Osteogenesi imperteffa (s di von der Hoeve)

Osteogenesi imperfetta (s. di van der Hoeve), malattia delle ossa fragili, Malattia di Lobstein (tipo I), Sindrome di Vrolik (tipo II), Sindrome di van der HoeveSindrome di Eddowes.

Michel Petrucciani (1962 – 1999)ha avuto una vita molto breve, anche a causa di una malattia congenita che lo colpì dalla nascita: osteogenesi imperfetta
 
 
Caratteristiche sclere blu nei pazienti con osteogenesi imperfetta
 

ln questa sindrome la sordità, di solito di tipo misto, si accompagna ai reperti di “sclere blu” e di fragilità ossea. Sono state definite una forma di tipo I, autosomica dominante, due forme (tipo Il e tipo III) autosomiche recessive, ed una forma di tipo IV con ereditarietà sia dominante che recessiva. Le principali caratteristiche istopatologiche sono una permanenza di cartilagine all’interno dell’osso encondrale, ritardo di ossificazione dello strato encondrale, e formazione ossea periosteale Anche se gli interventi sulla staffa possono ovviare alla componente trasmissiva della sordità, l’obliterazione delle finestre ovale e rotonda e l’esistenza della componente neurosensoriale, possono limitare il successo chirurgico.

L'osteogenesi imperfetta è una malattia genetica a trasmissione 

autosomica dominante per anomalie nella sintesi del collagene tipo I per mutazione dei geni Col1A1 e 2. Crea problemi a carico dello scheletro, delle articolazioni, degli occhi, delle orecchie, della cute e dei denti. I fenotipi più gravi o letali sono la conseguenza di difetti genetici, che determinano molecole anomale di collagene che non riescono a formare la tripla elica.

Epidemiologia La malattia in eguali proporzioni maschi e femmine, con incidenza di 1/20-50.000 nati vivi.

Eziologia

Prevalentemente di origine genetica, tuttavia si può verificare una mutazione genetica spontanea e quindi la malattia si presenta anche con genitori sani (25% dei casi). Un genitore affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere la malattia ai figli.

Clinica e classificazione Clinicamente manifesta fragilità ossea ed è conosciuta anche come Malattia di Lobstein (tipo I), Sindrome di Vrolik (tipo II), Sindrome di van der HoeveSindrome di Eddowes.

Attualmente se ne conoscono sette tipi varianti a diversa gravità; i quattro tipi storicamente noti sono:

Tipo I: ritardo di accrescimento nel 50%, fratture ossee; cifosi e scoliosi con iperestesibilità articolare, sclere bluastre e perdita dell'udito sia a difetto neurosensoriale che a causa di anomalie ossee dell'orecchio medio e interno. In certi casi si associa a dentinogenesi imperfetta.

Tipo II: è costantemente fatale durante la vita intrauterina o nel periodo perinatale. Accentuatissima fragilità ossea con fratture multiple che si manifestano quando il feto è ancora in utero.

Tipo III: fratture alla nascita con deformazioni progressive degli arti e cifoscoliosi, sclere normali, bassa statura, dentinogenesi imperfetta comune.

Tipo IV: la forma clinicamente meno grave, con statura normale o poco ridotta, fragilità ossea lieve o moderata, fratture postnatali, sclere normali, udito normale, deformità variabili. In certi casi si associa a dentinogenesi imperfetta.     

Tipo V:l’OI è una condizione autosomica dominante con una gravità simile a quello della malattia IV tipo ma una predisposizione alla formazione di callo iperplastico.

 

Tipi 

Degli otto diversi tipi di OI, tipo I è il più comune, anche se i sintomi variano da persona a persona. 

Tipo Descrizione Gene OMIM Modalità di eredità
Io mite COL1A1 166.240 (IA),166200 (IB) autosomica dominante, il 60% de novo[3]
II grave e di solito letali nel periodo perinatale COL1A1, COL1A2  166.210 (IIA),610.854 (IIB) autosomica dominante, ~ 100% de novo[3]
III considerato progressiva e deformante COL1A1, COL1A2 259.420 autosomica dominante, ~ 100% de novo[3]
IV deformante, ma con normale sclere COL1A1, COL1A2 166.220 autosomica dominante, il 60% de novo [3]
V condivide le stesse caratteristiche cliniche della IV, ma ha uniche istologici risultati ("maglia-like") IFITM5 610.967 autosomica dominante[3][4]
VI condivide le stesse caratteristiche cliniche della IV, ma ha uniche istologiche risultanze ("unghia") SERPINF1 610.968 autosomica recessiva[3]
VII associato cartilagine proteina associata CRTAP 610.682 autosomica recessiva[3]
VIII gravi letale, associata con la proteina leprecan LEPRE1 610.915 autosomica recessiva

  

La condizione, o tipi di esso, ha avuto diversi altri nomi nel corso degli anni e in diverse nazioni. Tra alcune delle alternative più comuni sono la sindrome Ekman-Lobstein, sindrome Vrolik, e la malattia di vetro-osso colloquiale. Il nome osteogenesi imperfetta risale almeno al 1895 (K. Buday,) ed è stato il solito termine medico nel 20 ° secolo ad oggi. L'attuale sistema a quattro tipo è iniziato con Sillence nel 1979.  Un vecchio sistema riteneva meno gravi i tipi "osteogenesi imperfetta Tardiva", mentre le forme più gravi sono stati ritenuti " osteogenesi imperfetta congenita ".  Poiché questo non differenzia bene e tutti le forme sono congenite, questo da allora è caduto in disgrazia.

La condizione è stata trovata in una antica mummia egiziana del 1000 a.C.. La  Norse re Ivar il senz'ossa può aver avuto questa condizione, pure. I primi studi di 'iniziato nel 1788 con lo svedese Olof Jakob Ekman. Ha descritto la condizione nella sua tesi di dottorato e citato i casi di esso risalenti al 1678. Nel 1831, Edmund Axmann ha descritto questa patologia in se stesso e due fratelli. Jean Lobstein affrontato in adulti nel 1833. Willem Vrolik fatto un lavoro sulla malattia nel della 1850. L'idea che le forme adulte e neonatali erano la stessa è venuta nel 1897 a Martin Benno Schmidt.  [24]


EPIDEMIOLOGIA

L'incidenza complessiva di OI è di circa 1 caso ogni 20.000 nati vivi; tuttavia, la forma lieve è sottodiagnosticata e la prevalenza effettiva può essere maggiore.  L'incidenza  sembra essere simile in tutto il mondo, anche se un tasso di aumento è stato osservato in due grandi gruppi tribali in Zimbabwe.

l’OI può presentarsi a qualsiasi età, anche se l'età in cui i sintomi (cioè, le fratture) cominciano varia ampiamente. I pazienti con forme lievi possono non avere fratture fino all'età adulta, oppure possono presentarsi con fratture nell'infanzia. I pazienti con gravi casi presentano fratture in utero.

L’OI è altrettanto comune in maschi e femmine. È stata descritta in ogni popolazione umana in cui sono stati studiati displasie scheletriche. La malattia non sembra avere alcuna predilezione per una particolare razza.


LE CAUSE:

Circa l’80-85%  delle persone affette da O.I. ha una alterazione genetica (mutazione) a carico di uno dei due geni situati sui cromosomi 7 e 17, rispettivamente responsabili della produzione del collagene di tipo I. Il collagene è una proteina che può formare lunghe e resistenti fibre, che formano il tessuto connettivo del derma e delle articolazioni e costituiscono “l’impalcatura” di base su cui vengono costruite le ossa. Le mutazioni sono di vari tipi e possono comportare alterazioni della proteina collagene più o meno gravi, a seconda della loro natura molecolare e della loro posizione all’interno di uno o dell’altro dei due geni collagenici. Per questo la O.I. può presentarsi in diverse forme, a seconda del tipo di alterazione genetica. Inoltre circa 15-20% dei casi di OI non sono legati ad alterazioni della struttura del collagene direttamente ma piuttosto a mutazione a carico di geni che contribuiscono a ripiegare o a trasportare le catene di collagene.


COME SI TRASMETTE:

Per comprendere i rischi di trasmissione ereditaria dell’O.I è bene distinguere fra casi familiari (che ricorrono cioè all’interno della stessa famiglia) e casi sporadici (cioè casi isolati, che non compaiono più di una volta nella stessa famiglia). Le forme meno gravi (tipo I e IV) hanno talvolta carattere familiare e si trasmettono geneticamente secondo una modalità chiamata autosomica dominante. Questo significa che una persona affetta ogni volta che si riproduce ha il 50% di probabilità di avere un figlio affetto, indipendentemente dal sesso. Nelle malattie dominanti non esistono portatori sani: questo significa che se nessuno dei congiunti presenta segni clinici della malattia, la nascita di un figlio o di una figlia affetti da O.I è da considerarsi un evento sporadico; la nascita di figli malati da genitori sani riguardano particolarmente le forme più gravi (tipo II e III). Nei casi sporadici, l’alterazione genetica (mutazione) che causa la malattia può essere presente in forma recessiva nel patrimonio genetico dei genitori oppure non essere presente e essersi verificata solo al momento della formazione delle cellule germinali (spermatozoi o ovuli) e quindi per gli stessi genitori la possibilità di avere un altro figlio malato è variabile (25% nel primo caso, bassa e simile a quella di tutte le altre coppie sane nel secondo caso). In una piccola percentuale di casi di O.I. la probabilità di avere un altro bambino/a malato/a è però un po’ più elevata, a causa di un meccanismo genetico particolare chiamato chimerismo germinale. Quindi dato che circa il 15% dei casi di OI sono legati a forme ad ereditarietà recessiva, è sempre consigliabile che le coppie interessate si rivolgano ad un consulente genetico per poter valutare caso per caso l’eventuale rischio di ricorrenza.


LA DIAGNOSI:

La diagnosi viene posta in base a criteri clinici ed attraverso esami radiologici. Esistono test genetici sia per le forme a trasmissione autosomica dominante che per quelle ad ereditarietà recessiva ed esiste anche un test biochimico che permette di valutare le alterazioni del collagene su un piccolo pezzo di pelle prelevato al paziente, tuttavia queste indagini sono utili solo dopo la diagnosi clinica. Nel diagnosticare l’O.I., il medico dovrà escludere altre condizioni che possono presentare sintomi simili, come i deficit nutritivi, alcuni tumori, alcune malattie ereditarie (come la condrodisplasia e l’ipofosfatasia) e perfino i maltrattamenti infantili.

La diagnosi prenatale si può effettuare tramite l’ecografia, fra la 15a e la 20a settimana di gravidanza. L’esame del DNA è possibile nei casi familiari, o comunque quando sia già stata identificata l’alterazione genetica nel congiunto affetto. Generalmente soggetti OI non imparentati hanno sempre difetti genetici diversi, per questo gli aspetti clinici sono molto eterogenei.


ESISTE UNA TERAPIA:

Non esiste attualmente un trattamento risolutivo. Tuttavia, nonostante i problemi anche gravi della malattia, per le persone affette da O.I la qualità della vita può essere piena e soddisfacente, ed alcune cure possono essere di aiuto. Risultati molto incoraggianti provengono dai trattamenti, sia in età pediatrica sia in età adulta, con i bisfosfonati, farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo, già utilizzati per la cura dell’osteoporosi degli anziani. Questo tipo di trattamento farmacologico nell’MOI ha mostrato sostanziali miglioramenti nella densità minerale ossea, nella riduzione del dolore cronico e del numero delle fratture.Per i problemi relativi a deformità scheletriche, buoni risultati vengono raggiunti con il trattamento ortopedico (tutori, corsetti, deambulatori) ed eventualmente con la terapia chirurgica. Per immobilizzare gli arti fratturati si può ricorrere ad apparecchi di trazione, invece che ai gessi, permettendo una migliore mobilità. A seconda dei casi, l’ortopedico potrà anche decidere sull’utilità di impiantare un chiodo endomidollare nei bambini più grandi, per rafforzare l’osso dall’interno. La terapia fisica e riabilitativa, sport come il nuoto, giocano un ruolo importante verso l’obiettivo di conseguire il massimo della funzionalità e della autonomia relativamente a ciascuna forma di OI.L’ipoacusia può essere trattata sostituendo lo stapedio con una protesi. Un grave problema può essere costituito dal dolore alle ossa e ai muscoli, che può deteriorare la qualità della vita, il lavoro e i rapporti sociali, e che è da combattere con tutti i mezzi a disposizione. Anche il supporto psicologico è molto importante ed aiuta le persone psicologico è molto importante ed aiuta le persone colpite da O.I. a raggiungere traguardi difficili ma non impossibili, come ad esempio quello di riuscire a mantenere una posizione eretta, almeno per un certo tempo, aiutando ad aumentare la mineralizzazione dell’osso.


