolo dei potenziali evocati uditivi del tronco cerebrale è limitato. La TC delle rocche conserva un ruolo importante, in particolare nel bambino, alla ricerca di anomalie morfologiche del labirinto.

La diagnosi si basa sulla storia, i risultati su esame fisico, esami del sangue, ed i risultati di ascolto e prove vestibolari. Come neuropatia uditiva può presentare con una ipoacusia neurosensoriale bilaterale progressiva, test ABR dovrebbe essere fatto in persone con sufficiente udienza per la prova di essere pratici. Prove delle emissioni otoacustiche può essere fatto in quelli in cui il test ABR non può essere fatto a causa di udienza gravemente compromessa. ECOG (elettrococleografia) test può anche essere utile.

Mentre i test specifici per l'autoimmunità all'orecchio interno sarebbe auspicabile, a partire dal 7/2012, non ce ne sono che sono disponibili in commercio e ha dimostrato di essere sempre utile. Questo è un settore che si sta evolvendo rapidamente comunque. E 'generalmente ritenuto che anticorpi anti-cocleare (detta anche anti-HSP70) analisi del sangue non sono sensibili o abbastanza specifico per essere molto utile. Anticorpi anti-HSP 70 si possono trovare anche nella malattia di Lyme, colite ulcerosa, tumori e in circa il 5% di individui sani. Uno studio ha suggerito che tutti i test anti-HSP sono diretti contro il substrato sbagliato (Yeom et al 2003).

 Se questo è vero o no, a causa della scarsa specificità di anti-HSP 70 test, la diagnosi si basa generalmente su prove di test più ampi di autoimmunità o di una risposta positiva agli steroidi. Immunofluorescenza di cellule di supporto di organi cavia del Corti è stato anche dimostrato di correlare con la malattia e la reattività di steroidi. Secondo Gray e altri, immunofluorescenza è più sensibile e specifico (86%, 41%) che è Western Blot (59%, 29%) (Gray e altri, abstract ARO, 1999 # 246). La specificità di entrambe le prove a noi sembra inaccettabilmente bassi.

Anche se ci sono alcuni individui con AIED che sembrano avere in primo luogo una presentazione bilaterale vestibolare (vertigini, atassia, oscillopsia), molto poco si sa circa il meccanismo così come se o non esami del sangue sono utili in questa popolazione. Questo potrebbe essere un argomento interessante per ulteriori ricerche (vedi sotto).

Come ci sono attualmente test specifici per AIED, un approccio comune è quello di cercare altre prove di un coinvolgimento autoimmune. Un gran numero di questi sono elencati sopra, e la ricerca ha successo tra il 20 e il 30% del tempo. Non è generalmente ritenuto che le persone con AIED bisogno di ognuno di questi esami del sangue. Generalmente un tasso sed e ANA sono fatti in tutti. Gli altri sono selezionati sulla base di sospetto clinico.

Ci sono anche condizioni che somigliano malattie autoimmuni, che a volte è prudente escludere (vedi sopra).Generalmente un FTA (per escludere l'infezione da sifilide) è fatto in tutti i casi in cui vi sia un ragionevole sospetto di AIED e altre prove sono effettuate sulla base di sospetto clinico.

Come è trattata la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

Trattamento per AIED sembra essere in rapida evoluzione. Si consiglia di non fare affidamento sulle informazioni qui come corrente, come sembra molto probabile che ci possono essere progressi dal momento che questa pagina è stata aggiornata.

Terapia corticosteroidea(da EMC 2012)

È il solo trattamento validato che dimostra un'efficacia nella sordità autoimmune ed è spesso proposto in prima intenzione come test terapeutico, in assenza di test diagnostici specifici. La sua efficacia almeno parziale è presente in circa un caso su due Broughton S.S., ed Al.,2004  , con tanto più successo se la presunzione diagnostica in base agli elementi clinici e paraclinici è forte. Non esiste, tuttavia, alcuna correlazione tra la risposta terapeutica nella sordità improvvisa idiopatica e la presenza di anticorpi diretti contro l'orecchio interno Hervier B., ed Al.,2010   . I protocolli di trattamento variano secondo gli autori. Nell'adulto, la dose raccomandata varia tra 1 e 2 mg/kg al giorno di equivalente metilprednisolonico per 4 settimane.

Il trattamento è instaurato per via orale, poiché la terapia corticosteroidea per boli endovenosi non è stata valutata al di fuori del quadro delle sordità improvvise. Il grado di urgenza dell'instaurazione del trattamento è discutibile. Se, in teoria, un trattamento precoce mira ad agire prima che le lesioni dell'orecchio interno siano irreversibili, l'iter diagnostico richiede spesso un periodo di diversi giorni, in particolare per le indagini di laboratorio. Inoltre, i meccanismi fisiopatologici della sordità autoimmune non sono indubbiamente gli stessi della sordità improvvisa, mentre, in quest'ultima, è anche rimessa in questione la gestione terapeutica urgente Tran Ba Huy P., Sauvaget E., ed Al.,2007 . La durata di steroidi necessarie per accertare vera risposta steroide rimane incerta. Mentre molto brevi corsi (ad esempio, Medrol Dosepack) sono a volte efficaci, che molti considerano meno di un mese troppo breve per permettere ripartizione delle immunoglobuline. Harris e Ryan consiglia una prova di 1 mese di steroidi, che potrebbe essere proseguita per altri 1 - 2 mesi, a seconda della risposta.In assenza di una risposta ai corticosteroidi durante le prime quattro settimane, l'interruzione della terapia corticosteroidea è realizzata in un periodo di almeno 7 giorni a dosi progressivamente decrescenti. Nei pazienti che rispondono, può essere proposta una dose di mantenimento di 20-30 mg/die per diverse settimane 19 fino a un massimo di 6 mesi  [Hervier B., ed Al.,2010, Hervier B., ed Al.,2010   ]. Né i trattamenti di breve durata (per esempio, 5 giorni in cura breve) né quelli istaurati a lungo corso per numerosissimi mesi sembrano efficaci Mogan R.F., Baumgartner C.J. ed Al., ed Al.,1934  . Un nuovo ciclo di corticosteroidi è somministrato in caso di recidiva, ma le ricadute rapide e iterative si scontrano con il problema della terapia corticosteroidea prolungata (effetti collaterali e inibizione dell'asse ipotalamoipofisario).

Gli steroidi possono essere somministrati per via transtimpanica. Parnes, et al., Ha riferito l'uso di desametasone o metilprednisolone somministrato a 37 pazienti. Ha trovato notevole miglioramento in diversi casi di sordità improvvisa, ma nessun beneficio nei pazienti con idrope cocleare o quelli con un improvviso peggioramento di una perdita uditiva preesistente. 8% ha sviluppato una otite media transitori ma nessuno ha sviluppato la perdita di udito indotta dal trattamento o perforazioni timpanica permanenti.
Nel bambino, l'instaurazione del trattamento deve prendere in considerazione i rischi specifici della terapia corticosteroidea su un organismo in crescita.

Immunosoppressori

Un trattamento alternativo alla terapia corticosteroidea con ciclofosfamide (Endoxan ^® ) Huang N.C., Sataloff R.T.,2011 è stato proposto da Mac Cabe 109 o nei soggetti che non rispondono più ai corticosteroidi o quando una terapia corticosteroidea non è più possibile a causa degli effetti secondari o quando essa è rapidamente abbandonata a causa della sua elevata tossicità (cistite emorragica, mielosoppressione, tossicità polmonare, rischio di sterilità) o, per alcuni, dopo la terapia corticosteroidea, per stabilizzare il risultato funzionale acquisito nei soggetti che rispondono. Sono state sperimentate altre terapie farmacologiche immunomodulatorie, come il metotrexate  [Matteson E.L., ed Al.,2003, Harris J.P., ed Al.,2003  ], Questi Anti-metaboliti, come il metotrexato e la ciclofosfamide vengono utilizzati per risparmiare ai pazienti il ​​rischio di uso di steroidi a lungo termine. Per i pazienti senza controindicazioni, il metotrexato è prescritto a 7,5 mg / settimana come una singola dose. L'acido folico, 1mg / die è dato anche per ridurre al minimo la stomatite. Tuttavia, questi farmaci presentano i propri rischi e devono essere attentamente monitorati, di solito con l'assistenza di un reumatologo. Alcuni dei rischi di metotrexato includono anemia e trombocitopenia, epato- e nefrotossicità, e problemi polmonari. Alcuni dei rischi di ciclofosfamide (Cytoxan) includono soppressione del midollo, la sterilità, cistite emorragica, il cancro della vescica, e aumento del rischio di linfoma.l'etanercept (anti-TNF-α; Enbrel ^® ) Lobo D., ed Al., ed Al.,2003 , Etanercept (Enbrel) è un promettente agente per il trattamento di AIED (Rahmen et al, 2001; Wang et al, ed Al.,2003). Enbrel è un farmaco anti-TNF (fattore di necrosi tumorale). TNF è una citochina infiammatoria (vedi sopra). Wang et al ha recentemente riferito che etanercept data acutamente in sterile labirintite sperimentale portato a risultati molto migliori di udito in un modello animale. D'altra parte, Cohen et al (2005) hanno riportato che Enbrel non era migliore del placebo in persone con AIED cronica a ripristinare l'udito perso alla malattia. Non riteniamo che questo è sorprendente o molto significativo, in quanto non ci si aspetterebbe che Enbrel può causare cellule ciliate di tornare alla vita dalla morte. Nella pratica clinica , abbiamo avuto in genere risultati molto buoni nei nostri pazienti con steroidi reattivi, procedendo AIED e riteniamo che a causa del disegno dello studio (perdita di udito cronica, nessun obbligo di risposta steroide), che Enbrel è ancora la pena di provare.

Enbrel è somministrato per iniezione sottocutanea una volta / settimana, di solito tra 25 e 50 unità. Enbrel è stata generalmente ben tollerata, ma in base alle informazioni del produttore, i pazient trattati con  Enbrel hanno sviluppato infezioni gravi (2%), disturbi del sistema nervoso e disturbi di depressione / personalità (1%). l'infliximab (Remicade ^® ), anticorpo chimerico monoclonale anti-TNF-α  Liu Y.C., ed Al.,2011, Un agente correlato, (infliximab) Remicade, non è stato trovato utile per AIED, ma questo studio si è basato solo su pochi casi (Pyykkö et al, 2002). Inflixamab è stata trovata utile in un altro studio (Heywood, 2013).  l'asatiopirina (Imurel ^® ) Saracaydin A., ed Al.,1993  , la ciclosporina A (Neoral ^® )Daneshi A., ed Al.,2002, il micofenolato sodio (Cellcept ^® ) Rennebohm R.M., ed Al.,2006 e il rituximab (Mabthera ^® ) Deane K.D. ed Al.,,2011  . È anche stata proposta un'associazione che utilizza metotrexate ed etanercept Street I., ed Al.,2006 . La conduzione del trattamento richiede un monitoraggio stretto (ematologico, biologico e radiologico) svolto da internisti e deve in ogni momento essere pronta a discutere il rapporto beneficio/rischio. Nessuno di questi trattamenti è stato oggetto di una validazione nell'indicazione della sordità autoimmune, che compare in modo isolato o nel quadro di una malattia sistemica. Solo il metotrexate è stato valutato in un recente ampio studio prospettico randomizzato controllato e non sembra un'alternativa terapeutica efficace ai corticosteroidi Harris J.P., ed Al.,2003  . La loro prescrizione non è, inoltre, esente da inconvenienti importanti: comparsa o riacutizzazione della tubercolosi, menopausa precoce e comparsa di neoplasie. Farmaci già disponibili nel mondo che sono anche agenti anti-TNF sono talidomide, pentossifillina (un vasodilatatore utilizzato per la cattiva circolazione), e rolipram (un antidepressivo disponibile in Giappone ed Europa). Questi farmaci non sono stati provati in AIED.

Nessuno di questi farmaci ha un'indicazione ufficiale di FDA per AIED. Recentemente c'è stata una certa preoccupazione in merito a questi farmaci che colpiscono altri problemi di salute come il modo in cui il corpo combatte l'infezione o uccide le cellule tumorali. In studi controllati di tutti i farmaci che bloccano il TNF-alfa, più casi di linfoma sono stati notati nei pazienti trattati rispetto ai controlli . I linfomi sono spesso visti con l'uso di altri immunosoppressori compresi azathiprine e / o mercaptopurina. Inoltre, è generalmente ritenuto che quando questi farmaci sono utilizzati ci dovrebbe essere una maggiore vigilanza per la riattivazione della tubercolosi.

La colchicina, utilizzata soprattutto in terapia per il suo effetto antinfiammatorio nella crisi di gotta, nella condrocalcinosi articolare, nella malattia periodica, nella malattia di Behçet, nella sclerodermia o in alcune forme cliniche di sarcoidosi e nella malattia da siero, è stata proposta anche nella sordità autoimmune. È un alcaloide estratto dalla colchica, che appartiene alla famiglia dei veleni del fuso e che impedisce la polimerizzazione dei microtubuli bloccando le cellule in metafase. La dose raccomandata è di 1 mg/die. Nell'animale, la colchicina modifica la regolazione dei fluidi del labirinto da parte del sacco endolinfatico Takumida M., ed Al.,1989 . La sua utilità nel trattamento delle sordità autoimmuni è incerta.

Attualmente, al di fuori di casi molto particolari e salvo la necessità di curare una patologia sistemica associata, il trattamento immunosoppressivo non ha, a nostro parere, alcun ruolo nel trattamento della sordità autoimmune.

Scambi plasmatici

Lo scambio plasmatico (o plasmaferesi) è fondato sul principio della depurazione del siero dalle gammaglobuline attraverso un procedimento simile a quello della dialisi per depurazione extrarenale. Esso è riservato, per alcuni, agli insuccessi di tutti gli altri trattamenti 120, senza, tuttavia, essere stato validato a tutt'oggi Luetje C.M., Berliner K.I. 1997. E 'stato anche riportato recentemente che plasmaferesi può essere utile nelle AIED (Bianchin et al 2010).Plasmaferesi è costoso, deve essere effettuata periodicamente (di solito mensilmente),  è adatta solo per disturbi mediati da anticorpi.

Gammaglobuline

Le immunoglobuline endovenose sono state proposte in quanto agenti immunoregolatori nel trattamento di patologie autoimmuni e infiammatorie, con un'efficacia paragonabile alle plasmaferesi, ma senza i loro inconvenienti Graff-Dubois S., ed Al.,2007  . La loro modalità d'azione è poco nota. Esse regolano le funzioni effettrici di numerose cellule del sistema immunitario, interagendo con un ampio spettro di attori del sistema immunitario, come le citochine, il complemento, i recettori Fc, nonché delle molecole di superficie. In Francia, esse non hanno alcuna indicazione nel trattamento della sordità autoimmune.

Iniezione transtimpanica

L'iniezione locale transtimpanica di agenti farmacologici, in primo luogo i corticosteroidi, ha diversi vantaggi: facilità di somministrazione sotto anestesia locale in visita ambulatoriale, costo modesto, diffusione passiva nell'orecchio interno di grandi concentrazioni della molecola Bird P.A., ed Al.,2011 , assenza di passaggio sistemico, eventuale trattamento sequenziale tra l'orecchio destro e sinistro e trattamento di seconda intenzione dopo l'insuccesso di un trattamento per via sistemica.

La somministrazione sistemica espone, infatti, a una grande variabilità di concentrazione del farmaco, che dipende dal suo profilo farmacocinetico. Gli effetti collaterali possibili sono legati al disagio che può essere sperimentato dal paziente al momento dell'iniezione, alla comparsa di vertigini, all'infezione, alla degradazione uditiva e alla perforazione timpanica residua. Diversi studi prospettici randomizzati nella sordità improvvisa mostrano un'efficacia paragonabile del trattamento locale in confronto con la terapia corticosteroidea per via sistemica Spear S.A., Schwartz S.R.,2004  . Non esiste attualmente alcuna prova di un'efficacia superiore della somministrazione transtimpanica, nel trattamento di prima intenzione, nel trattamento combinato oppure nel trattamento adiuvante di seconda intenzione. È, tuttavia, possibile, almeno in teoria, sperare in un'efficacia almeno equivalente nella sordità autoimmune rispetto alla sordità improvvisa. Buoni risultati sono stati descritti nel trattamento della sordità autoimmune, ma in piccole serie macchiate da distorsioni metodologiche Parnes L.S., ed Al.,1999  . Le terapie locali aprono delle prospettive nuove e promettenti le cui modalità esatte e i cui protocolli terapeutici sono un vasto campo di studio: iniezione intratimpanica, MicroWick™ di

Silverstein, diffusione mediante microcatetere asservito o meno a micropompe osmotiche, idrogel e trasportatori per nanoparticelle McCall A.A., ed Al.,2011 . Analogamente alla sordità improvvisa, il trattamento della sordità autoimmune è, almeno in teoria, molto adatto alla terapia locale. I suoi maggiori svantaggi sono legati ai fattori anatomici (copertura della nicchia della finestra rotonda da parte di mucosa o di tessuto connettivo in un terzo dei casi McCall A.A., ed Al.,2011  ), alla variabilità della diffusione per la perdita del principio attivo attraverso la tuba di Eustachio, alla variabilità delle condizioni fisiologiche e farmacocinetiche dell'orecchio medio (clearance attraverso la finestra rotonda, distribuzione nei compartimenti dell'orecchio interno), alla dose e alla concentrazione della molecola attiva da erogare determinate in maniera empirica

Impianto cocleare

L'impianto cocleare è indicato [come ultima risorsa (Wang et al, 2010)],  in caso di evoluzione verso una sordità profonda bilaterale, secondo le raccomandazioni ufficiali della gestione della sordità profonda. Esso può essere ipotizzato a uno stadio variabile della malattia, al termine dell'evoluzione rapida della sordità in alcune settimane o in alcuni mesi, oppure dopo un periodo più o meno lungo in cui il trattamento corticosteroideo, talvolta con immunosoppressori, ha permesso un recupero uditivo di qualità sufficiente, con o senza apparecchio, ma transitorio. L'indicazione non è, in linea di principio, da ipotizzare in urgenza, ma è opportuno valutare caso per caso, in funzione della causa, se esiste un rischio di fibrosi e/o di osteoneogenesi con il progressivo riempimento della rampa timpanica. I risultati dell'impianto cocleare nei pazienti con una sordità autoimmune sono simili a quelli ottenuti nelle altre eziologie Aftab S., ed Al. 2010 . Gli impianti cocleari sono estremamente costosi. A nostro parere, la gestione medica (vale a dire immunosoppressori) dovrebbe essere tentata prima.

La ricerca è necessaria per l’AIED

Le malattie autoimmuni dell'orecchio interno sono rare, il che rende difficile lo studio. Si può ipotizzare che ci potrebbero essere trattamenti efficaci che semplicemente non sono stati scoperti. Per esempio, ci sono numerosi trattamenti potenziali che non sono state provate in modo formale. Infusioni di gamma globulina, sono utili in numerosi disturbi autoimmuni. Questo trattamento è molto costoso, il che limita il suo utilizzo. Farmaci immunomodulatori quali vengono utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla (beta-interferone, alfa-interferon, Copaxone) non sono stati provati nell’ AIED. Altri farmaci che hanno una soppressione delle risposte immunitarie, come la minociclina, o altri farmaci anti-TNF (vedi sopra), potrebbero essere processati.

CONCLUSIONI

    In assenza di una prova diagnostica formale, clinica, laboratoristica e anatomopatologica, la sordità autoimmune non è, a tutt'oggi, un'entità nosologica ben definita. La capacità dell'orecchio interno di reagire a meccanismi immunitari è, tuttavia, ben dimostrata. È una forma rara di sordità neurosensoriale, di difficile indagine, la cui diagnosi è spesso di esclusione, al di fuori dei casi in cui si inserisce in un contesto autoimmune poliviscerale ricco e conclamato, a volte secondariamente confortata dopo una risposta positiva alle terapie corticosteroidee o immunosoppressive. Occorre ipotizzarla nelle forme isolate quando il bilancio eziologico di una sordità definita improvvisa o neurosensoriale progressiva è negativo. I test di laboratorio non hanno né la sensibilità né la specificità sufficienti per confermare la diagnosi e sono soltanto degli argomenti di presunzione che orientano verso una sordità autoimmune. La messa a punto di test specifici e accessibili in un laboratorio non specializzato resta una speranza ed è un filone importante della ricerca nell'autoimmunità. Una visita oculistica, così come un bilancio di diagnostica per immagini, sono richiesti al minimo dubbio durante l'iter diagnostico. Se il trattamento in prima intenzione con corticosteroidi è ampiamente accettato, anche se non chiaramente codificato nelle sue modalità, l'instaurazione di un trattamento immunosoppressivo, in seconda intenzione dopo l'insuccesso o l'insufficienza della terapia corticosteroidea, rimane molto discutibile e, a nostro parere, non giustificata. Le terapie locali, in pieno sviluppo, suscitano speranza nella sordità autoimmune come in altre malattie del labirinto. La gestione dei pazienti affetti da sordità autoimmune richiede in tutti i casi una collaborazione stretta tra ORL e internista. In caso di evoluzione verso la sordità profonda, l'impianto cocleare è una buona indicazione

BIBLIOGRAFIA

Aftab S., Semaan M.T., Murray G.S., Megerian C.A. Cochlear implantation outcomes in patients with autoimmune and immune-mediated inner ear disease Otol Neurotol 2010 ;  31 : 1337-1342 [cross-ref]

Agrup C., Luxon L.M. Immune-mediated inner-ear disorders in neuro-otology Curr Opin Neurol 2006 ;  19 : 26-32

Alajouanine T., Castaigne P., Lhermitte F., Cambier J., Gautier J.C. The meningoencephalitis of Behcet's disease Presse Med 1961 ;  69 : 2579-2582

Alexander TH, Weisman MH, Derebery JM, Espeland MA, Gantz BJ, et al.  Safety of high-dose corticosteroids for the treatment of autoimmune inner ear disease. Otology & neurotology : official publication of the American Otological Society, American Neurotology Society [and] European Academy of Otology and Neurotology 2009;30: 443-8

Alles MJ, der Gaag MA, Stokroos RJ.  Intratympanic steroid therapy for inner ear diseases, a review of the literature. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006;263: 791-7

Arenberg I.K., Rask-Andersen H., Wilbrand H., Stahle J. The surgical anatomy of the endolymphatic sac Arch Otolaryngol 1977 ;  103 : 1-11

Arnold W., Altermatt H.J., Gebbers J.O. Qualitative detection of immunoglobulins in the human endolymphatic sac Laryngol Rhinol Otol 1984 ;  63 : 464-467 [cross-ref]

Bachor E., Blevins N.H., Karmody C., Kuhnel T. Otologic manifestations of relapsing polychondritis. Review of literature and report of nine cases Auris Nasus Larynx 2006 ;  33 : 135-141 [cross-ref]

Baek M.J., Park H.M., Johnson J.M. Increased frequencies of cochlin-specific T cells in patients with autoimmune sensorineural hearing loss J Immunol 2006 ;  177 : 4203-4210

Baughman R.P., Teirstein A.S., Judson M.A. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis Am J Respir Crit Care Med 2001 ;  164 : 1885-1889

Baughman R.P., Lower E.E., Kaufman A.H. Ocular sarcoidosis Semin Respir Crit Care Med 2010 ;  31 : 452-462 [cross-ref]

Bianchin G, Russi G, Romano N, Fioravanti P. Treatment with HELP-apheresis in patients suffering from sudden sensorineural hearing loss: a prospective, randomized, controlled study. The Laryngoscope 2010;120: 800-7

Billings P. Experimental autoimmune hearing loss J Clin Invest 2004 ;  113 : 1114-1117 [cross-ref]

Bird P.A., Murray D.P., Zhang M., Begg E.J. Intratympanic versus intravenous delivery of dexamethasone and dexamethasone sodium phosphate to cochlear perilymph Otol Neurotol 2011 ;  32 : 933-936 [cross-ref]

Bonaguri C., Orsoni J.G., Zavota L. Anti-68kDa antibodies in autoimmune sensorineural hearing loss: are these autoantibodies really a diagnostic tool? Autoimmunity 2007 ;  40 : 73-78 [cross-ref]

Boulassel M.R., Deggouj N., Tomasi J.P., Gersdorff M. Inner ear autoantibodies and their targets in patients with autoimmune inner ear diseases Acta Otolaryngol 2001 ;  121 : 28-34

Bovo R., Aimoni C., Martini A. Immune-mediated inner ear disease Acta Otolaryngol 2006 ;  126 : 1012-1021 [cross-ref]

Bovo R, Ciorba A, Martini A.. The diagnosis of autoimmune inner ear disease: evidence and critical pitfalls. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009;266: 37-40

Brookes G.B., Newland A.C. Plasma exchange in the treatment of immune complex-associated sensorineural deafness J Laryngol Otol 1986 ;  100 : 25-33

Brookes G.B. Circulating immune complexes in Meniere's disease Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1986 ;  112 : 536-540

Broughton S.S., Meyerhoff W.E., Cohen S.B. Immune-mediated inner ear disease: 10-year experienceSemin Arthritis Rheum 2004 ;  34 : 544-548 [cross-ref]

Buniel M.C., Geelan-Hansen K., Weber P.C., Tuohy V.K. Immunosuppressive therapy for autoimmune inner ear disease Immunotherapy 2009 ;  1 : 425-434 [cross-ref]

Cai Q, Du X, Zhou B, Cai C, Kermany MH, Yoo T. Induction of tolerance by oral administration of beta-tubulin in an animal model of autoimmune inner ear disease. ORL; journal for oto-rhino-laryngology and its related specialties 2009;71: 135-41

Cama E., Santarelli R., Muzzi E. Sudden hearing loss in sarcoidosis: otoneurological study and neuroradiological correlates Acta Otorhinolaryngol Ital 2011 ;  31 : 235-238

Cogan D.G. Syndrome of non-syphilitic intersticial keratitis and vestibuloauditory symptoms Arch Ophtalmology 1945 ;  33 : 144-149

Cohen S, Roland P, Shoup A, Lowenstein M, Silverstein H, et al. . A pilot study of rituximab in immune-mediated inner ear disease. Audiology & neuro-otology 2011;16: 214-21

Committee on Hearing and Equilibrium guidelines for the diagnosis and evaluation of therapy in Meniere's disease American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Foundation Inc. Otolaryngol Head Neck Surg 1995 ;  113 : 181-185

Couloigner V., Teixeira M., Sterkers O., Rask-Andersen H., Ferrary E. The endolymphatic sac: its roles in the inner ear Med Sci 2004 ;  20 : 304-310 [cross-ref]

Crawley B.K., Close A., Canto C., Harris J.P. Susac's syndrome: intratympanic therapy for hearing loss and a review of the literature Laryngoscope 2009 ;  119 : 141-144 [cross-ref]

Dafni U.G., Tzioufas A.G., Staikos P., Skopouli F.N., Moutsopoulos H.M. Prevalence of Sjogren's syndrome in a closed rural community Ann Rheum Dis 1997 ;  56 : 521-525 [cross-ref]

Daneshi A., Farhadi M., Asghari A., Emamjomeh H., Abbasalipour P., Hasanzadeh S. Three familial cases of Michel's aplasia Otol Neurotol 2002 ;  23 : 346-348 [cross-ref]

Dayal VS, Ellman M, Sweiss N. Autoimmune inner ear disease: clinical and laboratory findings and treatment outcome. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2008 Aug. 37(4):591-6. [Medline]

Deane K.D., Tyler K.N., Johnson D.W. Susac syndrome and pregnancy: disease management J Clin Rheumatol 2011 ;  17 : 83-88

Disher M.J., Ramakrishnan A., Nair T.S. Human autoantibodies and monoclonal antibody KHRI-3 bind to a phylogenetically conserved inner-ear-supporting cell antigen Ann N Y Acad Sci 1997 ;  830 : 253-265 [cross-ref]

Ebringer R., Rook G., Swana G.T., Bottazzo G.F., Doniach D. Autoantibodies to cartilage and type II collagen in relapsing polychondritis and other rheumatic diseases Ann Rheum Dis 1981 ;  40 : 473-479 [cross-ref]

Frachet B, Moine A, Giocanti A. Surdités auto-immunes. In: Brasnu D, editor. Traité d'ORL: Flammarion Médecine Sciences; 2008. p. 100-7.

Fusconi M., Ralli G., de Vincentiis M. Sarcoidosis of the middle ear and chronic suppurative otitis media: coexisting conditions? Otol Neurotol 2011 ;  32 : e61-e62

Garcia-Berrocal J.R., Trinidad A., Ramirez-Camacho R., Lobo D., Verdaguer M., Ibanez A. Immunologic work-up study for inner ear disorders: looking for a rational strategy Acta Otolaryngol 2005 ;  125 : 814-818 [cross-ref]

Garcia-Berrocal JR, Ibanez A, Rodriguez A, Gonzalez-Garcia JA, Verdaguer JM, et al.  Alternatives to systemic steroid therapy for refractory immune-mediated inner ear disease: A physiopathologic approach. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006; 263: 977-82

Garcia-Berrocal J.R., Nevado J., Gonzalez-Garcia J.A. Heat shock protein 70 and cellular disturbances in cochlear cisplatin ototoxicity model J Laryngol Otol 2010 ;  124 : 599-609 [cross-ref]

Graff-Dubois S., Siberil S., Elluru S. Use of intravenous polyclonal immunoglobulins in autoimmune and inflammatory disorders Transfus Clin Biol 2007 ;  14 : 63-68 [inter-ref]

Greco A, Gallo A, Fusconi M, Marinelli C, Macri GF, de Vincentiis M. Meniere's disease might be an autoimmune condition? 2012.;Autoimmunity reviews

Green L., Miller E.B. Sudden sensorineural hearing loss as a first manifestation of systemic lupus erythematosus: association with anticardiolipin antibodies Clin Rheumatol 2001 ;  20 : 220-222 [cross-ref]

Guillevin L. Vasculitides: nosological classification and targeted therapies Rev Prat 2008 ;  58 : 479

Güttich A. Pathologische Anatomie der sympathischen Labyrinthitis Passow-Schaefer-Beiträge Anat Physiol Pathol Ther Ohres 1927 ;  27 : 6-9

Haynes B.F., Kaiser-Kupfer M.I., Mason P., Fauci A.S. Cogan syndrome: studies in thirteen patients, long-term follow-up, and a review of the literature Medicine 1980 ;  59 : 426-441

Harris J.P., Ryan A.F. Immunobiology of the inner ear Am J Otolaryngol 1984 ;  5 : 418-425 [cross-ref]

Harris J.P. Autoimmunity of the inner ear Am J Otol 1989 ;  10 : 193-195

Harris J.P., Heydt J., Keithley E.M., Chen M.C. Immunopathology of the inner ear: an update Ann N Y Acad Sci 1997 ;  830 : 166-178 [cross-ref]

Harris J.P., Weisman M.H., Derebery J.M. Treatment of corticosteroid-responsive autoimmune inner ear disease with methotrexate: a randomized controlled trial JAMA 2003 ;  290 : 1875-1883 [cross-ref] Haynes B.F., Kaiser-Kupfer M.I., Mason P., Fauci A.S. Cogan syndrome: studies in thirteen patients, long-term follow-up, and a review of the literature Medicine 1980 ;  59 : 426-441

Hefeneider S.H., McCoy S.L., Hausman F.A., Trune D.R. Autoimmune mouse antibodies recognize multiple antigens proposed in human immune-mediated hearing loss Otol Neurotol 2004 ;  25 : 250-256 [cross-ref]

Hervier B., Bordure P., Masseau A., Calais C., Agard C., Hamidou M. Auto-immune sensorineural deafness: physiopathology and therapeutic approach Rev Med Interne 2010 ;  31 : 222-228 [cross-ref]

Hervier B., Bordure P., Audrain M., Calais C., Masseau A., Hamidou M. Systematic screening for nonspecific autoantibodies in idiopathic sensorineural hearing loss: no association with steroid responseOtol Neurotol 2010 ;  31 : 687-690

Huang N.C., Sataloff R.T. Autoimmune inner ear disease in children Otol Neurotol 2011 ;  32 : 213-216 [cross-ref]

Hughes G.B., Kinney S.E., Barna B.P., Calabrese L.H. Autoimmune reactivity in Meniere's disease: a preliminary report Laryngoscope 1983 ;  93 : 410-417

Hughes G.B., Barna B.P., Kinney S.E., Calabrese L.H., Nalepa N.L. Predictive value of laboratory tests in “autoimmune” inner ear disease: preliminary report Laryngoscope 1986 ;  96 : 502-505 [cross-ref]

                Hughes GB, Barna BP, Calarese LH. Immunologic Disorders of the Inner Ear. Bailey BJ, ed. Head and Neck Surgery-Otolaryngology. Philadelphia, Pa: Lippincott; 1993. 1833-1842.

