Introduzione sordità non sindromiche

Che cosa è la sordità non sindromica?

Per Sordità non sindromica si intende una  perdita uditiva non è associata ad altri segni e sintomi . Al contrario, una sordità sindromica comporta oltre la perdita dell'udito presenza di anomalie in altre parti del corpo. Diversi tipi di sordità sindromica sono denominati in base ai loro modelli di ereditarietà.

La maggior parte delle forme di sordità sindromica sono associati con perdita di udito permanente causata da danni alle strutture nell'orecchio interno. L'orecchio interno è costituito da tre parti: una struttura a forma di chiocciola chiamata coclea che aiuta suono processo, nervi che inviano le informazioni dalla coclea al cervello, e strutture coinvolte con equilibrio. La perdita dell'udito causata da cambiamenti dell'orecchio interno è chiamato sordità neurosensoriale.

La perdita dell'udito che deriva da variazioni nell'orecchio medio è chiamato ipoacusia trasmissiva.L'orecchio medio contiene tre piccole ossa che aiutano il suono trasferimento dal timpano all'orecchio interno. Alcune forme di sordità nonsyndromic, in particolare un tipo di sordità chiamato DFN3, comportano cambiamenti sia l'orecchio interno e l'orecchio medio. Questa combinazione viene chiamata ipoacusia mista.

La gravità della perdita uditiva varia e può variare nel tempo. Può interessare un orecchio (unilaterale) o entrambe le orecchie (bilaterali). Gradi di gamma perdita dell'udito da lieve (difficoltà a comprendere il linguaggio soft) a profonda (incapacità di ascoltare anche rumori molto forti). La perdita può essere stabile, o può progredire come una persona invecchia. Particolari tipi di sordità sindromica spesso mostrano schemi distintivi di perdita dell'udito. Ad esempio, la perdita può essere più pronunciata ad alta, media o bassa voce.

Sordità sindromica può verificarsi a qualsiasi età. La perdita dell'udito che è presente prima che un bambino impara è classificato come prelinguale o congenita di parlare. La perdita dell'udito che si verifica dopo lo sviluppo del linguaggio è classificato come postlinguale.

Quanto è diffusa la sordità non sindromica?

Circa 1 su 1000 bambini negli Stati Uniti è nato con sordità profonda, e un altro 2 a 3 per 1000 bambini nascono con perdita parziale dell'udito. Più della metà di questi casi sono causati da fattori genetici. La maggior parte dei casi di sordità genetica (il 70 per cento al 80 per cento) sono nonsyndromic; restanti casi sono causati da sindromi genetiche specifiche.

Negli adulti, la possibilità di sviluppare la perdita dell'udito aumenta con l'età; perdita dell'udito si verifica a metà di tutte le persone di età superiore ai 80 anni. Complessivamente, 1 a 10 persone negli Stati Uniti, più di 28 milioni, sono attualmente interessati da perdita di udito, e questo numero continua ad aumentare con l'invecchiamento della popolazione.

Quali sono i cambiamenti genetici legati alla sordità sindromica?

Le cause di sordità sindromica sono complesse. I ricercatori hanno identificato più di 30 geni che, quando alterati, sono associati con la sordità non sindromica; Tuttavia, alcuni di questi geni non sono stati completamente caratterizzati. Molti geni legati alla sordità sono coinvolti nello sviluppo e nella funzione dell'orecchio interno. Le mutazioni in questi geni contribuiscono alla perdita dell'udito, interferendo con passaggi critici nel suono di elaborazione. Diverse mutazioni nello stesso gene possono essere associati a diversi tipi di perdita dell'udito, e alcuni geni sono associati sia con la sordità sindromica e non sindromica. In molte famiglie colpite, non è stato trovato il gene responsabile per la perdita dell'udito.

Le mutazioni nel gene GJB2 sono una delle principali cause di sordità non sindromica prelinguale. Questo gene fornisce le istruzioni per fare una proteina chiamata connessina 26. Il gene GJB6fornisce anche le istruzioni per fare una proteina connessina, connessina 30. Queste proteine ​​formano parti (subunità) di canali chiamati giunzioni gap, che permettono la comunicazione tra cellule vicine. Mutazioni in proteine ​​connessine che compongono giunzioni possono influenzare la funzione o la sopravvivenza delle cellule che sono necessarie per l'udito.

DFN3 la sordità è causata da mutazioni nel gene POU3F4, che si trova sul cromosoma X. Nelle persone con questa condizione, una delle piccole ossa dell'orecchio medio (staffa) non possono muoversi normalmente, che interferisce con l'udito. Questo segno caratteristico di DFN3 si chiama fissaggio staffa. Almeno altri quattro regioni del cromosoma X sono coinvolti nella perdita di udito, ma non sono stati scoperti i geni responsabili.

Alterazioni nei geni MT-RNR1 e MT-TS1 sono stati trovati per aumentare il rischio di sviluppare la sordità non sindromica. Questi geni sono trovati nei mitocondri, che sono strutture all'interno delle cellule che convertono l'energia dal cibo in una forma che le cellule possono utilizzare. Sebbene la maggior parte del DNA è confezionato in cromosomi all'interno del nucleo, mitocondri hanno anche una piccola quantità di un proprio DNA (chiamato DNA mitocondriale). Le persone con particolari mutazioni nel gene MT-RNR1 hanno un aumento del rischio di perdita dell'udito se sono esposti a determinati farmaci antibiotici chiamati aminoglicosidi; Tuttavia, alcune persone con una mutazione nel gene MT-RNR1 sviluppano la perdita dell'udito, anche senza l'esposizione a questi antibiotici.

Altri geni che sono stati associati con la sordità non sindromica include

 ATP2B2 , ACTG1 , CDH23 ,CLDN14 , COCH , COL11A2 , DFNA5 , DFNB31 , DFNB59 , ESPN

 , EYA4 , GJB3 ,KCNQ4 ,LHFPL5MYO1A , MYO15A , MYO6 , MYO7A , OTOF , PCDH15 , 

SLC26A4 , STRC , TECTA ,TMC1 , TMIE , TMPRSS3 , TRIOBP , USH1C , e WFS1.

 

Sordità può anche derivare da fattori ambientali o una combinazione di fattori genetici e ambientali.Cause ambientali di perdita dell'udito includono alcuni farmaci, infezioni specifiche prima o dopo la nascita, e l'esposizione a rumori forti per un periodo prolungato.