RIABILITAZIONE

Il programma di riabilitazione ha lo scopo di prevenire e trattare le fratture, inducendo lo sviluppo motorio, la forza muscolare, l’ampiezza del movimento articolare, prevenendo la formazione di contratture e deformità, migliorando le abilità funzionali e l’autonomia, includendo l’uso di strumenti ortesici  e correggendo I mal-allineamenti degli arti inferiori che possono interferire con il carico. L’approccio inizia con una valutazione dello sviluppo e delle capacità  motorie, l’identificazione dei bisogni funzionali, la selezione degli obiettivi a breve e lungo termine e lo sviluppo di un programma individuale in linea con il raggiungimento di obiettivi specifici per ciascun paziente.


CHIRURGIA

La correzione chirurgica è un aspetto importante della gestione dei pazienti con OI. L’obiettivo è quello di migliorare la mobilità e l’autonomia. L’uso di chiodi intramidollari telescopici è lo strumento di maggior successo per la correzione delle fratture e delle deformità delle ossa lunghe. In alcuni casi possono essere necessari interventi chirurgici per la correzione di altre possibili complicanze dell’OI come le deformità della colonna e l’impronta basilare.

.

TRATTAMENTO FARMACOLOGICO

L’obiettivo della terapia è irrobustire le ossa e ridurre la loro fragilità. I pazienti devono assumere adeguate quantità di calcio e vitamina D  per ottenere I migliori risultati . L’uso dei bisfosfonati endovenosi è comune. L’efficacia e sicurezza di altri approcci terapeutici sono invece ancora in discussione (orme della crescita, paratormone e bisfosfonati orali)

I bisfosfonati sono analoghi sintetici del pirofosfato, che hanno come caratteristica quella di formare un rapido e forte legame con i cristalli di idrossiapatite nella matrice minerale ossea. Essi diminuiscono il riassorbimento osseo con potenza molto diversa da un composto all’altro (Tabella II): attraverso la loro azione sugli osteoclasti, essi diminuiscono il ritmo di attivazione di nuovi processi di rimodellamento, con conseguente diminuzione delle lacune di “remodelling”.

Tra i vari bisfosfonati, il pamidronato per via endovenosa è stato studiato più approfonditamente; nella nostra esperienza il neridronato mostra analoghi effetti molto positivi. Non è ancora chiaro se i bisfosfonati per via orale siano efficaci come i preparati per via endovenosa. La terapia medica nei pazienti con OI severa va iniziata il prima possibile, anche già dall’età di un mese. Nelle forme moderate o lievi il trattamento non va eseguito in tutti i casi ma va deciso in maniera individualizzata, sulla base dell’andamento clinico, del numero di fratture, della morfologia vertebrale.

Gli effetti collaterali a breve termine della terapia con bisfosfonati si sono mostrati irrilevanti (reazione simil-influenzale dopo la prima somministrazione) mentre gli effetti a lungo termine del trattamento nei bambini sono ancora in gran parte poco conosciuti. Per questo motivo questi farmaci devono essere utilizzati solo in caso di effettiva necessità. Le modalità di trattamento ottimali, la durata, le dosi e gli intervalli di somministrazione più appropriati, il tipo di bisfosfonato, la via di somministrazione (os o ev) sono ancora oggetto di discussione.

Il trapianto di midollo osseo non ha portato a evidenze convincenti , sono tuttavia in corso studi per valutare nuovi trattamenti  come gli inibitori del RANKL, un trattamento antiriassorbimento osseo reversibile, che comporta l’uso di anticorpi monoclonali contro il recettore attivatore del ligando del fattore nucleare κB; inibitori della sclerostina sono agenti anabolici che neutralizzano un inibitore della cascata del Wnt e giocano un ruolo nella differenziazione osteoblasitca senza interferire con il riassorbimento osseo.

Infine modelli murini sono ancora in studio per quanto riguarda le possibili terapie geniche (o rimpiazzando o silenziando l’allele mutato, biochimicamente trasformando delle forme severe in forme moderate).


SCHEMI DI TRATTAMENTO FARMACOLOGICO.

Per le forme I-III-IV

BAMBINI <3 aa terapia in due giorni consecutivi (giorno 1: Neridronato 1mg/kg e giorno 2 Neridronato 1mg/kg in assenza di reazione febbrile altrimenti aspettare 1-2 giorni)

BAMBINI >3 aa terapia in unica dose


 OGNI 3 MESI

- Terapia con disfosfonati indicativamente Neridronato (fl da 25 o 100 mg):

  1. se ≤25 kg: 2 f da 25 mg in 250 ml di soluzione fisiologica, infondere 10 ml/kg lentamente in almeno 3 ore;
  2. se >25 kg ma <50 kg: 1 f da 100 mg in 500 di soluzione fisiologica, infondere 10 ml/kg lentamente in almeno 3 ore;
  3. se >50 kg: 1 f da 100 mg in 500 di soluzione fisiologica, infondere tutta la soluzione lentamente in almeno 3 ore

- Raccolta delle urine di 24 ore per ioni, citrati e creatinina, α-1-microglobulina 


 OGNI 6 MESI

- Esami ematochimici:

Emocromo con formula, Na, Cl, K, Ca, PO4, Azotemia, Creatinina, Sideremia, Ferritina, glicemia, Bilirubina totale  e diretta, urato, colesterolo, trigliceridi, albumina, prot totali,  ALT, AST, ALP, GGT, LD, ALP Ossea, IGF1, Osteocalcina, PTH, 25OH-Vitamina D, CTX, Ca-P-Creatinina-II minzione ed esame urine standard.

- Raccolta delle urine di 24 ore per Calcio, fosforo, ossalati, creatinina

- Rx colonna LL (bambini età <4 aa) o DXA con morfometria (> 4 aa)


 OGNI 1-2 ANNI

 - VISITA MULTIDISCIPLINARE

 - VISITA ORL+AUDIOMETRIA

 - VISITA ODONTOIATRICA:

- Problemi ortodontici e legati a tp con Bp:

-  Conservativa

- Ecografia renale con specifica richiesta di valutare le dimensioni renali (polo-polare) e nefrocalcinosi.

La terapia verrà protratta per tre anni oltre i tre anni il follow up va valutata caso per caso.

 

 

PESS Potenziali Evocati Somestetici

PROGNOSI

Morbilità e la mortalità associate con OI variano ampiamente, a seconda del genotipo. (Vedi anche la classificazione Sillence adattato nella presentazione.) Inoltre, la variabilità avviene tra individui con differenti mutazioni, e la variabilità è stato osservato anche tra individui non imparentati con le stesse mutazioni, tra i membri della stessa famiglia, e anche tra gemelli identici in occasione .

A un estremo, si verificano i primi nati morti, e praticamente ogni osso del corpo presenta fratture multiple. La forma perinatale grave (tipo II) è di solito fatale entro poche ore dopo la nascita, anche se alcuni bambini sopravvivere per diversi mesi.All'altro estremo è OI nella sua forma più mite. In questa impostazione, gli adulti che non hanno mai sostenuto una frattura venire a cure mediche solo perché i familiari siano colpiti. Tra questi estremi è un continuum liscia di gravità.

L'aspettativa di vita dei soggetti con OI non letale sembra essere la stessa di quella per la popolazione sana, fatta eccezione per quelli con grave OI con complicazioni respiratorie o neurologiche. Anche se i pazienti con OI letale possono morire nel periodo perinatale, gli individui con estremamente grave OI possono sopravvivere fino all'età adulta.

EDUCAZIONE DEL PAZIENTE

I pazienti con OI sono generalmente ben motivati e desiderosi di raggiungere il più possibile nonostante i loro limiti fisici. L'istruzione è estremamente importante, soprattutto per quei pazienti che possono rispondere alla loro condizione in modo più negativo e quindi essere soggetto a una bassa autostima e depressione.

Educazione dei genitori e delle famiglie dei malati di OI è importante anche per aiutare ad affrontare le implicazioni giorno per giorno e la gestione continua del disturbo. Ad esempio, i genitori hanno bisogno di istruzioni speciali nella gestione di bambini colpiti. Hanno bisogno di sapere come posizionare il bambino in culla e come tenere il bambino in modo da ridurre al minimo il rischio di fratture, pur mantenendo il legame e la stimolazione fisica.


VIVERE CON L’OSTOGENESI IMPERFETTA

I suggerimenti riprodotti qui di seguito sono stati sviluppati dalla Fondazione Osteogenesi Imperfetta per prendersi cura dei bambini con osteogenesi imperfetta. Soprattutto, i genitori non devono sentirsi in colpa se il loro bambino si rompe un osso. I bambini devono crescere e svilupparsi, e le fratture possono verificarsi nonostante tutte le cure.

  1. Non abbiate paura di toccare o tenere un bambino con osteogenesi imperfetta, ma attenzione. Per sollevare un bambino con osteogenesi imperfetta, allargare le dita e mettere una mano tra le gambe e sotto le natiche, e posizionare l'altra mano dietro le spalle, collo e testa.
  2. Non sollevare mai un bambino con osteogenesi imperfetta da lui o lei che tiene sotto le ascelle.
  3. Non tirare braccia o gambe o, in quelli con grave osteogenesi imperfetta, sollevare le gambe per le caviglie a cambiare un pannolino.
  4. Selezionare un seggiolino per auto reclinabile. Dovrebbe essere facile da mettere o togliere il bambino nel seggiolino. Si consideri imbottitura del sedile con schiuma e utilizzando uno strato di schiuma tra il bambino e il cablaggio.
  5. Assicurarsi che il passeggino è grande abbastanza per ospitare calchi. Non usare un fionda o un ombrello-tipo passeggino.
  6. Seguire le istruzioni del medico con attenzione, soprattutto per quanto riguarda il cast di cura e di mobilità esercizi. Nuoto e
  7. Adulti con osteogenesi imperfetta dovrebbero evitare attività come fumare, bere, e l'assunzione di steroidi perché hanno un impatto negativo sulla densità ossea.
  8. Aumentare la consapevolezza di abusi sui minori e la mancanza di consapevolezza circa osteogenesi imperfetta può portare a conclusioni inesatte circa una situazione familiare. Hanno sempre una lettera del proprio medico di famiglia e una copia delle cartelle cliniche del bambino a portata di mano.

 

 

Note:

Redazione a cura di Telethon con la consulenza scientifica della prof.sa M. Mottes, Università degli Studi di Verona, Dipartimento Materno Infantile, Biologia-Genetica Policlinico “G.B. Rossi”, Piazzale L.A. Scuro, 37134, VERONA

Aggiornato e rivisto a febbraio 2003- 2008 a cura del Prof. Franco Antoniazzi Luglio 2012 della Dott.ssa Elena Monti


BIBLIOGRAFIA

  1. Antoniazzi F, Mottes M, Fraschini P, Brunelli PC, Tatò L. Osteogenesis Imperfecta: practical treatment guidelines. Paediatric Drugs 2000; 2:465-488.
  2. Devogelaer JP. New uses of bisphosphonates: osteogenesis imperfecta. Curr Opin Pharmacol 2002; 2:748-753.Bernehall Claesson I, Brodin J. What families with children with brittle bones want to tell. Child Care Health Dev 2002; 24:309-315.
  3. Monti E, Mottes M, Fraschini P, Brunelli PC, Forlino A, Doro F, Venturi G, Perlini S, Cavarzere P and Antoniazzi F. Current and emerging treatments for the management of osteogenesis imperfecta Ther Clin Risk Manag. 2010.;6:367-81.