Hughes G.B., Moscicki R., Barna B.P., San Martin J.E. Laboratory diagnosis of immune inner ear diseaseAm J Otol 1994 ;  15 : 198-202

Joglekar S., Morita N., Cureoglu S. Cochlear pathology in human temporal bones with otitis media Acta Otolaryngol 2010 ;  130 : 472-476 [cross-ref]

Kang K.T., Young Y.H. Sudden sensorineural hearing loss in a patient with primary antiphospholipid syndrome J Laryngol Otol 2008 ;  122 : 204-206

Kara A., Besbas N., Tezer H., Karagoz T., Devrim I., Unal O.F. Reversible sensorineural hearing loss in a girl with Kawasaki disease Turk J Pediatr 2007 ;  49 : 431-433

Karatas E., Onat A.M., Durucu C. Audiovestibular disturbance in patients with systemic lupus erythematosus Otolaryngol Head Neck Surg 2007 ;  136 : 82-86  [cross-ref]

Kawaguchi S., Hagiwara A., Suzuki M. Polymorphic analysis of the heat-shock protein 70 gene (HSPA1A) in Meniere's disease Acta Otolaryngol 2008 ;  128 : 1173-1177 [cross-ref]

Kikuchi M. On the “sympathetic otitis” Zibi Rinsyo Koyto 1959 ;  52 : 600

Kindler W. Sympathische Otitis Arch Klin Exp Ohren Nasen Kehlkopfheilkd 1943 ;  152 : 222-227 [cross-ref]

Kommareddi P.K., Nair T.S., Vallurupalli M. Autoantibodies to recombinant human CTL2 in autoimmune hearing loss Laryngoscope 2009 ;  119 : 924-932 [cross-ref]

Kumakiri K., Sakamoto T., Karahashi T., Mineta H., Takebayashi S. A case of relapsing polychondritis preceded by inner ear involvement Auris Nasus Larynx 2005 ;  32 : 71-76 [cross-ref]

Lejeune J.M., Charachon R. New immunobiological tests in the investigation of Meniere's disease and sensorineural hearing loss Acta Otolaryngol 1992 ;  112 : 174-179

Lobo D., Trinidad A., Garcia-Berrocal J.R., Verdaguer J.M., Ramirez-Camacho R. TNF alpha blockers do not improve the hearing recovery obtained with glucocorticoid therapy in an autoimmune experimental labyrinthitis Eur Arch Otorhinolaryngol 2006 ;  263 : 622-626 [cross-ref]

Lobo D., Lopez F.G., Garcia-Berrocal J.R., Ramirez-Camacho R. Diagnostic tests for immunomediated hearing loss: a systematic review J Laryngol Otol 2008 ;  122 : 564-573

Lorenz R.R., Solares C.A., Williams P. Interferon-gamma production to inner ear antigens by T cells from patients with autoimmune sensorineural hearing loss J Neuroimmunol 2002 ;  130 : 173-178 [cross-ref]

Lunardi C., Bason C., Leandri M. Autoantibodies to inner ear and endothelial antigens in Cogan's syndrome Lancet 2002 ;  360 : 915-921 [cross-ref]

Magalhaes C.M., Magalhaes Alves N.R., Oliveira K.M., Silva I.M., Gandolfi L., Pratesi R. Sensorineural hearing loss: an underdiagnosed complication of Kawasaki disease J Clin Rheumatol 2010 ;  16 : 322-325

Manoussakis M.N., Georgopoulou C., Zintzaras E. Sjogren's syndrome associated with systemic lupus erythematosus: clinical and laboratory profiles and comparison with primary Sjogren's syndromeArthritis Rheum 2004 ;  50 : 882-891 [cross-ref]

Matteson E.L., Fabry D.A., Strome S.E., Driscoll C.L., Beatty C.W., McDonald T.J. Autoimmune inner ear disease: diagnostic and therapeutic approaches in a multidisciplinary setting J Am Acad Audiol 2003 ;  14 : 225-230

Mazlumzadeh M., Lowe V.J., Mullan B.P., Fabry D.A., McDonald T.J., Matteson E.L. The utility of positron emission tomography in the evaluation of autoimmune hearing loss Otol Neurotol 2003 ;  24 : 201-204 [cross-ref]

McAdam L.P., O'Hanlan M.A., Bluestone R., Pearson C.M. Relapsing polychondritis: prospective study of 23 patients and a review of the literature Medicine 1976 ;  55 : 193-215 [cross-ref]

McCabe B.F. Autoimmune sensorineural hearing loss Ann Otol Rhinol Laryngol 1979 ;  88 : 585-589

McCabe B.F. Autoimmune inner ear disease: therapy Am J Otol 1989 ;  10 : 196-197

McCaffrey T.V., McDonald T.J., McCaffrey L.A. Head and neck manifestations of relapsing polychondritis: review of 29 cases Otolaryngology 1978 ;  86 : 473-478

McCall A.A., Swan E.E., Borenstein J.T., Sewell W.F., Kujawa S.G., McKenna M.J. Drug delivery for treatment of inner ear disease: current state of knowledge Ear Hear 2011 ;  31 : 156-165

Merchant S.N., Adams J.C., Nadol J.B. Pathophysiology of Meniere's syndrome: are symptoms caused by endolymphatic hydrops? Otol Neurotol 2005 ;  26 : 74-81  [cross-ref]

Mogan R.F., Baumgartner C.J. Meniere's disease complicated by recurrent intersticial keratitis: excellent results following cervical ganglionectomy West J Surg 1934 ;  42 : 628-631

Mondain M. Les affections de l'oreille interne à médiation immunitaire. Apport d'une technique d'immunofluorescence indirecte sur coupe de cochlée de cobaye. [thèse de Médecine]. Montpellier: Université de Montpellier I, 1991.

Moorthy R.S., Inomata H., Rao N.A. Vogt-Koyanagi-Harada syndrome Surv Ophthalmol 1995 ;  39 : 265-292 [cross-ref]

Mora R, Jankowska B, Passali GC, Mora F, Passali FM, et al.  Sodium enoxaparin treatment of sensorineural hearing loss: an immune-mediated response? The international tinnitus journal 2005;11: 38-42

Morita N., Kariya S., Farajzadeh Deroee A. Membranous labyrinth volumes in normal ears and Meniere disease: a three-dimensional reconstruction study Laryngoscope 2009 ;  119 : 2216-2220  [cross-ref]

Nakagawa T, Ito J.. Application of cell therapy to inner ear diseases. Acta oto-laryngologica.Supplementum: 2004;6-9

Nair T.S., Prieskorn D.M., Miller J.M., Dolan D.F., Raphael Y., Carey T.E. KHRI-3 monoclonal antibody-induced damage to the inner ear: antibody staining of nascent scars Hear Res 1999 ;  129 : 50-60[cross-ref]

Nunes H., Bouvry D., Soler P., Valeyre D. Sarcoidosis Orphanet J Rare Dis 2007 ;  2 : 46 [cross-ref]

Ozdemir M., Balevi S., Deniz F., Mevlitoglu I. Pathergy reaction in different body areas in Behcet's disease Clin Exp Dermatol 2007 ;  32 : 85-87

Ozer F., Unal O.F., Atas A., Tekin O., Sungur A., Ayas K. Evaluation of the effect of dexamethasone in experimentally induced endolymphatic hydrops in guinea pigs Am J Otolaryngol 2008 ;  29 : 88-93  [cross-ref]

Palva T., Raunio V., Nousiainen R., Forsen R. Glutamate-hydroxybutyrate and succinate dehydrogenases in post mortem inner ear fluids Acta Otolaryngol 1972 ;  73 : 151-159 [cross-ref]

Parnes L.S., Sun A.H., Freeman D.J. Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear fluids: an animal study followed by clinical application Laryngoscope 1999 ;  109 : 1-17 [cross-ref]

Paparella M.M., Oda M., Hiraide F., Brady D. Pathology of sensorineural hearing loss in otitis media Ann Otol Rhinol Laryngol 1972 ;  81 : 632-637

Papo T. Comment ne pas manquer une maladie systémique auto-immune? Rev Mal Respir 2006 ;  23 : 754-756  [inter-ref]

Park S.N., Yeo S.W., Park K.H. Serum heat shock protein 70 and its correlation with clinical characteristics in patients with sudden sensorineural hearing loss Laryngoscope 2006 ;  116 : 121-125 [cross-ref]

Parnes L.S., Sun A.H., Freeman D.J. Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear fluids: an animal study followed by clinical application Laryngoscope 1999 ;  109 : 1-17 [cross-ref]

Pau H, Clarke RW.  Advances in genetic manipulations in the treatment of hearing disorders.Clinical otolaryngology and allied sciences 2004; 29: 574-6

Pettigrew H.D., Teuber S.S., Gershwin M.E. Polyarteritis nodosa Compr Ther 2007 ;  33 : 144-149 [cross-ref]

Rao N.A. Treatment of Vogt-Koyanagi-Harada disease by corticosteroids and immunosuppressive agents Ocul Immunol Inflamm 2006 ;  14 : 71-72 [cross-ref]

Rauch S.D., Zurakowski D., Bloch D.B., Bloch K.J. Anti-heat shock protein 70 antibodies in Meniere's disease Laryngoscope 2000 ;  110 : 1516-1521 [cross-ref]

Rauch SD.  Intratympanic steroids for sensorineural hearing loss. Otolaryngologic clinics of North America 2004;37: 1061-74

Read R.W., Holland G.N., Rao N.A. Revised diagnostic criteria for Vogt-Koyanagi-Harada disease: report of an international committee on nomenclature Am J Ophthalmol 2001 ;  131 : 647-652[inter-ref]

Read RW. Vogt-Koyanagi-Harada disease. Ophthalmol Clin North Am 2002;15:333-41, vii.

Rennebohm R.M., Egan R.A., Susac J.O. Treatment of Susac's Syndrome Curr Treat Options Neurol 2008 ;  10 : 67-74 [cross-ref]

Rahman MU, Poe DS, Choi HK.  Etanercept therapy for immune-mediated cochleovestibular disorders: preliminary results in a pilot study. Otology & neurotology : official publication of the American Otological Society, American Neurotology Society [and] European Academy of Otology and Neurotology 2001; 22: 619-24

Rennebohm R.M., Egan R.A., Susac J.O. Treatment of Susac's Syndrome Curr Treat Options Neurol 2008 ;  10 : 67-74[cross-ref]

Ruckenstein MJ.  Autoimmune inner ear disease. Current opinion in otolaryngology & head and neck surgery 2004; 12: 426-30

Sajjadi H., Paparella M.M. Meniere's disease Lancet 2008 ;  372 : 406-414  [cross-ref]

Saliba I., Martineau G., Chagnon M. Asymmetric hearing loss: rule 3,000 for screening vestibular schwannoma Otol Neurotol 2009 ;  30 : 515-521 [cross-ref]

Saracaydin A., Katircioglu S., Katircioglu S., Karatay M.C. Azathioprine in combination with steroids in the treatment of autoimmune inner-ear disease J Int Med Res 1993 ;  21 : 192-196

Schuknecht H.F. Ear pathology in autoimmune disease Adv Otorhinolaryngol 1991 ;  46 : 50-70

Semaan MT, Megerian CA. Meniere's disease: a challenging and relentless disorder. Otolaryngol Clin North Am 2011;44:383-403, IX.

Sismanis A, Thompson T, Willis HE.  Methotrexate therapy for autoimmune hearing loss: a preliminary report. The Laryngoscope 1994;104: 932-4

Sismanis A, Wise CM, Johnson GD.  Methotrexate management of immune-mediated cochleovestibular disorders. Otolaryngology–head and neck surgery : official journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 1997;116: 146-52

Smith J.C., Peck J.E., Ray L.I., Smith E.C. Aortoarteritis and sensorineural hearing loss in an adolescent black male Am J Otolaryngol 2004 ;  25 : 370-376  [cross-ref]

Spear S.A., Schwartz S.R. Intratympanic steroids for sudden sensorineural hearing loss: a systematic review Otolaryngol Head Neck Surg 2011 ;  145 : 534-543 [cross-ref]

Srikumar S, Deepak MK, Basu S, Kumar BN. . Sensorineural hearing loss associated with psoriatic arthritis. The Journal of laryngology and otology 2004;118: 909-11

Stearns G.S., Keithley E.M., Harris J.P. Development of high endothelial venule-like characteristics in the spiral modiolar vein induced by viral labyrinthitis Laryngoscope 1993 ;  103 : 890-898

Street I., Jobanputra P., Proops D.W. Etanercept, a tumour necrosis factor alpha receptor antagonist, and methotrexate in acute sensorineural hearing loss J Laryngol Otol 2006 ;  120 : 1064-1066

Sugiura M., Naganawa S., Teranishi M., Sato E., Kojima S., Nakashima T. Inner ear hemorrhage in systemic lupus erythematosus Laryngoscope 2006 ;  116 : 826-828  [cross-ref]

Suslu N., Yilmaz T., Gursel B. Utility of immunologic parameters in the evaluation of Meniere's diseaseActa Otolaryngol 2009 ;  129 : 1160-1165 [cross-ref]

Takase H., Shimizu K., Yamada Y., Hanada A., Takahashi H., Mochizuki M. Validation of international criteria for the diagnosis of ocular sarcoidosis proposed by the first international workshop on ocular sarcoidosis Jpn J Ophthalmol 2010 ;  54 : 529-536  [cross-ref]

Takumida M., Bagger-Sjoback D., Rask-Andersen H. The effects of glycerol on vestibular function and the endolymphatic sac after pre-treatment with colchicine Acta Otolaryngol [suppl] 1989 ;  468 : 59-63 [cross-ref]

ten Cate W.J., Bachor E. Autoimmune-mediated sympathetic hearing loss: a case report Otol Neurotol 2005 ;  26 : 161-165 [cross-ref]

Tran Ba Huy P., Sauvaget E. Idiopathic sudden sensorineural hearing loss is not, at this time, an otologic emergency Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 2007 ;  124 : 66-71 [cross-ref]

Tumiati B., Casoli P., Parmeggiani A. Hearing loss in the Sjogren syndrome Ann Intern Med 1997 ;  126 : 450-453

Van Wijk F, Staecker H, Keithley E, Lefebvre PP. . Local perfusion of the tumor necrosis factor alpha blocker infliximab to the inner ear improves autoimmune neurosensory hearing loss. Audiology & neuro-otology 2006;11: 357-65

Veldman J.E. The immune system in hearing disorders Acta Otolaryngol [suppl] 1988 ;  458 : 67-75 [cross-ref]

Vinceneux P. Le syndrome de Cogan. Encyclopédie Orphanet; 2005.

Vitali C., Bombardieri S., Jonsson R. Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group Ann Rheum Dis 2002 ;  61 : 554-558 [cross-ref]

Wang J.G., Xie Q.B., Yang N.P., Yin G. Primary antiphospholipid antibody syndrome: a case with bilateral sudden sensorineural hearing loss Rheumatol Int 2009 ;  29 : 467-468  [cross-ref]

Xenellis J., Morrison A.W., McClowskey D., Festenstein H. HLA antigens in the pathogenesis of Meniere's disease J Laryngol Otol 1986 ;  100 : 21-24 [cross-ref]

Yamaki K., Gocho K., Hayakawa K., Kondo I., Sakuragi S. Tyrosinase family proteins are antigens specific to Vogt-Koyanagi-Harada disease J Immunol 2000 ;  165 : 7323-7329

Yamamoto K. Pathogenesis of Sjogren's syndrome Autoimmun Rev 2003 ;  2 : 13-18 [cross-ref]

Yehudai D., Shoenfeld Y., Toubi E. The autoimmune characteristics of progressive or sudden sensorineural hearing loss Autoimmunity 2006 ;  39 : 153-158  [cross-ref]

Yeom K, Gray J, Nair TS, Arts HA, Telian SA, et al.  Antibodies to HSP-70 in normal donors and autoimmune hearing loss patients. The Laryngoscope 2003;.113: 1770-6

Yildirim N., Arslanoglu A., Aygun N. Otologic and leptomeningeal involvements as presenting features in seronegative Wegener granulomatosis Am J Otolaryngol 2008 ;  29 : 147-149 [cross-ref]

Yokoyama M.M., Matsui Y., Yamashiroya H.M. Humoral and cellular immunity studies in patients with Vogt-Koyanagi-Harada syndrome and pars planitis Invest Ophthalmol Vis Sci 1981 ;  20 : 364-370

Yoo T.J. Etiopathogenesis of Meniere's disease: a hypothesis Ann Otol Rhinol Laryngol 1984 ;  113 : 6-12

Yoo T.J., Floyd R.A., Sudo N. Factors influencing collagen-induced autoimmune ear disease Am J Otolaryngol 1985 ;  6 : 209-216 [cross-ref]

Yoo T.J., Shea J., Ge X. Presence of autoantibodies in the sera of Meniere's disease Ann Otol Rhinol Laryngol 2001 ;  110 : 425-429  [cross-ref]

Yoo T.J., Du X., Kwon S.S. Molecular mechanism of autoimmune hearing loss Acta Otolaryngol [suppl] 2002 ;  548 : 3-9 [cross-ref]

Zeitoun H., Beckman J.G., Arts H.A. Corticosteroid response and supporting cell antibody in autoimmune hearing loss Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2005 ;  131 : 665-672 [cross-ref]

Zhou Y, Yuan J, Zhou B, Lee AJ, Ghawji M, Jr., Yoo TJ.  The therapeutic efficacy of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells on experimental autoimmune hearing loss in mice. Immunology 2011;133: 133-40

Zhou B, Kermany MH, Cai Q, Cai C, Zhou Y, et al. . Experimental autoimmune hearing loss is exacerbated in IL-10-deficient mice and reversed by IL-10 gene transfer. Gene therapy  2012; 19: 228-35

Malattia di Ménière Ménière, idrope, labirintectomia, neurotomia vestibolare

Cos’è la malattia di Ménière? 2-8- (9/10 approfondimento)

Quali sono i criteri per porre diagnosi di Malattia di Ménière? 2- (9/10 approfondimento)

Esistono manifestazioni particolari della malattia di Ménière?  2-18- (47/48)

Con che frequenza si manifesta?   2- (11/13 I° approfondimento) 46- (114/116 II° approfondimento )

Cosa causa la malattia di Ménière ?  2 - 10 -19 (27/31)

Come si fa diagnosi di malattia di Ménière?  4 -12 (32/37 approfondimento)

Come si cura la malattia di Ménière? (3/6) - Scuola Italiana 69-Scuola Francese-72-Scuola Americana-Timothy 78

Trattamento farmacologico : 4/5 (18/19)

I trattamenti chirurgici :4

·          Decompressione del sacco endolinfatico  5   110/111

·          Labirintectomia chimica con gentamicina 5  68-(86/98 I° approfondimento)  (79/103-II°approfondimento)

·          Labirintectomia chirurgica 5

·          Sezione (neurotomia) del nervo vestibolare 5 112/113  

1) Riassunto 6

2) Cenni Storici 6 - (7/8 approfondimento)

3) Definizione: Che cos'è la malattia di Meniere?  9 - (10/11 approfondimento)

4) Epidemiologia 2-10-(11/12 I° approfondimento) (114/116 II°approfondimento)

5) Quali sono i criteri per porre diagnosi di Malattia di Ménière? 13

6) Stadiazione 13 68

7) Quadro Semeiologico  14

8) Etiologia: Che cosa causa la malattia di Meniere? 2-15/19 - (19/23 approfondimento)

Etiologia autoimmune 14 19/23-(31/34)- infettiva-19- allergica 20- genetica 23-  traumatica 23

9) Fisiopatologia ed anatomia patologica(24/27)

10) Patogenesi (27/31):Teoria della rottura di membrana (32/33);Teoria dell'alterata permeabilità di membrana 34;Teoria meccanica (34/35)

11) Come si fa diagnosi di malattia di Ménière?  3-13 (35/40 approfondimento)

12) Sintomi : Crisi vertiginose  Ipoacusia  Acufeni  Sintomi associati (41/43)

13) Storia Naturale :Fase iniziale- attiva- di defervescenza- Fase finale- Bilateralizzazione (43/44)

14) Esistono Manifestazioni Particolari della Malattia di Ménière?:44:Sindrome di Lermoyez<sup>Tran Ba Huy P, Brette MD, Chic M Maladie de Ménière. Encycl Méd Chir (Éditions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris), Oto-rhino-laryngologie, 20-205-A-10: 1989; 1-18. [interref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti</sup>.44, Catastrofi otolitiche di Tumarkin  44,la sindrome di Ohresser 45,La MdM cocleare 44,la MdM vestibolare 43,L'idrope endolinfatica ritardata 45

15) Forme cliniche   45/47

16) Con che frequenza si manifesta? 2 - (11/12 I° approfondimento) 47-(114/116  II° approfondimento )

17) Terapia: Come si cura la malattia di Ménière? 3/6  Trattamento generale della malattia 47/50

18) Esami Diagnostici: 51/67 Audiometria tonale 13-50  vocale 13-54,sopraliminari 53,automatica 53 Impedenzometria 54 Altri test cocleari Elettrococleografia (55/58);Potenziali evocati acustici 58, Otoemissioni acustiche 54/55   ;Altri test meno utilizzati. Prove vestibolari 60/61 Potenziali evocati vestibolari VEMPs 61/63 -Test al glicerolo acetazolamide furosemide (59- 63/65) ,Diagnostica per immagini 66 ,Esami di laboratorio 67

19) Diagnosi Differenziale (68/70)

20) Terapia medica: Come si cura la malattia di Ménière? (3/6)- (18/21) Scuola Italiana (70/72) ;Scuola Francese (72-104);; 62,Dieta italiana (73/77),(Scuola Americana Timothy)78/84;Trattamento generale della malattia: 27-29-67/104 -Trattamento dell’attacco acuto: 80- Come si fa  a gestire un attacco? (81/84);Farmaci usati tra gli attacchi (Stati Uniti)  81; Labirintectomia chimica (78/79) (85/88) APPROFONDIMENTO :Trattamento Intratimpanico/Transtimpanico con Gentamicina per la Malattia di Ménière  88;Le due principali varianti 89:Risultati della variante a basso dosaggio (90/91);Alte dosi 91/93;Altre procedure di variante di  gentamicina intratympanic 94;Streptomicina /Streptomicina-desametasone /Titolazione 94;Modalità di somministrazione 95;Gentamicina vs steroidi vs sezione del nervo vestibolare 97; Gentamicina autogestita 98;Informazioni Supplementari Sulle  Iniezione Intra/Transtimpaniche Di Gentamicina 102/103: Trattamento Steroideo Intratimpanico per la Malattia di Meniere (104/107); Varianti nella procedura degli steroidi  intratimpanici 106 RISULTATI 106 Steroidi per perdita dell’udito o vertigini (108/109);

21)Terapia chirurgica: Chirurgia del Sacco Endolinfatico 111; Sacculotomie 112; Labirintectomia 113,Neurectomia Vestibolare 113

22) Evoluzione 114

23) Bibliografia Generale 116

Cos’è la malattia di Ménière?

È una malattia dell’orecchio interno che si manifesta con crisi vertiginose periodiche, acufene e sensazione di orecchio ovattato e diminuzione dell’udito nell’orecchio interessato che inizialmente è in genere fluttuante. Tipicamente la crisi vertiginosa è preceduta dalla sensazione di ovattamento, da una modificazione o aumento dell’acufene e si manifesta con vertigine oggettiva (l’ambiente ruota intorno al paziente), disequilibrio, nausea e vomito. Gli occhi durante la crini si muovono aritmicamente in senso laterale (nistagmo). La durata della crisi è di alcune ore ma può essere molto variabile al pari della frequenza di manifestazione. In alcune persone l’instabilità persiste anche dopo l’attacco acuto.

Quali sono i criteri per porre diagnosi di Malattia di Ménière?                         

La sindrome è caratterizzata da una tipica triade sintomatologica:

·         Vertigini oggettive (rotatorie di durata oscillante, violente, a crisi, della durata tra 20 minuti e alcune ore giorni) Fig.1.1

·         Ipoacusia percettiva (perdita di udito dovuta a danni dell'orecchio interno)

·         Acufeni soggettivi e senso di orecchio pieno nell’orecchio interessato.

Segni e sintomi associati:

·         ipoacusia fluttuante

·         interessamento iniziale delle basse frequenze

·         cadute improvvise (Drop attacks)

·         Diplacusia (sensazione di rimbombo o eco)

·         iporeflessia vestibolare nell’orecchio interessato

·         elevato rapporto SP/AP all’elettrococleografia nell’orecchio interessato

La diagnosi di Malattia di Ménière non è sempre facile soprattutto nelle fasi iniziali della malattia per la variabilità con la quale i diversi sintomi si presentano. La monolateralità dei disturbi aiuta la diagnosi in fase iniziale mentre non è raro nelle fasi avanzate l’interessamento dell’altro orecchio. Durante le crisi il nistagmo batte sul lato dell’orecchio malato, dopo la crisi batte sull’altro lato. Le vertigini sono accompagnate da segni neurovegetativi quali nausea e vomito e si possono verificare con una frequenza molto variabile da diverse volte a settimana a solo una volta all’anno.

 Esistono manifestazioni particolari della malattia di Ménière?

In rari casi l’attacco si manifesta come una caduta improvvisa, la cosiddetta “crisi otolitica di Tumarkin” attribuita ad una deformazione meccanica della porzione otolitica dell’orecchio interno (utriculo e sacculo). Ménière cocleare: talvolta l'idrope si localizza prevalentemente al labirinto cocleare (devoluto alla funzione uditiva) configurando la Ménière cocleare o blocco cocleare acuto. In questi casi i sintomi uditivi prevalgono su quelli vertiginosi.

Con che frequenza si manifesta?

Interessa approssimativamente lo 0,2% della popolazione inizia in genere da un lato ed esiste una probabilità che interessi l’altro orecchio del 50%, ma in un periodo di 30 anni. La Malattia di Ménière ha un’incidenza che varia da 7,5 a 157 soggetti su 10.000 e nella nostra esperienza rappresenta la quarta causa di vestibolopatia dopo la vertigine parossistica posizionale da litiasi canalare ,la vestibolopatia emicranica e la neurite della componente superiore del ramo vestibolare del nervo ottavo.

Cosa causa la malattia di Ménière ? Fig.1. 2

La causa della malattia è sconosciuta. Esistono varie ipotesi che trovano riscontro in tutta una serie di rilievi anatomopatologici (autopsia) e clinici (esame del paziente).

• Idiopatica: possibile predisposizione genetica (familiarità , Morrison AW, Johnson KJ 2002; Arweiler DJ e coll; 1995, associazione con HLA-A3, B7, CW7, DR26”).

• Embriopatica (come nella displasia di Mondini). 

• Acquisita: patologie autoimmuni 81, infezioni virali Schuknecht HF and Igarashi, M 1986 ’ Gacek, RR and Gacek, MR 2002 , microvasculopatia, Gacek, RR and Gacek, MR (2002) frattura dell’osso temporale. In tali forme secondarie si parla di Sindrome di Menière.

La manifestazione principale è l’idrope endolinfatica cioè la dilatazione del labirinto membranoso, sistema di membrane dell’orecchio interno ripiene di liquidi di cui si ritiene esista una eccessiva produzione oppure un ridotto riassorbimento.

Va detto che mentre non esiste malattia di Ménière senza idrope endolinfatica (0,2/100 persone) si può avere idrope endolinfatica senza malattia di Ménière (0,6/100 ossa temporali di persone decedute).

Tre meccanismi patologici alla base dell’idrope endolinfatica sono emersi dagli studi anatomopatologici: fibrosi del sacco endolinfatico e dell’epitelio vestibolare, alterato metabolismo delle glicoproteine e infezione virale dell’orecchio interno.

Da un punto di vista fisiopatologico il ridotto riassorbimento di endolinfa da parte del sacco endolinfatico, supportata dalle ridotte dimensioni dell’acquedotto vestibolare nei pazienti menierici.

La predisposizione genetica è supportata dalla prevalenza di alcuni antigeni leucocitari (Cw*07). Le alterazioni del sistema immunitario dall’aumento del rapporto OKT 4/8 e dalla diminuzione delle cellule OKT8-positive.

Le alterazioni metaboliche da aumentati livelli di fibrinogeno, D-dimero, leucociti e riduzione dei folati che indicano un generico stato infiammatorio.

Le infezioni virali, supportate da elevati livelli di immunoglobuline G del virus herpes simplex nella perilinfa dei pazienti menierici.

È peraltro verosimile che molte siano le cause che possono determinare idrope endolinfatica che in alcuni casi si manifesta come malattia di Ménière conclamata. Verosimilmente esiste una predisposizione genetica e fattori scatenanti autoimmunitari, virali e metabolici cui si aggiunge una componente psicosomatica e ansiogena universalmente riconosciuta.

Come si fa diagnosi di malattia di Ménière?

La diagnosi di malattia di Ménière è clinica cioè è fatta dal medico sulla base della storia clinica raccolta con il malato (anamnesi) oltre che dell'esame obiettivo (la visita) che evidenzia il tipico nistagmo spontaneo (movimento anomalo involontario degli occhi) e dei dati ottenuti con l’esame audiometrico. . Altri esami che spesso si richiedono al malato (impedenzometrico, potenziali evocati uditivi, risonanza magnetica cerebrale) servono ad escludere altre ben più gravi (neurinoma dell'acustico, sclerosi multipla, tumori e disturbi circolatori ischemici endocranici).  mentre l’esame elettrococleografico può, se eseguito correttamente quando la malattia è in fase attiva, esprimere la presenza dell’idrope labirintica (aumento di pressione dei liquidi dell’orecchio interno). L’esame audiometrico nelle fasi iniziali della malattia mostra una diminuzione dell’udito limitata alle basse frequenze spesso fluttuante, cioè che presenta variazioni nel tempo con udito che dopo le prime crisi torna a valori normali.

Come si cura la malattia di Ménière? Scuola Italiana 69/Scuola Francese-72-Scuola Americana- 78

TERAPIA

• Preventiva: dieta moderatamente iperidrica e iposodica, glicerolo, betaistina dicloridratoa (Tighilet et al.,2005: . Lacour et al.,) cortisonici, antitrombotici eparinosimili (sulodexide) (Barbara , et al.,2007), 42, “antiossidanti con QTer’ (ACUVAL9) Khan e Coll.2007; Fetoni e Coll. 2009; cortisone intratimpanico (Philiips JS, Westerberg B., 2011; Casani e Coll., 2011).

• Della crisi: vestibolosoppressori, procinetici.

• Ablativa: gentamicina (Wu IC, Minor LB ,2003; Casani   et al., 2011), chirurgica.

• Rieducativa.

Bisogna distinguere un trattamento dell’attacco acuto da tutte le terapie e norme di igiene alimentare e di vita che sono utili per il controllo della malattia. Parleremo poi dei trattamenti medici e chirurgici che permettono di evitare il ripetersi delle crisi acute.

Nei protocolli terapeutici tradizionali si utilizzano farmaci che appartengono a quattro categorie:

Diuretici osmotici (mannitolo, glicerolo): si somministarno mediante fleboclisi ed agiscono richiamando liquidi dall'interno degli organi del labirinto; nelle vertigini, infatti, è frequentemente presente un "accumulo" di liquidi nel labirinto (idrope labirintica).

Sedativi della funzione labirintica (bloccano gli impulsi anomali generati dal labirinto ammalato).

Antiemetici (agiscono contro il vomito).

Cortisonici (agiscono contro l'infiammazione e l'edema)

Trattamento dell’attaco acuto: si basa sull’uso di farmaci che deprimono la funzione vestibolare come alcuni antistaminici che si somministrano per via intramuscolare o endovenosa; farmaci anti-emetici che sopprimono i sintomi dovuti all’attivazione del sistema neurovegetativo (nausea, vomito, malessere generale); farmaci ansiolitici che oltre che ridurre l’ansia associata alla crisi hanno anche un’azione antivertiginosa diretta.

Esistono peraltro degli accorgimenti che permettono di ridurre l’intensità dei disturbi se si viene colti da una crisi e non si hanno a disposizione farmaci antivertiginosi. È consigliabile stendersi su una superficie piana e stabile sul fianco dell’orecchio sano e fissare un punto fermo. Evitare di bere per non stimolare il vomito. Se se ne ha la possibilità può essere utile fare un lavaggio dell’orecchio malato con acqua fredda (dai 20 ai 30 gradi), può essere usatoa per questo una siringa da 20cc (senza l’ago naturalmente) o una peretta che contenga la stessa quantità d’acqua. Lo scopo di questa irrigazione è di inibire l’attività del labirinto malato che in fase acuta presenta un’aumentata attività.

Trattamento generale della malattia: si basa su una serie di norme di igiene soprattutto alimentare che consistono principalmente nel mantenere un buon equilibrio idrosalino dell’organismo. Sebbene i liquidi dell’orecchio interno abbiano un metabolismo separato da quello dei liquidi del resto dell’organismo con concentrazioni specifiche di sodio, potassio e altri elettroliti, sono comunque influenzati dallo stato di equilibrio idrosalino dell’organismo. Le norme principali da seguire per evitare questo squilibrio sono:

·         Rimanere a riposo con il capo fermo.

·         Stazionare in un ambiente non molto luminoso e il più silenzioso possibile.

·         Evitare qualunque sforzo ,gli stress siano essi lavorativi o per attività ludiche.

·         Assumere alimenti e liquidi in modo regolare e ben distribuito nella giornata

·         Limitare in modo drastico il consumo di sale riducendo anche il consumo di alimenti ad alto contenuto salino (meno di un grammo al giorno)

·         Consumare almeno tre porzioni di frutta e due di verdura al giorno

·         Bere almeno 2 litri di acqua al giorno o di succhi di frutta a basso contenuto di zuccheri e reintrodurre subito i liquidi persi con l’esercizio fisico o a causa del caldo.

·         Prestare attenzione all’assunzione di latte che in alcuni pazienti può accentuare la frequenza delle crisi per motivi di allergia ad esso

·         Limiti l’assunzione di caffeina (caffè, tè, cioccolato) che tra l’altro ha un effetto di scatenamento dell’emicrania (alcune forme di idrope sono degli equivalenti emicranici)

·         Limitare l’assunzione di alcol ad un bicchiere di vino ai pasti

·         Limitare/evitare gli alimenti che contengono monogluttamato di sodio (contenuto sopratutto nella cucina cinese)

Trattamento farmacologico: sono innumerevoli i farmaci usati nel trattamento della malattia di Ménière. Istaminosimili, diuretici risparmiatori di potassio, calcioantagonisti, vasoattivi di varia natura, sedativi e ansiolitici e innumerevoli terapie non convenzionali.

Qualunque trattamento venga proposto è consigliabile che il paziente chieda al medico che effetto vuole ottenere con quella specifica terapia, che effetti collaterali potrebbero presentarsi e se esiste dimostrazione scientifica che quella terapia ha un effetto positivo sulla malattia oppure si tratta di un trattamento sperimentale.

I trattamenti chirurgici sono indicati qualora la terapia dietetica e farmacologica non permetta un ottimo controllo della malattia cioè non si abbiano più crisi violente di vertigini. Essi possono essere di tipo funzionale oppure mirano alla distruzione più o meno completa delle cellule del sistema dell’equilibrio che inviano il segnale al sistema nervoso centrale. I principali sono:

A) Decompressione del sacco endolinfatico

B) Terapie intratimpaniche conservative (steroidi) e ablative:labirintectomia chimica (gentamicina)

 (Fig.1.3a);

C) Labirintectomia chirurgica

D) Sezione (neurectomia) del nervo vestibolare ( Fig.1. 3b)

A)La decompressione del sacco endolinfatico110/111 è stato il primo intervento chirurgico “funzionale” per la cura della malattia di Meniere. Consiste nel rimuovere l’osso posto dietro il labirinto che ricopre il sacco endolinfatico dove “scaricano” la pressione i liquidi labirintici. Le procedure descritte sono diverse, semlice decompressione, applicazione di una valvola dal sacco alla mastoide o ai liquidi cerabrali, asportazione completa del sacco e tutti hanno percentuali di successo simili nel controllo della malattia. Essi oscillano nei vari studi dal 60% all’80%. Si tratta di un intervento che si esegue in anestesia generale e, in mani esperte, ha un rischio di complicazioni molto basso. Il principale vantaggio di questi interventi è che non sono distruttivi della funzione vestibolare e quindi non provocano uno squilibrio tra i due lati che, soprattutto nelle persone anziane, può essere difficile da compensare.