 

Per saperne di più the ACTG1 , ATP2B2 , CDH23 , CLDN14 , COCH , COL11A2 , DFNA5 , 

DFNB31DFNB59 , ESPN , EYA4 , GJB2 , GJB3 , GJB6 , KCNQ4 , LHFPL5 , MT-RNR1 ,

 MT-TS1 , MYO1AMYO6 , MYO7A , MYO15A , OTOF , PCDH15 , POU3F4 , SLC26A4 , STRC , 

TECTA , TMC1 ,TMIE , TMPRSS3 , TRIOBP , USH1C , e WFS1 geni e del DNA mitocondriale .

1. Ipoacusie infantili: dalla diagnosi alla terapia Definizione e classificazione

Definizione
Una ipoacusia infantile è una ipoacusia presente alla nascita o in età preverbale e costituisce un problema di rilevante importanza socio-sanitaria, tanto è vero che, per evitare Finsorgenza di eventuali ritardi di apprendimento e sviluppo del linguaggio, è necessario attuare una prevenzione e diagnosi precoce al fine di individuare quanto prima il deficit uditivo e poterne contenere i danni.
Ribadito che si parla di normoacusia quando la soglia uditiva è accertata bilateralmente entro i 20 dB HL. esistono naturalmente diversi gradi di ipoacusia a seconda della perdita uditiva. Secondo il Pediatric Amplification Protocol della American Academy of Audiology del 2003 si distinguono:
Sordità lievi: deficit audiometrico (PTA 500-4000 Hz) tra 25 e 40 dB HL. che può determinare un ritardo nell’inizio dell ‘eloquio, dislalie audiogene, impoverimento del vocabolario e rallentato sviluppo psico-linguistico. In questa situazione la necessità di una amplificazione va valutata nel singolo caso (Fig.1).

CLASSIFICAZIONE
Una ipoacusia infantile può essere classificata in vario modo. Difatti, in aggiunta alla severità del deficit uditivo ed al range frequenziale coinvolto, si possono prendere in considerazione altre caratteristiche che possono generare un certo tipo di classificazione della sordità, per esempio il periodo di insorgenza, il tipo di ipoacusia, le cause oltre al carattere stabile o progressivamente ingravescente.
In generale, dal punto di vista puramente audiometrico, vale la classica distinzione tra ipoacusie trasmissionali, neurosensoriali e miste; se il deficit Irasmissionale può corrispondere, nella maggior parte dei casi, a problemi suscettibili di trattamento più semplice, la perdita neurosensoriale presenta ordinariamente caratteristiche di maggiore complessità diagnostica e terapeutica.


La più comune causa di ipoacusia transitoria, da modesta a moderata, nella prima e seconda infanzia, è rappresentata dalla ipoacusia trasmissionale causata dalla otite inedia acuta o da otite media secretiva. Si tratta quindi di conseguenze di fenomeni “para-fisiologici” legati in qualche modo all’accrescimento ed alla maturazione del sistema immunitario. come tali di comune riscontro e, salvo casi particolari, prive di particolari problemi diagnostici e terapeutici. Più rare possibili cause di ipoacusia di trasmissione nell’infanzia sono: malformazioni della catena ossiculare (aplasie minori), fissazioni della catena ossiculare, anche di tipo otosclerotico (1), malformazioni delle finestre (possibile ipoacusia di tipo misto), colesteatoma congenito. anomalie vascolari. Un indispensabile contributo diagnostico è fornito. in questi casi. dalla TC ad alta risoluzione (2).


Il capitolo delle ipoacusie neurosensoriali, tuttora con aspetti inesplorati, necessita di una trattazione più vasta.


In questo ambito, le ipoacusie infantili sono comunemente classificate come ereditarie o acquisite.


Le varietà ereditarie sono di origine genetica e possono essere classificate rispettivamente come isolate (non sindromiche) e sindromiche. Le prime, non associabili ad altre manifestazioni cliniche, rappresentano circa il 70% dei casi; le seconde, invece, si riscontrano insieme ad altri distinti elementi patologici.
11 primo gene responsabile di una sordità non sindromica fu scoperto nel 1993 dal gruppo di studio guidato da Prezant (3). Si ipotizza che alcune centinaia di geni sovrintendano all’organizzazione dell’apparato uditivo: di questi ne sono stati identificati una quarantina che codificano la sintesi di proteine implicate a vari livelli della coclea (citoscheletro delle cellule cigliate, contrattilità delle cellule cigliate esterne. giunzioni cellulari, struttura della membrana tectoria. ecc.) e la cui alterazione è responsabile di varie forme di sordità genetica.


Tra le varietà non sindromiche isolate esistono: Varietà autosomiche recessive (70-80%)

·         Varietà autosomiche dominanti (15-25%)

·         Varietà X- Linked, ossia legate al sesso (2-5%)

·         Varietà mitocondriali (1-2%). in cui l’alterazione del mtDNA detennina quadri di diversa entità e gravità.


Autosomal dominant  loci and genes

Tabella 11 a - Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche dominanti

(daVan Camp e Smith 2010

Locus

Posizione

Gene

Referenze

DFNAI

5q31

DIAPH1

Léon et al, 1992;

Lynch et al., 1997

DFNA2A

lp34

KCNQ4

Coucke et al., 1994
Kubisch et al.. 1999

DFNA2B

lp351

GJB3

(in passato CX31)

Xia et al., 1999

DFNA3A

13q1 1-q12

GJB2

(in passato CX26)

Chaib et al., 1994

Denoyelle et al., 1998

Kelsell et al.. 1997

DFNA3B

13q12

GJB6

(in passato CX3O)

Grifaet al,. 1999

DFNA4

19q13

MYH14

Chen et al., 1995,

Donaudy et al, 2004

DFNA5

7p15

DFNA5

Van Camp et al, 1995
Van Laer et al.. 1998

DFNA6

4pl6.3

WFSI

Lesperance et al., 1995: Van Camp et al., 1999; Bespalova et al.. 2001: Young et al.. 2001

DFNA7

1q21-q23

sconosciuto

Fagerheim et al.. 1996

DFNA8

vedi DFNAI2

DFNA9

14ql2-q13

COCH

Manolis et al.. 1996
Robertson et al., 1998

DFNÀIO

6q22-q23

EYA4

O’Neili et aI. 1996

Wayne et al.. 2001

DFNA11

1lql2. 3-q2l

MYO7A

Tamagawa et al.. 1996
Liu et al.. 1997

DFNA12

I Iq2224

TECTA

Verhoeven et al.. 1997

Verhoeven et al,. 1998

DFNA13

6p2l

COL11A2

Brown et al. 1997

 McGuirt et al.. 1999

DFNA14

vedi DFNA6

DFNA15

5g31

POU4F3

Vahava et al.. 1998

DFNA16

2q24

sconosciuto

Fukushima et al., 1999

DFNA17

22q

MYH9

Lalwaniet al. 1999
Lalwani et al. 2000

DFNA18

3q22

Sconosciuto

Bonsch et al.. 2001

DFNA19

10 (pericentr.)