 

Per Medici

Osteogenesi imperfetta. Antoniazzi F, Doro F, Monti E, Maines E, Morandi G. Progetto ProSE Sintesi InfoMedica via Ripamonti, 89 20141 Milano (Italy). www.progettoprose.it.

 

References

  1. Alanay Y, Avaygan H, Camacho N, Utine GE, Boduroglu K, Aktas D, et al. Mutations in the gene encoding the RER protein FKBP65 cause autosomal-recessive osteogenesis imperfecta. Am J Hum Genet. Apr 9 2010;86(4):551-9. [Medline][Full Text].
  2. Bargman R, Huang A, Boskey AL, Raggio C, Pleshko N. RANKL inhibition improves bone properties in a mouse model of osteogenesis imperfecta. Connect Tissue Res. Apr 2010;51(2):123-31. [Medline][Full Text].
  3. Baujat G, Lebre AS, Cormier-Daire V, Le Merrer M. [Osteogenesis imperfecta, diagnosis information (clinical and genetic classification)]. Arch Pediatr. Jun 2008;15(5):789-91. [Medline].
  4. Brusin JH. Osteogenesis imperfecta. Radiol Technol. Jul-Aug 2008;79(6):535-48. [Medline].
  5. Castillo H, Samson-Fang L. Effects of bisphosphonates in children with osteogenesis imperfecta: an AACPDM systematic review. Dev Med Child Neurol. Jan 2009;51(1):17-29. [Medline].
  6. Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, et al. (2006)."Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with osteogenesis imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial". J. Bone Miner. Res. 21 (2): 300–6
  7. http://www.shriners.com/Hospitals/Chicago/conditions/OI.aspx&;usg=ALkJrhgTK_KniGQykqsPvLxmECraTW_nxg">Chicago Shriners Hospital - Osteogenesis imperfecta" . Retrieved 2007-07-05 .
  8. Cole WG. The Nicholas Andry Award-1996. The molecular pathology of osteogenesis imperfecta. Clin Orthop. Oct 1997;235-48. [Medline].
  9. Cole WG. Advances in osteogenesis imperfecta. Clin Orthop. Aug 2002;6-16. [Medline].
  10. Cole WG. Bone, cartilage and fibrous tissue disorders. In: Benson MKD, Fixsen JA, MacNicol MF, Parch K, eds. Children's Orthopaedics. 2002: 67-92.
  11. DiMeglio LA, Peacock M (2006). "Two-year clinical trial of oral alendronate versus intravenous pamidronate in children with osteogenesis imperfecta". J. Bone Miner.Res. 21 (1): 132–40
  12. Duro Friedl EA, Ferrari Mayans L, Desalvo Portal LN, Ferrari Ruiz P, Bidondo Horno MP, Astraldi Tellechea MM. [Bruck syndrome: Osteogenesis imperfecta with congenital joint contractures.]. An Pediatr (Barc). Jul 2008;69(1):90-1. [Medline].
  13. http://emedicine.medscape.com/article/947588-overview&;usg=ALkJrhhd5nRW130GnEKwTOhh0M0siDCc-w">eMedicine > Osteogenesis Imperfecta Author: Horacio Plotkin. Updated: March 2, 2010
  14. Esposito P, Plotkin H. Surgical treatment of osteogenesis imperfecta: current concepts. Curr Opin Pediatr. Feb 2008;20(1):52-7. [Medline].
  15. Forin V. [Paediatric osteogenesis imperfecta: medical and physical treatment]. Arch Pediatr. Jun 2008;15(5):792-3. [Medline].
  16. Francis MJ, Smith R, Bauze RJ. Instability of polymeric skin collagen in osteogenesis imperfecta. Br Med J. Mar 9 1974;1(905):421-4. [Medline].
  17. Fuller E, Lin V, Bell M, Bharatha A, Yeung R, Aviv RI, Symons SP. Case of the month #171: osteogenesis imperfecta of the temporal bone. Canadian Association of Radiologists Journal. 2011 November; 62(4):296-298.Gallego L, Junquera L, Pelaz A, Costilla S. Pathological mandibular fracture after simple molar extraction in a patient with osteogenesis imperfecta treated with alendronate. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. Jun 1 2010;[Medline].
  18. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, et al. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med. Oct 1 1998;339(14):947-52. [Medline].
  19.  James, William;Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005).Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology .(10th ed.). Saunders. Page 517. http://en.wikipedia.org/wiki/Special:BookSources/0721629210&usg=ALkJrhjyUy-fETWpSMRgkx99WlyqSlCT2Q">ISBN 0-7216-2921-0  Jones D, Hosalkar H, Jones S. The orthopaedic management of osteogenesis imperfecta. Clin Orthop. 2002;16:374-88.
  20. Gautieri A, Uzel S, Vesentini S, Redaelli A, Buehler MJ (2009). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2718154&;usg=ALkJrhjYodPA_LBKjzfZQ17NSvSRouzRyA">"Molecular and mesoscale disease mechanisms of Osteogenesis Imperfecta" . Biophysical Journal 97 (3): 857–865
  21. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R (1998). "Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta". N. Engl.J. Med. 339 (14): 947–52. http://en.wikipedia.org/wiki/Digital_object_identifier&;usg=ALkJrhjTTVx0Utd0v87gLtSBHw6ibYWE9g" title="Digital object identifier">doi : [Guideline] Kellogg ND. Evaluation of suspected child physical abuse. Pediatrics. Jun 2007;119(6):1232-41. [Medline][Full Text].
  22. Gregory, Ted (May 5, 2009). http://www.chicagotribune.com/health/chi-sean-stephenson-05-may05,0,4199197,full.story&usg=ALkJrhhyZMUADIZC5E-MW6jpd3_yEc5RUA">"Osteogenesis Imperfecta: Motivational Speaker Sean Stephenson Uses His Disorder to Inspire Others" . http://en.wikipedia.org/wiki/Chicago_Tribune&;usg=ALkJrhib-X082TfoK_sifemdwSg5L2yCug" title="Chicago Tribune">Chicago Tribune . Retrieved August 7, 2011 
  23. Labuda M, Morissette J, Ward LM. Osteogenesis imperfecta type VII maps to the short arm of chromosome 3. Bone. Jul 2002;31(1):19-25. [Medline].
  24. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)61531-7/fulltext&usg=ALkJrhgqr1Nj0jGm24Pwgftle2WWbEBRfA">Oral bisphosphonates for paediatric osteogenesis imperfecta? Lancet August 6, 2013
  25. http://www.oif.org/site/PageServer%3Fpagename%3DFastFacts&;usg=ALkJrhhtmvtZ-acOdrlc_QLHBAzWFZzG7Q">Osteogenesis Imperfecta Foundation: Fast Facts" .Retrieved 2007-07-05 
  26. Rauch F, Travers R, Parfitt AM, Glorieux FH. Static and dynamic bone histomorphometry in children with osteogenesis imperfecta. Bone. Jun 2000;26(6):581-9. [Medline].
  27. Rauch F, Glorieux FH (2004) "Osteogenesis imperfecta". Lancet 363 (9418): 1377–85. http://en.wikipedia.org/wiki/Digital_object_identifier&;usg=ALkJrhjTTVx0Utd0v87gLtSBHw6ibYWE9g" title="Digital object identifier">doi :http://dx.doi.org/10.1016%252FS0140-6736(04)16051-0&usg=ALkJrhg_lEz93lAXaQCCqmumY3dFY1v0KQ">10.1016/S0140-6736(04)16051-0 . http://en.wikipedia.org/wiki/PubMed_Identifier&;usg=ALkJrhiTaTJodZBVwy6rDgv6hqsxcB73Vg" title="PubMed Identifier">PMID http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15110498&;usg=ALkJrhjAsxTEMD1R2L4y209re-c8q3We0w">15110498  Rauch F, Munns C, Land C, Glorieux FH. Pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of treatment discontinuation. J Clin Endocrinol Metab. Apr 2006;91(4):1268-74. [Medline].
  28. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)61091-0/abstract&usg=ALkJrhipqGQwG2hIfcUG9hnCdiG65IkbmQ">Risedronate in children with osteogenesis imperfecta: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial , Lancet, 6 August 2013
  29. Salehpour S, Tavakkoli S. Cyclic pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab. Jan-Feb 2010;23(1-2):73-80. [Medline].
  30. Shapiro JR, Thompson CB, Wu Y, Nunes M, Gillen C. Bone Mineral Density and Fracture Rate in Response to Intravenous and Oral Bisphosphonates in Adult Osteogenesis Imperfecta. Calcif Tissue Int. Jun 11 2010;[Medline].
  31. Shapiro JR, Lietman C, Grover M, Lu JT, Nagamani SC, Dawson BC, Baldridge DM, Bainbridge MN, Cohn DH, Blazo M, Roberts TT, Brennen FS, Wu Y, Gibbs RA, Melvin P, Campeau PM, Lee BH (2013) Phenotypic variability of osteogenesis imperfecta type V caused by an IFITM5 mutation. J Bone Miner Res doi: 10.1002/jbmr.1891 
  32. Sillence D. Osteogenesis imperfecta: an expanding panorama of variants. Clin Orthop. Sep 1981;11-25.[Medline].
  33. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet. Apr 1979;16(2):101-16. [Medline].
  34. Smith R, Francis MJ, Houghton GR. The brittle bone syndrome. In: Osteogenesis Imperfecta. London: Butterworth. 1983.
  35. Sofield HA, Page MA, Mead NC. Multiple osteotomies and metal-rod fixation for osteogenesis imperfecta.J Bone Joint Surg. 1952;34A:500-2.
  36. Steiner, RD; Pepin, MG, Byers, PH, Pagon, RA, Bird, TD, Dolan, CR, Stephens, K, Adam, MP (January 28, 2005). http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1295/&;usg=ALkJrhge22pFUkhUzkqDnWkEabdRg55yDw">Osteogenesis Imperfecta . http://en.wikipedia.org/wiki/PubMed_Identifier&;usg=ALkJrhiTaTJodZBVwy6rDgv6hqsxcB73Vg" title="PubMed Identifier">PMIDhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20301472&;usg=ALkJrhjKZrNYFuAHf3iVblJlofYeq-F1Ew">20301472 . Retrieved 26 March 2012 .
  37. Viljoen D, Beighton P (1987). "Osteogenesis imperfecta type III: an ancient mutation in Africa?". Am. J. Med.Genet. 27 (4): 907–12.
  38. Ward LM, Rauch F, Travers R. Osteogenesis imperfecta type VII: an autosomal recessive form of brittle bone disease. Bone. Jul 2002;31(1):12-8. [Medline].
  39. Wekre LL, Frøslie KF, Haugen L, Falch JA. A population-based study of demographical variables and ability to perform activities of daily living in adults with osteogenesis imperfecta. Disabil Rehabil. 2010;32(7):579-87. [Medline].
  40. Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH. Modern approach to children with osteogenesis imperfecta. J Pediatr Orthop B. Mar 2003;12(2):77-87. [Medline].

 

 

   

Displasia osseo sclerosante

Displasia ossea sclerosante  - Ittiosi - Insufficienza Ovarica Precoce - Osteopetrosi - malattia di Albers-Schönberg

Che cosa è la displasia ossea sclerosante o osteopetrosi?
gggggggl’Osteopetrosi è una malattia ossea che rende le ossa anormalmente denso e incline alla rottura (frattura). I ricercatori hanno descritto diversi tipi principali di osteopetrosi, che di solito sono distinte per il loro modello di ereditarietà: autosomica dominante, autosomica recessiva o X-linked. I diversi tipi di disturbo possono anche essere distinti dalla gravità dei segni e sintomi.
Le displasie ossee sclerosanti rientrano in un gruppo di disordini genetici caratterizzati da un aumentato accrescimento ed addensamento osseo dell’apparato scheletrico. In molte forme di questa patologia esiste una sordità severa con carattere progressivo, prevalentemente sostenuta dall’intrappolamento osseo del nervo acustico lungo il suo decorso intracranico. Nella displasia cranico-metafisaria le alterazioni progressive della funzionalità uditiva hanno un grave impatto sulla funzione comunicativa. La sordità, sia trasmissiva che neurosensoriale diventa progressiva nella seconda decade di età. Ad essa si associano alterazioni progressive della voce, a causa delle variazioni delle cavità di risonanza del massiccio facciale ed a causa della compressione di altri nervi cranici che governano l’articolazione verbale.