B1) La labirintectomia chimica con gentamicina 88/103 rappresenta uno dei trattamenti attualmente più diffusi oltre che per i buoni risultati per la relativa semplicità di applicazione. Infatti può essere eseguito ambulatoriamente iniettando la gentamicina, che è un antibiotico tossico per il sistema otovestibolare, nell’orecchio medio dove viene assorbito a livello della membrana della finestra rotonda. Si sfrutta il fatto che essendo più tossico per le cellule vestibolari che per quelle acustiche può essere applicato in modo da essere tossico solo per le prime lasciando intatta la funzione uditiva. La gentamicina può essere applicata direttamente nell’orecchio con un ago che attravversa la membrana timpanica oppure si posiziona prima un tubicino di ventilazione nel timpano attraverso il quale si inietta il farmaco. La capacità e l’esperienza del medico sta nell’applicare il farmaco in modo da distruggere le cellule vestibolari lasciando intatte quelle uditive. Il trattamento è ambulatoriale ed i risultati nel controllo delle vertigini, in mani esperte, raggiungono il 90%.

C) La labirintectomia chirurgica si esegue solo quando il paziente ha una sordità totale dal lato della malattia ed è l'intervento di emi - slabirintazione.

Attraverso la demolizione della regione mastoidea si giunge all'interno dell'orecchio medio e si asporta il labirinto responsabile della malattia si possono rimuovere chirurgicamente le cellule vestibolari. È un intervento da eseguire in anestesia generale che dà un controllo della vertigine in oltre il 95% dei casi. È raramente eseguito perchè è raro che si abbia una sordità totale dal lato della malattia.

D)La sezione o neurotomia del nervo vestibolare112 si esegue, ormai molto raramente, quando gli altri trattamenti non hanno dato il risultato sperato è il paziente continua ad avere violente crisi vertiginose. Si tratta infatti di un intervento delicato, otoneurochirgico, che consiste nella sezione intracranica del nervo vestibolare (dell’equilibrio) lasciando inatto quello cocleare (dell’udito). È risolutivo in oltre il 95% dei casi.

La nostra esperienza nel trattamento della malattia di Ménière ci ha portato ad impostare una strategia terapeutica che liberi il paziente al più presto dalla dipendenza della malattia. Infatti il problema principale di chi ne soffre è rappresentato dalla imprevedibilità delle crisi oltre che il pericolo intrinseco ad essa (caduta, incidente stradale) ne consegue che se la terapia medica e dietetica non ha raggiunto i risultati sperati nell’arco di tre mesi consigliamo il trattamento chirurgico nelle sue versioni funzionale (decompressione del sacco endolinfatico) e di deafferentazione (interruzione degli stimoli) vestibolare rappresentata dal trattamento con gentamicina. Altri trattamenti “funzionali” quali il trattamento pressorio dell’orecchio con il Meniett non hanno dimostrato, negli studi pubblicati di confronto, un successo superiore a quello dell’applicazione di un semplice tubicino di ventilazione nella membrana timpanica e di conseguenza non riteniamo il loro uso giustificato.

Un aspetto particolare del trattamento della malattia di Ménière è rappresentato dal trattamento della malattia di Ménière bilaterale. In questo caso laddove la terapia medica risulti insufficiente a controllare le crisi non è consigliabile, per la grave inabilità che provoca, un trattamento distruttivo bilaterale, ne consegue che il trattamento dovrà trovare un equilibrio portando ad una riduzione parziale della funzione vestibolare. La streptomicina che è un farmaco tossico per il sistema vestibolare usata per via parenterale (iniezioni intramuscolari) controllando clinicamente la funzione vestibolare ci permette di abbassare gradualmente la funzione labirintica senza danneggiare la funzione uditiva e senza arrivare ad una totale perdita della funzione vestibolare.

Come si curano gli acufeni, il senso di ovattamento auricolare e l’ipoacusia?

Gli acufeni e l’ovattamento possono trarre beneficio da procedure mediche e chirurgiche. La TRT ottiene nel trattamento degli acufeni legati alla malattia di Ménière gli stessi risultati che ottiene nelle altre forme di acufene con miglioramenti ottenibili nell’80% dei casi. L’ovattamento può trarre beneficio da procedure chirurgiche quali la decompressione del sacco endolinfatico, l’applicazione di gentamicina e talora la semplice applicazione di un tubicino di ventilazione. Per quanto concerne l’ipoacusia essa va trattata con apparecchi e protesi acustiche in tutti i casi in cui insorge difficoltà nel capire la provenienza dei suoni e nel capire il discorso in ambiente rumoroso. La protesizzazione può essere complessa a causa del recruitment (che genera fastidio per i rumori intensi) ma è sempre possibile.

Come può la malattia di Ménière condizionare la mia vita?

Il maggiore condizionamento della malattia è rappresentato dalla imprevedibilità delle crisi, dal fastidio legato agli acufeni e al senso di ovattamento auricolare. La collaborazione di chi ci circonda nella vita di tutti i giorni è molto utili nelle fasi iniziali della malattia quando si stanno valutando i risultati di terapie mediche e della dieta. Il prepararsi ad affrontarla secondo i suggerimenti della sezione trattamento della fase acuta ed il preparare e attrezzare l’ambiente familiare in modo da non trovarsi in gravi difficoltà è altrettanto utile. Il semplice mantenimento di una luce di bassa intensità accesa nella stanza da letto evita di trovarsi in difficoltà in caso di crisi notturna. In alcune persone la malattia può determinare l’insorgenza di una sindrome ansioso-depressiva che va adeguatamente riconosciuta e trattata affinchè non incida ulteriormente sulla salute generale del “menierico”.

1) Riassunto

La malattia di Ménière, archetipo della malattia vertiginosa invalidante, è una patologia a eziologia ancora sconosciuta, sebbene sia stata descritta nel XIX secolo e sia stata oggetto di una vasta produzione medico scientifica. Frequente, è caratterizzata da un'idrope endolinfatica che è all'origine della caratteristica e patognomonica triade clinica; questa triade associa un acufene simile ad un ronzio, unilaterale, dal lato dell'orecchio colpito, un'ipoacusia omolaterale di tipo recettivo, tipicamente più evidente sulle frequenze gravi, e una violenta vertigine rotatoria di tipo periferico, accompagnata da nausea e vomito. La triade sintomatologica si presenta in modo parossistico con crisi che durano alcune ore, la cui periodicità è casuale. Nel periodo intercritico, il paziente non accusa disturbi e i dati di laboratorio sono normali. Fare la diagnosi della malattia di Ménière lontano dalla crisi è difficile. Il decorso della malattia è molto variabile. Anche se essa ha un carattere benigno, può diventare gravemente invalidante. Attualmente, il trattamento della malattia di Ménière è decisamente più efficace che negli anni passati; tuttavia se oggi si possono controllare e prevenire le crisi vertiginose, in particolare con la sezione selettiva del nervo vestibolare, non sempre si può prevedere l'evoluzione dell'ipoacusia.

2) Cenni Storici

Nel 1861 Prospero Meniere (1799-1861), successore di Itard come medico capo dell’Istituto Imperiale dei sordomuti a Parigi, descrisse per primo l’entità clinica alla quale venne da allora attribuito il suo nome.

Egli definì una condizione patologica caratterizzata da improvvise e recidivanti crisi vertiginose, spesso accompagnate da nausea e vomito, associate ad ipoacusia e ad acufeni, intervallate da periodi di remissione durante i quali, almeno inizialmente, i pazienti godevano di buona salute Dopo la descrizione di Itard dell'associazione caratteristica di vertigine, ipoacusia e acufene nel 1821  Prospero Ménière descrisse, all'Accademia imperiale di medicina nel 1861, la presenza di una linfa plastica rossastra nel labirinto di due malati che avevano presentato sintomi e segni di congestione cerebrale apoplettiforme .Nonostante la malattia descritta allora non corrispondesse presumibilmente a quella oggi chiamata malattia di Ménière, Prospero Ménière ebbe il grande merito di associare, per la prima volta, all'orecchio interno una sintomatologia che a quei tempi veniva sistematicamente attribuita a un disordine del sistema nervoso centrale. Nella stessa occasione egli convalidò le leggi della fisiologia vestibolare proposte da Flourens nel 1842.

Ménière fece conoscere una patologia destinata a sollevare appassionate discussioni nel mondo medico. Nel fiorire di questi studi scientifici, tre eventi meritano di essere ricordati:

1)nel 1921, Portmann dimostrò sui pesci il possibile ruolo del sacco endolinfatico nella genesi dell'ipertensione endolinfatica

2)Hallpike C,Cairns H nel 1938,scoprirono una dilatazione del labirinto membranoso sulle ossa temporali di due pazienti affetti dalla malattia sulla scorta dei lavori di Guild, che, nel 1927, con esperimenti su animali, aveva dimostrato che un colorante iniettato nell'endolinfa cocleare si ritrovava concentrato nel sacco endolinfatico, nel 1959 Naito fu in grado, di indurre un'idrope endolinfatica nella cavia distruggendo chirurgicamente il canale e il sacco endolinfatici. Questo metodo, migliorato da Kimura e Schuknecht nel 1965

^{Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti}, è tuttora il modello sperimentale più usato per lo studio dell'idrope endolinfatica. Nel 1952, Tasaki e Fernandez  dimostrarono che la riduzione reversibile dei potenziali uditivi e dei potenziali d'azione cocleari poteva essere ottenuta iniettando nello spazio perilinfatico della coclea una soluzione di Ringer^® allo 0,25% di cloruro di sodio. Nel 1954, Smith, Lowry e Wu  documentarono che l'endolinfa presentava una bassa concentrazione di sodio (3 - 5 mmol/l) e un'alta concentrazione di potassio (130 a 145 mmol/l), mentre questi valori si invertivano nella perilinfa. Nel 1959, Lawrence e McCabe  postularono che la base dei sintomi della malattia di Ménière dovesse essere attribuita alla rottura delle membrane endolinfatiche distese dall'idrope, con conseguente mescolamento dell'endolinfa ricca di potassio e della perilinfa ricca di sodio. Questa ipotesi fu sperimentalmente testata provocando le crisi tipiche della malattia di Ménière, attraverso l'iniezione in animali da esperimento di una soluzione ricca di potassio nello spazio perilinfatico, fino al raggiungimento di un'alta concentrazione di potassio anche nell'endolinfa. Il concetto dell'intossicazione potassica delle fibre demielinizzate dell'epitelio sensoriale della coclea e del vestibolo fu quindi adottato come meccanismo base delle crisi. Studi successivi hanno posto maggiore attenzione alla struttura e alle alterazioni patologiche del sacco endolinfatico, visto che l'ipotesi più accreditata sulla patogenesi dell'idrope endolinfatica è basata sul difettoso riassorbimento dell'endolinfa a livello del sacco. Nel 1983, Schuknecht  osservando le rocche petrose di pazienti affetti dalla malattia di Ménière ha riscontrato non solo la presenza di un'idrope endolinfatica, ma anche di una fibrosi e di un'obliterazione ossea del canale e del sacco endolinfatici. Infine, va ricordato anche che al sacco endolinfatico viene attribuito un ruolo immunologico. Tuttavia, come si vedrà in seguito, nonostante siano state avanzate numerose ipotesi al riguardo, la patogenesi della malattia di Ménière resta inspiegabile.

2)CENNI STORICI(approfondimento) La malattia prende il nome di Prospero Ménière al quale viene universalmente riconosciuta la paternità della scoperta. (Figura1.4). Dopo la descrizione di Itard dell'associazione caratteristica di vertigine, ipoacusia e acufene nel 1821. Prospero Ménière sviluppò le sue ricerche durante gli anni (dal 1839 al 1862) in cui lavorò come medico presso l’Institut Imperial des Sourds et Muet di Parigi.

Fig.1.4

Prosper Ménière 1861 ;descrisse, all'Accademia imperiale di medicina nel 1861, la presenza di una linfa plastica rossastra nel labirinto di due malati che avevano presentato sintomi e segni di congestione cerebrale apoplettiformePrima della sua scoperta,esposta nel 1861 nella seduta dell’8 gennaio dell’Accademia Imperiale di Medicina, i pazienti con idrope endolinfatico sintomatologico non venivano considerati malati di competenza otorinolaringoiatrica. Prospero Ménière ebbe il grande merito di associare, per la prima volta, all'orecchio interno una sintomatologia che a quei tempi veniva sistematicamente attribuita a un disordine del sistema nervoso centrale. Prospero Ménière invece per primo interpretò i sintomi della vertigine e della ipoacusia osservati in una serie di pazienti come conseguenza di una alterazione patologica dall’apparato labirintico. Nonostante la

Fig.1.5.a                                         Fig.1. 5.b

malattia descritta allora non corrispondesse presumibilmente a quella oggi chiamata malattia di Ménière, Nella stessa occasione egli convalidò le leggi della fisiologia vestibolare proposte da Flourens nel 1842 Ménière fece conoscere una patologia destinata a sollevare appassionate discussioni nel mondo medico. Le tesi di Ménière furono subito recepite con particolare interesse dal mondo scientifico medico del tempo e, già nel 1867, il quadro clinico veniva descritto come Malattia di Ménière.Appena qualche anno dopo, Goltz prima e successivamente Knapp ipotizzarono che la causa della malattia fosse un aumento di pressione intralabirintica analogamente a quanto avveniva nel già noto glaucoma Nel fiorire di questi studi scientifici, tre eventi meritano di essere ricordati: nel 1921, Portmann dimostrò sui pesci il possibile ruolo del sacco endolinfatico nella genesi dell'ipertensione endolinfatica .Solo nel 1938 gli inglesi Hallpike e Cairns e il giapponese Yamakawa fornirono la dimostrazione istologica dell’esistenza dell’idrope endolinfatico nei pazienti con sintomatologia menierica. Hallpike e Cairns (Fig 1.5.a e 1.5.b) scoprirono una dilatazione del labirinto membranoso sulle ossa temporali di due pazienti affetti dalla malattia; sulla scorta dei lavori di Guild, che, nel 1927 con esperimenti su animali ,aveva  dimostrato che un colorante iniettato nell'endolinfa cocleare si ritrovava concentrato nel sacco endolinfatico, nel 1959 Naito fu in grado di indurre un’ e idrope endolinfatica nella cavia distruggendo chirurgicamente il canale e il sacco endolinfatici. Questo metodo, migliorato da Kimura e Schuknecht nel 1965

, è tuttora il modello sperimentale più usato per lo studio dell' idrope endolinfatica.

Nel 1952, Basai e Fernandez dimostrarono che la riduzione reversibile dei potenziali uditivi e dei potenziali d'azione cocleari poteva essere ottenuta iniettando nello spazio perilinfatico della coclea una soluzione di Ringer^® allo 0,25% di cloruro di sodio. Nel 1954, Smith, Lowry e Wu documentarono che l'endolinfa presentava una bassa concentrazione di sodio (3 - 5 mmol/l) e un'alta concentrazione di potassio (130 a 145 mmol/l), mentre questi valori si invertivano nella perilinfa. Nel 1959, Lawrence e McCabe postularono che la base dei sintomi della malattia di Ménière dovesse essere attribuita alla rottura delle membrane endolinfatiche distese dall’ idrope con conseguente mescolamento dell'endolinfa ricca di potassio e della perilinfa ricca di sodio. Questa ipotesi fu sperimentalmente testata provocando le crisi tipiche della malattia di Ménière, attraverso l'iniezione in animali da esperimento di una soluzione ricca di potassio nello spazio perilinfatico, fino al raggiungimento di un'alta concentrazione di potassio anche nell'endolinfa. Il concetto dell'intossicazione potassica delle fibre demielinizzate dell'epitelio sensoriale della coclea e del vestibolo fu quindi adottato come meccanismo base delle crisi. Studi successivi hanno posto maggiore attenzione alla struttura e alle alterazioni patologiche del sacco endolinfatico, visto che l'ipotesi più accreditata sulla patogenesi dell' idrope  endolinfatica è basata sul difettoso riassorbimento dell'endolinfa a livello del sacco. Nel 1983, Schuknecht osservando le rocche petrose di pazienti affetti dalla malattia di Ménière ha riscontrato non solo la presenza di un' i idrope endolinfatica, ma anche di una fibrosi e di un'obliterazione ossea del canale e del sacco endolinfatici. Infine, va ricordato anche che al sacco endolinfatico viene attribuito un ruolo immunologico. Tuttavia, come si vedrà in seguito, nonostante siano state avanzate numerose ipotesi al riguardo, la patogenesi della malattia di Ménière resta inspiegabile

3)Definizione: Che cos'è la malattia di Ménière ?

È una malattia dell’orecchio interno che si manifesta con crisi vertiginose periodiche, acufene e sensazione di orecchio ovattato e diminuzione dell’udito nell’orecchio interessato ,che inizialmente è in genere fluttuante. Tipicamente la crisi vertiginosa  è preceduta dalla sensazione di ovattamento, da una modificazione o aumento dell’acufene e si manifesta con vertigine oggettiva (l’ambiente  ruota intorno al paziente), disequilibrio, nausea e vomito. Nella figura 1, la superficie dell'orecchio colpito è il labirinto intero, che include sia i canali semicircolari e la coclea.

Un tipico attacco di malattia di Ménière  è preceduta da pienezza in un orecchio. Hearing fluctuation or changes in tinnitus may also precede an attack. Fluttuazione udito o cambiamenti di tinnito può anche precedere un attacco. A Meniere's episode generally involves severe vertigo (spinning), imbalance, nausea and vomiting. Un episodio di Ménière  comporta generalmente gravi vertigini (spinning), squilibrio, nausea e vomito. The average attack lasts two to four hours. L'attacco ha una durata media di 2-4 ore. Following a severe attack, most people find that they are exhausted and must sleep for several hours. A seguito di un grave attacco, maggior parte delle persone che sono esausti e devono dormire per diverse ore. There is a large amount of variability in the duration of symptoms. C'è una grande quantità di variabilità nella durata dei sintomi. Some people experience brief "shocks", and others have constant unsteadiness. Alcune persone breve esperienza "shock", e altri hanno instabilità costante. High sensitivity to visual stimuli ( visual dependence ) is common. Alta sensibilità agli stimoli visivi (visual dependence). (Lacour, 1997). (Lacour, 1997). During the attack the eyes jump (this is called "nystagmus"). Durante l'attacco è comune che  gli occhi si muovino spontaneamente (questo fenomeno è chiamato "nistagmo").

Supplemental material on the site DVD : Movie of nystagmus during a Meniere's disease attack Materiale supplementare sul sito DVD : film di nistagmo durante la malattia di un attacco di Ménière

Fig.1.6 Caduta a causa di crisi otolitici di Tumarkin. This is a very dangerous variant of Meniere's disease, which can result in abrupt falls. Questa è una variante molto pericolosa della malattia di Meniere, che può provocare brusche cadute

A particularly disabling symptom is a sudden fall.Un sintomo particolarmente invalidante è una caduta improvvisa. These typically occur without warning. Questi si verificano in genere senza preavviso. These falls are called "otolithic crisis of Tumarkin", from the original description of Tumarkin (1936). Queste cadute sono chiamati "crisi otolitici di Tumarkin", dalla descrizione originale di Tumarkin (1936). They are attributed to sudden mechanical deformation of the otolith organs (utricle and saccule), causing a sudden activation of vestibular reflexes. Sono attribuiti a improvvisi deformazione meccanica della organi otolitici otolith organs (utricolo e sacculo), causando una improvvisa attivazione di riflessi vestibolari. Patients suddenly feel that they are tilted or falling (although they may be straight), and bring about much of the rapid repositioning themselves. I pazienti che improvvisamente si sentono inclinati o in diminuzione (anche se possono essere dritto), e portare gran parte del riposizionamento rapido se stessi. This is a very disabling symptom as it occurs without warning and can result in severe injury. Questo è un sintomo molto invalidante in quanto si verifica senza preavviso e può  causare lesioni gravi.Often destructive treatment (eg labyrinthectomy or vestibular nerve section ) is the only way to manage this problem. Spesso il trattamento distruttivo destructive treatment (ad esempio la labirintectomia o sezione del nervo vestibolare vestibular nerve section) è l'unico modo per gestire questo problema. Other otologic conditions also occasionally are associated with Tumarkin type falls (Black et al, 1982; Ishiyama et al, 2003). Altre condizioni otologiche anche occasionalmente sono associate con cadute di tipo Tumarkin (Black et al, 1982; Ishiyama et al, 2003). See here for more information about drop attacks .

Meniere's episodes may occur in clusters; that is, several attacks may occur within a short period of time.Gli  episodi di Ménière  possono verificarsi a grappoli , cioè, diversi attacchi possono verificarsi entro un breve periodo di tempo. However, years may pass between episodes. Tuttavia, gli possono passare degli anni tra gli episodi. Between the acute attacks, most people are free of symptoms or note mild imbalance and tinnitus . Tra un attacco acuto e l'altro , la maggior parte le persone sono libere dai  sintomi o notano  un lieve  squilibrio ed acufeni tinnitus .

3) DEFINIZIONE (APPROFONDIMENTO)

La malattia di Ménière può essere definita come una patologia dell'orecchio interno a eziologia sconosciuta, il cui substrato anatomopatologico è un'idrope endolinfatica. È caratterizzata dall'associazione di ipoacusia fluttuante con sensazione di pienezza auricolare, di crisi vertiginose accompagnate da marcati segni neurovegetativi e di un acufene. Questi sintomi si manifestano con crisi parossistiche e imprevedibili, a frequenza variabile; nella fase iniziale sono monolaterali e tendono ad attenuarsi nel periodo intercritico mentre con la progressione della malattia possono diventare bilaterali.

 Il termine «malattia di Ménière» va preferito agli appellativi più comunemente usati come «vertigine di Ménière» o «sindrome di Ménière». Il termine «vertigine» conferisce un ruolo predominante al sintomo vestibolare che, sebbene sia il più eclatante, non è né il più duraturo né il più preoccupante nella storia della malattia. È, in effetti, l'ipoacusia a creare i maggiori problemi terapeutici e a rappresentare il criterio più tangibile di efficacia terapeutica. Il termine di «sindrome» sottintende l'esistenza di una possibile eziologia all'associazione dei sintomi caratteristici della malattia. Ora, se gli stessi possono essere osservati nel corso di malattie autoimmuni, della sindrome di Cogan o della sifilide, la malattia di Ménière è, per definizione, idiopatica e deve dunque essere caratterizzata come tale. Il termine di «malattia di Ménière» sembra dunque il più adatto e assicura una definizione di insieme della malattia e un'identità di linguaggio con la comunità scientifica anglosassone.

Altre patologie del sistema cocleo-vestibolare, del nervo cocleo-vestibolare o del sistema nervoso centrale possono provocare sintomi simili a quelli della malattia di Ménière. La diagnosi differenziale di questa malattia si rivela spesso difficile, anche per uno specialista, fino a quando non compaia la triade tipica e non sia stata esclusa una patologia retrococleare. Per questo, un'ipoacusia fluttuante isolata e crisi isolate di vertigine oggettiva non dovrebbero essere riferite alla malattia di Ménière e, con riserva, possono essere considerate solo una variante, cocleare o vestibolare, della malattia.

Tra le definizioni proposte per la malattia di Ménière, occorre ricordare quella dell’American  Medical Association che, nell’indeterminatezza del fattore causale, si basa su caratteristiche cliniche e semeiologiche di accertato o supposto valore discriminante:la malattia di Ménière è una malattia dell’orecchio interno membranoso caratterizzata da ipoacusia, vertigine e abitualmente acufene che ha il suo corrispettivo patologico nella distensione idropica del sistema endolinfatico. L’ipoacusia è di tipo neurosensoriale fluttuante, generalmente unilaterale e progressiva. La vertigine è episodica; dura da 20 minuti a 24 ore ed è accompagnata da nausea, vomito e si associa ad un nistagmo vestibolare. Sono assenti i segni neurologici e la perdita di coscienza

Solo nel 1995 il Commitee ad hoc della  American Academy of Otolaryngology-Head an Neck Surgery (AAO-HNS) ha pubblicato delle linee guida (i criteri )per la diagnosi di MdM  Malattia di Ménière (tabella 1-1) .

prima di questa data una accurata descrizione dei valori di prevalenza ed incidenza di questa affezione risulta estremamente difficoltosa a causa delle diverse metodologie di selezione dei pazienti e della mancanza di criteri diagnostici e di stadiazione definiti e condivisi.

4) Epidemiologia delle Malattie di Ménière

La malattia diMeniere's affects roughly 0.2% of the population (click here for more details about the epidemiology). Ménière colpisce circa lo 0,2% della popolazione. LaMeniere's disease usually starts confined to one ear but it often extends to involve both ears over time so that after 30 years, 50% of patients with Meniere's have bilateral disease (Stahle et al, 1991). Malattia di Ménière  comincia solitamente interessando  un solo orecchio, ma spesso si estende e coinvolge entrambe le orecchie nel tempo, in modo che dopo 30 anni, il 50% dei pazienti ha una  malattia di Ménière  bilaterale  (Stahle et al, 1991). There is some controversy about this statistic however -- some authors, for example Silverstein, suggest that the prevalence of bilaterality is as low as 17% (Silverstein, 1992). Vi è una certa polemica circa questa statistica tuttavia  alcuni autori, ad esempio Silverstein, suggeriscono che la prevalenza della bilateralità sia  più bassa 17% (Silverstein, 1992). We suspect that this lower statistic is due to a lower duration of follow up and that the 50% figure is more likely to be correct. Sia ha  il sospetto che questa statistica sia più bassa  a causa di una minore durata del follow up e che la cifra del 50% è probabile che sia la più corretta. Other possibilities, however, are selection bias and different patterns of the disease in different countries. Altre possibilità, tuttavia, sono il tipo di  selezione e diversi modelli di classificazione della malattia nei ad avere una malattia di maniera bilaterale diversi paesi. Silverstein suggested that 75% of persons destined to become bilateral do so within 5 years. Silverstein ha suggerito che il 75% delle persone destinate ad avere una malattia di Ménière bilaterale la raggiunge  entro 5 anni.

In most cases, a progressive hearing loss occurs in the affected ear(s).Nella maggior parte dei casi, una perdita progressiva della funzionalità uditiva si verifica  nell'orecchio colpito . Inizialmente si ha un ipoacusia neurosensoriale per le  bassa frequenza, ma col passare del tempo, di solito si trasforma in una perdita uditiva sia piatta o con caduta delle frequenze acute . Anche se un attacco acuto può essere invalidante, la stessa malattia non è mortale.

 Gli occhi durante la crisi si muovono aritmicamente in senso laterale (nistagmo). La durata della crisi è di alcune ore ,ma può essere molto variabile al pari della frequenza di manifestazione. In alcune persone l’instabilità persiste anche dopo l’attacco acuto.

Per malattia di Menière (MdM) si intende un'affezione idiopatica che interessa l’orecchio interno il cui sottostante meccanismo fisiopatologico è un aumento della pressione a carico dei liquidi endolinfatici, contenuti nella coclea e nel labirinto (Idrope endolinfatica).

L'esistenza dell'idrope può essere accertata solo "post mortem" dai dati istopatologici relativi all'osso temporale.
4) Epidemiologia delle malattia di  Ménière (MdM)  (I °approfondimento)

c'è notevole disaccordo nella letteratura mondiale circa l'incidenza (nuovi casi/anno) e la prevalenza (tutti i casi nella popolazione) della malattia di Ménière probabilmente a causa di bias metodologici e, in particolare, per l'assenza di criteri clinici o diagnostici univoci. Per riassumere, sembra che LA  MdM abbia una incidenza di circa 200 casi su 100.000 persone negli Stati Uniti, o in altre parole, circa lo 0,2% della popolazione ha la malattia di Ménière. La prevalenza può variare a livello internazionale. La prevalenza aumenta con l'età, piuttosto lineare, fino all'età di 60 anni. Anche a proposito della ripartizione per sesso, si segnala una di scordanza tra le varie statistiche: alcuni Autori indicano una leggera prevalenza maschile ( Watanabe, 1981), altri femminile ( Wladislavosky,Wasserman  et al , 1984). All’opposto esiste un accordo pressoché unanime sul ritenere la MdM una patologia della mezza età; l’età di esordio appare perlopiù intorno alla quarta decade di vita. Un aspetto epidemiologico ancor più controverso è costituito dal possibile coinvolgimento bilaterale dell’orecchio interno (OI) sia all’esordio che nella naturale evoluzione della malattia. In letteratura sono riportate percentuali variabili dal 2 al 78% (House et al,, 2006); l’estrema etei oeneira di questo dato dipende anche da cosa si intende per coinvolgimento  bilaterale, dato che sono stati i riscontrati trequentemente nell’orecchio controlaterale anomalie uditive senza tuttavia la comparsa di una sintomatologia menierica conclamata (Perez e et al., 2004). Nella  esperienza di Casani et al., 2005,.raramente hanno registrato forme ad esordio bilaterale e ad un follow-up di circa 20 anni, la percentuale dei casi bilaterali non supera il 7%

Per l'Inghilterra, Cawthorne e Hewlett (1954) segnalano, 157 casi su 100.000 casi basati su i dati di 8 medici di base in Inghilterra sino al marzo 1952. Non è chiaro nella loro relazione se tali cifre riflettono incidenza o prevalenza, sebbene Arenberg et al hanno suggerito che è una figura di incidenza (1980). Se la prevalenza, questa cifra potrebbe essere molto simile a una figura segnalato per gli Stati Uniti da Wadislowvsky e soci, più tardi). Se si intende l’incidenza, questa cifra potrebbe suggerire che la  prevalenza è maggiore (approssimativamente.16-25%, o circa il 4% della popolazione). Riteniamo che questo dato sia altamente improbabile. 160/100.000 casi in Inghilterra Carlborg BI, 1983 ; Mentre altri hanno suggerito un tasso di prevalenza alto come 1% (es. Morrison, 1995; Harrison e Naftalin, 1968), sembra che le prove per questa asserzione,siano poco attendibili. Goodman (1957) ha presentato dati che suggeriscono una prevalenza dello 0.56%, che è simile ai dati trovati negli Stati Uniti da Wadislowvsky e soci. In Giappone ci sono stati diversi grandi studi epidemiologici.  50/100.000 casi in Giappone  Shojaku H, 1997 ;secondo Watanabe (1988), malattia di Ménière era rara fino al 1950. Dopo la fine della seconda guerra mondiale, c'è stato un rapido aumento del numero di pazienti con malattia di Ménière. In questi studi sono definiti Menierici i pazienti con ripetuti attacchi di vertigine, sintomi cocleari fluttuanti e vertigini, con esclusione di altre malattie (Watanabe et al., 1995). Hanno riferito che l'età media di esordio era di 41-42 anni , con una picco di incidenza nell’ età tra i 30 ed i 39. La prevalenza è stata di 16-17 casi x 100.000. Questa cifra viene valutata  bassa. In uno studio più recente  Shojaku e Watanabe (1997)hanno trovato una incidenza tra 21,4 e 36,6 casi x100.000, che può essere considerata ancora una stima bassa.

Ci sono stati diversi studi della popolazione statunitense. Nello studio di Framingham, (Framingham, messa, USA)l’ 1,48% della popolazione ha dichiarato di avere avuto una  malattia di Ménière (Moscicki et al., 1985). Queste percentuali elevate derivano probabilmente  dalla  tendenza di molti medici a trattare, tutti i casi di vertigine ricorrenti ,come  malattia di Ménière (Slater, 1988). Wladislavosky e soci, alla Mayo Clinic hanno riferito, nel 1980 ,una prevalenza di su 218.2 casi x 100.000, nella popolazione di Rochester ,Minnesota e un tasso di incidenza di 153nuovi casi x100,000 x anno. Hanno anche riferito di un tasso di diagnosi fondamentalmente proporzionale all'età fino all'età di 60, con un successivo declino. Nel 34% della  loro coorte è stato trovato una Ménière bilaterale. Questi AA hanno commentato  che i tassi ,riscontrati in Rochester MN, appaiono più bassi rispetto a quelli segnalati in Inghilterra e Svezia. Da 15 a 21/100.000 casi negli USA 1991,Kitahara M, Futaki T, Nakano K hanno dimostrato l'assenza di differenze significative nell'insorgenza della malattia di Ménière tra diversi gruppi etnici negli USA e, fino a oggi, non è stato possibile dimostrare nessuna predisposizione legata al sesso, alla razza o all'area geografica di residenza.

In Finlandia, la è stata segnalata una frequenza di 43casi x 100.000 abitanti, l’incidenza era del 4.3x100.000 (Kotimaki et al., 1999). Questa cifra appare bassa rispetto a quanto segnalato negli Stati Uniti ed in  Inghilterra.

In Svezia, Stahle et al. Hanno segnalato nel 1973 un'incidenza   di Menierici  ad Uppsala di 45x100.000 abitanti. Questo  studio ha utilizzato per la diagnosi criteri più severi rispetto   agli  altri studi e pertanto è generalmente ritenuto una sottostima .La  malattia di Ménière, per i loro criteri, è circa 4 volte più comune rispetto all’ otosclerosi. L'incidenza sarebbe pari a 46/100.000 casi in Svezia, escludendo la forma cocleare pura (ipoacusia fluttuante isolata Spoendlin H,)1992.

In Italia, Celestino e Ralli hanno riportato un tasso di incidenza di 8 x 100,000,  e stimano che la prevalenza era di circa lo 0,4% della popolazione. Ciò presuppone che la maggior parte delle persone convivere con la malattia di maniera in media cinquant'anni. La distribuzione dei loro caso, non è normalizzata per l'età della popolazione, ha raggiunto un picco a 41-50 anni.

L’incidenza, cioè il numero di nuovi pazienti diagnosticati ogni anno, è stata calcolata in Italia nel 1988 ed è risultata pari a 82 nuovi casi per milione di abitanti mentre la prevalenza, cioè il numero totale di casi presenti in una popolazione, è risultata di 116.850 casi.Ricerche simili in varie aree del mondo hanno dato risultati discordanti (vedi tabella 1-2).

La sensazione generale è che entrambi i sessi sono ugualmente colpiti. Tuttavia ci può essere una differenza nella distribuzione dei pazienti gravemente disabili. Stahle (1976) ha osservato che il numero di maschi superano le femmine (206:150) in questo gruppo.

pochi dati riguardo alla predisposizione razziale sono disponibili per la malattia di Ménière. Nel 1972 Nsamba ha segnalato che la malattia di Ménière era rara in Uganda. CaparaosaA(1963) ha riferito che la malattia di Ménière è stata prevalentemente una malattia della razza bianca e si è verificato solo raramente nella popolazione  nera. D'altra parte, Futaki e Kitahara (1974) hanno trovato che l'incidenza della malattia di Meniere è rimasta sostanzialmente invariata tra bianchi e neri americani americano. malattia di Ménière  è rara nel sud-ovest degli indiani d'America (Wiet, 1979). In sintesi, al momento non è chiaro se vi siano predisposizioni razziali alla malattia di Meniere.