Sconosciuto

The Molecular Biology of Hearing and Deafness, Bethesda, October 8l I. 1998 (Green et al., abstract 107)

DFNA20

17q25

ACTG1

Morell et al,.2000, Yang et al,. 2000, Zhu et al. 2003, van  Wijk et al.. 2003

DFNA21

6p21

sconosciuto

Kunst et al.. 2000

DFNA22

6gl3

MYO6

Melchionda et al.. 2001

DFNA23

I4q2l-q22

sconosciuto

Salam et al.. 2000

DFNÀ24

4q

sconosciuto

Hafner et al.. 2000

DFNA25

12g21-24

sconosciuto

Greene et aI.. 1999

DFNA26

vedi DFNA2O

DFNA27

4q12

sconosciuto

Fridell et aI.. 999

DFNA2S

8q22

TFCP2L3

Anderson et al.. 1999

Peters et al.. 2002

DFNA29

DFNA3()

I 5q5-26

sconosciuto

Mangino et al 200!

DFNA3I

6p2i.3

sconosciuto

Snoeckx et ai. 2004

DFNA32

i1p15

sconosciuto

Li et al., 2000

DFNA33

13g34-gter

sconosciuto

Bonsch et al., 2009

DFA34

1g44

 

Kurima et al., 2000

DFNA35

     

DFNA36

9g13-g2i

TMCI

Kurima et al.,2002

DFNA37

1p21

 

Talebizadeh et al., 2000

DFA38

vedi DFNA6

 

Xiao et al., 2001

DFNA39

4g21.3

DSPP

DFA40

i6pi2

   

DFNA4I

12g24-gter

sconosciuto

Bianton et al.,2002

DFNA42

5g3 1.1 -g32

sconosciuto

Xia et al., 2002

DFNA43

2pi2

 

Fiex et al., 2003

DFA44

3q2829

CCDC5O

Modamio-Hoybjor et al., 2003; Modamio-Hoybjor et al., 2007

DFNA45

     

DFNA46

     

DFNA47

9p21-22

sconosciuto

D’Adamo et al., 2003

DFNA48

12g13-g14

MYO1A

D’Adamo et al.. 2003. Donaudy et al., 2003

DFNA49

1g21-g23

sconosciuto

Moreno-Peiayo et ai.. 2003

DFNA50

7g32.2

MIRN96

Modamio-Hoybjor et ai.. 2004: Mencia et ai.. 2009

DFA51

9g21

TJP2

Waishetai.. 2010

DFNA52

4g28

   

DFN53

14g 11 .2-g 12

sconosciuto

Yan et al., 2005

DFA54

5g3 I

sconosciuto

Gurtler et al., 2004

DF>A55

     

DFA56

     

DFNA57

I9pI3.2

sconosciuto

Bonsch et al., 2008

DFNA58

2p12-p2I

sconosciuto

Lezirovitz et al., 2009

DFNA59

11ip14.2g12.3

sconosciuto

Chatterjee et al., 2009

DFNA60

2g21.3-g24.1

 

Liu XZ et al., ARO meeting. Denver. February 2007.

 

DFNA1

DIAPH1

DFNA11

MYO7A

DFNA2

Cx31/ KCNQ4

DFNA 13

COL11 A2

DFNA3

Cx26/Cx30

DFNA 15

POU4F3

DNFA4

MYH14

DFNA 17

MYH9

DFNA5

DFNA5

DFNA20/26

ACTG1

DFNA6/14

WFSI

DFNA22

MY06

DFNA8/12

TECTA

DFNA28

TFCP2L3

DFNA9

COCH

DFNA36

TMC1

DFNA10

EYA4

DFNA48

MYO1A

Autosomal recessive  loci and genes Tabella III - Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche recessive (daVan Camp e Smith 2010)

DFNB1A

13q11-12

 GJB2 (in passato CX26)

Guilford et al., 1994

Keisell et al., 1997

DFNB1B

13g12

GJB6 (in passato CX3O)

Del Castillo et al.., 2002

DFNB2

11q13.5 

MYO7A


Guilford et al., 1994
Liu et al.., 1997
Weil et al., 1997

DFNB3

17pl1.2 

MYO15A

Friedman et al., 1995

Wang et al., 1998

DFNB4

7q31

SLC26A4
(in passato PDS)

Baldwin et al., 1995

Li et al., 1998

DFNB5

(Vedi Nota 1)

l4q12

 sconosciuto

Fukushima et al., 1995

DFNB6

3p14-p21

TMIE

Fukushima et al., 1995

 Naz et al., 2002

DFNB7/1 I

9g13-g21 

TMC1

Jain ci al.. 1995, Scoti ci al., l996,Kurima ci al.. 2002

DFNB8/DFNBIO

21q22

TMPRSS3

Veske et al., 1996,
Bonne-Tamir et al., 1996,

Scott et al., 2001

DFNB9

(Vedi Nota 2)

2p22-p23 

OTOF

Chaib et al., 1996

Yasunaga et al.. 1999

DFNB10

vedi
DFNB8

 

DFNBI 1

vedi DFNB7

vedi DFNB7

 

DFNB12

10q21-q22 

CDH23

Chaib ci al. 1996 Borketal.. 2001

DFNB13

7q34-36

sconosciuto

Mustapha et al.. 1998

DFNB14

7g31 

 sconosciuto

Mustapha ci al.. 1998

DFNB15

3q2l-q25

l9p13

sconosciuto 

Chen ci al, 1997

DFNB16

15g21-q22 

STRC

Campbell et al., 1997.

Verpy et al., 2001

DFNB17

7g31 

sconosciuto

Greinwald et al., 1998

DFNB18

11pl4-l5,l 

USH1C

Jain et al., 1998.