Tra le patologie ossee sclerosanti, il termine “Osteopetrosi” (OP) descrive quelle caratterizzate da un aumento generalizzato della massa ossea conseguente alla riduzione od alla completa as senza del riassorbimento osseo osteoclastico.
La difettosa attività osteoclastica causa la persi stenza del vecchio osso, un aumento della densità minerale e l’ostruzione delle cavità intraossee con tenenti organi vitali come il midollo osseo ed il si stema nervoso.
Il prevalente ispessimento dell’osso trabecolare, anche se come vedremo non esclusivo, la distingue dalle “iperostosi”, nelle quali è preferibilmente l’osso corticale ad essere ispessito.
Osteopetrosi autosomica dominante (ADO), è stata descritta per la prima volta nel 1904 da Albers-Schonberg che è chiamata anche malattia di Albers-Schönberg, “malattia delle ossa di marmo” per la caratteristica durezza ma anche fragilità dell’osso,è in genere la forma più lieve  della malattia . Alcuni individui affetti non hanno sintomi. In queste persone, le ossa insolitamente dense possono essere scoperti per caso quando un x-ray è fatto per un altro motivo. Negli individui affetti che sviluppano segni e sintomi, le principali caratteristiche della condizione includono fratture multiple delle ossa, anormale curvatura da lato a lato della colonna vertebrale (scoliosi) o altre anomalie vertebrali, artrosi nei fianchi, e una infezione dell'osso chiamata osteomielite. Questi problemi di solito diventano evidenti nella tarda infanzia o l'adolescenza.


Quanto è comune osteopetrosi?
gg1Osteopetrosi autosomica dominante è la forma più comune della malattia, che colpisce circa 1 su 20.000 persone. Osteopetrosi autosomica recessiva è più raro, che si verifica in circa 1 su 250.000 persone. ed è stata riportata in molteplici et nie, sebbene alcune forme siano particolarmente comuni nelle popolazioni arabe del Medio Orien te e del Nord Africa ed in Costa Rica.
 Altre forme di osteopetrosi sono molto rari. Solo pochi casi di intermedio osteopetrosi autosomica e OL-EDA-ID sono stati riportati nella letteratura medica.
Sintomi tipici sono la bassa statura, le deformità scheletriche e le fratture patologiche, in associa zione a gravi deficit ematologici e neurologici. Esi stono varie forme di OP, caratterizzate da diversa trasmissibilità genetica e gravità, potendo essere asintomatiche o mortali già nell’infanzia. La clas sificazione è tuttora fondamentalmente basata sul la presentazione clinica e radiologica e sulla tra smissibilità genetica ed è resa difficile proprio dal la variabilità dei sintomi e della severità delle com plicanze. Grossolanamente si distinguono 3 forme di OP: l’autosomica recessiva (autosomal recessi ve osteopetrosis, ARO), la forma intermedia (in termediate autosomal recessive osteopetrosis, IRO) e l’autosomica dominante (au tosomal dominant osteopetrosis, ADO). Tutte e tre le forme, sebbene in maniera diversa, manifestano caratteristiche comuni oltre alla sclerosi ossea, qua li un aumento generalizzato della massa ossea, le fratture spontanee, le deformità scheletriche, le possibili osteomieliti e problemi odontoiatrici. ARO è la forma più severa, con un’incidenza me dia da 1:200.000 a 1:300.000 nati ma con una pe culiare frequenza in Costa Rica (3-4:100.000 nati). Solitamente diagnosticata nel primo anno di vita, è caratterizzata da sclerosi ossea che interessa uniformemente la maggior parte dello scheletro, compresi cranio, colonna, pelvi ed ossa appendi colari; l’attività riassorbente deficitaria è respon sabile del mancato sviluppo e/o della compressio ne in particolare del midollo osseo o della riduzio ne della cavità cranica e dei canali nervosi. Ne con seguono una pancitopenia, da insufficiente emato poiesi midollare, epatosplenomegalia da patologi ca ematopoiesi extra-midollare, e sindromi da in trappolamento, oltre a cecità , sordità e paralisi dei muscoli facciali.  L’aspettati va di vita è di 3-4 anni ed è solitamente compro messa dalla grave anemia, da emorragie o da sepsi. Un sottotipo particolare di ARO, caratterizzato an che da degenerazione primitiva del cervello e del la retina, è dovuto ad un’associata patologia liso somiale da accumulo.
La forma IRO è meno grave della ARO ed è soli tamente compatibile con una più lunga sopravvi venza. Le principali caratteristiche, oltre alla scle rosi ossea ed alle fratture patologiche, includono la bassa statura, malformazioni dentali ed osteomie liti mandibolari o mascellari. Altre possibili mani festazioni cliniche, molto variabili, includono l’aci dosi tubulare renale, le sindromi nervose da com pressione, una moderata anemia, calcificazioni ce rebrali, ritardo mentale e psicomotorio.
ADO, detta anche malattia di Albers-Schonberg, ha un’incidenza pari a 5:100.000 nati ed è definita la forma benigna, anche se si presenta con un’estre ma variabilità fenotipica, da asintomatica a grave, pure entro lo stesso nucleo familiare ed in presen za della stessa mutazione. È tipica degli adulti ed è caratterizzata da osteosclerosi focale (coinvol gente soprattutto la base cranica, la pelvi ed i piat ti vertebrali), dolore osseo, talora sindrome del tunnel carpale, precoce osteoartrosi, osteomieliti e possibili fratture patologiche. La funzione midol lare non è compromessa in questa forma. Recente mente è giunto alla nostra osservazione un giova ne quarantenne in cui la prima manifestazione cli nica correlabile alla sua OP è stato una sintomato logia dolorosa da uncoartrosi lombare (Fig. 1). Oltre alle tre classiche forme di OP, recentemente ne è stata descritta un’altra associata a displasia ectodermica (con interessamento di pelle, capelli, unghie, denti e ghiandole sudoripare), linfedema ed immunodeficienza (OL-EDA-ID syndrome). È molto rara (sinora è stata descritta in soli 5 ma schi), conduce a morte in età giovanile solitamen te per complicanze infettive e la sua trasmissibilità è associata al cromosoma X (X-linked OP, XLO). L’estrema variabilità fenotipica dell’OP deriva dal la sua marcata variabilità genetica e patogenetica. Come abbiamo visto la trasmissibilità delle varia bili mutazioni genetiche note può avvenire in ma niera autosomica recessiva, autosomica dominan te o legata al cromosoma X. Comunque attual mente nel 30% circa dei casi non è ancora possi bile una diagnosi genetica. Per saperne di più sul CLCN7 , IKBKG , e TCIRG1 geni. Consulta l'elenco di geni associati con osteopetrosi.


Come fanno le persone ad ereditare l’osteopetrosi?
Osteopetrosi può avere diversi modelli diversi di ereditarietà. Più comunemente, il disturbo ha un modello autosomico dominante, che significa che una copia di un gene alterato in ogni cella è sufficiente a causare il disturbo. La maggior parte delle persone affette da osteopetrosi autosomica dominante ereditano la condizione da un genitore affetto.
Osteopetrosi può anche essere ereditata in un modello autosomico recessivo, il che significa che entrambe le copie di un gene in ogni cellula hanno mutazioni. I genitori di una persona con una malattia autosomica recessiva portano ciascuno una copia del gene mutato, ma in genere non mostrano segni e sintomi della malattia.
OL-EDA-ID viene ereditata in un modello recessivo X-linked. Il gene IKBKG è situato sul cromosoma X, che è uno dei due cromosomi sessuali. Nei maschi (che hanno un solo cromosoma X), una copia del gene alterato in ogni cella è sufficiente a causare la condizione. Nelle femmine (che hanno due cromosomi X), una mutazione dovrebbe verificarsi in entrambe le copie del gene per causare il disturbo. Poiché è improbabile che le femmine hanno due copie di questo gene alterato, i maschi sono colpiti da disturbi recessivi X-linked molto più frequentemente rispetto alle femmine. Una caratteristica di ereditarietà X-linked è che i padri non possono passare caratteri X-linked ai loro figli.
 Tutti i geni noti (TC1RG1, CLCN7, OSTM1, TNFSF11, TNFR SF11A, CAII, PLEKHM1, NEMO) coinvolti han no a che fare con la differenziazione o l’attività osteoclastica (Tab. I) (1-9). Una forma simil-osteo petrotica con trasmissione autosomica dominante, in passato classificata come ADO 1 per differen ziarla dalla forma di Albers-Schonberg (preceden temente definita ADO 2) è stata recentemente esclusa dalle OP perchè l’aumento della massa os sea si è rivelato non associato ad un difetto osteo clastico ma all’attivazione dell’LRP5. Talora le al terazioni non stanno primariamente nell’osteocla sta o nei suoi progenitori ma in fattori del mi croambiente che ne condizionano la differenzia zione e l’attività. È stato anche ipotizzata all’ori gine di taluni casi la sintesi di un paratormone ano malo. Talora sono state descritte alterazioni liso somiali, che si sono associate anche a neuropatie da accumulo. Inoltre studi su monociti e granulo citi periferici di pazienti con forme infantili di OP avrebbero documentato un’anomala produzione di interleukina 2 e di superossidi, fattori necessari an che per il riassorbimento osseo osteoclastico.
Le caratteristiche radiografiche dell’OP possono essere diagnostiche e sono innanzitutto identifica li nella più o meno diffusa e generalmente simme trica osteosclerosi. Nelle forme più severe sono al terate tutte e tre le componenti della fisiologia sche letrica: la crescita, il modeling ed il remodeling. Il cranio è solitamente ispessito e denso, soprattutto alla base, ed i seni paranasali e mastoidei sono po co pneumatizzati. La radiografia della colonna in laterale può mostrare un aspetto di “osso dentro osso” o di “rugger-jersey” per la tipica sclerosi dei piatti vertebrali. Altre ossa possono apparire unifor memente sclerotiche, ma talora, specie nelle ali iliache e nelle parti terminali delle ossa lunghe pos sono osservarsi bande di sclerosi alternate ad altre radiotrasparenti. Le metafisi sono tipicamente al largate, a forma di clava o di fiasca. Altre volte la radiografia mostra gli esiti delle frequenti fratture da fragilità, conseguente alle alterazioni qualitati ve dell’osso da difettoso rimodellamento, o di osteomieliti. La risonanza magnetica trova una par ticolare indicazione nel follow up di questi pazienti, specie dopo trapianto di midollo.
Tuttavia la documentazione patognomonica è rap presentata dalla dimostrazione istologica dell’in capacità degli osteoclasti di riassorbire l’osso. Que st’ultima si manifesta tipicamente con aree di as sente o ridotto modellamento, con mancata espan sione delle cavità midollari ed incapacità dell’os so di crescere in lunghezza e diametro, o di insuf ficiente rimodellamento e quindi con residui di spongiosa primaria mineralizzata, caratterizzata da cartilagine calcificata entro osso maturo, o con aree di “woven bone”.
L’alterazione funzionale degli osteoclasti è gene ralmente rivelata, anche se non sempre, dall’as senza del tipico orletto a spazzola e delle zone chia re che caratterizzano gli osteoclasti normali (11, 12); talora sono state descritte inclusioni nucleari, tuttavia dal significato patogenetico dubbio (13). Osteoclasti ipernucleati staccati dalla superficie os sea sono stati descritti nell’OP associata all’uso di larghe dosi di bisfosfonati.
Vi è una grande eterogeneità nel numero degli osteoclasti riscontrabili nelle biopsie di pazienti osteopetrotici: generalmente sono numerosi, sia nelle forme adulte che infantili, ma talora sono po chi od assenti, in particolare in alcune forme asso ciate a specifiche mutazioni (nei geni TNFSF11 o TNFRSF11A) coinvolgenti il RANKL od il RANK (14). La recente dimostrazione di un coinvolgi mento di questi ultimi fattori, notoriamente parte cipi anche alla modulazione del sistema immune ed in particolare nel controllo della maturazione e fun zione sia dei linfociti T che B, rende ragione delle possibili associazioni cliniche dell’OP con sindro mi da immunodeficienza, nell’ambito delle com plesse interazioni oggetto di studio della cosidetta osteoimmunologia.
Il riconoscimento di un ruolo primario degli osteo blasti, anziché degli osteoclasti, nell’aumento del la massa ossea tipico dell’OP, è controverso, anche se è stato descritto in due casi (15). È più probabi le che l’incremento dell’attività osteoblastica e del tessuto osteoide, effettivamente spesso riportato nei referti istologici, sia secondario alla disfunzione osteoclastica ed alla conseguente alterazione an

Tabella I - Differenti forme di OP in relazione al difetto genetico e possibilità terapeutiche

Gene coinvolto

Bibl.