La condizione sociale sembra invece influenzare la comparsa della patologia, dato che essa colpisce più frequentemente le classi sociali medio-alte  Tran Ba Huy P 1989.

Nonostante possa manifestarsi a qualsiasi età, la malattia di Ménière compare più spesso tra la quarta e la sesta decade di vita; è un evento piuttosto raro prima dei 20 anni  Brette MD, 1989; ed eccezionale nel bambino  McClure JA, 1981 ; Inoltre, gran parte dei bambini colpiti dalla malattia di Ménière può in realtà essere classificata come affetta da sindrome di Ménière «secondaria o sintomatica», dato il riscontro anamnestico di ipoacusie conseguenti a parotite, a meningiti da “Haemophilus influenzae”, a una frattura del temporale, a patologie otologiche congenite o embriopatiche, evolute in una classica triade di Ménière alcuni anni più tardi  Hausler R, 1987 ; La predominante lateralità sinistra osservata nel corso della malattia di Ménière non è stata spiegata  Heermann J. 1993 ; Infine, la frequente insorgenza di casi multipli nella stessa famiglia lascia supporre la presenza di fattori genetici predisponenti  Bernstein J 1965 ; Birgerson L, 1987 ; 

5) QUALI SONO I CRITERI PER PORRE DIAGNOSI DI MALATTIA DI MÉNIÈRE?

Crisi di vertigine rotatoria di durata oscillante tra 20 minuti e alcune ore.

 La diagnosi di Malattia di Ménière non è sempre facile soprattutto nelle fasi iniziali della malattia per la variabilità con la quale i diversi sintomi si presentano. La monolateralità dei disturbi aiuta la diagnosi in fase iniziale mentre non è raro nelle fasi avanzate l’interessamento dell’altro orecchio. Durante le crisi il nistagmo batte sul lato dell'orecchio malato, dopo la crisi batte sull'altro lato. Le vertigini sono accompagnate da segni neurovegetativi quali nausea e vomito e si possono verificare con una frequenza molto variabile da diverse volte a settimana a solo una volta all'anno

La sintomatologia della MdM è caratterizzata da un insieme di sintomi quali:

Attacchi spontanei e ricorrenti di vertigine oggettive  (rotatorie, violente, a crisi, della durata di ore/giorni, cadute improvvise (Drop attacks iporeflessia vestibolare nell’orecchio interessato));

Ipoacusia percettiva(perdita di udito dovuta a danni dell'orecchio interno ipoacusia fluttuante, interessamento iniziale delle basse frequenze, elevato rapporto SP/AP all’elettrococleografia nell’orecchio);

Ovattamento auricolare [fullness Diplacusia (sensazione di rimbombo o eco) ];

Acufeni soggettivi e senso di orecchio pieno.

L'ipoacusia, l'ovattamento auricolare e gli acufeni (sintomi cocleari) e la vertigine (sintomo vestibolare) devono essere contemporaneamente presenti durante la crisi ed interessare l'orecchio colpito .

La vertigine, accompagnata da nausea e vomito, deve durare non meno di 20 minuti, sino a qualche ora (in media 4 - 5 ore) e deve presentarsi in almeno due episodi.

Durante la crisi, è presente un movimento oculare patologico (nistagmo - Ny) spontaneo, orizzontale-rotatorio, il cui movimento rapido è diretto in un primo momento (fugace) verso l'orecchio patologico e successivamente verso l'orecchio sano.

L'ipoacusia è di tipo percettivo (neurosensoriale) e abitualmente fluttuante nelle fasi precoci della malattia, anche se tali oscillazioni dell'udito non sono sempre presenti né necessarie per la diagnosi. Inizialmente coinvolge le frequenze gravi (250Hz-500Hz), estendendosi in seguito alle frequenze medie (1000Hz-2000Hz) ed acute (4000Hz-8000Hz) con curva piatta (pantonale).

6) STADIAZIONE

L'entità dell'ipoacusia consente la stadiazione della malattia in 4 gradi (Tabella 1-3) e deve essere accertata strumentalmente in almeno una occasione.

Tab. 1. Stadiazione della MdM. La stadiazione è basata sulla media di 4 toni (media aritmetica arrotondata al numero intero più vicino) della soglia uditiva tonale a 0.5, 1, 2, e 3 kHz. del peggiore audiogramma rilevato nei sei mesi precedenti l'inizio della terapia.

L'acufene e la fullness devono essere presenti nell'orecchio patologico e rivestono carattere variabile da soggetto a soggetto.

È molto importante che tutte le patologie in grado di manifestarsi con un quadro clinico simile alla MdM siano escluse: in particolare, i disturbi immunitari dell'orecchio interno, le neoformazioni dell'ottavo nervo cranico, le alterazioni metaboliche sistemiche e le patologie vascolari.

Fig.1.7 A-D

TIPOLOGIA DI CURVA AUDIOMETRICA NELLE DIVERSE FASI EVOLUTIVE DELLA MALATTIA DI MENIERE

L’ipoacusia neurosensoriale della \IdM rappresenta uno degli elementi cardine ai fini diagnostici. Pui con notevoli variazioni inrerindividuali, all’inizio l’ipoacusia si presenta frequentemente con un prevalente interessamento sui toni gravi (curva audiometrica in salita) (Figura 7a), per poi colpire i toni aci.iti (aspetto a V rovesciata) (Figura 7b) ed infine assumere un aspetto pantonale (Figura 7c) (Staljle et al., 1991).

Raramente in fase avanzata si assiste ad una anacusia forse perché il danno istopatologico interessa solo parzialmente le cellule ciliare interne o per una maggiore protezione offerta dalle terminazioni nervose a calice presenti nelle cellule ciliare di tipo I nei confronti dell’intossicazione da potassio (Figura 7d) .Sulla base dell’entità dell’ipoacusia (calcolata sulla media delle frequenze 0.5, 1, 2, 3 KHz, pure tone average, PTA) è stata proposta una stadiazione della MdM ((Tabella 1-3).

La fluttuazione, intesa come variazione di almeno 10 dB del valore di soglia, è elemento distintivo dell’ipoacusia della MdM, specialmente nelle fasi iniziali laddove il calo uditivo può frequentemente risol ersi del tutto. Nella maggioranza dei pazienti l’ipoacusia tende a stabiliz— zarsi mediamente dopo 5 anni dall’esordio della sintomatologia assumendo un aspetto pantonale senza più flumiazioni Uno speciale comitato internazionale ha codificato con precisione i sintomi che devono essere presenti nella sindrome per poter essere classificata come tale. Ciò rappresenta uno sforzo medico per ridurre la confusione nella terminologia ma non ha prodotto, apparentemente, un granché di benefici tra i pazienti

STADI SINDROMICI

Prodromico: sintomi audio-vestibolari sfumati.

Florido: sintomi cocleari fluttuanti, che si accentuano prima della crisi vestibolare.

Inveterato: sintomi cocleari stabili e cronici; instabilità.

7) QUADRO SEMEIOLOGICO

 ● Stadio Prodromico

- Segni cocleo-vestibolari incostanti: lieve deficit uditivo fluttuante, possibile asimmetria dinamica del guadagno del riflesso vestibolo-oculomotore.

●  Stadio Conclamato

- In fase acuta:

Skew deviation, ciclotorsione e tilt della verticalità omolaterali alla lesione.

Asimmetria statica e dinamica del guadagno del riflesso vestibolo oculomotore: nistagmo irritativo e quindi deficitario Bance et al., (1991); Xia  et aI., (2002) , test di Halmagyi positivo, inversione della direzione del nistagmo alla prova termica simultanea ghiacciata, inversione della direzione del nistagmo indotto daUo stimolo vibratono (recruitment vestibolare) alterazione dell acuita visiva dinamica

Asimmetria del guadagno statico e dinamico del rifleso vestiboIo-pinale: Romberg, Romberg sensibilizzato, Unterberger patologici.

- In fase intercritica:

Possibile asimmetria dinamica e ad alta frequenza del guadagno del riflesso vestibolo-oculomotore: head-shaking test, test di rotazione rapido di Gufoni, test di Halmagyi patologici. Test vibratorio positivp (in genere, recruitment).

●  Stadio inveterato

- Asimmetria a bassa e alta frequenza del guadagno del riflesso vestibolo-oculomotore: iporeflettività omolesionale alle prove di stimolazione binaurale bitermica alternata, head-shaking test, test di Halmagyi positivi.

8) ETIOLOGIA: CHE COSA CAUSA LA MALATTIA DI MÉNIÈRE ?

L'origine della malattia di Ménière  è attualmente controversa. While in the past, it was felt that plumbing problems ( hydrops ) in the ear were responsible for the disease, the most current opinion is that the plumbing problems are are just a marker for the Meniere's disease, rather than necessarily being responsible for the symptoms. Mentre in passato, si è ritenuto che i problemi idraulici (idrope) nell'orecchio erano responsabili della malattia, l'opinione più corrente è che i problemi idraulici sono  solo un marker per la malattia del Ménière , piuttosto che necessariamente essere responsabili dei sintomi .

L’lE(idrope endolinfatica), in base alle diverse eziologie, può essere classificato in:

— embriopatico, generalmente secondario alla displasia tipo Mondini;

— acquisito, laddove sia possibile identificare con precisione la causa del danno a carico dell’ 01, ad esempio virale (come accade nel Delayed Endolvmphatic Hvdrops, DEH), batterica, luetica o post-traumatica;

— idioparico laddove non sia riconoscibile un fattore eziopatogenerico noto; a tale proposito sono state avanzate molte ipotesi, nessuna delle quali realmente convincente e scientificamente provata (Fig. 1.9c ).

Traditional thinking on the origin of Meniere's disease : The most prevalent opinion is that an acute attack of Meniere's disease results from fluctuating pressure of the fluid within the inner ear.Etiologia  (tradizionale) della malattia di Ménière : L'opinione più diffusa è che un attacco acuto di malattia di Ménière  risultati da fluttuazioni di pressione del fluido all'interno dell'orecchio interno. A system of membranes, called the membranous labyrinth, contains a fluid called endolymph. Un sistema di membrane, chiamato labirinto membranoso, contenente un liquido chiamato endolinfa. The membranes can become dilated like a balloon when pressure increases. Le membrane può diventare dilatata come un pallone, quando aumenta la pressione. This is called "hydrops" . Questo si chiama "idrope". Dal momento che l’idrope è stato documentato non solo in tutte le ossa temporali di pazienti menierici ma anche in soggetti asintornatici, è ipotizzabile che l’idrope di per sé non generi il quadro clinico della MdM, ma che uno o più fattori debbano intervenire a produrre il quadro istopatologico e la relativa sintomatologia (Merchant et al., 2005).

fig 1.9c ipotesi avanzate per spiegare le forme di MdM AD ETIOLOGIA IDIOPATICA

(VESTIBOLOGIA CLINICA CASANI-NUTI PAGNINI ED EUREKA 2014)

 One way for this to happen is when the drainage system, called the endolymphatic duct or sac is blocked. Un modo perché questo avvenga è quando il sistema di drenaggio, chiamato il dotto endolinfatico o uscita è bloccata. In some cases, the endolymphatic duct may be obstructed by scar tissue, or may be narrow from birth. In alcuni casi, il dotto endolinfatico può essere ostruito da tessuto cicatriziale, o può essere stretto dalla nascita. In some cases there may be too much fluid secreted by the stria vascularis. In alcuni casi ci può essere troppo liquido secreto dalla stria vascularis.

Oltre ad una interruzione delle vie di drenaggio, un allargamento abnorme delle vie dei fluidi nell'orecchio interno come l'acquedotto vestibolare o l'acquedotto  cocleare possono e essere associata con i  sintomi della MdM. Recenti evidenze sono contro  una relazione tra l'acquedotto cocleare e MD (Yilmazer et al, 2001). Un acquedotto vestibolare allargato è una delle malformazioni più comunemente identificate nell’orecchio interno osseo nei  bambini affetti da ipoacusia neurosensoriale da causa sconosciuta (Oh et al, 2001). L'acquedotto vestibolare si estende dalla parete mediale del vestibolo alla  superficie posteriore della rocca petrosa dell'osso temporale. La maggior parte delle persone con acquedotti allargata i con disturbi vestibolari dell'orecchio presentano una perdita uditiva , ma a volte c'è una associazione con problemi vestibolari (Shessel e Nedzelski, 1992). Ci può essere un collegamento genetico tra un acquedotto vestibolare allargato e la sindrome di Pendred, che è un disturbo congenito della tiroide .

More recent thought on the origin of Meniere's disease. On the other hand, hydrops is not found in all persons with Meniere's disease, and hydrops is also commonly found (6%) on autopsy studies of persons who had no Meniere's type symptoms (Honrubia, 1999; Rauch et al, 2001).Teorie  più recenti sull'origine della malattia di Ménière . D'altra parte, l’idrope non si trova in tutte le persone con la malattia di Ménière  e l’idrope si riscontra  anche comunemente (6%) su studi autoptici di persone che non avevano i sintomi tipici della malattia  di Ménière  (Honrubia, 1999; Rauch et al, 2001). Because Meniere's disease occurs in roughly 0.2/100 persons , and Hydrops is found in 6/100 temporal bones, there is more than an order of magnitude more people with hydrops than Meniere's disease. Perché la malattia di Ménière  si verifica in circa 0.2/100 persone , e l’idrope si trova nel 6% delle  ossa temporali, c'è un ordine di grandezza in più rispetto ai pazienti  con idrope da  malattia di Ménière. Thus logically, there must be something more than simply hydrops involved in the origin of Meniere's disease (see following paragraph about immunologic function as well as page on autoimmune inner ear disease ). Così logicamente, ci deve essere qualcosa di più ,della  semplice idrope, coinvolti nell'origine della malattia di Ménière  

Malattia Autoimmune Dell'orecchio Interno .

Recently attention has also been focused on the immunologic function of the endolymphatic sac -- immune disease may contribute to a substantial percentage of Meniere's disease.Recentemente l'attenzione è stata focalizzata sulla funzione immunologica del sacco endolinfatico ,le malattie immunitarie  immune disease immune disease possono contribuire su una sostanziale percentuale di pazienti con malattia di Ménière . Queste affermazioniWe ourselves hold this opinion, based in part on a study in which patients with Meniere's disease had a very high prevalence (about 25%) of autoimmune thyroid disease (Brenner et al, 2004). in parte si basano  su uno studio in cui i pazienti con malattia di Meniere avevano una prevalenza molto elevata (circa del 25%) di  malattie autoimmuni della tiroide (Brenner et al, 2004). On the other hand, Ruckenstein and others recently obtained a large number of autoimmune blood tests in a group of 40 patients with unilateral Meniere's disease including CBC, ANA, Anti-Sjoegren, RF, Complement, antiphospholipid antibody, western blot for heat shock protein, MHA (syphilis test), and Lyme. D'altra parte, Ruckenstein e altri recentemente ottenuto in un grande numero di test di autoimmunologia del sangue ,in un gruppo di 40 pazienti con malattia unilaterale di Ménière, che comprendevano CBC, ANA, anti-Sjoegren, RF,  complemento, anticorpi antifosfolipidici, Western Blot per le proteine ​​da shock termico (HSP ) Una proteina da shock termico è una sostanza proteica sintetizzata quando le cellule sono esposte alle alte temperature oppure ad alte condizioni di stress.,  MHA (test per la sifilide), e di Lyme. Only elevations in the antiphospholipid antibody test were found 27% of patients, above the expected 6-9%. Solo nel test degli anticorpi antifosfolipidi, sono stati trovati valori aumentati, nel 27% dei pazienti, invece  del 6-9% atteso. anti-heat shock protein was found in 6%. Proteina anti shock termico è stato trovata nel 6%. They concluded that it is unlikely that autoimmune etiologies play a significant role in their population of unilateral Meniere's (Ruckenstein, 2002). Questi autori hanno concluso che è improbabile che un eziologia autoimmune abbia svolto  un ruolo significativo nella loro popolazione di Ménière  unilaterale  (Ruckenstein, 2002). Another interpretation of their data is that they may simply not have had an appropriate marker for autoimmune involvement, as well as unilateral Meniere's may have less autoimmune cause than bilateral. Un'altra interpretazione dei dati è che questi autori potrebbe semplicemente non avere utilizzato  un indicatore appropriato per un  coinvolgimento autoimmunologico, così come la malattia di Ménière  unilaterale possa avere  meno cause auto immunologiche rispetto alla malattia di Ménière bilaterale.

One can also build a reasonable case for Migraine being the cause of (some) cases of Meniere's disease.Si può anche pensare ragionevolmente che  l'emicrania (Migraine) sia  la causa di (alcuni) casi di malattia di Ménière . Migraine is at least an order of magnitude more common than Meniere's disease, and one can allow for the possibility that migraine variants might be similar in frequency to Meniere's disease. L'emicrania è più comune della  malattia di Ménière  ,di almeno un ordine di grandezza e ciò  può consentire la possibilità che le varianti di emicrania siano simili per frequenza , alla  malattia di Ménière . Patients with Meniere's have migraine also, about 50% of the time. I pazienti con Ménière  hanno anche emicrania, circa il 50% del tempo. Meniere's disease hearing loss does not follow the expected pattern for an inner ear disease (ie loss of high frequencies first, and loss of OAE's). La perdita dell'udito nella malattia di Ménière ( MdM) non segue lo schema previsto per una malattia dell'orecchio interno (ovvero la perdita prima alle alte frequenze, e la perdita delle  OAE’s). Non-drug treatment of Meniere's (ie diet), is almost identical to Migraine. Il trattamento non farmacologico della MdM (malattia di Ménière)  cioè la dieta, è quasi identico a quello dell’ emicrania.

Thus, the bottom line is that in most patients with Meniere's disease in 2010, the underlying cause of Meniere's disease is unknown. Così, alla fine è che, nella maggior parte dei pazienti con MdM  nel 2011, la causa della malattia di Ménière  è sconosciuta. It is most often attributed to viral infections of the inner ear, head injury, a hereditary predisposition, and allergy. E 'più spesso attribuita a infezioni virali dell'orecchio interno, trauma cranico, una predisposizione ereditaria, o ad  allergie. Migraine may cause symptoms that overlap with Meniere's disease. L'emicrania può causare sintomi che si sovrappongono con la malattia di Ménière . La causa della malattia è sconosciuta. Esistono varie ipotesi che trovano riscontro in tutta una serie di rilievi anatomopatologici (autopsia) e clinici (esame del paziente).Con il progredire della ricerca, si è stabilito con chiarezza il meccanismo che causa questi sintomi: è un'alterazione dei liquidi labirintici. La manifestazione principale dell’idrope endolinfatica è la dilatazione del labirinto membranoso, che è un sistema di membrane dell’orecchio interno ripiene di liquidi in  cui si ritiene esista od una eccessiva produzione, oppure un ridotto riassorbimento. Va detto che mentre non esiste una malattia di Ménière senza idrope endolinfatica (0,2/100 persone)  si può avere idrope endolinfatica senza malattia di Ménière (0,6/100 ossa temporali di persone decedute)

Tre meccanismi patologici alla base dell’idrope endolinfatica sono emersi dagli studi anatomopatologici: fibrosi del sacco endolinfatico e dell’epitelio vestibolare, alterato metabolismo delle glicoproteine e infezione virale dell’orecchio interno. Da un punto di vista fisiopatologico il ridotto riassorbimento di endolinfa da parte del sacco endolinfatico, presuppone  una ridotta  dimensione dell’acquedotto vestibolare nei pazienti menierici.

La predisposizione genetica è supportata dalla prevalenza di alcuni antigeni leucocitari (Cw*07). Le alterazioni del sistema immunitario dall’aumento del rapporto OKT 4/8 e dalla diminuzione delle cellule OKT8-positive
Le alterazioni metaboliche da aumentati livelli di fibrinogeno, D-dimero, leucociti e riduzione dei folati che indicano un generico stato infiammatorio.

Le infezioni virali, sostenute  da elevati livelli di immunoglobuline G del virus dell’ herpes simplex nella perilinfa dei pazienti menierici.È peraltro verosimile che molte siano le cause che possono determinare idrope endolinfatica che in alcuni casi si manifesta come malattia di Ménière conclamata. Verosimilmente esiste una predisposizione genetica e fattori scatenanti autoimmunitari, virali e metabolici

L'endolinfa , ma in qualche caso si ipotizza che anche la perilinfa, nei pazienti affetti dalla malattia abbia la  tendenza ad accumularsi all'interno del labirinto. Dato che questo ha delle pareti ossee, e quindi inestensibili, un aumento del contenuto provoca un aumento della pressione dei liquidi. Le cellule ciliate dei “sensori” uditivi e dell'equilibrio, che vivono immerse nell'endolinfa ne risultano schiacciate. Il loro funzionamento è compromesso, questo provoca la vertigine e l'instabilità, l'ipoacusia e l'acufene, che possono comparire contemporaneamente o in sequenza casuale. L'accumulo di endolinfa viene definito idrope endolinfatica  e può interessare tutto il labirinto oppure solo la parte anteriore o la posteriore. Inoltre, soprattutto nelle fasi iniziali, l'idrope è fluttuante, così come i sintomi. Questo è il motivo del nefasto impatto psicologico della malattia sul paziente. Quando questa è stabilizzata, infatti, è vissuta più facilmente. La sequenza di eventi descritta, estremamente semplificata, sembrerebbe aver risolto il grosso problema relativo alla diagnosi ed alla terapia della malattia di Menière. In realtà esiste ancora una grande zona d'ombra relativa alla causa che provoca il ristagno dell’ endolinfa. Negli ultimi anni si è sottolineato con estrema enfasi il ruolo delle Aquaporine . Con questo nome si identificano delle sorta di canali sulla superficie delle cellule fondamentali per la distribuzione dei liquidi, dentro e fuori le cellule e quindi, nell'organismo. L'apertura e la chiusura di questi canali è regolata da un ormone, prodotto dalla nostra Ipofisi, che è detto Antidiuretico (ADH) . Quando particolari sensori cerebrali, si accorgono che c'è una diminuzione della quantità di acqua, parte un impulso a produrre Ormone Antidiuretico, così che le Aquaporine si chiudono e trattengono acqua

 Struttura molecolare della Aquaporine                                      

Anche questo modello di funzionamento, estremamente studiato, non trova però un consenso uniforme e probabilmente non è l'unico con cui si realizza l'idrope. Inoltre, nei casi in cui è possibile studiarne il funzionamento (ed è estremamente raro e difficile da realizzare), si osserva anche un quadro di idrope a carico della perilinfa, e non dell'endolinfa. Tutto ciò rende molto interessante l'ulteriore terreno di ricerca, ma ancora una volta non modifica di molto le possibilità di guarire dalla malattia.

In realtà la scoperta dell'importante ruolo delle Aquaporine e del ADH, ha modificato radicalmente l'atteggiamento terapeutico. I farmaci e la dieta, sono indirizzati in senso opposto a quello che si faceva in passato. Ad esempio l'eccesso di liquidi (l'idrope) può dare origine a reazioni paradosse se trattato per lungo termine con diuretici, considerati per anni il cardine della terapia.

La possibilità di disporre di un numero sempre crescente di esami strumentali permette di identificare chiaramente la causa della sintomatologia. E' fondamentale infatti identificare le fasi iniziali dell'instaurarsi dell'idrope endolinfatica, quando è fluttuante. Infatti durante i primi episodi della malattia, si suppone che non si produca un danno permanente dei recettori. Risolto l'idrope, la pressione scende e questi possono riprendersi. E' importante fare attenzione a quali possono essere i sintomi d'esordio. Spesso è la sensazione di pressione auricolare, la fullness, a presentarsi per prima, frequentemente inosservata, sottovalutata ed erroneamente attribuita ad una disfunzione dell'orecchio medio o della tuba di Eustachio . Purtroppo non è usuale osservare il paziente in questa fase, spesso si è verificato un episodio vertiginoso in seguito alla semplice fullness e quindi si determina un nesso con la malattia di Ménière .

Alla luce di queste considerazioni è necessario riprogrammare l'atteggiamento diagnostico nei confronti degli acufeni, non raramente sintomo di esordio della malattia. Anche se l’acufene  è l'unico segno isolato per lungo tempo è necessario sottoporre l'individuo ad un iter esaustivo per la ricerca dell'idrope endolinfatico.

8) ETIOLOGIA: COSA CAUSA LA MALATTIA DÌ MÉNIÈRE ?approfondimento

Oggetto ancor oggi di discussione è invece l’eziopatogenesi dell’idrope. La causa della malattia è sconosciuta. Secondo alcuni, esso dipenderebbe da una sregolazione vasomotoria caratterizzata inizialmente da una vasocostrizione dei capillari labirintici e successivamente da una vasodilatazione con aumento della permeabilità vasale e iperproduzione di endolinfa. Secondo altri, l’ idrope endolinfatico potrebbe dipendere invece da un difettoso riassorbimento dell’endolinfa a causa di una alterazione strutturale del dotto e/o del sacco endolinfatico oppure da modificazioni biochimiche della perilinfa o da un aumento delle proteine nell’endolinfa, ecc. Tra le cause vengono citate quella virale, traumatica, tossica, allergica, dismetabolica, ormonale, ecc.  Esistono varie ipotesi che trovano riscontro in tutta una serie di rilievi anatomopatologici (autopsia) e clinici (esame del paziente).Con il progredire della ricerca, si è stabilito con chiarezza il meccanismo che causa questi sintomi: è un'alterazione dei liquidi labirintici. La manifestazione principale è l’idrope endolinfatica cioè la dilatazione del labirinto membranoso, sistema di membrane dell’orecchio interno ripiene di liquidi di cui si ritiene esista una eccessiva produzione oppure un ridotto riassorbimento. Va detto che mentre non esiste malattia di Ménière senza idrope endolinfatica (0,2/100 persone)  si può avere idrope endolinfatica senza malattia di Ménière (0,6/100 ossa temporali di persone decedute).

Tre meccanismi patologici alla base dell’idrope endolinfatica sono emersi dagli studi anatomopatologici: fibrosi del sacco endolinfatico e dell’epitelio vestibolare, alterato metabolismo delle glicoproteine e infezione virale dell’orecchio interno. Da un punto di vista fisiopatologico il ridotto riassorbimento di endolinfa da parte del sacco endolinfatico, supportata dalle ridotte dimensioni dell’acquedotto vestibolare nei pazienti menierici.

La predisposizione genetica è supportata dalla prevalenza di alcuni antigeni leucocitari (Cw*07). Le alterazioni del sistema immunitario dall’aumento del rapporto OKT 4/8 e dalla diminuzione delle cellule OKT8-positive
Le alterazioni metaboliche da aumentati livelli di fibrinogeno, D-dimero, leucociti e riduzione dei folati che indicano un generico stato infiammatorio.

Le Infezioni Virali, supportate da elevati livelli di immunoglobuline G del virus herpes simplex nella perilinfa dei pazienti menierici.È peraltro verosimile che molte siano le cause che possono determinare idrope endolinfatica che in alcuni casi si manifesta come malattia di Ménière conclamata. Verosimilmente esiste una predisposizione genetica e fattori scatenanti autoimmunitari, virali e metabolici .

L'endolinfa , ma in qualche caso si ipotizza anche la perilinfa, nei pazienti affetti dalla malattia ha tendenza ad accumularsi all'interno del labirinto. Dato che questo ha delle pareti ossee, e quindi inestensibili, un aumento del contenuto provoca l'aumento della pressione dei liquidi. Le cellule ciliate dei “sensori” uditivi e dell'equilibrio, che vivono immerse nell'endolinfa ne risultano schiacciate. Il loro funzionamento è compromesso, questo provoca la vertigine e l'instabilità, l'ipoacusia e l'acufene, che possono comparire contemporaneamente o in sequenza casuale. L'accumulo di endolinfa viene definito idrope endolinfatico , e può interessare tutto il labirinto, solo la parte anteriore o la posteriore. Inoltre, soprattutto nelle fasi iniziali, l' idrope è fluttuante, così come i sintomi. Questo è il motivo del nefasto impatto psicologico della malattia sul paziente. Quando questa e stabilizzata, infatti, è vissuta più facilmente. La sequenza di eventi descritta, estremamente semplificata, sembrerebbe aver risolto il grosso problema relativo alla diagnosi ed alla terapia della malattia di Menière. In realtà esiste ancora una grande zona d'ombra relativa alla causa che provoca il ristagno di endolinfa. Negli ultimi anni si è sottolineato con estrema enfasi il ruolo delle Aquaporine . Con questo nome si identificano delle sorta di canali sulla superficie delle cellule fondamentali per la distribuzione dei liquidi, dentro e fuori le cellule e quindi, nell'organismo. L'apertura e la chiusura di questi canali è regolata da un ormone, prodotto dalla nostra Ipofisi, che è detto Antidiuretico (ADH) . Quando particolari sensori cerebrali, si accorgono che c'è una diminuzione della quantità di acqua, parte un impulso a produrre Ormone Antidiuretico, così che le Aquaporine si chiudono e trattengono acqua.

Fig.1-5

Struttura molecolare della Aquaporine                                      

Anche questo modello di funzionamento, estremamente studiato, non trova però un consenso uniforme e probabilmente non è l'unico con cui si realizza l'idrope. Inoltre, nei casi in cui è possibile studiarne il funzionamento (ed è estremamente raro e difficile da realizzare), si osserva anche un quadro di idrope a carico della perilinfa, e non dell'endolinfa. Tutto ciò rende molto interessante l'ulteriore terreno di ricerca, ma ancora una volta non modifica di molto le possibilità di guarire dalla malattia.

 In realtà la scoperta dell'importante ruolo delle Aquaporine e del ADH, ha modificato radicalmente l'atteggiamento terapeutico. I farmaci e la dieta, sono indirizzati in senso opposto a quello che si faceva in passato. Ad esempio l'eccesso di liquidi (l'idrope) può dare origine a reazioni paradosse se trattato per lungo termine con diuretici, considerati per anni il cardine della terapia.

Di seguito è riportato l'ipotesi centrale che la sindrome di Meniere è causata da idrope fetale.

Ipotesi centrale della malattia di Meniere (Merchant et al., 2005 fig.1.12).

Recentemente, più generalmente l’idea accettata che la malattia di Ménière  e l’idrope  endolinfatica siano  sempre associate è stata messa in discussione.L’ idrope non si trova in tutte le persone con malattia di Ménière  ed anche comunemente si trovano l’idrope nel 6% negli  studi  autoptici di persone che non avevano alcun sintomi tipico della malattia di Ménière(Honrubia, 1999; Rauch et al., 2001). Perché la malattia di Ménière  si verifica in circa 0,2/100 persone e l’ idrope è presente nel 6/% delle ossa temporali, non c'è più di un ordine di grandezza più persone con idrope di malattia di Ménière . Così logicamente, ci deve essere qualcosa di più che semplicementel’ idrope coinvolta nell'origine della malattia di Ménière

La possibilità di disporre di un numero sempre crescente di esami strumentali permette di identificare chiaramente la causa della sintomatologia. E' fondamentale infatti identificare le fasi iniziali dell'instaurarsi dell'idrope endolinfatico, quando è fluttuante. Infatti durante i primi episodi della malattia, si suppone che non si produca un danno permanente dei recettori. Risolto l'idrope, la pressione scende e questi possono riprendersi. E' importante fare attenzione a quali possono essere i sintomi d'esordio. Spesso è la sensazione di pressione auricolare, la fullness, a presentarsi per prima, frequentemente inosservata, sottovalutata, erroneamente attribuita ad una disfunzione dell'orecchio medio o della tuba di Eustachio . Purtroppo non è usuale osservare il paziente in questa fase, spesso si è verificato un episodio vertiginoso in seguito alla semplice fullness e quindi si determina un nesso.

Alla luce di queste considerazioni è necessario riprogrammare l'atteggiamento diagnostico nei confronti degli acufeni, non raramente sintomo di esordio della malattia. Anche se questo è isolato per lungo tempo è necessario sottoporre l'individuo ad un iter esaustivo per la ricerca dell'idrope endolinfatico.

Molti autori ritengono che la sindrome di Ménière, che è di solito è attribuita all’ idrope endolinfatico (vedi figura 1 in alto), abbia diverse cause (eziologia). possibilità ragionevoli sono l'ostruzione di deflusso endolinfatico, a livello del dotto endolinfatico, aumento della produzione di endolinfa, o ridotto assorbimento di endolinfa causato da un sacco endolinfatico disfunzionale.

Recentemente, l’etiologia più diffusa , che la malattia di Ménière  e l’ idrope endolinfatica siano sempre associate è stata messa in discussione .L’ Idrope non si riscontra in tutte i pazienti  con la  malattia di Ménière , e l’idrope si riscontra comunemente (6%) su studi autoptici anche di persone che non avevano sintomi di tipo Menieriforme (Honrubia, 1999; Rauch et al, 2001). Perché la  malattia di Ménière  si verifica in circa 0.2/100 persone, e l’Idrope si trova in 6 / 100 ossa temporali, vi è più di un ordine di grandezza maggiore di pazienti con idrope, rispetto a quelli con malattia di Ménière . Così logicamente, ci deve essere qualcosa di più ,che semplicemente l’ idrope, coinvolti nella genesi della malattia di Ménière.