Ouyang et al., 2002;

Ahmed et al., 2002

DFNB19

18p11

sconosciuto

The Molecular Biology of Hearing and Deafness meeting Bethesda. October 8-11. 1998 (Green et al., abstract 108)

DFNB20

1lg25-qter

sconosciuto

Moynihan et al., 1999

DFNB21

1lq

TECTA

Mustapha et al., 1999

DFNB22

l6pl2.2

 OTOA

Zwaenepoel et al., 2002

DFNB23

L0p1l.2-q21

PCDH15

Ahmed et al., 2003

DFNB24

1lq23

RDX

Khan et al., 2007

DFNB25

4pl3

GRXCR1

Schraders et al., 2010

DFNB26

(Nota 3)

4q3l

sconosciuto

Riazuddin et al,. 2000

DFNB27

2q23-q31

sconosciuto

Pulleyn et al., 2000

DFNB28

22q13

TRIOBP

Walsh et al.,, 2000
Shahin et al., 2006
Riazuddin et al., 2006

DFNB29

21q22

CLDN14

Wilcox et al., 2001

DFNB30

10p11.1

MYO3A

Walsh et al., 2002

DFNB31

9q32-q34

WHRN

Mustapha et al . 2002

Mburu et al., 2003

DFNB32

lpl3.3-22.l

GPSM2

Masmoudi et al., 2003;

Walsh et al., 2010

DFNB33

9g34.3

sconosciuto

Medlej-Hashim et al., 2002

DFNB34

 

 

 

DFNB35

14q24.1-

24,3

ESRRB

Ansar et al., 2003;

Collin et al., 2008

DFNB36

1p36.3

ESPN

Naz et al., 2004

DFNB37

6q13

MYO6

Ahmed et al., 2003

DFNB38

6q26-q27

Sconosciuto

Ansar et a.l, 2003

DFNB39

7g21.l

HGF

Schultz et al., 2009

DFNB40

22q

sconosciuto

Delmaghani et al., 2003

DFNB41

 

 

 

DFNB42

3q13.31-
g22.3

 sconosciuto
 

Aslam et al, 2005

DFNB43

 

 

 

DFNB44

7pl4, 1-

 qll.22

sconosciuto

Ansar et al., 2004

DFNB45

1q43-Q44

 sconosciuto

Bhatti et al., 2008

DFNB46

l8pll.32-

pl1.31

sconosciuto

Mir et al., 2005

DFNB47

2p2S,l-
p24.3

sconosciuto

Hassan et al., 2005

DFNB48

15q23-

q25.l

sconosciuto

Ahmad et al., 2005

DFNB49

5q12 3-
g14.l.

MARVELD2
.

Ramzan et al.,2004;

Riazuddin et al ,2006

DFNB50

12g23

sconosciuto

 

DFNB51

I 1p13-p12

sconosciuto

Shaikh et al., 2005

DFNB52

 

 

 

DFNB53

6p2l.3

COL11A2

Chen et al., 2005

DFNB54

 

 

 

DFNB55

4g12-g13.2

sconosciuto

Irshad et al., 2005

DFNB56

 

 

 

DFNB57

10q23.1-

q26.ll

sconosciuto

 

DFNB58

2q14 1-

q21.2

sconosciuto

R. Smith, inedito

DFNB59

2q3l 1-

PJVK

Delmaghani et al.,.2006

 

g31.3

g31.3

 

DFNB60

5g22-g3 I

sconosciuto

R. Smith. inedito

DFNB61

7g22.I

SLC26A5

Liu et al., 2003

DFNB62

12pl3 2-

p11.23

sconosciuto

Ali et al., 2006

DFNB63

I Iq13.2-

LRTOMT/ COMT2

Du et al.. 2008;

Ahmed et al., 2008

DFNB64

 

 

 

DFNB65

20q13 2-

q13.32

sconosciuto

Tariq et al., . 2006

DFNB66/67

6p2l.2-22.3

LHFPL5

TIili et al., 2005;

Shabbir et al., 2006;

Kalay et al., 2006

DFB67

Vedi

DFNB66

 

DFNB68

l9pl3.2

sconosciuto

Santos et al., 2006

DFNB69

 

 

 




                    
Fig. 4 - Elenco dei geni responsabili di sordità (da Matsunaga)

Sopra è riportata una tabella riassuntiva (Fig.4) dei geni identificati responsabili di sordità non sindromica come pubblicato in un recentissimo studio di Matsunaga (4).
I pazienti con eredità autosomica recessiva sono solitamente affetti da una sordità congenita e di grado severo. Nella maggior parte dei casi. entrambi i genitori sono normoacusici e. come risultato di una semplice eredità mendeliana di tipo recessivo. hanno un figlio/a con ipoacusia neurosensoriale non sindromica. Al contrario, i pazienti con eredità autosomica dominante generalmente evidenziano una ipoacusia neurosensoriale progressivamente ingravescente. che inizia tra i 10 ed i 40 anni, e l’entità dell’ipoacusia è variabile.

Locus

Gene

Fenotipo audiologico

DFN3

POU3F4

Ipoacusia trasmissionale dovuta a fissità della staffa, come nell’otosclerosi: si sovrappone una progressiva ipoacusia neurosensoriale.

     
     

DFNA1

DIAPH1

Ipoacusia sui toni gravi che inizia nella prima decade di vita e che interessa progressivamente tutte le frequenze fino ad una curva audiometrica piatta, pantonale, anche di profonda entità.

DFNA2

KCNQ4

GJB3

Ipoacusia neurosensoriale sui toni acuti. simmetrica, che inizia nella prima decade di vita e che progressivamente coinvolge tutte le frequenze.

Ipoacusia neurosensoriale sui toni acuti, simmetrica, che inizia nella prima decade di vita.

DFNA

6/14/38

WFS1

Ipoacusia neurosensoriale sui toni gravi a comparsa precoce: circa il 75% delle famiglie che trasmettono in maniera dominante questo profilo audiologico veicolano mutazioni missense nel dominio C-terminale della wolframina.

     

DFNA1O

EY44

Ipoacusia progressiva che inizia nella seconda decade di vita con un profilo audiologico da piatto a lievemente in discesa. che diventa molto in discesa con l’avanzare degli anni

DFNA13

COL11A2

Ipoacusia neurosensoriale congenita. sulle frequenze medie. che mostra un progressivo peggioramento con l’età lungo l’intero arco frequenziale.

DFNA15

POU4F3

Ipoacusia neurosensoriale bilaterale, progressiva, che inizia nella seconda decade di vita.

DFNA 20/26

ACTG1

maggior parte dei casi si registra una curva in discesa.

DFNB1

GJB2 GJB6

Ipoacusia da moderata a profonda. Il genotipo più comune. 35delG/35delG. è associato nel 90% dei bambini affetti con una ipoacusia neurosensoriale da severa a profonda: una ipoacusia da severa a profonda è osservata solamente nel 60% dei bambini che sono compound eterozigoti trasportanti un allele 35de10 e qualsiasi variante dell’allele GJB2 che causa ipoacusia neurosensoriale: nei bambini che trasportano due mutazioni missense GJB2 che causano ipoacusia neurosensoriale non si osserva una ipoacusia severa o profonda.