Proteina e

Funzione coinvolte

Effetto sugli Osteoclasti (OC)

N. OC

Classificazione
clinica e
trasmissibilità

TCIGR1

1,2

Sub unità a3 dell’H+ ATPasi essenziale per il trasporto di protoni alla lacuna di riassorbimento

Alterata funzione

ARO

CLCN7

3

Antiporta CL-H+, importante per il bilancio delle cariche nel processo di acidificazione

Alterata funzione

ARO

ADO

OSTM1

4

Proteina di trans membrana probabilmente associata con la funzione CLCN7

Alterata funzione

ARO

TNFSF11

5

RANKL, citochina osteoclastogenetica essenziale

Alterata formazione

ARO

TNFRSF11A 6

Recettore del RANKL

Alterata formazione

ARO

CAII

7

Anidrasi carbonica di tipo II, che catalizza la reazione tra CO2 e H2O per formare H2CO3

Alterata funzione

IRO

PLEKHM1

8

Proteina probabilmente coinvolta nel trasporto vescicolare e nell’acidificazione

Alterata funzione

IRO

NEMO

9

Proteina coinvolta nell’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB

Alterata formazione/ alterata funzione

/↑

XLO

 Il riconoscimento di un ruolo primario degli osteo blasti, anziché degli osteoclasti, nell’aumento del la massa ossea tipico dell’OP, è controverso, anche se è stato descritto in due casi (15). È più probabi le che l’incremento dell’attività osteoblastica e del tessuto osteoide, effettivamente spesso riportato nei referti istologici, sia secondario alla disfunzione osteoclastica ed alla conseguente alterazione anche del “coupling” osteoclasto-osteoblasto (16). Questa stretta interazione paracrina tra osteoclasti ed osteoblasti è mediata da molteplici fattori noti da tempo tra cui il TGF , le BMPs, il PDGF, e più recentemente, la proteina di membrana efrina B2, la sfingosina 1-fosfato, il fattore di crescita epato citario e l’enzima fosfatasi acida tartrato resisten te. Pertanto l’OP potrebbe rappresentare la mani festazione di questa fisiopatologica interazione pa racrina, indipendente dal riassorbimento osseo. A conferma di ciò è stato osservato che nelle forme di OP ricche di osteoclasti, nonostante un’attività riassorbitiva fortemente compromessa, quella neoformatrice è normale od addirittura esaltata: il numero degli osteoclasti generalmente correla con il numero e l’attività degli osteoblasti ed i livelli sie rici di fosfatasi alcalina ossea sono generalmente elevati; viceversa nelle forme di OP con pochi osteoclasti vi sono anche meno osteoblasti ed i li velli della fosfatasemia alcalina ossea sono nella norma (17, 18).
Pertanto l’OP può non essere semplicemente l’espressione di una deficitaria attività riassorben te ma anche la manifestazione, perlomeno in alcu ne forme, di un’esagerata attività neoformatrice in dotta da un’alterata interazione paracrina osteocla stica-osteoblastica. Questa nuova interpretazione patogenetica potrebbe presto tradursi in originali approcci terapeutici.
In corso di OP, il laboratorio specifico per il meta bolismo osseo e fosfo-calcico oltre a mostrare ta lora, come si diceva, un aumento dei livelli dell’isoenzima osseo della fosfatasemia alcalina, può segnalare un aumento dei livelli sierici di fo sfatasi acida e di creatinkinasi (in particolare l’isoforma BB), entrambe derivanti da osteoclasti patologici. Nelle forme infantili è possibile docu mentare ipocalcemia con iperparatiroidismo se condario. Nelle forme adulte di OP i markers di tur nover osseo e del metabolismo fosfo-calcico sono generalmente nella norma.
La diagnostica differenziale deve escludere le nu merose condizioni accomunate dall’aspetto osteo sclerotico più o meno diffuso alla radiografia o da uno spiccato aumento della densità minerale os sea: altre displasie ossee sclerosanti, ipoparatiroi dismo e pseudo-ipoparatiroidismo, morbo di Paget, intossicazione da piombo, fluoro o berillio, sovra dosaggio nell’uso di bisfosfonati in alcune condi zioni di alterato metabolismo osseo, ipervitamino si D, osteoslerosi associata ad epatite C, metastasi scheletriche diffuse osteoaddensanti da cancro del la mammella o della prostata, mielofibrosi, malat tia delle cellule falciformi, malattie mieloprolife rative, tra le quali la mastocitosi, etc. È giunto re centemente alla nostra osservazione un quadro di mastocitosi manifestatasi come osteopatia adden sante simil-osteopetrotica (Fig. 2), con spiccato au mento della densità minerale ossea rispetto alla me dia per l’età (Z-score = +4 al collo femorale) e per la quale sono risultati diagnostici il dosaggio della triptasemia (superiore a 500 ug/l) e la biopsia os sea. Si ricorda inoltre che la causa più comune di un aumento della densità minerale ossea rispetto al picco medio di massa osseo od ai valori medi per l’età è il sovrappeso (19): le donne con un T-score superiore a 2,5 alla colonna, al collo femorale o al femore totale sono rispettivamente nel 43,5%, nel 55,6% o nel 73,1% dei casi obese ed in questi sog getti con elevata densità minerale ossea non si evi denza un paradossale aumento del rischio di frat tura (20). Di fronte ad un’elevata densità minerale ossea, pertanto, è da prendere innanzitutto in con siderazione l’indice di massa corporea, prima di intraprendere costose indagini per escludere pato logie rare.
In caso di sospetta OP, una diagnosi precisa tra le varie forme richiede spesso anche un’attenta os servazione della progressione della malattia e la valutazione dei familiari, oltre alle opportune in dagini genetiche. È chiaro che una diagnosi corretta anche del sottotipo di OP è critica anche ai fini del trattamento, considerato che l’etiologia, la patoge nesi, la trasmissibilità e la prognosi delle varie for me di OP possono essere, come abbiamo visto, molto diverse.
L’approccio nella gestione del paziente deve inol tre essere necessariamente multidisciplinare, per ché occorre affrontare diverse complicanze cliniche che vanno, ad esempio, dalle alterazioni ematolo giche alle fratture patologiche, dalle osteomieliti al le sequele neurologiche.
Fondamentalmente il razionale degli approcci te rapeutici sin qui impiegati sta nel tentativo di for nire una fonte alternativa di osteoclasti, mediante il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, o di stimolare gli osteoclasti del paziente.
Non vi sono attualmente trattamenti sostanzial mente efficaci dell’OP, con l’eccezione del tra pianto di cellule staminali ematopoietiche (Tab. I), riservato peraltro ad alcune delle forme più severe (ARO) e generalmente con un 50% di probabilità di fallimento, specie qualora non sia disponibile un donatore genotipicamente identico. In alcune forme di OP anche il trapianto di cellule stamina li ematopietiche, progenitrici di osteoclasti, è sicu ramente destinato al fallimento, come quelle non derivanti da un difetto dell’osteoclasta ma da un al terato microambiente conseguente, ad esempio, al deficit di RANKL. In quest’ultima forma sembre rebbe semmai più razionale un tentativo di tra pianto di cellule staminali mesenchimali, preoge nitrici di fibroblasti ed osteoblasti secernenti il RANKL o la stessa somministrazione esogena di quest’ultimo.
In passato sono stati tentati approcci terapeutici al ternativi, con risultati modesti e transitori. Tra que sti, la restrizione dietetica di calcio, per indurre un iperparatiroidismo cronico secondario, peraltro controindicata in alcune forme di OP infantile le quali piuttosto, in caso di ipocalcemia sintomatica, richiedono una supplementazione calcica. Occa sionali miglioramenti sono stati riportati con l’uso di larghe dosi di calcitriolo, noto stimolatore degli osteoclasti quiescenti, magari associate alla restri zione alimentare del calcio per evitare l’ipercalce mia e l’ipercalciuria, oppure con l’infusione cro nica di paratormone. Miglioramenti laboratoristici ed istologici sono stati riportati con l’uso di inter ferone ricombinante umano, giustificato dal ri scontro di una difettosa produzione di superossidi da parte di leucociti periferici di pazienti con OP. Infine in pazienti pediatrici con pancitopenia ed epatomegalia è stata riportata una stabilizzazione del quadro clinico con l’utilizzo di glucocorticoidi a dosi elevate, le quali, combinate con una dieta po vera di calcio e ricca di fosfati, si sarebbero asso ciate anche alla formazione di cavità midollari os see ed ad un miglioramento di alcuni segni radio logici di OP.
In prospettiva, grazie alle recenti conoscenze di or dine patogenetico, nuovi approcci terapeutici per specifiche forme di OP saranno rappresentati dall’iniezione di precursori osteoclastici, dal tra pianto di cellule staminali mesenchimali e dalla somministrazione del fattore solubile RANKL.

Dove posso trovare informazioni circa la diagnosi o la gestione dell’ osteopetrosi?
Tali risorse riguardano la diagnosi o la gestione di osteopetrosi e possono includere fornitori di trattamento.
Gene Recensione: Osteopetrosi CLCN7-correlate
Genetica Registro Test: displasia ectodermica, anidrotica, con immunodeficienza, osteopetrosi, elinfedema
Genetica Registro Test: Osteopetrosi e neuroassonale infantile distrofia
Genetica Registro Test: Osteopetrosi autosomica dominante di tipo 2
Genetica Registro Test: Osteopetrosi autosomica recessiva 1
Genetica Registro Test: Osteopetrosi autosomica recessiva 2
Genetica Registro Test: Osteopetrosi autosomica recessiva 4
Genetica Registro Test: Osteopetrosi autosomica recessiva 5
Genetica Registro Test: Osteopetrosi autosomica recessiva 6
Genetica Registro Test: Osteopetrosi autosomica recessiva 7
Genetica Registro Test: Osteopetrosi con acidosi tubulare renale
Si potrebbe anche trovare informazioni sulla diagnosi o la gestione di osteopetrosi in risorse educative e disupporto del paziente .
Informazioni generali sulla diagnosi e la gestione delle malattie genetiche è disponibile nel Manuale. Per saperne di più test genetici , in particolare la differenza tra i test clinici e test di ricerca .
Per individuare un operatore sanitario, vedere Come posso trovare una genetica professionale nella mia zona? nel manuale.