La  spiegazione che la Ménière  dipenda, da lesioni unilaterale di un orecchio, come ad esempio un blocco di un "tubo di drenaggio" nelle orecchie, sembrano anche difficile da sostenere in vista che gli studi conosciuti, a lungo termine, indicano che la  Ménière  diventa bilaterale in circa il 50% di tutte i pazienti, dopo 15 anni (Stahle et al, 1991). Sebbene rotture delle membrane(dell’orecchio interno) si trovano in post-mortem, non vi è alcuna prova di quando queste si verificano. Le rotture potrebbero  essere determinate periodicamente, durante i periodi di interessamento uditivo e vestibolare della malattia di Ménière , si dovrebbe accettare l'idea che ci siano fratture multiple delle sottili membrane ,dell’orecchi interno,e che queste membrane vengono riparati più e più volte. Questo ipotesi sembra molto plausibile. E 'anche dubbio che, anche se si dovesse verificare una rottura , la miscela di endolinfa e perilinfa sia sufficiente a creare i sintomi della malattia di Ménière. (Honrubia, 1999)

Di recente si è pure parlato di una etiologia autoimmune considerando che nelle fasi iniziali di alcune malattie sistemiche del connettivo si osservano episodi di sofferenza cocleo-vestibolare a carattere ricorrente del tutto sovrapponibili a quelli che compaiono nella malattia di Ménière. Che all’origine dell’idrope endolinfatico vi possa essere uno stato disreattivo del paziente su base autoimmune, lo confermano i referti istologici di specimen operatori prelevati, durante interventi otochirurgici, su malati affetti da connettiviti sistemiche. Tali prelievi bioptici hanno dimostrato la presenza nel labirinto membranoso di linfociti, plasmacellule e macrofagi, di IgA e IgG nell’epitelio neurosensoriale e nel lume del sacco endolinfatico e di IgG negli elementi plasmacellulan. Recentemente l'attenzione si è concentrata principalmente sulla funzione immunologica del sacco endolinfatico – la malattia immunitaria può contribuire ad una percentuale sostanziale di malattia di Meniere. Continuano ad emergere evidenze che il sacco endolinfatico è parte del sistema immunitario dell’orecchio, e che è coinvolto con le risposte infiammatorie. Vedere nella sezione successiva di questa pagina per ulteriori dettagli. Queste reperti istologici fanno supporre che il sacco endolinfatico non sia soltanto deputato all’assorbimento dell’endolinfa ma svolga anche un’attività di difesa locale di tipo immunologico indipendentemente da quella sistemica. Fattori favorenti sarebbero gli stress psicofisici.

Qualunque sia l’origine dell’idrope, la comparsa della sintomatologia cocleo-vestibolare dipenderebbe. sec. Schuknecht, dalla rottura della parete del dotto cocleare a livello della membrana di Reissner. La fuoriuscita di endolinfa ricca di potassio nello spazio perilinfatico altera i caratteri fisico- chimici della perilinfa che “bagna” la porzione amielinica delle fibre dell’Vili e il tratto laterale delle cellule acustiche determinando una caduta del potenziale di membrana con conseguente improvvisa riduzione degli input cocleari e vestibolari. Secondo Dohlman e Silverstein, una volta che la breccia della parete del labirinto membranoso spontaneamente si è richiusa e la pressione dell’endolinfa ha raggiunto di nuovo i valori normali, il contenuto ionico dei due liquidi labirintici riacquista il corretto equilibrio. Ogni sintomo scompare e, almeno nelle fasi iniziali della malattia, si può anche assistere al recupero totale della funzione recettoriale. Secondo altri Autori, la comparsa del deficit cocleare dipenderebbe dalla deformazione, per l’effetto meccanico dell’idrope, della m. basilare mentre la comparsa della crisi vertiginosa sarebbe conseguenza della dislocazione della cupula dei canali semicircolari a causa della cospicua distensione del dotto cocleare, del sacculo e, in misura minore anche dell’utricolo. Altri Autori sono invece dell’idea che la sintomatologia dipenda da modificazioni del flusso ematico nella rete capillare del labirinto dovuto all’idrope endolinfatico (Andrews J.C. et all., 1991).

Si incomincia a credere che la malattia di Ménière  e l'emicrania siano due facce indistinguibili della stessa condizione. Questo può essere il caso che ricorre in alcune persone. Circa il 50% delle persone con la Ménière soddisfano i criteri per l'emicrania, e per questo motivo, è spesso una buona idea per provare il vasto repertorio di trattamenti di emicrania nelle persone con malattia di Ménière

Una sintesi del pensiero attuale è che la sindrome di Ménière sembra essere la via finale comune che l'orecchio interno risponde a quasi tutte le lesioni, e che la genesi della malattia  di Ménière abbia molte cause, alcune delle quali riflettono i traumi ed altre che riflettono processi metabolica più generalizzati o genetica che colpiscono entrambe le orecchie in maniera abbastanza simmetricamente.

Le cause specifiche includono:

Virus
- gli anticorpi dell’Herpes virus (HSV) si trovano più comunemente in pazienti con la Ménière  (Arnold e Niedermeyer, 1997).  E’stato trovato DNA virale ,da herpes simplex nel ganglio vestibolare di persone con Meniere da Vrabec (2003), ma non da Welling, che inoltre non ha trovato CMV o varicella-zoster (Welling et al, 1997). Antigene HSV e HSV DNA si trovano anche nel sacco endolinfatico e dell'epitelio di persone sane. Ci sono alcuni dati recenti patologici che  sostengono una causa virale (Gacek e Gacek, 2001). Linthicum ha riferito recentemente che l'herpes simplex DNA si trova nei sacchi endolinfatico di 12 dei 16 casi di Meniere, contro i 2 di 26 controlli (Linthicum, 2001). Ricercatori giapponesi hanno segnalatori avere trovato varicella-zoster in 7 / 10 sacche endolinfatiche di  pazienti con Meniere, 4 con Epstein Barr Virus, e 1 con citomegalovirus (Yazawa et al, 2003). Stranamente, nei loro casi ,non dei avevano trovato nel sacco endolinfatico HSV-1 o 2 int. Studi sul trattamento con farmaci antivirali raramente hanno dimostrato un effetto positivo, e ci sono dubbi su su una  relazione di riferisce una risposta (ad esempio, Gacek, 2008) Queste scoperte sono interessanti, si è un po 'perplessi in qualche caso, e  c’è bisogno di ulteriori indagini.

L’otosifilide è  in grado di produrre un quadro clinico identico a Ménière . Pulec ha indicato che la sifilide è la causa della malattia di Ménière nel 6% dei casi (1997). Questo dato molto più alto di quanto trovano dall'autore che ha riscontrato meno dell'1% in tutti i pazienti che hanno un test FTA  positivo per la sifilide

Predisposizione ereditaria

L’ipotesi da alcuni avanzata sul carattere famigliare della malattia fino a qualche anno fa molto controversa per le scarse conoscenze delle alterazioni genetiche che sottendono la ventilata trasmissibilità di questa lesione labirintica, sembra trovar oggi conferma dalle recenti ricerche di Fransen e Coll. (1999). Da uno studio eseguito sui componenti di tre nuclei famigliari affetti da una forma ricorrente di cocleovestibolopatia del tutto simile a quella della m. di Ménière, risulterebbe la presenza di un’alterazione genica (COCH gene) a livello del cromosoma 14. Secondo gli Autori, tale riscontro potrebbe aprire nuove prospettive per la precisazione eziologica della malattia. Pertanto, l’analisi della mutazione di tale gene dovrebbe venir condotta nei pazienti affetti da m. di Ménière.

L’unico dato sul quale da tempo tutti concordano è la presenza dell’ idrope che inizialmente interessa il dotto cocleare e il sacculo e successivamente l’intero spazio endolinfatico labirintico. Circa uno su  tre pazienti con la malattia di Ménière  hanno un parente di primo grado con malattia di Ménière. In teoria, la predisposizione ereditaria potrebbero essere connessa alle differenze  anatomiche  dei canali per i liquidi endolinfatici all'interno dell'orecchio o a differenze nella risposta immunitaria (vedi più avanti).

Allergia
Per quanto riguarda l'allergia, Derebery (1966) ha suggerito che il 30% dei pazienti con malattia di Meniere hanno allergia alimentare, e ha suggerito che l'allergia può giocare tre  ruoli:

1)Il sacco può essere l "organo bersaglio" dei mediatori rilasciati da inalanti sistemici o reazioni agli alimenti.
2)La deposizione di complessi immuni circolanti può produrre l'infiammazione e interferire con capacità di filtraggio del sacco;

3)Una infezione virale predisponenti può interagire con le allergie in età adulta e causare uno scompenso del sacco endolinfatico , con conseguente idrope endolinfatica (Derebery, 1996).

Tutte queste ipotesi riguardano il sacco endolinfatico, ma alcuni autori ritengono che il sacco non è necessariamente il colpevole. In vista dell’idea attuale  che l’idrope non può essere la chiave nella patologia di tutte le malattie di Ménière, questo concetto deve essere rivisto. Nella nostra l'esperienza la  Ménière e l’allergia non sono intimamente legate. L’immunoterapia per l'allergia, nella nostra esperienza , non è quasi mai un trattamento vitale per la malattia di Meniere.

Disordini autoimmuni

c’è una considerevole evidenza che la malattia Ménière è causata da meccanismi autoimmuni, almeno qualche volta. Un tipo di patologia a cui ultimamente è stato attribuito un ruolo non trascurabile come causa o concausa di forme di sordità o disordine uditivo, è la patologia autoimmunitaria.

Il sistema immunitario è complesso e ci sono diversi modi che possono danneggiare l’ orecchio interno. La causa di malattia autoimmune dell’orecchio interno è presumibilmente connessa al danno di quest’organo da parte di un anticorpo o di cellule immunitarie.

A riguardo esistono diverse teorie su come questi anticorpi potrebbero indurre disturbi autoimmuni:

Danno da citochine: quest’ultime dopo essere rilasciate provocano ulteriori reazioni immunitarie. L’attivazione dei linfociti T, iniziata dal complesso immunogeno,è avviata e completata da fattori solubili. Le citochine costituiscono un network molecolare complesso,infatti nell’economia del sistema immunitario esse agiscono amplificando le capacità proliferative e differenziative delle cellule immunocompetenti, contribuendo a modulare e regolare la risposta immunitaria.

• Cross-reazioni: batteri o virus stimolano i linfociti T a produrre anticorpi verso antigeni comuni dell’orecchio interno.
• Intolleranza: in questo caso il sistema immunitario erroneamente non riconosce e reagisce contro molecole proprie.
• Fattori genetici predisponesti.

Le ipoacusie autoimmuni, più correttamente definibili “immuno-mediate”, sono neurosensoriali a localizzazione elettiva cocleare; possono essere improvvise o progressive, monolaterali ma più spesso bilaterali; possono

essere caratterizzate da una soglia di audiometria atipica ma spesso sovrapponibile al classico quadro della Malattia di Ménière; sono spesso accompagnate da acufeni e/o disturbi vertiginosi.

Insorgono più frequentemente nell’età giovanile ed in quella adulta.

Possono essere forme isolate, cioè non accompagnate ad altri disturbi o patologie in altri apparati, ma in un terzo di casi si tratta di forme sindromiche o sistematiche in cui coesistono altre manifestazioni patologiche di origine autoimmune, quali tireopatie, lupus eritematoso, sclerodermia, artite reumatoide,poliartrite nodosa, malattia di Behcet, granulomatosi di Wegener.

Nella patologia autoimmune dell’orecchio interno è coinvolta sia l’immunità umorale che cellulare. La disfunzione dell’orecchio interno può cominciare da un lato ma può evolvere colpendo anche l’altro, conducendo ad una perdita bilaterale completa della funzione uditiva e vestibolare a meno che non venga iniziata una terapia specifica.

Sono state identificate tre sindromi cliniche caratteristiche:

1.     l’orecchio interno viene colpito unitamente ad altri organi in corso di patologia autoimmune sistemica(poliarterite,artrite reumatoide, rettocolite ulcerosa).

2.     coinvolgimento dell’orecchio interno unitamente a cheratite interstiziale (sindrome di Cogan)

3.     coinvolgimento del solo orecchio interno.

4.     Spesso i pazienti possono passare da una categoria ad un’altra; la tipica progressione è (3),(2),(1).

5.     I segni clinici spesso cominciano con ipoacusia fluttuante, senso di pressione auricolare, acufeni e vertigine,sintomi caratteristici dell’idrope endolinfatica la cui diagnosi si basa sul riscontro dei segni clinici caratteristici, unitamente agli esami di laboratorio che confermano il deficit immunitario.

A tal proposito il riconoscimento dell’ auto-anticorpo nel siero del paziente è fondamentale per confermare la diagnosi di malattia di Meniere ad etiologia autoimmune. L’autoimmunità è un errore che l’organismo fa nel riconoscere come estranee delle cellule che invece sono sue.

La conseguenza è la produzione di auto-anticorpi con danni ai tessuti e agli organi. Questa è la dinamica del “war game” biologico che caratterizza le malattie autoimmuni.

Anche se le cause non sono ancora conosciute, numerosi sono gli studi che puntano dritto ad un problema che affligge molte persone .

Il midollo osseo e gli organi linfatici maggiori producono e modulano la funzione di alcune cellule che si trovano nel sangue.Si tratta dei globuli bianchi o linfociti.

Al momento della nascita il sistema immunitario esegue una sorta di “inventario” di tutti i tessuti, cellule e sostanze del nostro organismo riconosciute come proprie (il “self”). Normalmente il sistema immunitario si auto- regola attraverso stimoli di attivazione e di inibizione, garantendo la tolleranza immunologia.

Come tutti i sistemi biologici, anche il sistema immunitario può impazzire. Nelle malattie autoimmuni prevalgono aberranti stimoli di attivazione ed i linfociti iperstimolati perdono la capacità di riconoscere sostanze proprie sane (il “self”) provocando una anomala reazione di distruzione autoimmune rivolta verso tessuti e cellule sane dell’organismo che vengono trattati come se fossero sostanze estranee.

Le malattie autoimmunitarie sono malattie multifattoriali, dove di fondamentale importanza è la presenza di una predisposizione genetica a sviluppare la malattia. Questa predisposizione può evolvere in malattia quando il paziente viene in contatto con determinati fattori ambientali (virus, batteri, farmaci, etc, etc.) che attivano in maniera irreversibile e progressiva la malattia.

Tuttavia queste malattie non sono ereditarie nel senso stretto della parola ma esiste sicuramente una predisposizione di alcune famiglie a sviluppare malattie autoimmuni.

Un altro fattore causale di queste malattie sono gli ormoni femminili. Infatti le donne sono maggiormente colpite da malattie autoimmuni rispetto ai pazienti di sesso maschile. Inoltre si ha un picco di comparsa intorno ai 15/20 anni o nell’età pre- menopausale 45/50, e tutto ciò suggerisce un importante ruolo ormonale nella genesi delle malattie.

Ogni malattia autoimmune è quindi caratterizzata dalla presenza nel siero di auto-anticorpi circolanti.

Oltre ai comuni test di laboratorio oggi impiegati per la diagnosi generica di malattia autoimmune (Ab anti-nucleo, anti-tireoglobulina, anti-perossidasi, anti-muscolo liscio, anti-cardiolipina, ecc.) è stato recentemente introdotto un test di laboratorio assai più specifico per l’apparato uditivo. Si tratta del cosiddetto “OTOblot”: esso ricerca ed identifica nel siero del soggetto affetto gli anticorpi diretti verso un antigene da 68 KDa (hsp-70) associato a perdite uditive autoimmuni.

Il test ha una sensibilità del 42%, una specificità del 90% ed un valore predittivo del 91% ai fini di una risposta positiva ai corticosteroidi. La malattia di Meniere su base autoimmunitaria e le ipoacusie autoimmunitarie non possono ancora giovarsi di terapie molto specifiche ma possono comunque avvalersi del trattamento corticosteroideo o immuno-soppressivo mediante metotrexate o citoxan.

Le linee guida per la terapia delle patologie autoimmuni dell’orecchio interno sono controverse. Sono stati tentati molti schemi terapeutici con risultati contrastanti. C’è un generale accordo, comunque, che il trattamento iniziale dev’essere condotto con steroidi ad alte dosi per i primi giorni. Segue poi una terapia a scalare, fino ad arrivare ad una dose di mantenimento che viene somministrata per alcuni mesi. La terapia è tanto più efficace quanto più precocemente viene iniziata. Dopo la sospensione della terapia, normalmente vi è un periodo di stabilità, ma non è eccezionale la ripresa della malattia anche dopo un lungo periodo di quiescenza . Se la terapia steroidea fallisce alcuni studiosi hanno proposto l’uso di farmaci citotossici. Recentemente la plasmaferesi è stata utilizzata con buoni risultati in paziente non responsiva alla terapia steroidea e citotossica. In realtà la plasmaferesi rimuove la fase acuta degli immunocomplessi ma non incide sull’evoluzione della patologia di base. Perciò non dovrebbe sostituire la terapia steroidea o citotossica, ma dovrebbe essere utilizzata in combinazione ad essa.

Fig 1.13

Concludendo studi appositamente condotti indicano chiare correlazioni tra alterazioni del sistema vascolare cocleare e compromissione metabolica dell’orecchio interno a seguito di formazioni di immunocomplessi, fattore che sembra sottendere il determinismo patogenetico di specifiche patologie dell’orecchio interno, quali la malattia di Meniere .

Per poter evidenziare il ruolo degli autoanticorpi nella malattia di Meniere o nella ipoacusia autoimmune e quindi stilare un protocollo terapeutico specifico per queste patologie, negli ultimi dieci anni molti studiosi si sono avvalsi per la titolazione dell’autoanticorpo Hsp-70 dell’orecchio interno, responsabile delle ipoacusie neurosensoriali e della malattia di Meniere ad etiologia autoimmune, del test OTOblot, al fine di chiarire la funzione immunitaria dell’orecchio interno e il suo coinvolgimento in alcune malattie sistemiche.

Quindi per i pazienti affetti da malattia di Meniere o da ipoacusia autoimmune si aprono nuovi scenari sia in ambito diagnostico, con l’esame di laboratorio su prelievo ematico venoso OTOblot, che terapeutico, tramite ausili terapeutici ed elettronici , tra cui la laser terapia a basso livello energetico, che possono migliorare la loro qualità di vita.

Circa il 60% dei pazienti con malattia di Meniere hanno anticorpi per le proteine dell'orecchio interno. Circa nel 10% dei pazienti con Ménière sono ben documentate patologie autoimmuni (ma anche la popolazione generale ha un'alta prevalenza di questi disturbi). Una percentuale elevata di pazienti affetti da Ménière hanno anche un tiroidite autoimmune (Brenner et al, 2004). Alcuni pazienti con Ménière mostrano un cambiamento nella loro immunità durante  gli attacchi (Mamikoglu et al, 2002).

Vi è evidenza di citochine nella coclea compresa l'interleuchina-1A, TNF-alfa, P65 e P50 NFkB, e IkBa (Adams, 2002). I farmaci che bloccano il TNF come l'etanercept, sembrano essere potenzialmente efficace nella malattia autoimmune dell'orecchio interno (AIED), (autoimmune inner ear disease (AIED)che ricordano alcune forme della malattia di Ménière (Rahmen et al, 2001).

Attualmente l'ipotesi migliore è che il percorso immunologico per la malattia di Meniere coinvolga il sacco che è l'organo immunitario, o "linfonodo" dell'orecchio. La stimolazione immunitaria del sacco può disturbare la sua funzione di regolamentazione dei fluidi, o può causare idrope attraverso meccanismi indipendenti come la produzione dei mediatori infiammatori. Clicca qui per maggiori dettagli (Click here for more detail )circa la malattia autoimmune dell'orecchio interno.

Fattori genetici: c'è prova che gli aspetti geneticamente controllati del sistema immunitario possono aumentare o altrimenti essere associato con l'aumento della suscettibilità Ai  comuni disturbi dell'udito, come la malattia di Meniere. Bernstein e associati ha riferito che il 44% dei pazienti con Meniere, otosclerosi e presbiacusia striatale aveva una particolare esteso MHC aplotipo (Dqw2-Dr3-c4Bsf-C4A0-G11: 15-Bf:0.4-C2a-HSP70:7.5-TNF), rispetto a solo il 7% dei controlli. La perdita improvvisa dell'udito  nei  coreani che non si recupera è anche associato con HLA-DRB1 * 04, DQA1 03 e 05 (Yeo et al, 1999; Yeo et al, 2001). L'autore ha anche trovato un'associazione (negli USA) con alcuni tipi di HLA (Human leukocyte antigen) - antigene umano leucocitario, cioè il complesso maggiore di istocompatibilità della specie umana e varianti di vertigine in caucasici (inedito). D'altra parte, un recente studio di Lopez-Escamez e altri eseguiti in Spagna non ha trovato alcuna differenza di antigeni HLA tra 54 pazienti con definita  MdD e 534 controlli normali  (Lopez Escamez et al, 2002). Lo sfondo genetico degli studi HLA è importante ed è possibile che un gruppo potrebbe trovare differenze HLA, che non si trovano in altre patologie .

Questi dati sono così in conflitto. Se c'è infatti un'associazione con HLA, almeno in alcune popolazioni, si vorrebbe  suggerire che della malattia di  Ménière  ed altre sindromi progressive potrebbero   essere causate da disfunzioni immunitarie che è ciò che  attualmente in genere si crede. È importante ricordare che la tipizzazione HLA è rilevante quando considerato nel contesto genetico di fondo del paziente. In altre parole, gli studi su pazienti coreani , ad esempio, come riportato da Yeo, potrebbero non essere applicabili al pazienti di etnia non coreana.

Traumi  cranici  ed acustici

Questo è un argomento controverso a causa della natura altamente litigiosa dei sintomi dopo le lesioni alla testa. Da una visione d'insieme i dati della letteratura non sono definitivi circa la connessione tra la malattia di Ménière e  traumi. Ciò è probabilmente dovuto alla mancanza di una chiara definizione della malattia di Ménière ed anche la difficoltà intrinseca di quantificare i traumi cranici. Sembra molto ragionevole per noi che la malattia di Ménière, che ha un gran numero di potenziali meccanismi e delle cause e "definizioni" molto inclusiva l'esigenza che solo un unica anormalità obiettiva (perdita dell'udito), potrebbe essere causata da un trauma cranico.

 Ci sono certamente dei casi di sindrome post-traumatica di Ménière. Questi casi sono attribuiti ai cambiamenti idrodinamici causate da cicatrici da sanguinamento nell'orecchio interno. Ci sono anche casi riportati di Ménière dopo  frattura dell'osso temporale, e anche semplicemente dopo lesioni da  accelerazione-decelleratione (Dibiase e Arriaga, 1997).

Esposizione a rumore impulsivo intenso(come lo sparo di una pistola) è stato suggerito da alcuni come causa di malattia dell'orecchio interno e sintomi simili a quelli della malattia di Ménière. Vi è una certa polemica qui però, in uno studio molto grande di 17.245 veterani israeliani viene  suggerito che non vi era alcun effetto per una malattia di Ménière (Segal e Avitar, 2003). A nostro parere, il rumore forte impulso non causa la malattia di Meniere.

9) FISIOPATOLOGIA ED ANATOMIA PATOLOGICA

La fisiopatologia della malattia di Ménière è ancora imprecisa, a dispetto di numerosi lavori sperimentali che in questa sede non è possibile sintetizzare in modo esauriente; per questo ci si limiterà a illustrare i più importanti, differenziando gli studi istopatologici sull'uomo (casistiche autoptiche) dai modelli sperimentali. Prima di tutto, si impone un breve richiamo anatomico

Cenni di anatomia

L'acquedotto del vestibolo è un canale osseo molto stretto (0,5 mm di diametro per gran parte del suo decorso), che si estende dal vestibolo alla cavità cranica. Esso si diparte dalla parete mediale del vestibolo, all'estremità superiore della doccia sulciforme, al di sotto e davanti all'orifizio non ampollare dei canali semicircolari superiore e posteriore. Da lì, si dirige in direzione posteriore, medialmente e in basso, descrivendo una curva a concavità infero-laterale, per andare ad aprirsi sulla parete postero-superiore della rocca, a livello della fossetta ungueale, 1 cm circa dietro al foro del meato acustico interno

Il condotto endolinfatico origina dall'unione di due sottili canalicoli, che si distaccano dalle pareti mediali dell'utricolo e del sacculo. Questo canale si impegna nell'aquedotto del vestibolo e termina sotto la dura madre dell'angolo ponto-cerebellare, a livello della fossetta ungueale, con un rigonfiamento, il sacco endolinfatico. Il grado di vascolarizzazione di questa regione è probabilmente finalizzato a possibili e numerosi scambi di liquidi.

Studi istopatologici sull'uomo

Idrope endolinfatica

Il primo passo verso la comprensione della patogenesi della malattia di Ménière fu il riscontro istologico di un'idrope endolinfatica per merito di Hallpike e Cairns  nel 1938. Questi Autori descrissero, sulle rocche di pazienti deceduti per postumi di neurotomia vestibolare, l'esistenza di una distensione del labirinto membranoso, che chiamarono «idrope endolinfatica». Rauch, nel 1989, constatò, in uno studio in doppio cieco condotto su 119 pazienti e basato su rilievi clinici e sullo studio istopatologico dell'osso temporale, che 13 pazienti con malattia di Ménière clinicamente evidente avevano un'idrope endolinfatica; al contrario, l'idrope endolinfatica era stata riscontrata solo su 6 di 106 pazienti appartenenti al gruppo di controllo, privi di sintomatologia clinica suggestiva per malattia di Ménière ( Rauch S.,1989).

Queste considerazioni conferiscono all'idrope un ruolo patogenetico centrale

Il principale aspetto istopatologico della MdM è rappresentato da un incremento di volume dell’endolinfa associato ad una dilatazione dell’intero sistema endolinfatico (Figura 1) con prevalenza del dotto cocleare e del sacculo, che presenta pareti molto meno spesse rispetto a quelle dell’utricolo (Schuknecht, 1993).

Tuttavia, è doveroso precisare che la IE non è sinonimo di MdM: è dimostrata la presenza di segni istopatologici

di idrope in ossa temporali di soggetti che in vita mai hanno evidenziato sintomi cIinici compatibili con MdM (Merchant et al,, 2005). La dilatazione del sacculo può determinarne un’estroflessione nel canale semicircolare laterale ed un contatto anomalo con la superficie interna della platina della staffa definito “vestibolofibrosi” (Nadol, 1977), aspetto che può giustificare il fenomeno di Tullio e/o il segno di Hennebert osservabili in alcuni pazienti.

 Tipico è il prolasso verso la scala vestibolare della membrana di Reissner con frequente rottura della stessa da cui una commistione tra endolinfa e perilinfa con una grave alterazione della loro composizione ionica. Anche a livello canalare si possono evidenziare simili distensioni come ad esempio una erniazione dell’utricolo nella crus comune ed un (distacco della cupola dal suo attacco a livello del tetto ampollare (Rizvi 1986),

Nonostante questi reperti, spesso le cellule recettoriali della coclea e delle strutture vestibolari conservano una relativa integrità Schuknecht, et al, 1962). Con tecniche di microscopia più avanzate si è evidenziata una perdita specifica di cellule ciliare vestibolari di tipo lI(Tsuji et al., 2000). Nelle fasi avanzate della malattia si osservano anomalie fino all’atrofia delle cellule sensoriali e di sostegno dell’organo del Corti e delle strutture vestibolari, in associazione con analoga atrofia delle fibre nervose (Albers et al., 1988). Di frequente riscontro una marcata atrofia della stria vascolare ed anomalie del sistema di drenaggio dell’endolinfa (Ikeda e Sando, 1985): fibrosi perisacculare, ipoplasia del dotto e del SE, ridotta vascolarizzazione ed ipoplasia dell’acquedotto del vestibolo e ridotta pneumatizzazione periduttale, reperti confermati da studi radiologici ( Valvassori e Dobben, 1984).

L'idrope si osserva costantemente nel canale cocleare, dove si manifesta con una deformazione della membrana vestibolare che, a seconda dello stadio della malattia, può risultare localizzata o estesa (Antoli-Candela F  1976). In pratica esso inizia sempre all'apice, per poi estendersi al resto della coclea. La membrana vestibolare si distende progressivamente e, nelle fasi avanzate, può riempire tutta la scala vestibolare e coinvolgere la scala timpanica attraverso l'elicotrema. Alla base, il cieco vestibolare del canale cocleare disteso, aggetta nel vestibolo. La gravità dell'idrope sembra correlata a quella dell'ipoacusia: sotto i 70 dB di perdita, resta moderato e prevale all'apice, fatto che probabilmente spiega l'interessamento iniziale delle frequenze gravi; sopra i 70 dB di perdita, è più cospicuo e prevale alla base ( Antoli-Candela F, 1976 ).

 L'idrope è spesso riscontrata anche nel sacculo. Quest'ultimo, una volta dilatato, viene a contatto con l'utricolo, con i canali semicircolari e con la base della staffa (platina della staffa), sulla quale si modella in circa il 60% dei casi ( Paparella MM, 1984 ) e con la quale a volte sviluppa aderenze, di cui si illustreranno successivamente le ripercussioni cliniche. L'utriculo e i canali semicircolari sono interessati in modo incostante dall'idrope (Antoli-Candela F, 1976 ; Hilding DA, 1964) , fatto che potrebbe essere imputabile all'azione della valvola utriculo-endolinfatica che protegge a lungo la parte superiore dall'idrope formatosi a valle (Schuknecht HF,1975).

Rotture, fistole e collasso

Le rotture del labirinto membranoso sono state descritte con frequenza variabile in tutte le zone del labirinto a eccezione dell'utricolo e del sacculo

Antoli-Candela(1976 ne distingue due tipi

·         il tipo I si osserva solo nel labirinto cocleare e a livello del segmento inferiore del labirinto posteriore, ossia nel punto in cui le pareti membranose sono più sottili, e quindi più suscettibili di artefatti durante la preparazione istologica. I margini, infatti, non sembrano essere oggetto di rimaneggiamento e non presentano alterazioni delle strutture neurosensoriali contigue;

·         il tipo II, al contrario, sembra corrispondere a vere rotture ante mortem, che sopraggiungono nel punto massimo di distensione e sono caratterizzate sui loro margini da segni di atrofia o, più spesso, di cicatrizzazione ipertrofica. Talvolta il danno è riparato da un sottile monostrato cellulare. Altrove, questo tipo di rottura porta alla formazione di una fistola organizzata e permanente tra gli spazi endo- e perilinfatico, addirittura tra le stesse strutture endolinfatiche, con frequente collasso delle pareti o delle strutture adiacenti.

Nonostante ciò, le rotture non sono state riscontrate da tutti gli Autori (Antoli-Candela F,1980 ; Paparella MM,1984),fatto che rimette in discussione questa teoria e che fornisce un argomento di un certo peso alla teoria dell'intossicazione potassica, che verrà descritta più avanti

Lesioni fibrotiche

In molti casi, è stata osservata una proliferazione di tessuto fibroso all'interno del labirinto, tra membrana vestibolare ed endostio cocleare della scala vestibolare o tra le membrane vestibolari e le pareti del vestibolo osseo. Fasci fibrosi attraversano così la cavità labirintica, ancorando in particolare la base della staffa alle strutture vestibolari profonde (Schuknecht HF,1993). 

Organi sensoriali

L'organo spirale (o del Corti) la cresta ampollare e le macule acustiche non presentano lesioni significative. Le alterazioni osservate a questo livello sembrano indipendenti dalla malattia e, piuttosto, in rapporto all'età (Altman F 1943 ; Kristensen HK  1962).

Nell'organo del Corti può essere osservata una perdita di cellule ciliate, un'atrofia delle cellule di sostegno, una distensione o un'atrofia della membrana tectoria. Queste diverse lesioni sono più frequenti all'apice e si accompagnano talvolta a una perdita dei neuroni corrispondenti. Il ganglio spirale non presenta anomalie di rilievo. Nel vestibolo, le creste sono compresse dalle pareti vestibolari dilatate, fatto che ne altera il movimento (Rivzi SS, 1986).

Le macule otolitiche utricolari e sacculari sono a volte scompaginate, ma è molto raro osservare un danno delle fibre nervose vestibolari (Tran Ba Huy P,1989).

Stria vascolare e tessuti secretivi

Anche se nella loro prima descrizione Hallpike e Cairns avessero segnalato una degenerazione della stria vascolare, ciò non ha trovato conferme negli studi successivi. Le aree di atrofia eventualmente osservate, come per le strutture sensoriali, sembrerebbero essere spiegate da un comune processo di invecchiamento

Al contrario, formazioni papillari coroidee sono state descritte nel ductus reuniens (Schuknecht HF, 1993). Tali strutture sono caratteristiche dei tessuti impegnati nei fenomeni di trasporto e di produzione di liquidi.

Sacco endolinfatico

Al ruolo del sacco linfatico sono stati dedicati numerosi studi istologici, visto che esso sembra essere il sito elettivo in cui l'endolinfa viene riassorbita. Gli Autori che hanno lavorato su questo distretto hanno descritto sia le sue modificazioni, sia quelle dell'acquedotto del vestibolo. Il tessuto fibroso perisacculare e la scomparsa del connettivo subepiteliale sembrano costituire i segni istopatologici più costanti, anche se il loro ruolo patogenetico è tuttora oggetto di discussione. Già descritte da Hallpike e Cairns nel 1938, sono state successivamente riportate da numerosi Autori ( Altman F, 1943 ;Schindler RA,1979 ; Schuknecht HF, 1993). Allo stesso modo, è stata descritta l'esistenza di un processo degenerativo dell'epitelio del sacco con fibrosi e aderenze intraluminali identiche a quelle osservate dopo una infezione virale  (Arenberg IK, 1970).

Altri Autori hanno riscontrato segni riferibili a un danno ischemico, potenzialmente riferibile a una marcata riduzione dell'apporto vascolare (Ikeda M, 1985). Queste evidenze confermano i dati del lavoro di Shambaugh 1966 ;  che, negli anni Sessanta, constatarono in sede perioperatoria un'ischemia del sacco e l'ostruzione endoluminale dell'acquedotto del vestibolo, immediatamente supportate da osservazioni radiologiche (Clemis JD,1968). Infine, a latere, è stata descritta l'esistenza di lesioni potenzialmente in grado di generare un'idrope, ma non di giustificare la malattia di Ménière: agenesia  (Ikeda M, 1985 ; o atrofia  Arenberg IK, 1970) ; del sacco, ostruzione o obliterazione del canale endolinfatico da osteoma o esostosi  (Altman F, 1965 ) , persino aree di reazione perineoplastica  Hallpike C, 1938 ; Nel 1982, Kodama e Sando  hanno studiato la morfologia dell'acquedotto del vestibolo e del sacco endolinfatico su 79 rocche petrose di individui senza malattia di Ménière precedentemente diagnosticata. Essi osservarono 17 ipoplasie a carico di queste due strutture (21,5%), 38 normoplasie (48,1%) e 24 iperplasie (30,4%). Nel 1984, Sando e Ikeda   studiarono le rocche di 27 soggetti affetti dalla malattia di Ménière; 16 di esse erano ipoplasiche, ossia il 59,3%. Come già descritto nel capitolo della diagnostica per immagini, scansioni della rocca dimostrano nei pazienti con Ménière un'ipoplasia della regione retrolabirintica  (Sando I, 1984 ; Yazawa Y1994). Nel 1997, Takeda et al hanno dimostrato, con piani di scansione obliqui, che i pazienti portatori di Ménière hanno un'ipoplasia dell'acquedotto del vestibolo e un orifizio esterno stretto  Da qualche anno la RMN, che ha permesso la visualizzazione del canale e del sacco endolinfatici, ha dimostrato che essi sono meno frequentemente visualizzati nei pazienti affetti dalla malattia di Ménière rispetto ai soggetti (Takeda T,1997 ; Schmalbrock P, 1996 ; Tanioka H,1997 ; Welling DB, 1996 ). Questi riscontri radiologici sono stati confermati anche dopo esplorazione chirurgica una casistica di 41 pazienti  (Kobayashi M, 2000). Nonostante ciò, tutte queste lesioni non sono né costanti, né specifiche  (Fraysse B, 1980). La possibilità di osservare la «fibrosi perisacculare» potrebbe essere influenzata dalle tecniche di scansione impiegate (vedi sotto).