DFNB4

SLC26J4


DFNB4 e la sindrome di Pendred sono alleliche. L’ipoacusia DFNB4 è associata con la dilatazione dell’acquedotto del vestibolo e può essere mono o bilaterale. Sui toni acuti. l’ipoacusia è severa o profonda: sui toni gravi, l’entità dell’ipoacusia è estremamente variabile L’esordio può essere congenito (prelinguale). ma è comune anche la sordità progressiva postlinguale

 mtDNA

1555A>G

12S

rRNA

L’entità dell’ipoacusia varia da moderata a profonda ma è
generalmente simmetrica: sono colpite generalmente le alte
frequenze: un calo repentino dell’udito può occorrere dopo
terapia con antibiotici aminoglicosidici

I soggetti con eredità mitocondriale abitualmente sviluppano una ipoacusia neurosensoriale che inizia tra i 5 ed i 50 anni e questa è di entità variabile.
Riportiamo (come da tabella pubblicata su Lancet nel 2005 da Smith et al [5]) i più comuni tipi di ipoacusia neurosensoriale ereditaria non-sindromica: La genetica ha fatto enormi progressi nell’ultimo decennio, consentendo di individuare con appositi tests (CONNESSINA. MIOSINA, mtDNA) l’origine genetica di molte sordità, una volta ritenute a causa sconosciuta, e di poter spesso fornire ai futuri genitori una stima del rischio riproduttivo.

In Italia i geni più frequentemente interessati sono quelli delle famiglie della connessina e delle miosine, che insieme costituiscono F80% delle sordità genetiche.
L’alterata sintesi della CONNESSINA 26 è in assoluto la causa più frequente di sordità genetica in Italia, essendo responsabile di oltre il 50% delle sordità recessive isolate e nelle popolazioni Caucasiche l’incidenza dei portatore sani di questa mutazione è tra l’i e il 4% (6). La CONNESSINA 26 è una proteina che forma la gap-junction tra le cellule cigliate ed interviene nel ricircolo degli ioni endolinfatici. La sua alterata sintesi, dovuta alla presenza in omozigosi della delezione di una delle sei guanine situate tra le posizioni, dà luogo in tre quarti dei casi ad una ipoacusia severa-profonda ed in un quarto dei casi ad ipoacusia lieve-moderata.


Fra le sordità genetiche non sindromiche le forme autosomiche recessive (DFNB) sono le più frequenti (2/3), e la sordità è quasi sempre presente alla nascita (congenita), di grado severo-profondo. Le forme dominanti (DFNA) sono più spesso progressive e possono esordire nel corso dell’infanzia o nell’età adulta Qui verranno trattate le forme più frequenti

 

8.2.1 Sordità legata a mutazioni dei geni  del sistema delle connessine

Le connessine (Cx) sono delle piccole proteine poste sulla membrana cellulare, laterali delle cellule epiteliali di supporto dell'organo del Corti che permettono il passaggio di ioni potassio dall'endolinfa verso la stria vascolare. L’omeostasi del potassio è essenziale per il mantenimento di un corretto gradiente elettrico a livello dell’organo del Corti, requisito indispensabile per il funzionamento delle cellule ciliate. che costituiscono dei punti comunicanti di giunzione (“gap-junctions”) fra cellule adiacenti laterali delle cellule epiteliali di supporto dell'organo del Corti che permettono il passaggio di ioni potassio dall'endolinfa verso la stria vascolare. L’omeostasi del potassio è essenziale per il mantenimento di un corretto gradiente elettrico a livello dell’organo del Corti, requisito indispensabile per il funzionamento delle cellule ciliate.. Esse si trovano sulla maggior parte delle cellule, e nei mammiferi ne sono conosciute oltre 20 (A.C.) tipi diversi. Quattro di esse, codificate da altrettanti geni, trovano espressione nell’orecchio interno, e possono essere implicate in forme di sordità genetica.


Tab.V

Tipo connessina

gene

Iocus

Cx26

GJB2

13q11,q12

Cx30

GJB6

13q11.q12

Cx31

GJB1

1p34

Cx32

GJB3

Xq13.1


Il gene della connessina 26, posto sul cromosoma 13, indicato con la sigla GJB2 (gapjunction protein beta 2) è stato identificato nel 1997. Sono state descritte più di 90 mutazioni del gene GJB2, responsabili di più del 50% dei casi di sordità autosomica

recessiva. La “35delG” (perdita di una guanina in posizione 35) é la mutazione piú

frequentemente descritta, essendo molto frequente nella popolazione caucasica e

nell’area mediterranea (responsabile dell’80% delle mutazioni), dove ha una frequenza di portatori uguale a 1:30 (1:35 secondo alcuni) il che significa che circa il 3% della popolazione in questa area è portatrice sana. Nei paesi del Nord Europa la frequenza dei portatori sani è più bassa, pari a 1 su 79, con eccezioni come l’Estonia, dove la frequenza è di 1 su 22.

La sordità da mutazione del gene della connessina 26 puó essere ereditata come

carattere autosomico recessivo (DFNB1) e più raramente come carattere autosomico

dominante (DFNA3). La DFNB1 è caratterizzata da una sorditá neurosensoriale bilaterale solitamente presente alla nascita, di entitá variabile, da lieve a profonda, generalmente a carattere non evolutivo, anche se forme ad insorgenza tardiva e forme a carattere progressivo sono state descritte. Di norma non é associata a malformazioni dell’orecchio medio e interno.

La sordità autosomica dominante (DFNA3) legata ad un’altra mutazione del gene della

connessina 26 è invece molto rara, dá origine ad una ipoacusia neurosensoriale bilaterale progressiva più frequentemente post linguale.

Il gene connessina 30 (GJB6 gap-junction protein beta 6) è situato sul cromosoma 13

molto vicino al gene per la connessina 26. E’ stato riscontrato che nel 50% delle persone non udenti in cui è presente la mutazione del gene per la connessina 26 in un solo cromosoma (eterozigoti), è presente una delezione di un frammento di 309 kb*) per il gene connessina 30 nell’altro cromosoma, realizzando così una situazione di doppia eterozigosi (double eterozygosity chiamata delezione GJB6-D13S1830). Nel 25% dei casi in cui non è stata riscontrata tale delezione è stata identificata un’altra delezione (di 232 kb) del gene della connessina 30 (delezione GJB6-D13S1854). Nel 25% dei casi in cui non è stata riscontrata tale delezione è stata identificata un’altra delezione (di 232 kb) del gene della connessina 30 (delezione GJB6-D13S1854). La scoperta che le due connessine (26 e 30) si combinano per formare le giunzioni di connessione funzionale nelle cellule dell’orecchio, spiega il ruolo complementare della CX30 nelle sordità legate a anomalie della CX26. Infine la mutazione della connexina 30 é stata descritta, in alcune famiglie, in associazione a una forma dominante di sordità di grado medio-grave sulle frequenze medio-acute, con andamento progressivo.