Dove posso trovare ulteriori informazioni su osteopetrosi?
Si possono trovare le seguenti risorse su osteopetrosi utili. Questi materiali sono scritti per il pubblico in generale.
MedlinePlus - Informazioni sanitarie
Salute all'argomento: Malattie delle ossa
Risorse educative - Pagine di informazioni (4 collegamenti)
Supporto paziente - Per i pazienti e le famiglie (3 collegamenti)
Potreste anche essere interessati a queste risorse, che sono progettati per gli operatori sanitari e ricercatori.
Gene Recensioni  - Sintesi clinica
Test genetici Registry - archivio di informazioni test genetico (11 collegamenti)
ClinicalTrials.gov  - Collegamento pazienti e ricerche mediche
PubMed  - La letteratura recente
OMIM - Catalogo Malattia genetica (10 collegamenti)

Quali altri nomi la gente usa per osteopetrosi?
osteopetrosi congenita
malattia delle ossa di marmo
osteopetroses
Per ulteriori informazioni sulla denominazione condizioni genetiche, vedere la Genetics Home ReferenceCondizione Linee guida di denominazione e di come sono condizioni genetiche e geni denominati? nel manuale.

Cosa succede se ho ancora domande specifiche su osteopetrosi?
Chiedi alla Genetica e Malattie Rare Information Center  .

Dove posso trovare informazioni generali sulle malattie genetiche?
Il manuale fornisce informazioni di base sulla genetica in un linguaggio chiaro.

Cosa significa se un disturbo sembra correre nella mia famiglia?

Quali sono i diversi modi in cui una condizione genetica può essere ereditata?

Se una malattia genetica corre nella mia famiglia, quali sono le probabilità che i miei figli avranno la condizione?

Perché alcune condizioni genetiche più comuni in particolari gruppi etnici?
Questi collegamenti forniscono genetica ulteriori risorse che possono essere utili.
Genetica e salute
Risorse per pazienti e famiglie
Risorse per professionisti della salute
Cosa definizioni glossario aiuta a capire osteopetrosi?
acidosi , anemia , artrite , autosomica , autosomica dominante ,
 autosomica recessiva , il midollo osseo , il rimodellamento osseo , calcio , cellule , cromosomi , congenita , nervi cranici , displasia , gene , epato-splenomegalia , sistema immunitario , immunodeficienza , infezioni , ereditarietà , modello di ereditarietà ;rene , linfedema , mutazione , osteomielite , modello di ereditarietà ; recessivo , renale , scoliosi ,cromosomi sessuali , la bassa statura , statura , tessuto , X-linked recessiva
Si possono trovare definizioni per questi e tanti altri termini nella Genetics Home Reference Glossario .
Vedi anche Comprensione terminologia medica .
Riferimenti (8 collegamenti)
Le risorse su questo sito non deve essere usato come un sostituto per assistenza medica professionale o di consulenza. Gli utenti che cercano informazioni su una malattia genetica personale, sindrome, o condizione dovrebbero consultarsi con un professionista sanitario qualificato.
BIBLIOGRAFIA
  Albers-Schonberg H. Roentgenbilder einer seltenen Knochennerkrankung. Munch Med Wochenschr. 1904;51:365.
  Armstrong DG, Newfield JT, Gillespie R. Orthopedic management of osteopetrosis: results of a survey and review of the literature. J Pediatr Orthop. Jan-Feb    1999;19(1):122-32. [Medline].
  Baron R. Anatomy and Ultrastructure of Bone. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams, and Wilkins; 1999:3-10.
  Beighton P, Hamersma H, Cremin BJ. Osteopetrosis in South Africa. The benign, lethal and intermediate forms. S Afr Med J. Apr 21 1979;55(17):659-65. [Medline].
Cleiren E, Benichou O, Van Hul E, et al. Albers-Schönberg disease (autosomal dominant osteopetrosis, type II) results from mutations in the ClCN7 chloride channel gene. Hum Mol Genet. Dec 1 2001;10(25):2861-7. [Medline].
Croke M, Ross FP, Korhonen M, Williams DA, Zou W, Teitelbaum SL. Rac deletion in osteoclasts causes severe osteopetrosis. J Cell Sci. Nov 15 2011;124:3811-21. [Medline]. [Full Text].
Chalhoub N, Benachenhou N, Rajapurohitam V, et al. Greylethal mutation induces severe malignant autoso mal recessive osteopetrosis in mouse and human. Nat Med. 2003; 9: 399-406.
Del Fattore A, Capannolo M, Teti A. New mechanisms of osteopetrosis. IBMS Bonkey 2009; 1: 16-28.
Del Fattore A, Peruzzi B, Rucci N, Recchia I, Cappariello A, Longo M, Fortunati D, Ballanti P, Iacobini M, Lu-ciani M, Devito R, Pinto R, Caniglia M, Lanino E, Mes sina C, Cesaro S, Letizia C, Bianchini G, Fryssira H, Grabowski P, Shaw N, Bishop N, Hughes D, Kapur RP, Datta HK, .Taranta A, Fornari R, Migliaccio S, Teti A. Clinical, genetic, and cellular analysis of 49 os teopetrotic patients: implications for diagnosis and treatment. J Med Genet. 2006; 43: 315-25.
el-Tawil T, Stoker DJ. Benign osteopetrosis: a review of 42 cases showing two different patterns. Skeletal Radiol. Nov 1993;22(8):587-93. [Medline].
Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, et al. Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are re sponsible for a subset of human autosomal recessive os teopetrosis. Nat Genet. 2000; 25: 343-6.
Fotiadou A, Arvaniti M, Kiriakou V, et al. Type II autosomal dominant osteopetrosis: radiological features in two families containing five members with asymptomatic and uncomplicated disease. Skeletal Radiol. Oct 2009;38(10):1015-21. [Medline].
Frattini A, Pangrazio A, Susani L, et al. Chloride chan nel ClCN7 mutations are responsible for severe reces sive, dominant, and intermediate osteopetrosis. J Bone Miner Res. 2003; 18: 1740-7.
Guerrini M, Sobacchi C, Cassini B, et al. Osteoclast-poor osteopetrosis with hypogammaglobulinemia due to RANK mutations. Am J Hum Genet. 2008; 83: 64-76.
Helfrich MH, Aronson DC, Everts V, Mieremet RH, Gerritsen EJ, Eckhardt PG, Groot CG, Scherft JP. Mor phologic features of bone in human osteopetrosis. Bo ne. 1991; 12(6): 411-9.
 Key L, Carnes D, Cole S, et al. Treatment of congenital osteopetrosis with high-dose calcitriol. N Engl J Med. Feb 16 1984;310(7):409-15. [Medline].
 Key LL Jr, Rodriguiz RM, Willi SM, et al. Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma. N Engl J Med. Jun 15 1995;332(24):1594-9. [Medline].
Kornak U, Schulz A, Friedrich W, et al. Mutations in the a3 subunit of the vacuolar H(?)-ATPase cause infantile malignant osteopetrosis. Hum Mol Genet. 2000; 9: 2059-63.
Kornak U, Kasper D, Bosl MR, et al. Loss of the ClC-7 chloride channel leads to osteopetrosis in mice and man. Cell. Jan 26 2001;104(2):205-15. [Medline].
Lajeunesse D, Busque L, Ménard P, Brunette MG, Bon ny Y. Demonstration of an osteoblast defect in two cas es of human malignant osteopetrosis. Correction of the phenotype after bone marrow transplant. J Clin Invest. 1996; 98: 1835-42.
Martinez C, Polgreen LE, Defor TE, et al. Characterization and management of hypercalcemia following transplantation for osteopetrosis. Bone Marrow Transplant. Oct 5 2009;[Medline].
Mazzolari E, Forino C, Razza A, et al. A single-center experience in 20 patients with infantile malignant osteopetrosis. Am J Hematol. Aug 2009;84(8):473-9. [Medline].
Mills BG, Yabe H, Singer FR. Osteoclasts in human osteopetrosis contain viral-nucleocapsid-like nuclear inclusions. J Bone Miner Res. 1988 3: 101-6.
Morin S, Leslie WD. High bone mineral density is as sociated with high body mass index. Osteoporos Int. 2009; 20: 1267-71.
Pangrazio A, Cassani B, Guerrini MM, Crockett JC, Marrella V, Zammataro L, et al. RANK-dependent autosomal recessive osteopetrosis: characterisation of 5 new cases with novel mutations. J Bone Miner Res. Nov 9 2011;[Medline].
Perdu B, Van Hul W, Van Wesenbeeck L. Osteopetro sis: from animal models to human conditions. Clinic Rev Bone Miner Metab 2008; 6:71-81.
Plow EF, Qin J, Byzova T. Kindling the flame of integrin activation and function with kindlins. Curr Opin Hematol. Sep 2009;16(5):323-8. [Medline].
Rossini M, Viapiana O, Gatti D, Adami S. Obesità e ap parato osteo-articolare.In: Obesità, un trattato multidi mensionale. II edizione. Kurtis Ed., 2009; 380-391.
Shah GN, Bonapace G, Hu PY, et al. Carbonic anhydrase II deficiency syndrome (osteopetrosis with renal tubular acidosis and brain calcification): novel mutations in CA2 identified by direct sequencing expand the op portunity for genotype-phenotype correlation. Hum Mutat. 2004; 24: 272.
Smahi A, Courtois G, Rabia SH, et al. The NF-kappaB sig nalling pathway in human diseases: from incontinentia pigmenti to ectodermal dysplasias and immune-defi ciency syndromes. Hum Mol Genet. 2002; 11: 2371-5.
Shapiro F, Key LL, Anast C. Variable osteoclast ap pearance in human infantile osteopetrosis. Calcif Tis sue Int. 1988; 43: 67-76.
  Stark Z, Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis. Feb 20 2009;4:5. [Medline]. [Full Text].
Sobacchi C, Frattini A, Guerrini MM, Abinun M, Pan-grazio A, Susani L, Bredius R, Mancini G, Cant A, Bishop N, Grabowski P, Del Fattore A, Messina C, Erri go G, Coxon FP, Scott DI, Teti A, Rogers MJ, Vezzo ni P, Villa A, Helfrich MH. Osteoclast-poor human os teopetrosis due to mutations in the gene encoding RAN KL. Nat Genet. 2007; 39: 960-2.
Symposium on Osteopetrosis. Proceedings and abstracts of the First International Symposium on Osteopetrosis: biology and therapy. October 23-24, 2003. Bethesda, Maryland, USA. J Bone Miner Res. Aug 2004;19(8):1356-75. [Medline].
Taranta A, Migliaccio S, Recchia I, Caniglia M, Luciani M, De Rossi G, Dionisi-Vici C, Pinto RM, Francalan ci P, Boldrini R, Lanino E, Dini G, Morreale G, Ral ston SH, Villa A, Vezzoni P, Del Principe D, Cassini F, Palombo G, Teti. A. Genotype-phenotype relation ship in human ATP6i-dependent autosomal recessive osteopetrosis. Am J Pathol. 2003; 162: 57-68.
Teitelbaum SL. Bone resorption by osteoclasts. Science. Sep 1 2000;289(5484):1504-8. [Medline].
Tolar J, Teitelbaum SL, Orchard PJ. Osteopetrosis. N Engl J Med. Dec 30 2004;351(27):2839-49.[Medline].
Van Wesenbeeck L, Cleiren E, Gram J, et al. Six novel missense mutations in the LDL receptor-related protein 5 (LRP5) gene in different conditions with an increased bone density. Am J Hum Genet. Mar 2003;72(3):763-71. [Medline].
Van Wesenbeeck L, Odgren PR, Coxon FP, et al. In volvement of PLEKHM1 in osteoclastic vesicular trans port and osteopetrosis in incisors absent rats and hu mans. J Clin Invest.2007; 117: 919-30.
Villa A, Guerrini MM, Cassani B, Pangrazio A, So-bacchi C. Infantile malignant, autosomal recessive osteopetrosis: the rich and the poor. Calcif Tissue Int. 2009; 84: 1-12.
Wada T, Nakashima T, Oliveira-dos-Santos AJ, et al. The molecular scaffold Gab2 is a crucial component of RANK signaling and osteoclastogenesis. Nat Med. Apr 2005;11(4):394-9. [Medline].