Lesioni vascolari

 Oltre all'ischemia perisacculare già ricordata, è stata descritta l'assenza congenita della vena satellite dell'acquedotto del vestibolo, associata allo sviluppo di un circolo collaterale di drenaggio (Gussen R, 1980). Dunque, questo sistema venoso assicura il drenaggio della parte non sensitiva del vestibolo e in particolare delle cellule scure che controllano la secrezione di endolinfa (essendo il resto del sistema cocleo-vestibolare drenato dalla vena cocleare inferiore, satellite dell'acquedotto cocleare).

Modelli sperimentali

Modelli sperimentali Su queste basi istopatologiche, molti studi si sono proposti di sviluppare un modello animale di idrope endolinfatica (IE) e di analizzarne gli aspetti istologici, biochimici, elettrofisiologici e terapeutici. Portmann, fin dal 1921, aveva osservato alterazioni del comportamento natatorio in alcuni elasmobranchi, ai quali aveva cauterizzato il canale e il sacco endolinfatico. Ne concludeva, quindi, che il sacco endolinfatico poteva avere un ruolo nel mantenimento dell'omeostasi dei liquidi labirintici e che un suo danneggiamento poteva indurre un IE . A partire da questi lavori storici, Naito riuscì nel 1950 a provocare un IE nella cavia per mezzo dell'obliterazione diretta del sacco e del dotto endolinfatici Questa esperienza fu riprodotta con lo stesso successo da Kimura nel 1965 sulla cavia e da Schuknecht nel 1968 nel gatto (Kimura RS,1965 ; Schuknecht HF, 1968). Questa procedura, capace di indurre un IE nel 100% delle cavie, fu utilizzata per tentare di determinare l'efficacia dei trattamenti terapeutici dell'idrope. Tuttavia, questo modello è specie specifico. Se si ottiene un IE nel 100% delle cavie trattate e interessa, pertanto, i labirinti cocleare e vestibolare, così come nel ratto e nel coniglio, nel gatto esso può essere ottenuto meno costantemente; in tal caso riguarda esclusivamente la regione cocleare  (Kimura RS,1999). Infine, con questo metodo è molto difficile provocare l'IE nel cincillà e nella scimmia. D'altronde, cavie e gatti non presentano nistagmo dopo l'obliterazione dell'acquedotto del vestibolo, mentre coniglio e gerbillo ne soffrono per svariati giorni dopo l'intervento. La spiegazione più probabile è dovuta al blocco della vena dell'acquedotto del vestibolo, assente nella cavia e nel gatto e presente nel gerbillo e nel coniglio. Dunque, l'obliterazione selettiva di questa vena induce in maniera incostante il nistagmo nel gerbillo, probabilmente per l'esistenza di un circolo venoso collaterale presente solo in alcuni animali  (Kimura RS, 1996). La principale conseguenza dell'obliterazione del sacco endolinfatico consiste nella distensione della membrana di Reissner e delle pareti delle cavità membranose vestibolari. Questo IE compare rapidamente, spesso entro 24 ore, ma in modo variabile a seconda della specie. La dilatazione della membrana di Reissner si effettua a spese delle cellule esistenti, ma non attraverso la proliferazione cellulare  Shinozaki N, 1980 Identici riscontri sono in contrasto con alcune osservazioni effettuate su rocche umane, che fanno cenno di una proliferazione cellulare in risposta a uno stiramento (Gussen R 1971  ; Johnson LG 1971). Infine, le giunzioni serrate tra le cellule epiteliali sono simili a quelle osservate negli animali normali  (Shinozaki N,1980), ciò depone a favore di un'aumentata permeabilità di membrana, evocata come possibile meccanismo di fuga ionica (Shinozaki N,1980). Infine, le giunzioni serrate tra le cellule epiteliali sono simili a quelle osservate negli animali normali  Kimura RS .Peraltro, si osserva spesso un'atrofia delle cellule ciliate, che colpisce sia le cellule esterne, sia quelle interne. Danni a carico delle cellule del ganglio spirale e delle cellule della stria vascolare sono osservati nella stessa misura. Tutte queste lesioni predominano all'apice, fatto che suggerisce un meccanismo lesionale diverso da quello dei traumi sonori o dei farmaci ototossici  (Albers FW, 1987)

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^{Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti}. Inoltre, esse vengono osservate solo 1-2 mesi dopo l'obliterazione del sacco o molto più tardi rispetto all'IE. Del resto, fistole a livello delle pareti dei sacculi sono state osservate in alcune specie (scimmia, cincillà, ratto) e, in questo caso, non è stata evidenziata alcuna idrope. Al contrario, nella cavia, dove non sono state riscontrate fistole, si osserva quasi costantemente un'idrope  (Kimura RS, 1984) 

^{Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti}. Una tale discordanza è senza dubbio spiegabile con le differenze tra specie riguardo all'elasticità della membrana o alla diversa fisiologia dei liquidi vestibolari. In ogni caso, queste fistole sembrano prevenire lo sviluppo dell'IE ed essere la conseguenza di un aumento di pressione all'interno del labirinto membranoso, anche se la loro sede sacculare, prossima al canale e al sacco endolinfatici, suggerisce che esse non possano essere altro che la conseguenza di fenomeni infiammatori postchirurgici. Esse non provocano, almeno così sembrerebbe, nessuna lesione significativa delle cellule sensoriali, il che suggerisce che la contaminazione dell'endolinfa da parte della perilinfa è limitata. Le fistole indotte sperimentalmente, contemporaneamente all'obliterazione del sacco, si ripercuotono in modo variabile sullo sviluppo dell'IE. Effettuate nel canale cocleare, sembrano ridurne la gravità mentre, se realizzate nel vestibolo, non sembrano sortire alcun effetto. Esse cicatrizzano peraltro molto rapidamente, in particolare nel vestibolo (Kimura RS 1984). Da queste osservazioni sperimentali, si può ritenere che:il modello di IE sperimentale si basa sull'obliterazione del sacco o del canale endolinfatico. L'IE compare rapidamente, prevale all'apice, ma può essere generato solo in alcune specie, rendendo difficile un'estrapolazione all'uomo, tanto più che gli animali con idrope solo raramente manifestano i sintomi vestibolari tipici della malattia di Ménière (Andrews JC, 1988),le alterazioni sensoriali predominano, come nell'uomo, all'apice, ma non possono giustificare da sole i sintomi cocleari osservati nella le fistole provocate arginano lo sviluppo dell'IE solo se effettuate nel canale cocleare e ciò potrebbe pratica clinica. Esse compaiono in ritardo rispetto all'IE;

le fistole provocate arginano lo sviluppo dell'IE solo se effettuate nel canale cocleare e ciò potrebbe rappresentare un argomento a favore degli shunt chirurgici endococleari.

Recentemente è stata ridimensionata l’importanza del flusso longitudinale dell’endolinfa, Secondo la teoria del flusso radiale (Salt e Plontke, 2010), è piuttosto un’anomalia del trasporto ionico il fattore principale che conduce ad un aumento di volume dell’endolinfa. Secondo questa teoria è la stria vascolare che provvede localmente a riassorbire l’endolinfa in presenta di un suo aumento volumetrico; Solo in casi di grande incremento volumetrico dell’endolinfa il flusso endolinfatico si muove in senso longitudinale verso il SE. L’osservazione che, dopo ablazione del SE, l’incremento della pressione perilinfatica è modesto e la composizione endolinfatica rimane costante, conferma quest’affermazione (Mateijsen et al., 2001). Un’alterazione dei meccanismi di trasporto attivo può indurre un’anomalia del contenuto ionico dell’endolinfa da cui deriverebbe un richiamo di liquidi nello spazio endolinfatico e quindi l’insorgenza dell’idrope.

Le acquaporine, adeguatamente rappresentate anche nell’OI (Ishiyama et al., 2006), così come alcuni ormoni (vasopressina, aldosterone) (Juhn et al., 1991), possono svolgere un ruolo di rilievo nella regolazione dell’equilibrio idro-elettrolitico dell’Ol. Un recente studio ha dimostrato che il SE di pazienti menierici esprime alti livelli di recettore di tipo 2 per la vasopressina (ADH) (Kitahara et al., 2008). Un incremento dei suddetti ormoni, causato da stress o alterazioni dietetiche, potrebbe quindi rappresentare un fattore scatenante la crisi menierica.

10) PATOGENESI

Sulla scorta dei dati istopatologici ottenuti sull'uomo e sull'animale da esperimento, sono state avanzate diverse ipotesi patogenetiche, che saranno successivamente descritte a seconda che esse riguardino l'IE o i sintomi clinici. In entrambi i casi, tuttavia, queste ipotesi hanno come punto cardine l'idrope endolinfatica, della quale si propongono di spiegare i meccanismi di comparsa o di cui si servono per chiarire la sintomatologia clinica. Ora, il concetto stesso di idrope come substrato istopatologico della malattia non può essere accettato incondizionatamente, poiché:

·         non è costante nei pazienti che hanno presentato tutti i sintomi classici della patologia (risulta assente su 10 dei 22 pazienti di Paparella 1984)

·         a partire dalla sua descrizione iniziale nel 1938, l'osservazione dell'idrope si basa in tutto e per tutto sull'esame di circa 150 rocche petrose umane, un numero che non autorizza certezze assolute

·         infine, oltre che nella malattia di Ménière, l'idrope è stata descritta anche in altre patologie

Patogenesi dell'idrope endolinfatica

Nessuno studio ha potuto stabilire con certezza la composizione biochimica dell'endolinfa accumulata nel labirinto idropico o, ancora, mostrare se questa endolinfa fosse normale (Bremond G, 2000;Rauch S,1968).La dilatazione del labirinto membranoso rileva a priori, sia un'iperproduzione di endolinfa, sia una disfunzione dell'epitelio del labirinto, che regola le concentrazioni degli elettroliti e l'osmolarità dell'endolinfa e della perilinfa, sia un insufficiente riassorbimento di endolinfa da parte del sacco endolinfatico.

Un'iperproduzione può teoricamente risultare da tre fenomeni:

a)un aumento della pressione idrostatica nel segmento arterioso della stria vascolare, con successivo aumento della perdita di liquidi dal versante capillare in direzione della scala media, o una riduzione della pressione oncotica plasmatica, che riduce il ritorno dei liquidi extravascolari nel distretto venoso. Questa ipotesi non tiene conto che l'endolinfa è il frutto di una secrezione attiva e non di una ultrafiltrazione;

b)una stimolazione del processo di secrezione. Feldman e Brusilow hanno anche riferito che l'iniezione di tossina colerica nella scala media comportava un IE (Feldman AM, 1976). Tuttavia, quest'ipotesi fu abbandonata, poiché non è stato più possibile riprodurre questo esperimento;

c)un aumento della pressione osmotica endolinfatica per accumulo di detriti cellulari o di macromolecole, dovuto alla perdita della funzione fagocitaria del sacco endolinfatico (Dohlman GF, 1965) o per deficit in ialuronidasi, con conseguente accumulo di grosse molecole idrofiliche (Godlowski Z,1972). La conferma di questa ipotesi non è stata possibile (Tran Ba Huy, 1984).

Fino a oggi l'ipotesi più comunemente accreditata prevede un insufficiente riassorbimento di endolinfa da parte del sacco endolinfatico. Essa si basa sulla teoria del flusso longitudinale, suggerita già da più di 60 anni dagli esperimenti di Portmann(1921) e Guild(1927). Quest'ultimo, dopo aver iniettato inchiostro nella scala media, lo ritrovava nel sacco qualche giorno più tardi. Questa teoria è in seguito stata suffragata da studi di microscopia elettronica (Lundquist PG,1976), che hanno mostrato che il sacco dispone dell'attrezzatura cellulare tipica dell'epitelio impegnato nei fenomeni di trasporto e di scambio di liquidi e metaboliti. Così, il flusso longitudinale porta al sacco acqua e soluti endolinfatici, in particolare le proteine penetrate nello spazio endolinfatico.

Purificazione e riassorbimento verrebbero effettuati in seguito secondo tre possibili meccanismi

1)diffusione passiva transcellulare di acqua. La matrice sub-epiteliale priva di collagene crea un elevato gradiente osmotico transepiteliale in corrispondenza di alcune zone atrofiche, che attira l'acqua verso vasi che circondano il sacco e che determina la concentrazione dell'endolinfa;

2)trasporto attivo transcellulare di ioni verso gli spazi intercellulari, che aumenta l'osmolarità e induce secondariamente un richiamo passivo di acqua;

3)pinocitosi attiva transcellulare che trasporta l'endolinfa dal lume del sacco ai vasi periferici (Wackym PA, 1987). 

Questa teoria del difetto di riassorbimento di endolinfa è stata rafforzata da studi istopatologici condotti sull'uomo, che hanno evidenziato l'esistenza di fibrosi perisacculare (Hallpike C, 1938), ipoplasia o atrofia del sacco. Va anche notato che se il sacco è ipofunzionante, nei pazienti affetti da malattia di Ménière l'acquedotto del vestibolo potrebbe sembrare ipoplasico; ciò potrebbe spiegare la frequente impossibilità di visualizzare l'acquedotto del vestibolo con le tecniche di imaging (Welling DB, 1996).

Sul piano eziologico, l'IE è attualmente classificato in congenito o acquisito (Shuknecht HF ,1983).

·         Il tipo congenito è comunque raro e potrebbe essere conseguente alla displasia di Mondini (Schuknecht HF,1980). 

·         Il tipo acquisito potrebbe essere dovuto a una lesione labirintica infiammatoria (virale o batterica) o traumatica(Shuknecht HF ,1983). Si può mettere in relazione la «delayed vertigo» con l'IE ritardato, che compare nei pazienti che hanno presentato una grave ipoacusia unilaterale, di origine infettiva o traumatica, e che, dopo un lungo periodo di tempo, sviluppano o una vertigine episodica omolaterale, o una ipoacusia fluttuante dal lato controlaterale, associata a volte a una vertigine recidivante (Gulya AJ, 1978).  Una lesione autoimmune dell'orecchio interno è stata sospettata, in particolare dopo il riscontro di immunocomplessi circolanti (Derebery MJ, 1991) e di autoanticorpi anti-sacco endolinfatico(Alleman AM, 1997). 

D'altro canto, un IE può essere presente senza dare sintomi:

·         quando la funzione cocleovestibolare è scomparsa;

·         se si è già creata una fistola spontanea (Schuknecht HF, 1976); 

La constatazione che l'emicrania risulti spesso associata alla malattia di Ménière e che il suo trattamento possa attenuare la sintomatologia (Parker W, 1995) non è sufficiente per dimostrare che la causa della malattia di è Ménière vascolare. Tuttavia, Oliveira et al hanno riportato nel 1997 la presenza di queste due patologie nella stessa famiglia e ciò potrebbe testimoniare la medesima origine autosomica dominante

PATOGENESI DEI SINTOMI

Teoria della rottura di membrana

L'ipotesi più classica per spiegare i sintomi della malattia di Ménière è quella descritta da Larence e McCabe nel 1959 ripresa e sviluppata da Schuknecht nel 1974 la rottura del labirinto membranoso e l'intossicazione potassica. Sotto l'effetto della progressiva distensione, il labirinto membranoso finisce per rompersi, liberando in questo modo il potassio endolinfatico che, a seconda della sede della rottura, può diffondere nella perilinfa della cisterna vestibolare o in quella della scala vestibolare del canale cocleare da cui può guadagnare, attraverso l'elicotrema, la scala timpanica (fig. 1.14).

Fig.1.14 Teoria della rottura della membrana.

Sotto l'effetto della distensione progressiva il labirinto membranoso finisce per rompersi, liberando in tal modo il potassio endolinfatico che, secondo la sede della rottura, diffonde nella perilinfa della cisterna vestibolare o in quella della scala vestibolare del canale cocleare da cui guadagna, in seguito, la scala timpanica attraverso l'elicotrema.

Il labirinto membranoso e i nervi sono bagnati dalla perilinfa, la cui composizione elettrolitica è simile a quella del liquor (Na⁺ = 143 mmol/l, K⁺ = 8 mmol/l). Al contrario, la concentrazione di potassio nell'endolinfa (K⁺ = 150 mmol/l, Na⁺ = 15 mmol/l) è sufficientemente alta per provocare una depolarizzazione assonale all'origine di un blocco della conduzione nervosa (Smith CA, 1954).È stato anche dimostrato che il rilascio nello spazio perilinfatico di una soluzione ricca di potassio è in grado di bloccare le risposte cocleari (Tasaki I,1952)o di causare nistagmo paralitico( Dohlman GF, 1965).

Quando nella perilinfa la concentrazione di potassio aumenta, le fibre nervose afferenti che attraversano quest'ultima sono le prime a essere interessate. Queste fibre vengono improvvisamente eccitate, poiché il loro potenziale di membrana si avvicina al potenziale di attivazione dei canali del sodio( Bance M,1991). Se la concentrazione di potassio continua a salire, i potenziali d'azione vengono bloccati, con riduzione dell'attività spontanea, legata al blocco dei canali assonali del sodio. Questo aspetto è stato riprodotto nella cavia, infondendo endolinfa artificiale negli spazi perilinfatici (Bretlau P,1994). Tale meccanismo spiegherebbe perché il nistagmo all'inizio dell'attacco acuto è di tipo irritativo, per poi cambiare senso e diventare di tipo deficitario. Infine, quando l'eccesso di potassio viene rimosso, il nistagmo batte di nuovo verso l'orecchio malato (nistagmo di recupero), prima di scomparire del tutto. La durata di questo ciclo varia a seconda del tempo necessario per il rinnovamento del liquido.

La direzione del nistagmo e della vertigine potrebbe dipendere anche dal punto in cui si crea la rottura della membrana. Recenti analisi tridimensionali del nistagmo spontaneo hanno tuttavia mostrato, su quattro pazienti affetti da malattia di Ménière, che nei movimenti oculari di questi pazienti esistevano solo due componenti: orizzontale e rotatoria (Toshiaki Y,1997).Queste osservazioni hanno portato a supporre che nel corso della crisi erano stimolate le fibre afferenti di tutti i canali semicircolari. Quando i due canali verticali vengono stimolati predomina la componente rotatoria, mentre le componenti verticali opposte si annullano.

Così, Schuknecht,(1993) ha formulato «un concetto logico del meccanismo della sordità fluttuante e delle vertigini parossistiche nella malattia di Ménière »:

·         riduzione del riassorbimento dell'endolinfa. Un'ipoplasia dell'orecchio interno, un trauma o una labirintite virale alterano la funzione di riassorbimento del sacco endolinfatico;

·         idrope. Ne consegue un lento accumulo di endolinfa, che origina l'idrope e la distensione della membrana labirintica;

·         rotture. L'incremento di volume di endolinfa provoca rotture ripetute del sistema endolinfatico e una contaminazione della perilinfa che blocca temporaneamente sia la funzione cocleare che vestibolare, causando vertigine e/o ipoacusia;

·         cicatrizzazione delle rotture. Le lacerazioni cicatrizzano, dando all'intero processo la possibilità di ripetersi;

·         dilatazione e atrofia. In una fase avanzata, il labirinto membranoso presenta deformità permanenti, responsabili dell'ipoacusia e delle alterazioni dell'equilibrio, anche permanenti, nonostante la cavità vestibolare sia occupata da zone di tessuto fibroso denso, esiti di molti processi di fistolizzazione e di cicatrizzazione intercorsi lungo il decorso della patologia. Queste connessioni fibrose assicurano la trasmissione degli stimoli meccanici tra le diverse strutture che esse uniscono, in particolare tra base della staffa e le strutture vestibolari. Si spiega in questo modo il classico segno di Hennebert (vedi sopra).

La teoria dell'intossicazione potassica secondaria a una rottura membranosa solleva, tuttavia, numerose obiezioni: non sempre le rotture sono riscontrate all'esame autoptico delle rocche petrose umane; il processo ciclico dilatazione-rottura-cicatrizzazione presuppone un certo lasso di tempo difficilmente compatibile con le crisi che si ripetono a ritmo talvolta giornaliero; i dosaggi effettuati sui liquidi prelevati da labirinti umani non mostrano nella perilinfa concentrazioni di potassio significativamente elevate, così come vorrebbe il concetto di intossicazione permanente (Tran Ba Huy P,1984).

Teoria dell'alterata permeabilità di membrana

La teoria dell'alterata permeabilità di membrana è stata contrapposta a quella dell'improvviso aumento di permeabilità del compartimento endolinfatico(Jahnke K,1981).Le giunzioni intracellulari, che assicurano per la perfetta tenuta elettrochimica di questo distretto, perderebbero improvvisamente le loro proprietà e provocherebbero una fuga di potassio che, a causa di un gradiente elettrochimico altamente favorevole, avverrebbe in modo massivo in direzione degli spazi perilinfatici. Tuttavia, in seguito non è stato possibile confermare questa ipotesi (Morgenstern C,1979), che è stata pertanto abbandonata(Brandt T,1991).

Teoria meccanica

In una serie di esperimenti condotti su un modello cocleare, Tonndorf ha proposto una teoria detta «meccanica», dei sintomi della malattia di Ménière (Tonndorf J,1976;1983).Dato che le membrane limitanti, Reissner e basilare, conservano le loro proprietà elastiche, un aumento di volume dell'endolinfa, causato dall'idrope, determina un aumento di pressione che riduce la sensibilità vibratoria della membrana basilare laddove essa è più elastica, ossia all'apice, e sposta la sede della massima risposta, cioè della frequenza di risonanza, in direzione della base, da dove originano le distorsioni del suono. Il grado di queste alterazioni sarebbe direttamente proporzionale all'aumento di volume. Quando queste membrane diventerebbero flaccide, perdendo elasticità, l'aumento di volume interesserebbe a quel punto la capacità vibratoria dell'intero canale cocleare, a causa dell'eccesso di massa che gli verrebbe imposto.

Tali conclusioni possono ben spiegare i principali sintomi osservati: sordità fluttuante che colpisce le frequenze gravi con ipoacusia disarmonica e distorsione nella fase iniziale, quindi ipoacusia costante, non fluttuante, con ipoacusia disarmonica nelle fasi avanzate. Nel momento in cui fosse predominante l'effetto della rigidità, lo spostamento delle frequenze di risonanza sarebbe diretto verso le alte frequenze, mentre il contrario accadrebbe in presenza di un predominante effetto massa.

Successivamente, Tonndorf ha ipotizzato un disaccoppiamento tra stereociglia e membrana tectoria provocato da un aumento della pressione intralabirintica. L'ipoacusia potrebbe in tal caso essere spiegata da un'alterata trasduzione elettromeccanica. La sua intensità varia con il grado di disaccoppiamento e col numero di cellule coinvolte. La scarsa capacità di discriminazione vocale del paziente con la malattia di Ménière dipende dal silenzio periodico legato al disaccoppiamento che interessa la struttura delle formanti. Quanto a loro, gli acufeni sono legati all'agitazione spontanea delle stereociglia che, isolate dall'ancoraggio tectoriale, sono animate da movimenti spontanei «browniani». Questo meccanismo spiega inoltre come gli acufeni possano essere mascherati da un suono incidente che ricongiunge stereociglia e membrana tectoria e come siano direttamente funzione della sede di disaccoppiamento: durante le prime crisi, l'ipoacusia è predominante sulle gravi ed è accompagnata da acufeni di tonalità grave.

La correlazione tra pressione dei liquidi e udito è confermata da recenti studi condotti su pazienti affetti da malattia di Ménière. Autori svedesi (Konradsson KS, 1999) hanno misurato le soglie uditive ed eseguito un'elettrococleografia prima e dopo permanenza nella camera ipobarica, al fine di ottenere un'ipertensione timpanica relativa. L'ipertensione timpanica, probabilmente per compressione della finestra rotonda, migliora in modo statisticamente significativo le soglie uditive e le registrazioni elettrococleografiche. Va sottolineato che lo sviluppo del test di Marchbanks,(1997) lascia aperta la possibilità di misurare la pressione perilinfatica in modo non invasivo nei pazienti con malattia di Ménière . Sfortunatamente, i risultati di questo test sembrano poco probanti (Bagger-Sjobak D,1997; Rosingh HJ,1997).

Il rapporto tra volumi liquidi e pressione si correla ai sintomi vestibolari, da un lato perché le manifestazioni vertiginose osservate durante un attacco possono essere frenate ponendo il paziente in una camera a pressione, che riduce il gradiente di pressione tra endo- e perilinfa (Densert B,1987) dall'altro perché l'aumento sperimentale di volume nei canali della rana determina un aumento proporzionale della pressione endolabirintica, che provoca essa stessa un aumento dell'attività elettrica del nervo ampollare e che cessa con esso. Esiste dunque una relazione diretta tra aumento di pressione e attività elettrica. Allo stesso modo, un continuo aumento di pressione induce una corrente liquida ampullipeta (perché l'aumento di pressione si diffonde più rapidamente nello stretto canale semicircolare piuttosto che nell'ampia cavità utricolare). Al contrario, un abbassamento della pressione induce una corrente ampullifuga. Questi dati spiegano la direzione del nistagmo spontaneo osservato nel corso della crisi, all'inizio omolaterale, quindi controlaterale (Henriksson NG, 1966 ; Gleissner L, 1966).

Tuttavia, né l'aumento della pressione endolinfatica né una contaminazione potassica possono spiegare il carattere prolungato del nistagmo e della vertigine durante la crisi e quello permanente e non fluttuante della iporeflessia vestibolare che si mantiene quasi costante durante l'evoluzione della malattia. Questa teoria, che si applica ai sintomi ma non all'idrope, non esclude la possibilità di rotture del labirinto membranoso, che possono essere responsabili delle crisi.

Altre ipotesi

Per spiegare la comparsa della crisi, sono state proposte numerose altre ipotesi che attualmente non sono ritenute valide: squilibrio neurovegetativo con ipersimpaticotonia (Cawthorne T, 1954),allergia (Clemis JD,1967) da danno immunomediato, (Yoo TJ, 1982) sbalzi di osmolarità, che provocherebbero uno spostamento d'acqua verso il labirinto membranoso (Johnstone BN, 1981)vascolari, una lesione primitiva, congenita o di altra natura, del sistema venoso dell'acquedotto del vestibolo che, originando un'ipertensione venosa a monte, si ripercuoterebbe sulle zone secretorie vestibolari e sui meccanismi di trasporto dei liquidi (Gussen R,1980).

REFERENCES

• Adams J. Clinical implications of inflammatory cytokines in the cochlea: a technical note. Otol Neurotol 23:316-322, 2002
• Arnold W, Niedermeyer HP. Herpes simplex virus antibodies in the perilymph of patients with Meniere's disease. Arch Otol HNS 123(1):53-6, 1997
• Brenner M, Hoistad D, Hain TC. Prevalence of thyroid dysfunction in Meniere's Disease. Archives of Oto HNS, 130/2 226-228 (2004)
• Derebery MJ. Allergic and immunologic aspects of Meniere's disease. Otolaryngology HNS 114(3): 360-5, 1996
• Dibiase P, Arriaga MA. Post-traumatic hydrops. Meniere's disease. Otolaryngologic clinics of North America. 30:6: Dec 1997.
• Gacek RR, Gacek MR. Meniere's disease as a manifestation of vestibular ganglionitis. Am J Otolaryngol 2001 Jul-Aug;22(4):241-50
• Gacek RR. Evidence for a viral neuropathy in recurrent vertigo. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2008;70(1) 6-14, 14-5
• Honrubia V. Pathophysiology of Meniere's disease. Meniere's Disease (Ed. Harris JP) 231-260, 1999, Pub: Kugler (The Hague)
• Linthicum F. Herpes simplex virus DNA in endolymphatic sacs in patients with Meniere's disease. The National Temporal Bone Registry Newletter, Winter 2001/2002, Vol 9, #2.
• Mamikoglu B, Wiet RJ, Hain T, Check IJ. Increased CD4+ T cells during acute attack of Meniere's disease. Acta Otolaryngol 2002 Dec;122(8):857-60
• Merchant SN, Adams JC, Nadol JB. Pathophysiology of Meniere's syndrome: Are symptoms caused by Endolymphatic Hydrops ?   Otology and Neurology 26:74-81, 2005
• Pulec JL. Meniere's disease of syphilitic etiology. ENT journal 76(8) 508-10, 1997
• Rahman MU, Poe DS, Choi HK. Etanercept therapy for immune-mediated cochleovestibular disorders: preliminary results in a pilot study. Otol Neurotol 22:619-624, 2001
• Rahman MU, Poe DS, Choi HK. Autoimmune vestibulo-cochlear disorders. Curr Opin Rheumatol 2001 May;13(3):184-9
• Rauch SD, Merchant SN, Thediner BA. Meniere's syndrome and endolymphatic hydrops: double blind temporal bone study. Ann ORL 98(11):873-883, 1989
• Segal, S., E. Eviatar, et al. (2003). "Is there a relation between acoustic trauma or noise-induced hearing loss and a subsequent appearance of Meniere's Disease? An epidemiologic study of 17245 cases and a review of the literature." Otol Neurotol 24(3): 387-91.
• Stahle J, Friberg U, Svedberg A. Long-term progression of Meniere's disease. Acta Otolaryngol (Stockh) 1991:Suppl 485:75-83
• Vrabec JT.Herpes simplex virus and Meniere's disease. Laryngoscope. 2003 Sep;113(9):1431-8.
• Yazawa Y and others. Detection of Viral DNA in the Endolymphatic Sac in Meniere's Disease by in situ Hybridization. ORL 2003;65:162-168
• Welling DB, Miles BA, Western L, Prior TW. Detection

Most authors feel that Menieres syndrome , which is usually attributed to endolymphatic hydrops (see figure 1 above), has several causes (etiologies).   11) Come si fa diagnosi di malattia di Ménière?

La diagnosi di malattia di Ménière è clinica cioè è fatta dal medico sulla base della storia clinica raccolta con il malato (anamnesi) e dei dati ottenuti con l’esame audiometrico. e l'esclusione di altre cause. The differential diagnosis is broad and includes perilymph fistula , recurrent labyrinthitis , migraine , congenital ear malformations of many kinds , syphilis , Lyme disease, tumors such as acoustic neuroma , multiple sclerosis, posterior fossa arachnoid cysts, and other rare entities. La diagnosi differenziale è ampia e comprende fistola perilinfatica , labirintiti ricorrenti , emicrania , malformazioni congenite dell'orecchio di vario tipo , la sifilide , malattia di Lyme, tumori come il neuroma acustico , sclerosi multipla, cisti aracnoidea della fossa posteriore, e altre entità rare. Symptoms similar to Meniere's (fluctuating hearing, tinnitus, vertigo) can also be caused by impending strokes in the distribution of the anterior inferior cerebellar artery (Lee and Cho, 2003). Sintomi simili a quelli della malattia di Ménière  (udito fluttuante, acufeni, vertigini) può anche essere causato da ictus incombente nella distribuzione dei anteriore arteria cerebellare inferiore (Lee e Cho, 2003). Bilaterality of hearing fluctuation suggests a vascular cause such as migraine . Bilateralità di fluttuazione dell'udito suggerisce una causa vascolare come l'emicrania . Occasionally a " wrong way " nystagmus is seen in Meniere's disease. Di tanto in tanto il nistagmo nella malattia di Ménière è visto in " modo sbagliato ". This is a highly specific finding to Meniere's disease, as few other conditions have an excitatory phase. Questo è un risultato altamente specifico per la malattia di Ménière , in quanto poche altre condizioni hanno una fase eccitatoria.  Gli altri esami che spesso si richiedono al malato sono: l’esame impedenzometrico,l’elettrococleografia , le otoemissioni, i potenziali evocati uditivi, l’esame vestibolare,i potenziali Vestibolari Miogeni (VEMP's), i vari esami del sangue ( ANA ,FTA ) la risonanza magnetica cerebrale ,che servono ad escludere altre malattie; mentre l’esame elettrococleografico può, se eseguito correttamente quando la malattia è in fase attiva, esprimere la presenza dell’idrope labirintica (aumento di pressione dei liquidi dell’orecchio interno). L’esame audiometrico nelle fasi iniziali della malattia mostra una diminuzione dell’udito limitata alle basse frequenze spesso fluttuante,  che presenta variazioni nel tempo  e che dopo le prime crisi torna  a valori normali.

La  conferma otologica si basa sui seguenti test clinici:

• esame audiometrico tonale , vocale ed impedenzometrico
• otoemissioni (in particolare i prodotti di distorsione)
• studio dei potenziali evocati uditivi (ABR)
• elettrococleografia
• esame vestibolare
• potenziali Vestibolari Miogeni (VEMP's)
• eventuale RM encefalo, regione angolo-ponto-cerebellare e condotto uditivo interno, mezzo di contrasto (gadolinio

L' esame audiometrico tonale e vocale (quest'ultimo valuta la capacità di comprendere una lista di parole e non solo i suoni puri), sono importanti ai fini di una stadiazione funzionale della malattia. Così come l' esame impedenzometrico , dirimente per lo studio dell'orecchio medio e della tuba, allo scopo di escludere un loro coinvolgimento.

A questi fanno seguito tutta la serie di esami elettroacustici come i Potenziali Evocati del Tronco Encefalico (ABR) , i quali vengono eseguiti spesso, ma in questo caso ,hanno più che altro valore di esclusione per le patologie retrococleari.

L' Elettrococleografia (Fig.1-4a/b)che assume un'importanza fondamentale nell'idrope endolinfatica. L'esame misura le micro-correnti elettriche prodotte dalle cellule acustiche, ma le difficoltà di esecuzione con le tecniche tradizionali (presso il nostro studio viene utilizzata la tecnica peritimpanica) lo rende assai scarsamente diffuso. L'aspetto della risposta registrata è notevolmente modificato quando c'è un aumento della  pressione endolinfatica . Viene quindi ritenuto di estrema rilevanza nella diagnosi di idrope endolinfatica, fondamentale quindi quale prova della genesi di uno o più sintomi che essendo incompleti non possono essere classificati come malattia di Ménière .