La mutazione del gene connessina 31 (GJB3, gap-junction protein beta 3) sembra

responsabile di sordità progressiva che compare in età adulta e che interessa

prevalentemente le frequenze acute (DFNA2), ma forse anche di sordità recessiva.

Ulteriori ricerche sono necessarie, ma possiamo constatare che differenti mutazioni dello stesso gene provocano sordità a modalità differenti di ereditarietà.

Il gene connessina 32, (GJB1, gap-junction protein beta 1) é responsabile della sordità

associata a neuropatia x-linked di Charcot-Marie Tooth (CMT)†Una mutazione del gene GJB2, provocando un’alterazione della connessina 26, è responsabile di una importante quota di sordità recessive congenite (si stima attorno al 50%) Il difetto uditivo nella maggioranza dei casi è stabile, solo in un quinto dei casi si è dimostrata una progressione della sordità. Essa è molto spesso (50-60%) di grado profondo, pantonale, o con residui uditivi sulle frequenze gravi. Una piccola percentuale di casi (attorno al 15%) può manifestare una ipoacusia lieve. La morfologia ossea delle rocche e la funzione vestibolare sono normali. La forma sostenuta da tale mutazione è stata classificata come DFNB1, I soggetti sordi sono omozigoti (la mutazione è presente su entrambi gli alleli). mentre gli eterozigoti sono normoudenti, Si ritiene che questa condizione di eterozigosi sia piuttosto frequente nella popolazione occidentale, fra 2,5 e 4 % La stessa DFNB1 tuttavia può essere anche sostenuta dall’associazione della mutazione del gene GJB2 con la mutazione del gene GJB6, entrambi contenuti nello stesso cromosoma 13 (v, tab, V). Poiché la Cx 26 interviene nella coclea a regolare il riciclo del potassio, si ritiene che la sordità conseguente ad una sua alterazione possa dipendere da un’anomala concentrazione endolinfatica di questo ione, Tuttavia dati ottenuti su modelli animali con mutazioni di Cx 26 e Cx30 suggeriscono che la coclea si sviluppa normalmente fino a circa due settimane dopo la nascita, mentre successivamente interviene un processo di morte cellulare Tale processo, coinvolgendo progressivamente le cellule cigliate sarebbe innescato dalla messa in funzione, post-natale, delle cellule cigliate interne, e sarebbe forse legato ad una tossicità da mancato riciclo del neuromediatore glutammato
Alterazioni della Cx26 sono anche responsabili di una rara forma dominante (DFNA3. esordio nella seconda terza decade, interessamento delle frequenze acute, andamento progressivo) e di tre rare sindromi, nelle quali alla sordità si accompagnano alterazioni cutanee come la cheratosi palmo-piantare e la cheratosi-ittiosi, entrambe espressioni di difettose “gap-junctions” nel contesto epiteliale I diversi fenotipi osservabili in presenza di anomalie della Cx26 sono spiegati dall’esistenza di numerose mutazioni, di natura differente, che possono colpire lo stesso gene GJB2

Alterazioni di altre connessine possono dar luogo a sordità sindromiche. In particolare un’anomalia di Cx 32 codificato dal gene GJB1 è responsabile di una sindrome di Charcot-Marie-Tooth con sordità associata, ed un’anomalia di Cx 43 (gene GJA1) è implicata in una sindrome rara con sordità trasmissiva e displasia oculo-dento-gengivale
Attualmente sono facilmente disponibili i test di diagnosi molecolare per Cx 26 e Cx 30. Tali test dovrebbero essere sempre essere eseguiti nei casi di sordità congenita isolata. Evidenziare la presenza di mutazioni genetiche permette in questi casi di informare le famiglie sulla probabilità con cui si possono verificare nuovi casi.

8.2.2. Gene della pendrina, PDS, (DFNB4).

Il gene SLC26A4 posizionato sul cromosoma 7 codifica una proteina (pendrina) per il

trasporto di piccoli ioni negativi I/Cl nella coclea, nel rene e nella tiroide. Nella coclea tale proteina si trova in corrispondenza delle regioni deputate al riassorbimento dell’endolinfa. Sono state descritte circa 60 mutazioni di questo gene, responsabili sia di ipoacusia non sindromica (DFNB4, 1-8% delle sordità non sindromiche) sia della sindrome di Pendred. La DFNB4 è caratterizzata da una ipoacusia neurosensoriale bilaterale con caratteristiche estremamente variabili, anche all’interno di una stessa famiglia. L’ipoacusia generalmente é congenita o ad insorgenza nei primi anni di vita, di entità da grave a profonda, anche se più raramente forme lievi-moderate sono state descritte, è sempre associata a malformazioni dell’orecchio interno, quali l’acquedotto vestibolare largo e la malformazione di Mondini. Generalmente é associata una disfunzione vestibolare. Nella sindrome di Pendred l’ipoacusia si associa a ipotiroidismo per difettosa ormonogenesi, gozzo e a malformazioni dell’orecchio interno. Il gozzo generalmente si manifesta durante l’adolescenza.Il gene della sindrome di Pendred, SLC26A4, può essere responsabile della forma di sordità isolata recessiva DFNB4, che assomiglia a quella presente nella sindrome (congenita, progressiva o fluttuante, malformazione dell’orecchio interno) ma che non si accompagna a disfunzione tiroidea, né a gozzo. I questi casi tuttavia è presente una tipica alterazione strutturale del labirinto, evidenziabile con le immagini. e consistente in una dilatazione bilaterale dell’acquedotto del vestibolo (EVA: Enlarged Vestibular Aqueduct), sede del sacco endolinfatico.

I pazienti con sordità e malformazione del labirinto osseo hanno un’elevata probabilità di essere portatori di una mutazione del gene PDS, Riconoscere questa formo genetica facilita il trattamento farmacologico sintomatica delle fluttuazioni uditive e nei giovani, fa consigliare di evitare micro traumatismi cranici e barotraumi.



8.2.3. Gene dell’otoferlina OTOF (DFNB9)

Le mutazioni del gene dell’otoferlina sono responsabili della forma recessiva DFNB9. L’otoferlina è una proteina che interviene nella regolazione delle vescicole presinaptiche delle cellule cigliate interne La sordità è prelinguale di grado severo- profondo, ed ha la particolarità che si può presentare con i caratteri della neuropatia uditivo (ABR assente, OAE presenti). La frequenza di disordini uditivi attribuiti a neuropatia è relativamente elevata fra i casi di neonati in terapia intensiva (1%). Fra questi neonati la prevalenza di otoferlina anomala è probabilmente minoritaria. L’importanza di una diagnosi molecolare nei casi di “neuropatia uditiva” risiede nel faffo che i casi con anomalo otoferlina sono dei candidati all’impianto cocleare con prospettive di un ricupero funzionale comparabile a qualsiasi altra cocleopatia.