Malattia di Paget

 


Questa malattia, conosciuta anche come osteite deformante, ha una eziologia sconosciuta (genetica autosomica dominante?, virale?) e può coinvolgere le ossa del cranio, della regione pelvica. il femore e la tibia.

 Sir James Paget descrisse la malattia di Paget delle ossa nel 1877. Quando il cranio è interessato, solitamente la piramide temporale è assottigliata, con importanti deformazioni strutturali nella dislocazione dell’arteria carotide interna, allargamento della mastoide con obliterazione delle cellule mastoidee, restringimento del condotto uditivo interno, fissazione della staffa, obliterazione della finestra rotonda e del dotto cocleare, ed altro. La sordità è spesso di tipo misto e neurosensoriale, prevalentemente a sede cocleare e potrebbe essere causata dalle variazioni della densità ossea, che alterano le modalità di movimento e di smorzamento delle strutture dell’orecchio medio e dell’orecchio interno

La perdita uditiva  neurosensoriale e conduttiva mista è una manifestazione clinica comune della malattia di Paget dell'osso temporale, e mentre ci sono numerosi rapporti clinici e patologici sulla condizione, nessuno ha identificato una spiegazione patologica coerente per la perdita uditiva . Si è concluso che le acustici perdite di malattia di Paget sono causate da cambiamenti nella densità ossea, la massa, e la forma che servono a smorzare la meccanica dei movimenti finemente sintonizzati dell orecchio medio e interno.

Il morbo di Paget è una malattia cronica caratterizzata da una ripartizione e ricrescita del tessuto osseo che di solito si traduce in ossa ingrandite e deformate. Queste ossa allargata tendono ad essere pesanti con calcificazione ma debole in generale, con conseguente dolore alle ossa, artrite, deformità e fratture. Anche se un'altra malattia, l'osteoporosi, produce anche e ossa deboli, le due malattie non sono simili.

Le ossa più comuni colpiti dal morbo di Paget sono il bacino, le ossa delle gambe, vertebre, clavicola (clavicola), e omero (braccio osseo). Si crede che la malattia sia causata da un'infezione lentamente progressiva, presente  molti anni prima della comparsa dei sintomi. Anche la genetica potrebbero giocare un fattore importante in questa malattia poiché è noto che colpisce  più di un membro della stessa famiglia. Uomini e donne sono colpiti allo stesso modo.

Eziologia, quali sono le cause della malattia di Paget?

Essa sembrerebbe causata da vari fattori, quali una immunodeficienza ereditaria(recentemente, alcuni geni sono stati associati con la malattia di Paget, compreso il Sequestrosome 1 gene del cromosoma 5)., una infezione virale o entrambe associate(Jesse L. Byock). L'infezione avviene da parte del paramyxovirus che attacca gli osteoclasti rendendoli iperresponsivi a fattori attivanti quali la vitamina D; il virus non è mai stato isolato dai tessuti colpiti, perciò l'esatta eziologia non è provata.


Storia e Incidenza

La malattia era già presente nell'antichità: difatti è stato ritrovato un cranio grandemente deformato e ingrossato, risalente al 1000 a.C., presso i siti archeologici egizi. Testimonianza ancora più arcaica è segnalata nel sito di Monte Covolo (prealpi bresciane), anche qui un cranio deformato, cronologicamente correlabile al calcolitico (IV millennio a.C.)

Il morbo si manifesta abitualmente dopo i quaranta anni e gli uomini sono colpiti in maggior misura rispetto alle donne..Comunemente colpisce le persone anziane e circa 3-4% della popolazione sopra i 50 anni 

 Le ricerche hanno verificato che in Gran Bretagna, il quattro per cento degli uomini oltre la quarantina, soffra qualche forma della malattia, mentre dopo la settantina si arriva a toccare una percentuale del dieci per cento di affetti.[2]
Questa malattia  colpisce l'1% della popolazione degli Stati Uniti.Un malato su quattro presenta sintomi debilitanti.

La malattia si trasmette via ereditaria e sembra localizzarsi in alcune zone geografiche, come la Francia e l'Inghilterra.


Come si trasmette la malattia ossea di Paget?

Le cause di questa patologia non sono ancora del tutto conosciute. In circa il 35% dei casi la malattia è ereditaria con una modalità di trasmissione autosomica dominante: il genitore malato ha il 50% di possibilità di trasmettere il difetto al proprio figlio. Si stima, inoltre, che il rischio di malattia nei parenti di primo grado di soggetti affetti da osteopatia di Paget sia sette volte maggiore rispetto ai soggetti che non manifestano familiarità per tale patologia. Recentemente è stata descritta una relazione tra un difetto a livello del cromosoma 5 (nel gene SQSTM1) e questa malattia. Esistono comunque alcuni casi a elevata familiarità in cui questo difetto non è stato riscontrato. Infine, fattori ambientali e probabilmente alcune infezioni virali potrebbero scatenare la patologia, particolarmente nei soggetti geneticamente predisposti.


Segni e sintomi

Gli osteoclasti aumentano il riassorbimento osseo e stimolano di conseguenza la formazione di nuovo tessuto osseo, da parte degli osteoblasti.

Questa malattia causa una deformità ossea dovuta ad una crescita anomala che le rende più grandi e più morbide (e quindi più soggette a fratture); mentre in condizioni normali le ossa si rinnovano ogni otto anni, il morbo aumenta la rapidità di decomposizione e riformazione con la conseguenza che gli strati nuovi risultano disorganizzati e deformati rispetto alla norma.Può colpire singole ossa (tibiaileofemorecraniovertebreomero) oppure più sedi.

La malattia ha insorgenza subdola con sintomi praticamente assenti; talvolta sono presenti dolore osseo e rigidità articolare. Può portare a complicazioni sintomatiche quali la radicolopatia (schiacciamento di una radice nervosa spinale), disturbi uditivi, ingrossamento del cranio, artrosi. Quando la sede colpita è la base cranica, può verificarsi come temibile conseguenza la compressione del midollo spinale o delle strutture della fossa cranica posteriore. Nel paziente anziano si riscontra il tipico segno del cappello, ovvero il cappello risulta progressivamente più stretto con l'avanzare della deformità ossea. Altra evenienza, descritta nelle forme più gravi, è lo sviluppo di un sarcoma. Nelle forme con esteso coinvolgimento dello scheletro è possibile riscontrare un'insufficienza cardiaca ad alta gittata.

 

I sintomi più comuni della malattia di Paget includono:

 

  1. Il dolore osseo
  2. Mal di testa e perdita dell'udito
  3. La pressione sui nervi
  4. Hip dolore
  5. Danni alla cartilagine delle articolazioni
  6. Aumento della dimensione testa, incurvamento delle arti, e, raramente, curvatura della colonna vertebrale - Questi sono sintomi di casi avanzati. 

 

Se non trattata, la malattia di Paget può portare a molte complicazioni tra cui:

  1. Artrite
  2. Ipoacusia - Quando la malattia di Paget colpisce il cranio e l'osso che circonda l'orecchio interno si potrebbe verificare  perdita  uditiva in una o entrambe le orecchie. Un trattamento corretto potrebbe rallentare o arrestare la perdita uditiva.
  3. Le malattie cardiache
  4. Calcoli renali
  5. Sistema nervoso
  6. Sarcoma
  7. Denti
  8. Visione

 

Diagnosi

La malattia di Paget è raramente diagnosticata nei pazienti al di sotto dei 40 anni, perché molti pazienti possono avere una malattia senza sintomi. Inoltre, quando i sintomi sono presenti, a volte possono essere confusi con quelli dell’ artrite. Poiché la diagnosi precoce ed il trattamento sono importanti, fratelli e figli di una persona con malattia di Paget potrebbero essere sottoposti ad un esame del sangue con ricerca della fosfatasi alcalina ogni due o tre anni dopo i 40 anni la malattia di Paget può essere diagnosticata utilizzando uno o più dei seguenti test.:

 

Raggi X

Le ossa di un paziente con malattia di Paget hanno un aspetto caratteristico ai raggi X che il medico riconoscerà. Tipico del morbo di Paget è l'aspetto istologico "a mosaico" dell'osso. La malattia di Paget può essere rilevato anche con altri test di imaging, come la scintigrafia ossea, risonanza magnetica e TAC. La scintigrafia ossea è particolarmente utile per determinare il grado di coinvolgimento del morbo di Paget quanto fornisce una immagine di tutto scheletro.

   

 

Analisi del Sangue :Fosfatasi alcalina del sangue

La diagnosi è costituita da analisi del sangue che verifica un elevato livello di fosfatasi alcalina (un enzima) nel sangue ,indicante l'attivazione cellulare per la sintesi del tessuto osseo, risultato del turnover osseo anormale di rimodellamento osseo attivamente, potrebbe suggerire la presenza del morbo di Paget. Questo esame del sangue è indicato anche come la fosfatasi alcalina sierica (SAP) ed è utilizzato per monitorare i risultati del trattamento della malattia di Paget.,

Esame delle Urine che verificano il valore della Idrossiprolina, attestante la decomposizione ossea.


Scintigrafia ossea

Questo test può essere utilizzato per determinare l'entità e l'attività della malattia di Paget.

 

Qual è la prognosi per la malattia di Paget?

La prospettiva è generalmente buona, specialmente se il trattamento viene somministrato prima si sono verificati importanti cambiamenti nelle ossa colpite. La malattia di Paget si verifica più frequentemente nella colonna vertebrale, cranio, bacino, cosce e gambe. In generale, i sintomi progrediscono lentamente. Malattia di Paget non è un cancro, e la malattia non si diffonde alle ossa normali. Il trattamento può controllare la malattia di Paget e ridurre i sintomi, ma il trattamento non curare la malattia di Paget.

 

Trattamento e gestione

Anche se non esiste una cura per la malattia di Paget, il trattamento può controllare l'attività di malattia e ridurre i sintomi. Il trattamento è particolarmente efficace se viene avviato prima che si siano verificati importanti cambiamenti nelle ossa colpite.

 

Farmaci

Quando la malattia di Paget è asintomatica ed i tests ematici mostrano che il livello di fosfatasi alcalina sierica è normale o minimamente elevato, può non essere necessario alcun trattamento. Il dolore osseo può richiedere farmaci anti-infiammatori (FANS) o farmaci antidolorifici. I tipi più comuni di medicina usati per trattare il morbo di Paget sono i bifosfonati. I bifosfonati funzionano rallentando l'attività delle cellule nelle ossa, rallentando così il progresso del morbo di Paget. Ci sono un certo numero di questi farmaci, che vengono presi per bocca, tra cui l'alendronato (Fosamax), risedronato (Actonel), etidronato (Didronel), e tiludronate (Skelid), altri che vengono somministrati per via endovenosa, tra cui il  pamidronato (Aredia) e lo zoledronato (Reclast ). In generale, i bifosfonati orali sono presi  al mattino a stomaco vuoto con  acqua. Essi possono causare irritazione dello stomaco e dell'esofago. I bifosfonati per via endovenosa possono causare dolori muscolari temporanei ed articolari, ma non sono associati con irritazione dello stomaco o dell'esofago. Si utilizza anche la Plicamicina

I bifosfonati non sono appropriate per tutti i pazienti, soprattutto in quelli con problemi renali. Alcuni pazienti possono anche avere reazioni allergiche. Il medico valuterà se questi farmaci sono appropriati.

Risultati  mostrano chiaramente che la calcitonina è efficace nel bloccare la progressione della perdita uditiva  nella malattia di Paget.

 

Chirurgia

Ci sono generalmente tre principali complicanze della malattia di Paget per la quale potrebbe essere raccomandato un intervento chirurgico.

  1. Fratture

  2. Artrite degenerativa Grave

  3. Deformità ossea

 

Dieta ed esercizio fisico

I pazienti con malattia di Paget devono assumere 1000-1500 mg di calcio, essere esposti a sole sufficiente, e prendere almeno 400 unità di vitamina D  giornalmente . L'esercizio fisico è essenziale per mantenere la salute dello scheletro, evitando l'aumento di peso, e mantenere la mobilità articolare. 