The ECochG is interpreted by comparing the height of the SP to the AP.

In questo modo si realizza uno studio approfondito di tutte le componenti del labirinto e si ottengono informazioni sulla possibile natura della sintomatologia

POTENZIALI EVOCATi studio tanzariello Fig. 1-18. c-d-e-f-g

Esame vestibolare:la valutazione continua con lo studio VideoNistagmoGrafico.Fig.1-19.a-b

Si registrano, con speciali telecamere ad infrarossi, i movimenti oculari anomali (nistagmo). In fase acuta questi movimenti sono spontanei, oppure possono essere rivelati da manovre appropriate. Durante le fasi silenti della malattia e necessario provocarli con stimoli idonei (esempio acqua calda o fredda nelle orecchie). La presenza di un nistagmo anomalo è l'evidenza di un cattivo funzionamento dei canali semicircolari. Fig. 1-19a-b 

Fig. 1-19.a-b PROVE TERMICHE :Perdita unilaterale sul lato destro dopo 3 iniezioni di gentamicina

I Potenziali Vestibolari Miogeni (VEMP'S) Fig.1.20  , che registrano l'attività elettrica dei sensori del Sacculo, e possono dare spiegazione dei disturbi come il disequilibrio e l'instabilità

Fig. 1.20 VEMP normale utilizzando unICS Il potenziale principale, P1, si trova a circa 13 msec. Each side is about 250 microvolt in size (which is far above the lower limit of normal, about 70). Ogni lato è di circa 250 microvolt di dimensioni (che è molto al di sopra del limite inferiore del normale, circa 70). There is an electrical artifact seen at 0 msec for the left side. Vi è un artefatto elettrico visto a 0 msec per il lato sinistro. This can be ignored. Questo può essere ignorato

Nel tentativo di cercare eventuali fattori predisponenti lo sviluppo dell'idrope, vengono via via proposti esami ematochimici sulla funzionalità tiroidea, ipofisaria (soprattutto ormoni sessuali della donna) piuttosto che sulla presenza di allergie o intolleranze alimentari. Questi hanno valore, comunque, se prescritti in maniera circostanziata, dopo una valutazione anamnestica che orienti verso una direzione, piuttosto che sottoporre routinariamente ad una valutazione ematica, a tappeto, di tutto le variabili via via messe in ipotetica relazione con lo sviluppo dell'idrope

EVOLUZIONE
L'evoluzione, la cui durata è imprevedibile e imprognosticabile, è caratterizzata da una progressiva riduzione delle crisi vertiginose che vengono sostituite da una instabilità continua.

L'ipoacusia raggiunge gradi elevati, senza più fluttuazioni e si associa ad una povera discriminazione vocale, con abbassamento della soglia del fastidio (recruitment). La MdM è generalmente monolaterale, ma in una percentuale variabile tra il 5 e il 46% dei casi può diventare bilaterale

Epidemiologicamente, l'incidenza varia tra i 3,7 e i 46 nuovi casi ogni 100.000 abitanti per anno, differendo molto nelle casistiche per disomogeneità diagnostica. In Italia l'incidenza calcolata è di 8,2 per 100.000, cifra che pecca per difetto . Non sembra esservi una differenza statisticamente significativa tra i sessi, mentre l'età maggiormente colpita varia tra i 40 e i 60 anni .

12) SINTOMI SINDROME CLINICA

Il quadro clinico della malattia di Ménière è caratterizzato dalla comparsa, scaglionata nel tempo o simultanea, di una triade sintomatologica che associa crisi di vertigine rotatoria, ipoacusia fluttuante e acufene monolaterale intermittente.

Questi sintomi possono non essere presenti contemporaneamente specie nelle fasi iniziali della malattia laddove l’associazione ipoacusiavertigine si rileva solo nel .50% dei casi, mentre un 19% dei pazienti manifesta solo vertigine e un 26% solo ipoacusia (Kitaliara et al., 1984). Le cosiddette varianti cocleari e vestibolari della ÌvldM non sono quindi altro che particolari modalità di esordio della malattia non essendo mai stati dimostrati casi di idrope selettivo. Per questo, nel sospetto di MdM, uno stretto follow-up è fondamentale poiché solo l’evidenza di una documentata ipoacusia in associazione con la crisi vertiginosa può portare alla diagnosi, resa difficile nella fase iniziale dal ritorno alla norma della funzione uditiva e vestibolare.

Accanto a periodi piuttosto lunghi di apparente remissione della malattia, possono seguire momenti in ciii le crisi assumono carattere ricorrente tipo cluster: in generale le crisi vertiginose, indubbiamente il sintomo più invalidante, tendono a ridursi fino a scomparire spontaneamente dopo 8 anni dall’esordio nel 71% dei casi (Silverstein et al., 1989). Generalmente nella fase iniziale le crisi verriginose sono piuttosto violente e di più lunga durata (anche se di iado superano le 24 ore per poi lasciare una sensazione di instabilità che permane per alcuni giorni) ma isolate pci poi divenire un po’ più frequenti ma di intensità e durata minore nella fase florida della malattia. In fase avanzata di solito si assiste alla scomparsa pressoché totale degli attacchi acuti che lasciano il posto ad una sensazione subcontinua di instabilità spesso associata a brevi episodi di lareropulsione (da non confondere con le crisi orolitiche di Tumarkin).

Ancora più specificamente, il paziente racconta di vere e proprie crisi che si dipanano secondo il seguente schema:

       iniziale senso di pienezza auricolare;

       quindi comparsa di ipoacusia o peggioramento di una vecchia ipoacusia omolaterale;

       comparsa o aggravamento di un acufene, sempre dallo stesso lato;

       seguiti da una crisi vertiginosa rotatoria, con difficoltà a mantenere la stazione eretta, nausea e vomito.

Normalmente questi sintomi possono essere raccolti con l'anamnesi, anche se non è raro osservarli durante la crisi. L'esame obiettivo è pertanto essenziale, mentre gli esami audio-vestibolari non servono che a confermare la diagnosi

Tuttavia, la malattia non esordisce sempre con la triade classica, sviluppandosi spesso, a volte anche per un anno, in modo monosintomatico con caratteristiche vestibolari o cocleari. La diagnosi può essere confermata solo dopo diverse crisi e la comparsa della triade classica  Brandt T 2000;1991; Hamann KF, 1999 ; Tran Ba Huy P, 1989; 

Crisi vertiginose

Le crisi vertiginose rappresentano il sintomo più eclatante della malattia di Ménière e sono in genere il motivo per cui il paziente si rivolge allo specialista. Esse sono eminentemente variabili nelle loro modalità di comparsa, nel loro decorso, nella loro durata, intensità e frequenza.

 Possono insorgere in ogni ora del giorno: in piena notte, risvegliando il paziente, in concomitanza di uno stress, di uno sforzo fisico o di una variazione di pressione atmosferica. Sono generalmente precedute, da 15 a 60 minuti prima, da segni uditivi, isolati o associati, ma monolaterali: comparsa o cambiamento di acufeni o di un'ipoacusia, sensazione di pienezza o di pressione auricolare. Questi segni premonitori, vere aure della vertigine, permettono al paziente che ha già avuto una crisi, di predisporre alcune misure di sicurezza: sedersi, sdraiarsi, scendere da una scala, fermare l'automobile, ecc. Successivamente, compare una violenta vertigine rotatoria, che impedisce la stazione eretta, accompagnata da importanti segni neurovegetativi: malessere, lipotimia, sudorazione, nausea, vomito, diarrea, cefalea. Ciò sottolinea il valore localizzante dei segni uditivi, che permettono di riferire all'orecchio una sintomatologia digestiva e anche di definire il lato colpito dalla malattia. Normalmente non si osserva perdita di coscienza, anche se a volte sono stati descritti eventi sincopali.

La vertigine raggiunge il suo acme in qualche minuto e dura per due o tre ore per poi sfumare in seguito, lasciando il paziente esausto, che finisce spesso per addormentarsi. Se nella crisi inaugurale la vertigine può continuare anche per 24 ore, essa non va mai oltre questa durata. Allo stesso modo, non dura mai meno di un minuto. Una volta passata la crisi, il paziente può recuperare immediatamente il pieno benessere o lamentare nei giorni successivi una sensazione di malessere, di astenia e/o di instabilità nei movimenti.

Talvolta, spesso nelle fasi più tardive, la crisi compare senza alcun segno premonitore e può manifestarsi con una sensazione di beccheggio, di rollio, di ascesa, di discesa o di lateralizzazione.

La frequenza delle crisi vertiginose varia considerevolmente da un individuo all'altro e anche nello stesso paziente e va da diversi accessi alla settimana a crisi distanziate di parecchi mesi o anni. Teoricamente, la frequenza delle crisi si riduce col progredire della patologia, sebbene alcuni Autori ritengono che sia indipendente dalla durata della malattia.

Ipoacusia

L'ipoacusia fluttuante dell'orecchio affetto, che compare o peggiora durante le crisi è, con la vertigine, uno dei due sintomi che compare più spesso. Allo stadio iniziale, può anche essere isolata e indirizzare verso la diagnosi di ipoacusia improvvisa. Essa ha una valenza localizzante e diagnostica.

 All'inizio, interessa le frequenze gravi e presenta caratteristiche fluttuazioni, con ritorno alla normalità nell'arco di qualche ora o di alcuni giorni. Si associa spesso a una sensazione di orecchio tappato, di pienezza o pressione, che in genere si risolve dopo l'attacco; può anche associarsi a una riduzione della capacità discriminatoria, a un fastidio per i suoni forti, a una distorsione sonora o a una paracusia disarmonica, segni che indicano un danno endococleare. Altri importanti sintomi uditivi sono rappresentati dall’iperacusia, dalla diploacusia, dall’acufene e dall’autofonia. L’iperacusia è l’espressione soggettiva del fenomeno del recruirmenr particolarmente accentuato nella MdM in virtù del prevalente danno a carico delle cellule ciliare esterne Pertanto le strutture neurosensoriali (cellule ciliare e neuroni) risponderanno ad un più ampio spetti o di frequenze rispetto a quanto accade in condizioni normali e, considei ando che uno (lei meccanismi con cui iene codihcara I’inrensita dei suoni si basa sul numero delle fibre nervose arrivare, si capisce come nella  MdM i suoni di intensità elevata creino una marcata sensazione di disconfoit. Questo sintomo tende ad accentuarsi con l’evoluzione della malattia e spesso assume un carattere invalidanre visto che l’ipersensibilità ai suoni può portare ad una vera e propria fonofobia.

La diplacusia, che consiste nella percezione di diversa altezza tonale di uno stesso suono, si riscontra spesso nei pazienti menierici ed esprime anch’essa la lesione a carico delle cellule ciliate esterne da cui deriva la perdita dei fini meccanismi di tuning della membrana basilare: le cellule ciliate residue rispondono ad un più ampio raggio di frequenze. L’acu[ene raramente si presenta come sintomo iniziale (meno del 5%), di solito non ha carattere pulsante e la sua intensità è variabile. In fase inziale/fiorida di malattia la sua intensità è equa- mente divisa tra lieve, moderata e forte; tipico è l’incremento o la comparsa sotto forma di forte frastuono a precedere l’attacco acuto ed il suo carattere intermittente (talora in parallelo con le fiuttuazioni uditive). Diviene quindi costante ed assume tonalità acuta nella fasi avanzate, laddove rappresenta un sintomo così invalidante che il paziente preferirebbe perdere l’udito residuo pur di ottenerne la scomparsa o la riduzione.

L’autofonia compare spesso al momento dell’attacco e di solito tende a regredire con la progressione della malattia. Dal momento che appare poco probabile che la minima quantità di endolinfa che si accumula durante la crisi idropica possa distendere la membrana della finestra rotonda in modo da simulare la sintomatologia tipica delle flogosi dell’orecchio medio, è stato ipotizzato, visto il prevalente interessamento dei toni gravi, che tale sensazione derivi da un fenomeno psicologico di associazione con precedenti esperienze in cui l’autofonia era realmente riconducibile a fenomeni di fiogosi catarrale (Ruckenstein, 2010).

Nel decorso, l'ipoacusia si aggrava, diviene pantonale, perde il caratteristico andamento fluttuante e si stabilizza su perdite di 50-70 dB. La cofosi rimane comunque un evento eccezionale.

Acufeni

 Nella malattia di Ménière, gli acufeni simulano tipicamente il rumore di conchiglia marina, ma possono anche presentarsi con i caratteri di un fischio acuto, di rombo o ronzio. Costanti o intermittenti, mai pulsanti, compaiono o si accentuano generalmente nei minuti che precedono la crisi vertiginosa; Presentano, dunque, il vantaggio di segnalare al paziente la crisi imminente, cosa che consente la messa in atto di comportamenti di sicurezza.

Il secondo aspetto rilevante è dato dal fatto che la loro comparsa, come nel caso dell'ipoacusia, permette di riferire la vertigine a una patologia dell'orecchio interno, fatto che evita al paziente di consultare inutilmente altri specialisti. Il terzo aspetto interessante è che l'acufene indica il lato affetto dalla patologia.

 L'intensità degli acufeni può essere valutata in tre gradi:

       grado 1: acufeni percepibili solo in ambiente silenzioso;

       grado 2: acufeni percepibili in qualsiasi ambiente ma che si riducono di intensità durante le attività mentali;

       grado 3: acufeni permanenti che condizionano la vita del paziente.

Questa classificazione, anche se soggettiva, permette di valutare le ripercussioni psicologiche degli acufeni e di valutare l'efficacia della terapia intrapresa.

Gli acufeni possono persistere a lungo dopo che la vertigine e l'ipoacusia si siano risolti. A lungo termine, sono destinati a diventare permanenti e invalidanti.

Da non trascurare è infine la valutazione dell’assetto psicologico nell’ambito del quadro clinico della MdM. La qualità di vita di questi pazienti è fortemente compromessa ed è ampiamente documentata l’elevata incidenza nei menierici di fenomeni depressivi di entità direttamente proporzionale al numero delle crisi vertiginose (Eckhartd-Henn et al., 2008). D’altro canto, l’osservazione che la malattia si manifesta con sintorni più severi in soggetti con tratti ansioso-depressivi, ha portato ad ipotizzare un’origine psicosomatica della stessa ( Wexler e Crary, 1986).

Sintomi associati

Alla classica triade della malattia di Ménière possono associarsi altri sintomi aspecifici:

talvolta cefalea ed emicrania sono riferite dal paziente, senza che sia stato possibile stabilire una chiara relazione patogenetica tra queste manifestazioni e la malattia di Ménière. D'altro canto, è stato accertato come nel corso o tra le crisi di emicrania basilare autentica possano anche comparire sintomi oto-neurologici e, in particolare, la vertigine rotatoria  

 Kayan A, 1984 ;

talvolta accompagnata da segni uditivi. Al cospetto di un quadro clinico evocatore della malattia di Ménière, è quindi importante riconoscere la presenza di un'eventuale emicrania, che può giovarsi di un trattamento adeguato;

il contesto psicologico costituisce, in alcuni casi, uno degli elementi essenziali del quadro clinico. Numerose pubblicazioni hanno evocato il ruolo dello stress, dell'affaticamento, delle preoccupazioni familiari o professionali o anche di shock emotivi nella comparsa delle crisi

I pazienti colpiti dalla malattia di Ménière presentano spesso un particolare profilo psicologico, sono colti e intelligenti, ma anche meticolosi, perfezionisti o, addirittura, ossessivi. Alcuni Autori fanno di questo profilo uno degli elementi indispensabili alla diagnosi  Altri hanno parlato di malattia psicosomatica, «di ulcera dell'orecchio interno». Andersson, tuttavia, in una metanalisi, non ha trovato elementi statisticamente significativi in grado di suffragare il ruolo dello stress nella genesi della malattia di Ménière. Allo stesso modo, lo stesso moltiplicarsi delle crisi è in grado di scatenare una condizione di stress, che si manifesta conseguentemente come sintomo secondario  

13) STORIA NATURALE

Imprevedibile, misteriosa e in grado di diventare bilaterale: questi sono senza dubbio i termini più appropriati per definire e riassumere la storia della malattia di Ménière. Tali aspetti devono essere immediatamente sottolineati per dare al paziente un'informazione chiara e per ottenere un'affidabile e lucida valutazione dei risultati terapeutici.

 Tutti gli Autori concordano nell'affermare che, nella stragrande maggioranza dei casi, la malattia è inizialmente monolaterale. Possono essere descritte quattro fasi evolutive.

Fase iniziale

La malattia compare in genere nella quarta-sesta decade di vita, generalmente in modo monolaterale e monosintomatico, anche se può ovviamente esordire con la triade completa. Non è importante quale dei tre sintomi maggiori possa dare origine alla patologia e precedere, per un lasso di tempo indeterminato, la comparsa degli altri. Secondo alcuni, l'acufene e l'ipoacusia precedono il più delle volte la vertigine di molti mesi o anni, in quanto il canale cocleare viene ritenuto l'iniziale sito di sviluppo dell'idrope  Brandt 1991; Malgrado ciò, la malattia può esordire con crisi di vertigine in assenza di segni cocleari. Di regola, il quadro clinico si completa entro un anno dalla comparsa dei primi sintomi

Fase attiva

A questo stadio, la lesione cocleo-vestibolare diventa irreversibile. Le crisi di vertigine perdono di intensità, la funzione uditiva si altera È durante questa fase che la malattia assume il suo aspetto più classico. La triade si instaura in modo parossistico, con periodi di remissione completa. Questa fase può durare per 5-20 anni.

Fase di defervescenza

A questo stadio, la lesione cocleo-vestibolare diventa irreversibile. Le crisi di vertigine perdono di intensità, la funzione uditiva si altera progressivamente Friberg U.1984;Hulshof J.H.1981.Le fluttuazioni scompaiono, le remissioni diventano rare e il paziente lamenta una sensazione di instabilità più o meno permanente L'ipoacusia è piatta e fluttuante e si instaura un'iporeflessia vestibolare  

Fase finale

Nella sua fase finale, la malattia di Ménière realizza il classico quadro del «Ménière anziano». Le vertigini scompaiono, ma il paziente, gravemente ipoacusico, è afflitto a permanenza da un intenso ronzio. La perdita uditiva è tale da configurare un quadro di sub-cofosi (60-70 dB), la reflettività vestibolare è minima, ma cofosi e areflessia sono rare.

Tuttavia, questa descrizione della storia naturale della malattia è soltanto schematica e la sua divisione in quattro fasi empirica. In effetti, si può osservare di tutto lungo il decorso e una stabilizzazione o una ripresa possono sopraggiungere in ogni momento.

Bilateralizzazione

Elemento essenziale nell'evoluzione clinica della malattia, il riscontro della bilateralizzazione aumenta percentualmente in modo proporzionale alla durata del follow-up del paziente

L'alta variabilità dei tassi di incidenza riportati in diverse pubblicazioni non dipende solo dalla durata del periodo di osservazione, ma anche dalla diversità dei criteri diagnostici adottati. Su una casistica di 67 esami autoptici, in cui era stata segnalata la presenza di idrope endolinfatica a livello della rocca petrosa, Kitahara ha osservato il 30% di patologie bilaterali   Morrison AW,1996.

L'analisi della letteratura permette di osservare che, a due anni dall'esordio della malattia, il 15% dei casi diventano bilaterali (Fig. 18babighian). e che dopo 10 o 20 anni questa percentuale aumenta fino al 30 e addirittura al 60%(Fig. 19 BABIGHIAN). Sembra, infine, che la bilateralizzazione sia indipendente dallo stadio della lesione controlaterale.La bilateralizzazione, che grava pesantemente sulla futura capacità funzionale del paziente, pone anche un problema terapeutico, perché una qualsiasi decisione, in particolare di chirurgia distruttiva, deve essere considerata in rapporto a questa minaccia evolutiva.

14) ESISTONO MANIFESTAZIONI PARTICOLARI DELLA MALATTIA DI MÉNIÈRE?: È possibile identificare alcune varianti cliniche in base a criteri sintomatologici o alla successione temporale della comparsa dei sintomi.

Esse comprendono:

• la MdM vestibolare: forma clinica caratterizzata dai soli attacchi vertiginosi di tipo menierico (durata) senza i sintomi cocleari associati. Spesso precede di qualche anno la comparsa della malattia conclamata.
  Pone problemi di diagnosi differenziale con altre vestibolopatie ricorrenti;
• la MdM cocleare: forma clinica caratterizzata da ipoacusia, fullness e acufeni, con le stesse caratteristiche audiologiche descritte nella malattia classica, senza crisi vertiginose. Analogamente alla forma vestibolare può precedere la forma conclamata. Pone problemi con altre patologie cocleari ad andamento più o meno fluttuante;
• la sindrome di Lermoyez: definita come "la vertigine che fa udire" è caratterizzata dalla comparsa di ipoacusia, seguita dopo un periodo variabile da una vertigine di tipo menierico durante la quale migliora l'udito;
• la sindrome di Tumarkin (variante otolitica): forma clinica tardiva della MdM in cui il paziente va incontro a episodi di "drop attack", con caduta a terra, senza perdita di coscienza;

• la sindrome di Ohresser: quadro clinico di MdM ad insorgenza pre o perimestruale;
• l'idrope endolinfatica ritardata: manifestazione clinica contrassegnata da crisi vertiginose di tipo menierico insorgenti in un soggetto già affetto da anacusia di vecchia data. L'idrope può colpire l'orecchio anacusico o quello controlaterale, con un intervallo di tempo rispetto all’anacusia molto variabile, anche di anni

15) FORME CLINICHE

·         Sindrome di Lermoyez

Nel 1919, Lermoyez medico francese - Cambrai, 1858 - Parigi, 1929) descrisse una vertigine parossistica recidivante associata al miglioramento di un'abituale ipoacusia ed alla scomparsa dell’acufene; era «la vertigine che fa comprendere»(le vertige qui faut entendre ed ipotizzò che alla base di questa condizione vi fosse un processo ischemico a carico dell’ OI tanto che si è parlato di “fenomeno di Raynaud” del labirinto.) . L’improvviso miglioramento della sintomatologia cocleare si manifesta con la risoluzione dello spasmo dell’ a. ud. int. che l’aveva provocata .La sintomatologia evolve a crisi della durata di 2-3 ore con irregolare frequenza.Questa sindrome fu classificata come una variante clinica della malattia di Ménière. Lermoyez stesso attribuiva l'origine dell'ipoacusia e dell'acufene a uno spasmo dei vasi labirintici e alla sua improvvisa risoluzione nel corso della crisi vertiginosa il miglioramento della funzione uditiva e la lieve attenuazione della vertigine. È possibile osservare questa forma nell'1% circa dei pazienti con malattia di Ménière ed essa potrebbe non essere altro che una variante cronologica e temporanea della malattia stessa  Lermoyez M Tran Ba Huy P,1989; secondo Pagnini questa sarebbe una modalità di esordio della Ménière  e non una sindrome autonoma in quanto tulle le Lermoyez diventano poi delle Ménière .

·         Catastrofi otolitiche di Tumarkin

Nel 1936, Tumarkin segnalò il caso di tre pazienti colpiti da cadute improvvise senza prodromi o«drop attacks»  Si trattava di improvvise sensazioni di cedimento delle ginocchia, che portavano il paziente alla caduta; Esse sopraggiungevano senza prodromi, non si accompagnavano alla perdita di coscienza, non erano scatenate da spostamenti e potevano provocare ferite o fratture tanto erano improvvise. Le crisi di Tumarkin sono brevi, di durata inferiore al minuto; si verificano spesso nelle ultime fasi della malattia e nel 10% dei pazienti affetti  Schuknecht HF 1993 .Tumarkin stesso riteneva che l'origine di queste crisi fosse vestibolare. Secondo l’A., l’improvvisa caduta dipenderebbe dall’ effetto pressorio dell’idrope sui recettori maculari dell’utricolo. Da alcuni, il quadro viene infatti definito come “otholithic attack” o “otholithic catastrofe”. L”otholithic attack” è molto simile al “drop attack” manifestazione clinica che generalmente si osserva in alcuni casi di patologia del SNC (neoplasie, lesioni vascolari acute, ecc.) o internistica (ipertensione arteriosa, diabete, scompenso cardiaco acuto, ecc.). La diagnosi differenziale con la crisi otolitica di Tumarkin si basa sul fatto che nel “drop attack” vi è perdita della coscienza e mancano i segni anamnestici e clinici di una pregressa lesione cocleare e/o vestibolare.

 Attualmente, data questa sintomatologia clinica, si ritiene che in questi pazienti l'idrope endolinfatica sia localizzata nell'utricolo e non nei canali semicircolari, da cui il nome di «catastrofi otolitiche». Su una casistica di 11 pazienti affetti, Black et al hanno dimostrato che un pieno recupero era impossibile con il solo trattamento medico  alla fine tutti i pazienti sono stati sottoposti a labirintectomia o a neurotomia. Al contrario, altre casistiche segnalano una remissione spontanea nel corso di qualche mese Black FO,1982 ; Effron MZ, Baloh RW, 1990 ; Jansen VD,1988 ;

 Secondo Pagnini rappresenta una potenziale fase evolutiva della Meniere, è caratterizzata da una violenta pulsione, come una enorme spinta laterale che costringe il paz. ad afferrare qualcosa per nona cadere. L’episodio critico ha una durata non superiore alle poche decine di secondi, generalmente si realizza in pazienti con forma avanzate di malattia di Méniere ed appare con maggior frequenza nei pazienti con malattia insorta dopo la sesta decade. E' un fenomeno otolitico da non confondere con i drop attacks che si realizzano nelle forme vascolari come l'IVB, in cui si realizza un improvvisa perdita del tono antigravitario agli arti inferiori. l'origine è otolitica (otriculo e sacculo infatti sarebbero interessati in un secondo tempo perchè più resistenti all'idrope). E' una crisi estremamente pericolosa in quanto avviene all'improvviso, magari in una fase di relativa quiescenza della malattia per il realizzarsi dell'iporeflessia vestibolare (riduzione della funzione vestibolare), senza dare alcun segno premonitore di se, come la fullness della crisi Menierica. Tale crisi spaventa così tanto il malato che spesso sviluppa una paura di uscire di casa. Il nome di "Sindrome otolitica" deriverebbe da un aumento della pressione a livello dei recettori otolitici. Si ritiene che il fattore scatenante sia rappresentato da una grave deformazione meccanica delle strutture maculari del sacculo e dell’utricolo con rottura delle membrane, indotta da un’improvvisa ed intensa variazione della pressione endolinfatica. Sebbene queste crisi mostrino la tendenza a risolversi spontaneamente in pochi mesi, in virtù del loro carattere fortemente invalidante, si pone spesso l’indicazione a trattamenti con ablazione chimica o neurectomia vestibolare,

●   L’idrope endolinfatica ritardata (DEH):

è una condizione patologica caratterizzata da crisi vertiginose ricorrenti e/o ipoacusia fluttuante indotte da lE a carico di uno dei 2 orecchi, in soggetti con un pregresso grave danno neurosensoriale cocleare monolaterale non progressivo (Schuknecht , 1978). Quest’ultimo rappresenta l’evento precoce, causato da una infezione vitale/batterica oppure da un evento traumatico, che viene poi seguito, con una latenza che va da pochi anni fino a molti decenni, da un evento tardivo caratterizzato da sintomi tipici dell’lE o nell’orecchio ipsilaterale (DEH ipsilaterale), con crisi vertiginose che non si accompagneranno all’ipoacusia fluttuante data l’assenza di funzione cocleare, o, più frequentemente, nell’orecchio controlaterale (DEH controlaterale), con un quadro clinico caratterizzato da crisi di vertigine ricorrente associate ad ipoacusia fluttuante. Si può ipotizzare che nel corso dell’evento precoce l’insulto virale abbia provocato, oltre che la grave ipoacusia neurosensoriale monolaterale, anche un danno subclinico a carico dei meccanismi di produzione e di riassorbimento dell’endolinfa che, aggravandosi con il tempo, può indurre l’insorgenza di lE (Casani et al., 1993). Il DEH potrebbe essere anche la conseguenza di un meccanismo autoimmunitario scatenato dalla liberazione di antigeni dell’Ol durante l’evento precoce (Harris e Aframian, 1994)

16) CON CHE FREQUENZA SI MANIFESTA?

Gli studi hanno dimostrato che la malattia di Meniere colpisce circa 200 su 100.000 persone (o in altre parole, 2 / 1000). inizia in genere da un lato ed esiste una probabilità che interessi l’altro orecchio del 50%, ma in un periodo di 30 anni.

Questo è grosso modo la stessa diffusione che la sclerosi multipla (SM). The majority of people with Meniere's disease are over 40 years of age, with equal distribution between males and females. La maggior parte delle persone con malattia di Meniere sono oltre 40 anni di età, con equa distribuzione tra maschi e femmine. Interestingly, the Framingham study found that 2/100 people believe they have Meniere's disease in the US, suggesting that misdiagnosis is far more common than the correct diagnosis. È interessante notare che lo studio Framingham ha rilevato che 2 / 100 persone credono di avere la malattia di Meniere negli Stati Uniti, suggerendo che la diagnosi errata è molto più comune di quanto la diagnosi corretta. (click here for more ) (Clicca qui per maggiori )

17) TERAPIA:COME SI CURA LA MALATTIA DI MÉNIÈRE?

Bisogna distinguere un trattamento dell’attacco acuto da tutte le terapie e norme di igiene alimentare e di vita che sono utili per il controllo della malattia. Parleremo poi dei trattamenti medici e chirurgici che permettono di evitare il ripetersi delle crisi acute.

Trattamento dell’attacco acuto: si basa sull’uso di farmaci che deprimono la funzione vestibolare come alcuni antistaminici che si somministrano per via intramuscolare o endovenosa; farmaci anti-emetici che sopprimono i sintomi dovuti all’attivazione del sistema neurovegetativo (nausea, vomito, malessere generale); farmaci ansiolitici che oltre che ridurre l’ansia associata alla crisi hanno anche un’azione antivertiginosa diretta.

Esistono peraltro degli accorgimenti che permettono di ridurre l’intensità dei disturbi se si viene colti da una crisi e non si hanno a disposizione farmaci antivertiginosi. È consigliabile stendersi su una superfice piana e stabile sul fianco dell’orecchio sano e fissare un punto fermo. Evitare di bere per non stimolare il vomito. Se se ne ha la possibilità può essere utile fare un lavaggio dell’orecchio malato con acqua fredda (dai 20 ai 30 gradi), può essere usatoa per questo una siringa da 20cc (senza l’ago naturalmente) o una peretta che contenga la stessa quantità d’acqua. Lo scopo di questa irrigazione è di inibire l’attività del labirinto malato che in fase acuta presenta un’aumentata attività.

Trattamento generale della malattia:  si basa su una serie di norme di igiene soprattutto alimentare che consistono principalmente nel mantenere un buon equilibrio idrosalino dell’organismo. Sebbene i liquidi dell’orecchio interno abbiano un metabolismo separato da quello dei liquidi del resto dell’organismo con concentrazioni specifiche di sodio, potassio e altri elettroliti, sono comunque influenzati dallo stato di equilibrio idrosalino dell’organismo. Le norme principali da seguire per evitare questo squilibrio sono:

assumere alimenti e liquidi in modo regolare e ben distribuito nella giornata

Limitare in modo drastico il consumo di sale, riducendo anche il consumo di alimenti ad alto contenuto salino (meno di un grammo al giorno)

Consumare almeno tre porzioni di frutta e due di verdura al giorno

Bere almeno 2 litri di acqua al giorno o di succhi di frutta a basso contenuto di zuccheri    e reintrodurre subito i liquidi persi con l’esercizio fisico o a causa del caldo.

Prestare attenzione all’assunzione di latte che in alcuni pazienti può accentuare la frequenza delle crisi per motivi di allergia ad esso

Limitare  l’assunzione di caffeina (caffè, tè, cioccolato) che tra l’altro ha un effetto di scatenamento dell’emicrania (alcune forme di idrope sono degli equivalenti emicranici)

Limitare l’assunzione di alcol ad un bicchiere di vino ai pasti

Limitare/evitare gli alimenti che contengono monogluttamato di sodio (contenuto sopratutto nella      cucina cinese)

Evitare per quanto possibile gli stress siano essi lavorativi o per attività ludiche

La terapia della MdM si avvale di presidi ortodossi (dietetici, farmacologici e chirurgici) ed eterodossi (agopuntura, psicoanalisi, bio-feedback, training autogeno): tutti sembrano ottenere risultati significativi nei confronti dei singoli sintomi della malattia, ad indicare come tale affezione mostri forti connotati di tipo psicosomatico.
Tradizionalmente, una volta posta diagnosi di MdM, è necessario sottoporre il paziente ad una terapia medica che può essere attuata in due circostanze:

A):durante l'attacco acuto: si impiegano vestibolosoppressori ad azione sedativa centrale come le fenotiazine o le benzodiazepine (Diazepam). Utile anche la somministrazione di diuretici osmotici (Mannitolo e.v.: 1-2 gr. /Kg./ per tre volte die) e di anticolinergici (scopolamina transdermica).

Più discutibile l'impiego di diuretici d'ansa (Furosemide) e dei corticosteroidi.

B)nella fase intercritica: si impiega la dieta iposodica come supporto alla terapia farmacologica che è fondamentalmente rappresentata da alte dosi di Betaistina (16mg. per 3 volte die). Non sembra altrettanto efficace l'alternanza tra Betaistina e corticosteroidi ,né l'uso protratto di diuretici per os.
La terapia dietetica e medica va mantenuta per almeno 6 mesi prima di prendere ulteriori provvedimenti.
Se nonostante il completamento del ciclo terapeutico medico il paziente lamenta ancora sintomi, tali da causare un degrado della propria qualità di vita, occorre prendere in considerazione le seguenti soluzioni:
9)se il sintomo più importante sono le crisi vertiginose si deve optare per una terapia ablativa farmacologica (gentamicina transtimpanica) o chirurgica (neurectomia selettiva). Tale ulteriore decisione è a sua volta condizionata anche da altri parametri quali l'età del soggetto, la funzione uditiva e la mono o bilateralità della patologia (Tab. 2);

I trattamenti chirurgici sono indicati qualora la terapia dietetica e farmacologica non permetta un  ottimo controllo della malattia cioè non si abbiano più crisi violente di vertigini. Essi possono essere di tipo funzionale oppure mirano alla distruzione più o meno completa delle cellule del sistema dell’equilibrio che inviano il segnale al sistema nervoso centrale. I principali sono:

A)Decompressione del sacco endolinfatico

B)Labirintectomia chimica con gentamicina

C)Labirintectomia chirurgica

D)Sezione (neurotomia) del nervo vestibolare

A)La decompressione del sacco endolinfatico è stato il primo intervento chirurgico “funzionale” per la cura della malattia di Ménière.(attualmente quasi abbandonata)Consiste nel rimuovere l’osso posto dietro il labirinto che ricopre il sacco endolinfatico dove “scaricano” la pressione i liquidi labirintici. Le procedure descritte sono diverse, semplice decompressione, applicazione di una valvola dal sacco alla mastoide o ai liquidi cerebrali, asportazione completa del sacco e tutti hanno percentuali di successo simili nel controllo della malattia. Essi oscillano nei vari studi dal 60% all’80%. Si tratta di un intervento che si esegue in anestesia generale e, in mani esperte, ha un rischio di complicazioni molto basso. Il principale vantaggio di questi interventi è che non sono distruttivi della funzione vestibolare e quindi non provocano uno squilibrio tra i due lati che, soprattutto nelle persone anziane, può essere difficile da compensare,attualmente è stato sostituito con:.