8.2.4. Gene KCNQ4, (DFNA2)

Questo gene si esprime principalmente nelle cellule cigliate esterne, codificando per un canale per il potassio. voltaggio-dipendente. La sordità, trasmessa con modalità dominante (DFNA2) è lentamente progressiva (peggioramento di i dB/anno), inizialmente interessa le frequenze acute, ed è spesso accompagnata da acufeni L’età d’esordio è variabile, fra i e 30 anni


8.2.5. Gene COCH, (DFNA9)

Il gene COCH situato sul cromosoma 14, che codifica una proteina costituente della

matrice extracellulare dell’orecchio interno, è probabilmente il gene più frequentemente coinvolto in casi di sordità non sindromica ad eredità autosomica dominante (DFNA9).Il gene controlla una proteina (cochlina) espressa in grande quantità nella coclea, in quanto è una costituente della matrice extracellulare Questa forma di sordità (DFNA9) è caratterizzata istologicamente da depositi acidofili cocleari responsabili della degenerazione degli assoni e dendriti cocleo-vestibolari, probabilmente dovuta a costrizione neurale. Si tratta di una forma prelinguale, progressiva che inizialmente interessa soprattutto le alte frequenze e progredisce rapidamente coinvolgendo anche le frequenze medio-gravi e che comporta anche disturbi dell’equilibrio (vertigini) a causa del coinvolgimento delle strutture vestibolari dell’orecchio interno. La soglia uditiva può essere asimmetrica nei due lati, e la perdita uditiva diventa profonda a partire da 60 anni (peggioramento di 4 dB/anno). Alcuni pazienti manifestano sintomi simili alla malattia di Meniere (vertigini e pienezza auricolare).



8.2.6. Gene WFS1, (DFNA 38)

Una mutazione di questo gene provoca una sindrome (s. di Wolfram: sordità, diabete. sintomi neurologici e disordini visivi). Tuttavia lo stesso gene è anche responsabile di una sordità isolata dominante, DFNA 38, ad esordio fra 5 e 15 anni, progressiva, che interessa prevalentemente le frequenze gravi, per diventare media-severa verso i 40 anni di età. Si ritiene che questa forma possa essere relativamente frequente fra le sordità dominanti con profilo audiometrico ascendente.



8.2.7. Gene POU3F4 , (DFN3)

Il gene POU3F4 è un fattore di trascrizione, responsabile della morfogenesi, la cui mutazione causa una rara forma con modalità di trasmissione X-linked, DFN3. Tale sordità è di tipo misto, con una quota trasmissiva rilevante (gap via aerea-osseo 50-60 dB). Riconoscere questa forma è importante, perché un tentativo di otoch’[rurgia per ovviare al disordine trasmissivo può facilmente portare ad una fuoriuscita massiva di endolinfa dalla finestra ovale, ed ad una conseguente anacusia. In queste forme le immagini delle rocche petrose GO) mostrano un’ampia dilatazione del condotto uditivo interno, una dilatazione del labirinto cocleo-vestibolare, ed una marcata riduzione della sepimentazione ossea cocleare fino alla scomparsa del modiolo.

8.2.8.Mutazione del DNA mitocondriale

La mutazione A1555G nel gene 12S rRNA é la prima mutazione dell’mtDNA identificata come causa di sordità non sindromica é inoltre la più frequente alterazione del mtDNA mitocondriale, associata ad ipoacusia non sindromica ed una delle cause genetiche di ipoacusia neurosensoriale più frequenti in assoluto. E’ una mutazione omoplasmica (>95% di presenza di mt-DNA mutato) che determina una ipoacusia neurosensoriale non sindromica in pazienti esposti ad amminoglucosidi. La ipoacusia può manifestarsi in casi familiari o sporadici anche senza esposizione ad amminoglucosidi.

Sebbene un danno cocleo-vestibolare si verifichi in tutti i soggetti esposti per periodi

prolungati ad alte dosi di aminoglicosidi, l’ototossicità conseguente a esposizioni brevi a dosi non alte di farmaco sembra essere legata ad una predisposizione genetica.

Dagli studi della letteratura emerge che la mutazione A1555G ha una alta prevalenza ed una ampia diffusione nelle diverse popolazioni del mondo.

Per quanto riguarda il meccanismo patogenetico che porta allo sviluppo di ipoacusia nei pazienti con la mutazione A1555G, dobbiamo pensare che i ribosomi mitocondriali umani hanno molte analogie con i ribosomi batterici, che sono il bersaglio degli aminoglicosidi.

Inoltre è stato dimostrato che la mutazione A1555G rende il ribosoma mitocondriale più simile a quello batterico e quindi facilita un eventuale legame con gli aminoglicosidi.

L’ipoacusia legata alla mutazione A1555G presenta caratteristiche estremamente variabili, anche all’interno di uno stesso pedigree. É bilaterale, di entità variabile, da lieve a profonda, con piú marcato interessamento delle frequenze acute. Anche casi di

normoacusia sono stati descritti. L’età di insorgenza è variabile, da casi ad insorgenza in epoca prelinguale a casi ad insorgenza nell’età adulta ed è di grado variabile. La sede del danno é cocleare. Sia l’insorgenza che la progressione della ipoacusia possono essere in rapporto con l’assunzione di aminoglicosidi o indipendentemente da essa. Quindi questa mutazione “facilita” una sordità da ototossici. Infatti gli aminoglicosidici hanno come bersaglio I’RNA dei batteri: si ritiene che la mutazione A1555G determini un RNA ribosomiale con una facilità a legare l’antibiotico comparabile a quella del RNA batterico. Sono state descritte altre mutazioni del gene 12S rRNA che predispongono geneticamente all’ototossicità da aminoglicosidi, quali la 961C, la T1095C e la C1494T. L’esatta prevalenza di queste mutazioni non è ancora nota.