La malattia di Paget è raramente una malattia mortale e la maggior parte dei pazienti può condurre un sano stile di vita attiva.

Come molte altre condizioni, l'educazione sulla malattia di Paget e la partecipazione a gruppi di supporto locali può essere uno dei più grandi strumenti per la gestione della malattia e prevenire ulteriori complicazioni. Per ulteriori informazioni sulla malattia di Paget, contattare le seguenti organizzazioni:

References

  1. Abelson A. A review of Paget's disease of bone with a focus on the efficacy and safety of zoledronic acid 5 mg. Curr Med Res Opin. Mar 2008;24(3):695-705. [Medline].
  2. Altman RD, Bloch DA, Hochberg MC, Murphy WA. Prevalence of pelvic Paget's disease of bone in the United States. J Bone Miner Res. Mar 2000;15(3):461-5. [Medline].
  3. Alexandersen P, Peris P, Guañabens N, Byrjalsen I, Alvarez L, Solberg H, et al. Non-isomerized C-telopeptide fragments are highly sensitive markers for monitoring disease activity and treatment efficacy in Paget's disease of bone. J Bone Miner Res. Apr 2005;20(4):588-95. [Medline].
  4. Alvarez L, Guañabens N, Peris P, Monegal A, Bedini JL, Deulofeu R, et al. Discriminative value of biochemical markers of bone turnover in assessing the activity of Paget's disease. J Bone Miner Res. Mar 1995;10(3):458-65. [Medline].
  5. Barker DJ, Chamberlain AT, Guyer PB, Gardner MJ. Paget's disease of bone: the Lancashire focus. Br Med J. Apr 26 1980;280(6222):1105-7. [Medline][Full Text].
  6. Basle MF, Fournier JG, Rozenblatt S, Rebel A,Bouteille M. Measles virus RNA detected in Paget’s
  7. disease bone tissue by in situ hybridization. J Gen Virol 1986; 67: 907-13.
  8. Cooper C, Dennison E, Schafheutle K, Kellingray S, Guyer P, Barker D. Epidemiology of Paget's disease of bone. Bone. May 1999;24(5 Suppl):3S-5S. [Medline].
  9. Dove J. Complete fractures of the femur in Paget's disease of bone. J Bone Joint Surg Br. Feb 1980;62-B(1):12-7. [Medline].
  10. Doyle T, Gunn J, Anderson G, Gill M, Cundy T. Paget's disease in New Zealand: evidence for declining prevalence. Bone. Nov 2002;31(5):616-9. [Medline].
  11. Drake WM, Kendler DL, Brown JP. Consensus statement on the modern therapy of Paget's disease of bone from a Western Osteoporosis Alliance symposium. Biannual Foothills Meeting on Osteoporosis, Calgary, Alberta, Canada, September 9-10, 2000. Clin Ther. Apr 2001;23(4):620-6. [Medline].
  12. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc. Sep 2008;83(9):1032-45. [Medline][Full Text].
  13. FontiBarker DJ. The epidemiology of Paget’s disease of bone. Br Med Bull 1984; 40: 396-400.
  14. Cundy T. Is the prevalence of Paget’s disease of bonedecreasing? J Bone Miner Res 2006; 21: P9-P13.
  15. Goldman AB, Bullough P, Kammerman S, Ambos M. Osteitis deformans of the hip joint. AJR Am J Roentgenol. Apr 1977;128(4):601-6. [Medline].
  16. González DC, Mautalen CA. Short-term therapy with oral olpadronate in active Paget's disease of bone. J Bone Miner Res. Dec 1999;14(12):2042-7. [Medline].
  17. Guañabens N, Garrido J, Gobbo M, Piga AM, del Pino J, Torrijos A, et al. Prevalence of Paget's disease of bone in Spain. Bone. Dec 2008;43(6):1006-9. [Medline].
  18. Hosking D, Lyles K, Brown JP, Fraser WD, Miller P,Curiel MD, Devogelaer JP, Hooper M, Su G, Zelenakas
  19. K, Pak J, Fashola T, Saidi Y, Eriksen EF, Reid IR.Long-term control of bone turnover in Paget’s disease
  20. with zoledronic acid and risedronate. J Bone Miner Res 2007; 22: 142-8.
  21. Hoyland JA, Freemont AJ, Sharpe PT. Interleukin-6, IL-6 receptor, and IL-6 nuclear factor gene expression in Paget's disease. J Bone Miner Res. Jan 1994;9(1):75-80. [Medline].
  22. Hoyland J, Sharpe PT. Upregulation of c-fos protooncogene expression in pagetic osteoclasts. J Bone Miner Res. Aug 1994;9(8):1191-4. [Medline].
  23. Hughes AE, Shearman AM, Weber JL, Barr RJ, Wallace RG, Osterberg PH, et al. Genetic linkage of familial expansile osteolysis to chromosome 18q. Hum Mol Genet. Feb 1994;3(2):359-61. [Medline].
  24. Kanis JA. Pathophysiology and treatment of Paget’s disease of bone. 2nd ed. Martin Dunitz, London, 1998.
  25. Wellman HN, Schauwecker D, Robb JA, Khairi MR,Johnston CC. Skeletal scintimaging and radiography in
  26. the diagnosis and management of Paget’s disease. Clin Orthop Rel Res 1977; 127: 55-62.
  27. Langston AL, Campbell MK, Fraser WD, MacLennan GS, Selby PL, Ralston SH. Randomized trial of intensive bisphosphonate treatment versus symptomatic management in Paget's disease of bone. J Bone Miner Res. Jan 2010;25(1):20-31. [Medline].
  28. Lluberas-Acosta G, Hansell JR, Schumacher HR Jr. Paget's disease of bone in patients with gout. Arch Intern Med. Dec 1986;146(12):2389-92. [Medline].
  29. Lyles KW, Siris ES, Singer FR, Meunier PJ. A clinical approach to diagnosis and management of Paget's disease of bone. J Bone Miner Res. Aug 2001;16(8):1379-87. [Medline].
  30. Mangham DC, Davie MW, Grimer RJ. Sarcoma arising in Paget's disease of bone: declining incidence and increasing age at presentation. Bone. Mar 2009;44(3):431-6. [Medline].
  31. Neale SD, Schulze E, Smith R, Athanasou NA. The influence of serum cytokines and growth factors on osteoclast formation in Paget's disease. QJM. Apr 2002;95(4):233-40. [Medline].
  32. Menaa C, Barsony J, Reddy SV, Cornish J, Cundy T, Roodman GD. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 hypersensitivity of osteoclast precursors from patients with Paget's disease. J Bone Miner Res. Feb 2000;15(2):228-36. [Medline].
  33. Merlotti D, Gennari L, Martini G, Valleggi F, De Paola V, Avanzati A, et al. Comparison of different intravenous bisphosphonate regimens for Paget's disease of bone. J Bone Miner Res. Oct 2007;22(10):1510-7. [Medline].
  34. Meunier PJ, Coindre J, Edouard CM, Arlot ME. Bone histomorphometry in Paget’s disease: quantitative and
  35. dynamic analysis of pagetic and non-pagetic bone tissue.Arthiritis Rheum 1980; 23: 1095-103.
  36. Miller PD, Brown JP, Siris ES, Hoseyni MS, Axelrod DW, Bekker PJ. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Paget's Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med. May 1999;106(5):513-20. [Medline].
  37. Parvizi J, Klein GR, Sim FH. Surgical management of Paget's disease of bone. J Bone Miner Res. Dec 2006;21 Suppl 2:P75-82. [Medline].
  38. Paget J. On a form of chronic inflammation of bones. Medico-chirurgical Transactions. 1877;65:37-63.
  39. Poór G, Donáth J, Fornet B, Cooper C. Epidemiology of Paget's disease in Europe: the prevalence is decreasing. J Bone Miner Res. Oct 2006;21(10):1545-9. [Medline].
  40. Rea SL, Walsh JP, Ward L, Yip K, Ward BK, Kent GN,Steer JH, Xu J, Ratajczak T. A novel mutation (K378X)
  41. in the sequestosome I gene associated with increasedNF-kappaB signaling and Paget’s disease of bone with
  42. a severe phenotype. J Bone Miner Res 2006; 7: 1136-45.
  43. Rebel A, Basle M, Pouplard A, Malkani K, Filmon R, Lepatezour A. Towards a viral etiology for Paget's disease of bone. Metab Bone Dis Relat Res. 1981;3(4-5):235-8. [Medline].
  44. Reid IR, Miller P, Lyles K, Fraser W, Brown JP, Saidi Y, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget's disease. N Engl J Med. Sep 1 2005;353(9):898-908. [Medline].
  45. Reid IR, Lyles K, Su G, Brown JP, Walsh JP, del Pino-Montes J. A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: data to 6.5 years. J Bone Miner Res. Sep 2011;26(9):2261-70. [Medline].
  46. Roux C, Gennari C, Farrerons J, Devogelaer JP, Mulder H, Kruse HP, et al. Comparative prospective, double-blind, multicenter study of the efficacy of tiludronate and etidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Arthritis Rheum. Jun 1995;38(6):851-8. [Medline].
  47. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. May 2004;62(5):527-34. [Medline].
  48. Schweitzer DH, Oostendorp-van de Ruit M, Van der Pluijm G, Löwik CW, Papapoulos SE. Interleukin-6 and the acute phase response during treatment of patients with Paget's disease with the nitrogen-containing bisphosphonate dimethylaminohydroxypropylidene bisphosphonate. J Bone Miner Res. Jun 1995;10(6):956-62. [Medline].
  49. Seitz S, Priemel M, Zustin J, Beil FT, Semler J, Minne H, et al. Paget's disease of bone: histologic analysis of 754 patients. J Bone Miner Res. Jan 2009;24(1):62-9. [Medline].
  50. Selby PL, Davie MW, Ralston SH, Stone MD. Guidelines on the management of Paget's disease of bone.Bone. Sep 2002;31(3):366-73. [Medline].
  51. Silverman SL. Paget disease of bone: therapeutic options. J Clin Rheumatol. Oct 2008;14(5):299-305.[Medline].
  52. Siris E, Weinstein RS, Altman R, Conte JM, Favus M, Lombardi A, et al. Comparative study of alendronate versus etidronate for the treatment of Paget's disease of bone. J Clin Endocrinol Metab. Mar 1996;81(3):961-7. [Medline].
  53. Siris ES. Paget’s disease of bone. In: Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism.
  54. pp.415-25. 4th ed. Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia, 1999.
  55. Smith SE, Murphey MD, Motamedi K, Mulligan ME, Resnik CS, Gannon FH. From the archives of the AFIP. Radiologic spectrum of Paget disease of bone and its complications with pathologic correlation.Radiographics. Sep-Oct 2002;22(5):1191-216. [Medline].
  56. Walsh JP, Ward LC, Stewart GO, Will RK, Criddle RA, Prince RL. A randomized clinical trial comparing oral alendronate and intravenous pamidronate for the treatment of Paget's disease of bone. Bone. Apr 2004;34(4):747-54. [Medline].
  57. Woitge HW, Oberwittler H, Heichel S, Grauer A, Ziegler R, Seibel MJ. Short- and long-term effects of ibandronate treatment on bone turnover in Paget disease of bone. Clin Chem. May 2000;46(5):684-90.[Medline].
  58. http://orthoinfo.AAOS.org/topic.cfm?topic=a00076
  59. http://www.Paget.org/index.php/patients/Pagets-Disease-of-Bone.html
  60. http://www.Rheumatology.org/Practice/Clinical/patients/diseases_and_conditions/pagetsdisease.pdf
  61. http://www.Niams.nih.gov/Health_Info/Bone/Pagets/pagets_disease_ff.pdf
  62. http://www.NHS.uk/Conditions/Pagets-Disease/pages/Introduction.aspx
  63. http://www.Patient.co.uk/Doctor/Paget's-Disease-of-Bone.htm
  64. http://www.BBC.co.UK/Health/physical_health/Conditions/pagets1.shtml