B)La labirintectomia chimica con gentamicina rappresenta uno dei trattamenti attualmente più diffusi oltre che per i buoni risultati per la relativa semplicità di applicazione. Infatti può essere eseguito ambulatoriamente iniettando la gentamicina, che è un antibiotico tossico per il sistema otovestibolare, nell’orecchio medio dove viene assorbito a livello della membrana della finestra rotonda. Si sfrutta il fatto che essendo più tossico per le cellule vestibolari che per quelle acustiche può essere applicato in modo da essere tossico solo per le prime lasciando intatta la funzione uditiva. La gentamicina può essere applicata direttamente nell’orecchio con un ago che attraversa la membrana timpanica oppure si posiziona prima un tubicino di ventilazione nel timpano attraverso il quale si inietta il farmaco E' anche possibile iniettare direttamente il farmaco attraverso la membrana del timpano con un ago sottile.

La somministrazione viene eseguita molto lentamente e il paziente viene mantenuto in posizione supina con la testa ruotata di 45° verso l'orecchio sano per circa 30 minuti.

Sono sufficienti basse dosi, che implicano cicli di 3 iniezioni a distanza di circa 5 giorni, eventualmente ripetibili in un tempo successivo.

Tale metodica comporta tuttavia la possibilità di un effetto tossico anche sulla coclea, con un peggioramento uditivo significativo che varia dal 3 al 20% dei casi. La capacità e l’esperienza del medico sta nell’applicare il farmaco in modo da distruggere le cellule vestibolari lasciando intatte quelle uditive. Il trattamento è ambulatoriale ed i  risultati nel controllo delle vertigini, in mani esperte, raggiungono il 90%

C)La labirintectomia chirurgica si esegue solo quando il paziente ha una sordità totale dal lato della malattia e si possono rimuovere chirurgicamente le cellule vestibolari. È un intervento da eseguire in anestesia generale che dà un controllo della vertigine in oltre il 95% dei casi. È raramente eseguito perchè è raro che si abbia una sordità totale dal lato della malattia.

D)La sezione o neurotomia del nervo vestibolare si esegue, molto raramente, quando gli altri trattamenti non hanno dato il risultato sperato è il paziente continua ad avere violente crisi vertiginose. Si tratta infatti di un intervento delicato, otoneurochirgico, che consiste nella sezione intracranica del nervo vestibolare (dell’equilibrio) lasciando intatto quello cocleare (dell’udito). è un metodo invasivo ma efficace, che consente allo stesso tempo di conservare meglio la funzione uditiva dell'orecchio ammalato. Al nervo vestibolare si può accedere per diverse vie, venendo ciascuna preferita in base alla esperienza personale del chirurgo. È risolutivo in oltre il 95% dei casi

10)Come si curano gli acufeni, il senso di ovattamento auricolare e l’ipoacusia?

se il sintomo più fastidioso è l'ipoacusia, e la malattia è bilaterale anche se di grado differente, l'unico provvedimento terapeutico è la protesizzazione acustica, notevolmente difficoltosa in tali pazienti a causa del recruitment (che genera fastidio per i rumori intensi) ma è sempre possibile; se il sintomo più importante è l'ovattamento auricolare, in certi casi specifici può essere preso in considerazione il posizionamento di un tubo di ventilazione transtimpanico; se il sintomo più invalidante sono gli acufeni, nessun

provvedimento tradizionale è in grado di risolvere il problema. I risultati migliori si ottengono con la TRT ottiene nel trattamento degli acufeni legati alla malattia di Ménière gli stessi risultati che ottiene nelle altre forme di acufene con miglioramenti ottenibili nell’80% dei casi.

Sia in seguito all'evoluzione naturale della malattia che dopo terapia ablativa spesso i pazienti lamentano una instabilità posturale costante che può essere attenuata mediante l'esecuzione di adeguati esercizi riabilitativi vestibolari.

Bisogna impostare una strategia terapeutica che liberi il paziente al più presto dalla dipendenza della malattia. Infatti il problema principale di chi ne soffre è rappresentato dalla imprevedibilità delle crisi oltre che il pericolo intrinseco ad essa (caduta, incidente stradale) ne consegue che se la terapia medica e dietetica non ha raggiunto i risultati sperati nell’arco di tre mesi consigliamo il trattamento minichirurgico di deafferentazione (interruzione degli stimoli) vestibolare  rappresentata dal trattamento con gentamicina. Altri trattamenti “funzionali” quali il trattamento pressorio dell’orecchio con il Meniett non hanno dimostrato, negli studi pubblicati di confronto, un successo superiore a quello dell’applicazione di un semplice tubicino di ventilazione nella membrana timpanica e di conseguenza non riteniamo il loro uso giustificato.

Un aspetto particolare del trattamento della malattia di Ménière è rappresentato dal trattamento della malattia di Ménière bilaterale. In questo caso laddove la terapia medica risulti insufficiente a controllare le crisi non è consigliabile, per la grave inabilità che provoca, un trattamento distruttivo bilaterale, ne consegue che il trattamento dovrà trovare un equilibrio portando ad una riduzione parziale della funzione vestibolare. La streptomicina che è un farmaco tossico per il sistema vestibolare usata per via parenterale (iniezioni intramuscolari) controllando clinicamente la funzione vestibolare ci permette di abbassare gradualmente la funzione labirintica senza danneggiare la funzione uditiva e senza arrivare ad una totale perdita della funzione vestibolare.

La terapia della malattia di Ménière richiede, soprattutto nelle fasi iniziali, il controllo dell'idrope endolinfatico che è il responsabile della sintomatologia. Lo sviluppo delle conoscenze sui meccanismi di regolazione dei liquidi labirintici ha permesso di modificare radicalmente l'approccio terapeutico.

I pilastri del personale approccio all'idrope sono rappresentati da un trattamento dietetico e da farmaci che favoriscano la diuresi ed il ricambio di liquidi. Il primo si basa sull'aumento dell'assunzione di liquidi e di alimenti che non inducano ritenzione idrica. In questo modo si agisce sulla composizione idro-salina dell'organismo (osmolarità) così che si inibisce la sintesi dell'ormone antidiuretico. Questo provoca una maggiore permeabilità delle aquaporine e quindi vengono espulsi liquidi, in maniera naturale. La terapia medica si basa sull'uso di tradizionali diuretici (della categoria osmotica) associati a corticosteroidi ed antistaminici. Queste ultime due classi di farmaci svolgono importanti funzioni sul ricambio idro-salino. L'utilizzo di questo genere di protocollo ha dimostrato negli anni un'estrema efficacia ed un'ottima tollerabilità da parte dei pazienti. Per questo motivo è sempre consigliabile intraprendere tale terapia , in qualsiasi fase della malattia si trovi il paziente. Nel senso che l'utilità di ridurre in maniera la pressione dei liquidi labirintici è alle prime manifestazioni della malattia, ma anche nei casi di evidenti deficit della funzione dell'orecchio interno, apparentemente irreversibili. Accade infatti che la riduzione dell'idrope migliori il funzionamento delle cellule cigliate e quindi si possa produrre un recupero della funzionalità.

Nei protocolli terapeutici tradizionali si utilizzano farmaci che appartengono a quattro categorie :

a)Diuretici osmotici (mannitolo, glicerolo): si somministrano mediante fleboclisi ed agiscono richiamando liquidi dall'interno degli organi del labirinto; nelle vertigini, infatti, è frequentemente presente un "accumulo"di liquidi nel labirinto (idrope labirintica).

b)Sedativi della funzione labirintica (bloccano gli impulsi anomali generati dal labirinto ammalato).
c)Antiemetici(agiscono contro il vomito).

d)Cortisonici (agiscono contro l'infiammazione e l'edema).

REFERENCES

• Arenberg IK, Balkany TJ, Goldman G, Pillsbury RC 3rd. The incidence and prevalence of Ménière's disease - a statistical analysis of limits. Otolaryngol Clin NA 13:5:697-601, 1980
• Caparosa RJ. Medical treatment of Ménière's  disease, Laryngoscope 73, 66-72, 1963
• Cawthorne T, Hewlett A. Ménière's  Disease. Proc R. Soc Med, 47:663-670, 1954
• Celestino D, Ralli G. Incidence of Meniere’s disease in Italy. Am J Otology 12(2); 135-8, 1991
• Goodman WS. Aural vertigo: its diagnosis and treatment -- A survey of 268 cases. J. Laring and Otol, 71, 339-55, 1957
• Harrison MS, Naftalin L. Meniere’s disease. Mechanism and management. Springfield IL:CC Thomas, 1968
• Kitahara M, Futaki T. ethnic aspects of Meniere's disease. Equilib Res Suppl 1. 1971
• Kotimaki J, Sorri M, Aantaa E, Nuutinen J. Prevalence of Ménière's  disease in Finland. Laryngoscope 109:748-753, 1999
• Morrison AW. Anticipation in Ménière's  disease. J. Laryngology and Otology, 109(6): 499-502, 1995
• Mosicki EK, Elkins EF, Baum HM, McNamara PM. Hearing loss in the elderly: an epidemiologic study of the Framingham Heart Study Cohort. Ear and Hearing 6(4):184-90, 1985
• Nsamba C (1972) A comparative study of the aetiology of vertigo in the African. J Laryng and Otol 86, 17-25
• Shojaku H, Watanabe Y. The prevalence of definite cases of Ménière's  disease ... Acta Oto-Laryngologica 528:94-6, 1997
• Slater. Vertigo. How serious are recurrent and single attacks ? Postgraduate medicine, 54, 5, 58-67, 1988
• Stahle J. Advanced Ménière's  disease. Acta Otol 81: 113-119, 1976
• Stahle J, Stahle C, Arenberg IK. Incidence of Ménière's  disease. Arch Otol 104(2):99-102, 1978
• Watanabe I. Incidence of Meniere's disease including some other epidemiological data. In: Meniere's Disease: A comprehensive Appraisal. Edited by W. J. Oosterveld, 1983 (Wiley).
• Watanabe Y, Mizokoshi K, Shojaku H, Watanabi I, Hinoki M, Kitahara M. Epidemiological and clinical characteristics of Menieres disease in Japan. Acta Otol (Supp) 519:206-10, 1995
• Wiet RJ. Patterns of ear disease in the south-western American Indian. Arch Otolaryng, 105, 381-5, 1979
• Wladislavosky-Waserman P, Facer G, et al. Meniere's disease: a 30-year epidemiologic and clinical study in Rochester, MN, 1951-1980 Laryngoscope. 1984;94(8):1098

18) ESAMI DIAGNOSTICI

Nel caso in cui si sospetti la malattia di Ménière, il paziente deve essere sottoposto a esami audio-vestibolari, radiologici e di laboratorio, nel tentativo di confermare la diagnosi e di escludere altre possibili patologie.

Esame audio-vestibolare

La malattia di Ménière provoca una tipica ipoacusia percettiva, per lo meno nei primi tempi, e un'iporeflessia vestibolare tardiva. Attualmente, una valutazione iniziale di massima prevede l'esecuzione di audiometria tonale, audiometria vocale, impedenzometria, test di stimolazione calorica e test osmotico.

Audiometria tonale

Questo esame permette di evidenziare due delle caratteristiche essenziali dell'ipoacusia percettiva tipica della malattia Ménière: il suo aspetto in salita o piatto e la sua evoluzione fluttuante. Studi clinici basati su ampie casistiche hanno mostrato che questa ipoacusia era di tipo ascendente, con perdite di circa 30-50 dB a carico delle frequenze gravi fino a 1 kHz durante il periodo critico (fig.1-9) . Nella fase iniziale della malattia e per numerosi anni, la capacità uditiva migliora o addirittura si normalizza nel periodo intercritico (fig. 1-10) . In fase avanzata, risultano interessate anche le frequenze acute, con la curva che si stabilizza sui 40-60 dB di perdita a carattere pantonale; infine l'ipoacusia perde il suo carattere reversibile (fig 1-11) . La cofosi, tuttavia, si osserva solo in casi eccezionali.

Quattro punti devono essere segnalati:

       il carattere ascendente e fluttuante della curva audiometrica è altamente suggestivo della presenza di idrope endolinfatica; ciò, tuttavia, non è patognomonico della malattia di Ménière;

       le fluttuazioni tipiche delle fasi iniziali sono meglio dimostrabili con il test osmotico che verrà descritto più avanti;

       un Rinne di 10-15 dB può essere osservato sulle basse frequenze; fatto che sarebbe dovuto a una distorsione armonica che sposta la zona di risonanza verso la base della coclea;

       a volte può essere osservata una caduta sulle frequenze acute, il cui significato non è ben noto.

Fig 1.24a  Aspetto tipico dell'ipoacusia durante una crisi di Ménière; l'ipoacusia è di tipo percettivo o misto, predominante sulle frequenze gravi, fatto che conferisce alla curva audiometrica un aspetto in salita. Il timpanogramma è normale, la curva audiometrica vocale appiattita.

Fig 1.24. 10 Stesso paziente della figura 1-9  nella fase terminale della crisi: la curva audiometrica e la vocale migliorano

Fig 1.25.  Quadro audiometrico in uno stadio avanzato della malattia. Si osserva una subcofosi con curva audiometrica vocale appiattita.

Prove audiometriche sopraliminari

Iper-Recruitment Alcuni pazienti con malattia di Meniere possono mostrare  casi speciali di Recruitment , in cui la loudness  nell’ orecchio malato(anormali), non solo si raggiunge la loudness  dell'orecchio normale ma in realtà viene superata (Dix, Hallpike, e Hood, 1948; Hallpike & Hood, 1959 : Hood, 1977). Questa scoperta si chiama iper-recruitment (o overrecruitment), ed è mostrato in fig. 2-12  L’Iperrecruitment si rivela sul laddergram in cui le linee(scalini) prima si orizzontalizzano e poi si dirigono in direzione inversa. In questo esempio,  il suono di 85 dB HL nell’ orecchio patologico in realtà risulta più intenso dei 100 dB HL presentati nell’orecchio normale. Questo fenomeno viene indicato sul diagramma di  SteinbergGardner quando la linea che mostra la sensazione uditiva(loudness)del paziente supera la linea diagonale. Si noti che l'iper-recruitment è in qualche modo  una questione controversa, e la probabilità di trovarlo sembra essere influenzato dal modo in cui il test ABLB viene eseguito (Hood, 1969, 1977; Coles & Priede, 1976).

Audiometria automatica

L’audiometria automatica evidenzia una curva di II° tipo e l’adattamento risulta patologico senza però raggiungere valori elevati come si osserva nelle lesioni retrococleari. L’audiometria automatica evidenzia una curva di II° tipo e l’adattamento risulta patologico senza però raggiungere valori elevati come si osserva nelle lesioni retrococleari.

Impedenzometria

L'impedenzometria permette, attraverso la rilevazione del riflesso stapediale (RS), di precisare la natura endococleare dell'ipoacusia, evidenziando un altro elemento molto caratteristico della malattia: il recruitment. Nessun'altra patologia cocleare è in grado di associarsi a un fenomeno tanto intenso. Così, le soglie del RS restano normali, qualunque sia l'intensità della ipoacusia e non superano mai i 60-70 dB. Il fenomeno del recruitment è altrettanto ben osservato con i potenziali evocati acustici (PEA), Anche se in modo meno semplice e rapido rispetto all'impedenzometria.

Audiometria vocale

L’esame audiometrico vocale rivela una modificazione della curva di intelligibilità che, all’inizio, potrà fluttuare in modo analogo alla curva audiometrica tonale. la discriminazione vocale rimane buona soprattutto nelle fasi iniziali i, tende poi a deteriorarsì in associazione con il progressivo incremento dei fenomeni di diistrsione sopraliminare (recruirment) con alterazione della soglia di per cezione e di massima discriminaiione. Ma, dopo alcuni anni, essa raggiunge valori molto bassi di discriminazione della voce, in media del 53%. L'audiometria vocale mostra spesso una marcata discordanza rispetto agli score ottenuti con l'audiometria tonale. Espressa in decibel di intelligibilità, in percentuale di discriminazione o tramite il semplice aspetto della curva, essa mostra, in effetti, performances peggiori rispetto all'audiometria tonale, cosa che spiega le sue ridotte possibilità diagnostiche in questi pazienti (fig.1-9). Anch'essa oscilla con il progredire della malattia (fig.1-10), ma ben presto nel corso della sua evoluzione, la curva vocale non raggiunge più il 100% di intelligibilità e presenta spesso un aspetto a cupola o a campana (fig.1-11),il fenomeno del roll-over si riscontra nel 20% dei casi.La causa di questo fenomeno potrebbe risiedere in una lesione elettiva del ganglio spirale, secondaria a una degenerazione nervosa retrograda  

L’esame impedenzometrico

mostra a un timpanogramma di tipo A e almeno nelle fasi più avanzate, il riflesso stapediale presenta un test di
Metz positivo a conferma del fenomeno del recruitment.

Otoemissioni acustiche Prodotti di distorsione (DPOAEs)

I prodotti di distorsione (DPOAEs) rappresentano un metodo biettivo e non invasivo per misurare la  funzione delle cellule acustiche esterne. I movimenti delle ciglia di queste cellule producono una energia meccanica che si trasforma in energia acustica. La sua misura permette di valutare l’effettivo danno di queste cellule. Possono essere misurati in più del 60% degli orecchi con malattia di Ménière e riflettono le differenti fasi della malattia.EOAEs nei pazienti con malattia di Meniere.

I meccanismi fisiologici responsabili della perdita fluttuante dell'udito osservato nelle orecchie con idrope endolinfatica (EH Endolymphatic Hydrops) , o malattia di Meniere, non sono chiare. La teoria prevalente è che l'accumulo di liquido endolinfatico nella coclea altera la meccanica cocleare, ostacolando la mobilità della membrana basilare e sganciando le stereocilia delle cellule acustiche esterne (OHC) dalla membrana tettoria (Braun, 1996). Tali cambiamenti fisiologici determinano una perdita uditiva cocleare e uno si aspetterebbe di vedere le OAE diminuiti o assenti. Nella  la maggior parte dei casi di EH (Endolymphatic Hydrops), le misure delle E0AE non sono diverse da quelli di altre eziologie cocleare con perdite similari (de Kleine et al, 2002), tuttavia, sembrano esserci cambiamenti a vari livelli nella coclea dei pazienti con idrope endolinfatica EH, tra cui non solo le cellule ciliate, ma anche l’innervazioni cocleare,  così come la composizione chimica dei liquidi cocleari (Nadol, 1989). Come è stato menzionato per ISHL, fino al 30% dei pazienti con  EH (Endolymphatic Hydrops) presentano  EOAEs misurabile, nonostante  perdita dell'udito di 40 dB o superiore (Bonflls et al, 1988b; Cianfrone et al, 2000: Fetterman, 2001: Harris e Probst, 1992; Lonsbury -Martin e Martin, 1990; Martin et al, 1990; Ohlms et al, 1991). Di conseguenza, in molti casi di EH( idrope endolinfatica) l'attività di movimento  delle  cellule ciliate esterne (OHC outer hair cell) OHC non è compromessa e si è 'osservato che la perdita dell'udito è legata alla disfunzione delle  altri componenti meccaniche, sensoriali, o neurali.

 Un esempio è mostrato in fig. 1-14 di un adulto di 51anni con diagnosi di malattia di Meniere che mostrava  una ipoacusia moderata SNHL per le frequenze  basse   e medio alte nell’orecchio sinistro. Le TEOAEs erano  presenti nel suo orecchio sinistro per le frequenze comprese tra 1-1,5-kHz , nonostante la diagnosi di una patologia cocleare

La misurazione della OAE può aiutare a determinare di eziologia diversa dalla idrope endolinfatica (EHs) in base alla presenza o assenza di motilità delle  cellule ciliate esterne (OHC outer hair cell) . Un risultato potenziale è la scelta della terapia medica.

Una proposta di applicazione clinica della EOAEs è l’obiettivo di monitorare la funzione cocleare, per esempio, nella diagnosi della idrope endolinfatica (EH) usando i tests al glicerolo, si è riscontrato che le  EOAEs sono  più sensibili (Cianfrone et al, 2000; e Li Zhong, 1999; Magliulo et al, 2004 ; Sakashita et al, 2001) o ugualmente sensibili (Jablonka et al, 2003) ai cambiamenti della soglia ai tono puri. Sakashita et al, (2001) hanno misurato TEOAEs, DPOAEs, e le soglie ai toni puri prima e 3-ore dopo la somministrazione orale di glicerolo su 22 pazienti con idrope endolinfatica( EH)Le  soglie ai toni puri miglioravano  da 10 o più dB su una o più frequenze sulla funzionalità uditiva di 11 sui 22 paziente esaminati. I cambiamenti delle TEOAE e DPOAE sono stati considerati significativi qualora superavano di  2 deviazioni standard la media della variabilità del test-retest di un gruppo normativo. Sia le TEOAEs ,che le  DPOAEs hanno mostrato livelli di ampiezza significaticativamente  maggiori per le 11 orecchie che aveva avuto un migliorato delle soglie ai toni puri. Inoltre, le TEOAEs sono risultati presenti in  14 orecchie e le  DPOAEs in 20 su  22 orecchi dei pazienti esaminati. Gli autori concludono che le EOAEs erano più sensibili come test diagnostico delle idrope endolinfatica (EHs) rispetto all’audiometria ai toni puri e la sensibilità del test è stata di gran lunga superiore per le DPOAEs rispetto alle TEOAEs . Altri studi indicano un aumento delle ricerche  che utilizzano nelle  DPOAE la funzione I/O ,che sono più sensibili ai cambiamenti nella funzione cocleare in pazienti con idrope endolinfatica( EHs) rispetto alle DPOAEs che utilizzano un singolo livello di stimolo (Kusuki et al, 1998; Sakashita et al, 1998).

Elettrococleografia

 L’elettrococleografia misura i segnali elettrici dell’orecchio interno in risposta agli stimoli uditivi ed è onsiderato un indicatore dell’idrope.

I parametri chiave sono il rapporto tra l’ampiezza dei potenziali di sommazione (SP) e l’ampiezza dei potenziali di azione (AP).Nell’individuo normale c’è una piccola differenza mentre nel menierico c’è un aumento dell’SP e quindi un alto rapporto SP/AP.

APPLICAZIONI DELL’ECOCHG NELLO STUDIO DELLA MALATTIA DI MÉNIÈRE

Numerosi parametri sono importanti per l’analisi dei risultati:

- è ben documentata l’influenza delF intensità dello stimolo, quella del posizionamento dell’elettrodo (Eggerrnont, 1976) e del livello uditivo sui risultati ottenuti:

- è necessario impiegare una banda passante larga, poichè quella utilizzata abitualmente per l’ABR impedisce la rilevazione dell’SP (fig. 3a-8);

- è necessario altresì tener conto del tempo di salita del tone burst. Infatti questa variabile influenza direttamente l’ampiezza dell’AP (e dell’effetto 0FF). ma non sembra modificare sensibilmente l’ampiezza dell’SP (fig. 3a-8). La costanza dell’SP al variare del tempo di salita del burst è un argomento che depone a favore di un tempo di salita breve per le diverse frequenze, in grado quindi di produrre la nascita di un AP di migliore leggibilità. Non va tuttavia trascurato il fatto che un tempo di salita breve fa perdere a1FAP la sua specificità in frequenza. in quanto il contributo della base della coclea tende a predominare, indipendentemente dalla frequenza dello stimolo.

La principale applicazione dell’SP è quella di facilitare la diagnosi differenziale della malattia di Ménière dalle altre patologie a carico dell’orecchio interno. L’SP è in effetti di maggiore ampiezza nella Ménière (Dauman et al., 1986). E spesso di valore positivo con un tone burst di 8 kHz e negativo a 1 o 2 kHz (fig. 3a-9a e b),
L’elemento più caratteristico resta tuttavia lo studio degli effetti del glicerolo sull’SP (Dauman et al., 1984). Nel 60% dei malati di Ménière si osserva una caduta progressiva, in 3/4 - i ora, dell’SP sulle frequenze basse (Dauman et aL, 1988b), Tale effetto (un esempio è illustrato in fig. 3a-iOa e b) viene generalmente interpretato come un indice indiretto di una distensione reversibile della membrana basilare. La diminuzione delle ampiezze dell’SP sotto l’azione del glicerolo si manifesta elettivamente alle frequenze gravi (1 e 2 kHz). Tale azione selettiva del glicerolo è stata interpretata come una modifica della risposta della base della coclea ai suoni di bassa frequenza (Dauman et al., 1986).

Il test al glicerolo è due volte più sensibile in elettrofisiologia che in audiometria, nonostante che sugli stessi soggetti il miglioramento audiometrico si rilevi solo nel 30% dei menierici.

Fig. 1-29. SP e AP nello stesso soggetto e con la stessa stimolazione acustica (un burst di 8 kHz) ma in condizioni di registraziom diverse. Nella colonna di sinistra sono presentate le curve ottenute con banda passante I - 10000 Hz, Nella colonna di destra le curvi con banda passante più stretta, come usualmente impiegata nella misura dell’ABR, 150- ì000 Hz. Le lettere A - D corrispondono nei due tipi dì filtraggio, a valori differenti del tempo di salita dello stimolo, rispettivamente 0.25, 0 5. 1 e 2 ms. L’ampiezza dell’AP è influenzata dal tempo di salita che condiziona la sincronizzazione delle risposte individuali. L’ampiezza dell’SP dipende inven essenzialmente dal filtraggio

  A fronte di questi dati clinici, sono tuttora poco chiare le relazioni tra SP, idrope e malattia di Menière, La presenza o l’assenza dell’SP potrà forse diventare in futuro un elemento discriminante tra diverse forme di malattie di Ménière.

A fronte di questi dati clinici, sono tuttora poco chiare le relazioni tra SP, idrope e malattia di Menière, La presenza o l’assenza dell’SP potrà forse diventare in futuro un elemento discriminante tra diverse forme di malattie di Ménière.

F. GRANDORI-A MARTINI”-I POTENZIALI EVOCATI UDITIVI” ,1955 –PICCIN.

In questa condizione, come in altre caratterizzate da idrope, quali sifilide, sordità improvvisa e alcuni casi di neuromi dell’ acustico, il dato più significativo che emerge dall’interpretazione del tracciato è un potenziale di sommazione di grande ampiezza (fig. 3c-3); questo può essere notato sia come una deflessione nella branca discendente dell’ N 1, sia come una pre-onda negativa che si stacca dalla N 1. caratterizzata dalla conservazione di latenza al diminuire dell’intensità. 11 complesso AP-SP è sempre allargato. e questo è dovuto interamente all’aumento relativo della componente SP negativa. Per comprendere tale comportamento dell’SP bisogna rifarsi ai dati della latteratura sulla genesi e fisiopatologia di questo potenziale; Dallos et al. (1972) hanno ritenuto l’SP una risposta a molte componenti, originate da più di una sorgente all’interno della coclea: secondo Withfield e Ross (1965). la maggiore di queste componenti deriva da una fisiologica vibrazione asimmetrica della membrana basilare, tale per cui quest’ultima oscilla maggiormente verso la scala media, e meno verso la scala timpanica. In effetti, si può ipotizzare come questa asimmetria sia responsabile della genesi dell’SP. Infatti, in condizioni caratterizzate da idrope endolinfatica. l’asimmetria di vibrazione verso la scala media viene intensificata, in quanto quest’ultima si trova già in una condizione di stiramento e tensione verso la scala timpanica; tale condizione produrrebbe quindi un potenziale di ampiezza maggiore. Il potenziale di sommazione può essere evidenziato, oltre che come misurazione della sua ampiezza assoluta, anche come rapporto di ampiezza tra SP e AP. Nel normale tale rapporto è di circa 0,27 e può essere ritenuto patologico un rapporto SP/AP maggiore di 0,51.

Per quanto riguarda il potenziale d’azione, a differenza della presbiacusia, in questa condizione recruitante la difasicità dell’AP non è evidente, nel tracciato ottenuto con il click, La difasicità si può dimostrare utilizzando per la registrazione la tecnica di sottrazione. descritta da Gibson e Beagley (1967):

essa si basa sul principio di ottenere un tracciato a bassa cadenza di stimolazione (10 pps) e un altro a rapida cadenza (70 pps); questo permette di separare il complesso AP-SP nei suoi costituenti fondamentali, e il potenziale di azione appare così di ampiezza ridotta e difasico. La condizione di recruitment è riconoscibile anche dalla curva intensità/ampiezza.

Test al Glicerolo

F. GRANDORI-A MARTINI”-I POTENZIALI EVOCATI UDITIVI” ,1955 –PICCIN.

In particolare, rapporti di ampiezza SP / AP abnormemente grande (che è semplicemente  il rapporto tra l'ampiezza SP rispetto alla ampiezza AP) sono buoni indicatori della malattia di Meniere, in contrasto con i casi di perdita delle cellule acustiche  (che hanno un basso rapporto SP / AP). L'SP / AP rapporto ha circa 60-70% di sensibilità per l’ identificazione della malattia di  Meniere, ed il 95% di specificità (ad esempio, Sass, 1998; Chung et al, 2004). Una misura potenzialmente più sensibile per la rilevazione di idrope endolinfatico è rapporto tra le aree l'SP / AP, che mette a confronto le aree del SP e il AP invece della loro ampiezza (Devaiah, Dawson, Ferraro, e Ator, 2003).

Potenziali evocati acustici

Al contrario della risonanza magnetica (RMN), la loro utilità è duplice: essi permettono sia di escludere un processo tumorale retrococleare che può mimare clinicamente la malattia di Ménière, sia di mostrare il recruitment specifico di questa malattia 72 pazienti (50 males/22 femmine) con vertigini e / o perdita dell'udito ed acufeni di diversa origine sono state studiate con i potenziali uditivi evocati del tronco encefalico.Il 41,66% dei pazienti era affetto da malattia di Meniere ed il resto (58,33%) da vertigini di origine virale, trauma-cranico, ototossicità, spondiloartrosi cervicale, e di origine vascolare improvvisa-, tra cui la varietà idiopatica.

Il  recruitment della malattia di Meniere può essere dimostrata con le risposte evocate  uditive del tronco encefalico ,così come le lesione retrococleare potrebbe essere escluso con lo studio dei valori di latenza interpicco, che ha notevolmente contribuito a differenziare una malattia di Meniere unilaterale da un neuroma acustico. I potenziali evocati uditivi del tronco encefalico forniscono quindi informazioni su come funziona la coclea e il nervo 8 a livello del tronco encefalico fino al collicolo inferiore .

Prove vestibolari

I pazienti con malattia di Ménière usualmente presentano un nistagmo spontaneo orizzontale controlaterale all’orecchio malato simile a quello che avviene nei casi con perdita acuta della funzione vestibolare. In questi casi il nistagmo associato con l’idrope riflette una funzione paretica (nistagmo paretico).

Il nistagmo ispsilaterale (nistagmo irritativo) che è diretto verso l’orecchio malato è molto meno frequente ma può essere osservato nelle fasi preparatorie della crisi. (fig. 1-20).Sono r le osservazioni del nistagmo all’inizio e durante un attacco. Bance e coll., McClure e coll. hanno osservato un nistagmo controlaterale durante l’attacco acuto (in alcuni pazienti della durata di più di un giorno) seguito da un nistagmo ipsilaterale durante il periodo di convalescenza (nistagmo recovery) della durata di minuti o molte ore. Quando il nistagmo non è presente,la manovra dello head shaking test può frequentemente far comparire nei pazienti con disfunzione vestibolare.

Eseguite in assenza di terapia antivertiginosa o sedativa, esse sono classicamente rappresentate dalla prova di stimolazione calorica calibrata. Questo esame fornisce, in accordo con la letteratura, una serie di informazioni sulla reflettività vestibolare e la sua prevalenza direzionale. In questa sede si ricordano solo i risultati delle prove effettuate durante la fase intercritica.

La funzione vestibolare resta a lungo anormale ed è caratterizzata da una grande variabilità di risposta alle prove, senza che vi sia un parallelo con le risposte ai test audiometrici (fig.2-4).Nei periodi di intervallo tra un episodio vertiginoso e l’altro, riesce talvolta difficile notare la presenza del nistagmo con l’osservazione diretta. In questi casi, lo si potrà valutare meglio o mediante la registrazione ENG che permette, con la chiusura degli occhi, di eliminare l’effetto inibitorio della fissazione o per mezzo di stimoli (sensitivi o sensoriali, di posizione, otticocinetici) che sono in grado di rendere evidente una condizione di asimmetria vestibolare “latente”.

Negli stadi iniziali della malattia, la stimolazione calorica del labirinto non rileva particolari variazioni dei parametri del riflesso vestibolo-oculare. Ma se l’osservazione del nistagmo avviene con la registrazione ENG è possibile, anche in questo periodo, evidenziare nel lato malato una riduzione dei valori dell’ampiezza e della velocità angolare della fase lenta delle scosse. . Tuttavia, essa si deteriora nel tempo e nel 50-70% dei casi compare un'iporeflessia dal lato colpito  

Fig.1.34 La crisi di Ménière si accompagna generalmente a iporeflessia vestibolare (A), raramente ad areflessia (B). Nella fase intercritica, la prova calorica calibrata è normale (C).

Infine,Fig. 1.35 l'iporeflessia si stabilizza a valori pari alla metà o a un terzo del suo valore iniziale. come la cofosi, l'areflessia, è all'inizio, eccezionale (nella fase terminale interessa il 5-10% dei casi) e impone, se è riscontrata in diversi esami successivi, di ricercare sempre altre cause, in particolare quella neoplastica