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DFNB1

Cx26/Cx3O

DFNB21

TECTA

DFNB2

MYO7A

DFNB22

OTOA

DFNB3

MYO15

DFNB23

PCDH15

DFNB4

SLC26A4

DFNB28

TRIOBP

DFNB6

TMIE

DFNB29

CLDNI4

DFNB7/11

TMC 1

DFNB30

MYO3A

DFNB8/1O

TMPRSS3

DFNB31

WHRN

DFNB9

OTOF

DFNB36

ESPN

DFNBI2

CDH23

DFNB37

MYO6

DFNBI6

STRC

DFNB67

TMHS

DFNB18

USH1C

X-linked loci and genes

Mitochondrial genes

DFN3

POU3F4

12S rRNA

tRNASer( UCN)




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29 Khanim F. Kirk J. Latif F. Barrett TG WFS 1/Wolframin mutations. Wolfram syndrome and associated diseases Hum Mutat 17:357-67. 2001

30. Young TL. lves E. Lynch E. Person R. Snook 5. MacLaren L. et al Non-syndromic progressive hearing loss DFNA38 is caused by heterozygous missense mutation in the Wolfram syndrome gene WFS1. Hum MoL Genet 10.2509-14. 2001

Ipoacusia da mutazioni del DNA mitocondriale associate a forme sindromiche e non

Documento senza titolo

IPOACUSIA da MUTAZIONI del DNA MITOCONDRIALE

ASSOCIATE a FORME SINDROMICHE e NON

LA CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE MITOCONDRIALI

FORME SINDROMICHE

KSS (Kearns-Sayre Syndrome)

MERRF (Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers)

MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes)

MIDD (Maternally Inherited Diabetes mellitus and Deafness)

LA CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE MITOCONDRIALI esteso

MALATTIE MITOCONDRIALI NON SINDROMICHE

 

LA CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE MITOCONDRIALI

L'identificazione di mutazioni del mtDNA ha fornito le basi per l'attuale classificazione dei disordini mitocondriali.

Un primo gruppo di malattie è caratterizzato dalla presenza di mutazioni del mtDNA, ad insorgenza sporadica, o a trasmissione materna. Un secondo gruppo è causato da mutazioni in geni nucleari che fanno parte o controllano la fosforilazione ossidativa (OXPHOS). Queste malattie sono spesso classificate sulla base delle sole alterazioni biochimiche rilevate dall'analisi dei tessuti affetti (soprattutto muscolo scheletrico), perché i geni responsabili ancora non si conoscono, anche se molti progressi sono stati recentemente compiuti in questo campo.


1. Mutazioni del mtDNA


A seconda delle caratteristiche molecolari e genetiche delle mutazioni del mtDNA, questo gruppo di difetti comprende sindromi dovute a riarrangiamenti** su larga scala del mtDNA, o a mutazioni puntiformi* del mtDNA.


Tab.I  Malattie da mutazioni di geni mitocondriali (mtDNA)*

Riarrangiamenti del DNA mitocondriale (delezioni)**

Sindrome di Kearns-Sayre (KSS)

Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO)

Sindrome di Pearson (anemia sideroblastica e malassorbimento connatali)

Mutazioni puntiformi*

Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON)

Sindrome di NARP (neuropatia, atassia, retinite pigmentosa)

Sindrome MILS (Sindrome di Leigh ereditata per via matrilineare)

Encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica e strokes (MELAS)

Mioclono-epilessia con fibre "ragged-red"(MERRF)

Miopatia e cardiomiopatia (MIMYCA)

* eredità matrilineare

** forme quasi sempre sporadiche 

Alterazioni qualitative del mtDNA

Si può trattare di delezioni parziali del mtDNA o, più raramente, di duplicazioni parziali. Entrambi i tipi di mutazione sono eteroplasmici, dato che coesistono sempre con una quota di mtDNA normale. Queste alterazioni grossolane del mtDNA sono quasi invariabilmente associate con tre principali presentazioni cliniche: la sindrome di Kearns-Sayre, l'Oftalmoplegia Esterna Progressiva, e la sindrome di Pearson.

LA SINDROME DI KEARNS SAYRE KSS (Kearns-Sayre Syndrome ) è una grave malattia ad insorgenza sporadica caratterizzata dalla triade: 1) Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO) con ptosi (abbassamento) palpebrale bilaterale; 2) Retinopatia Pigmentaria; 3) insorgenza prima dei 20 anni. Segni aggiuntivi frequenti sono l'incoordinazione motoria (atassia) di origine cerebellare, il deterioramento mentale, la sordità, e alterazioni del ritmo cardiaco. Vi è spesso ritardo della crescita.

Alterazioni quantitative del mtDNA

Una riduzione della quantità del mtDNA è comunemente chiamata "deplezione". Questa alterazione si associa comunemente a delle forme ad insorgenza infantile ad andamento progressivo. Gli organi più spesso coinvolti sono: muscolatura scheletrica e cardiaca, fegato e cervello. Le deplezioni del mtDNA sono causate da mutazioni in geni nucleari (vedi capitolo "mitocondriopatie dovute a mutazioni in geni nucleari").

Mutazioni puntiformi del mtDNA.

Si tratta di quadri clinici associati a sostituzioni di singole basi o a micro-inserzioni/micro-delezioni, nella molecola del mtDNA. Queste mutazioni possono interessare sequenze codificanti RNA transfer (tRNA), RNA ribosomali (rRNA), o RNA messaggeri di proteine mitocondriali (mRNA). A differenza dei riarrangiamenti, che sono per lo più sporadici, quasi tutte le mutazioni puntiformi vengono trasmesse per via matrilineare. Spesso, ma non sempre, queste mutazioni sono eteroplasmiche. Sebbene, ad oggi, centinaia di mutazioni puntiformi siano state descritte in associazione con uno spettro estremamente eterogeneo di presentazioni cliniche, le mutazioni di gran lunga più frequenti sono solo quattro, e sono associate a sindromi cliniche piuttosto ben definite.

La Encefalomiopatia Mitocondriale con Acidosi Lattica ed episodi simil-Stroke  (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes MELAS), (OMIM540000) è definita dalla presenza delle seguenti manifestazioni: 1) episodi di tipo ictale (stroke-like) causati da lesioni cerebrali focali spesso localizzate nelle aree parieto-occipitali; 2) acidosi lattica o comunque livelli anormali di lattato nel sangue (e liquor); 3) fibre "ragged-red" nella biopsia muscolare. Altri segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale comprendono il deterioramento mentale, la cefalea ricorrente con vomito "cerebrale", epilessia focale o generalizzata, e sordità neurosensoriale. La malattia è trasmessa per via materna e l'esordio è variabile, dalla primissima infanzia all'età giovanile-adulta.




La sindrome MELAS è tipicamente associata alla mutazione A3243G, nel gene codificante il tRNA per la Leucina (codone UUR). Sono state in seguito riportate altre mutazioni puntiformi associate a MELAS, anche se si tratta di casi più rari.

La mioclono epilessia con fibre rosse sfilacciate  (Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers MERRF),

 (OMIM545000) è caratterizzata dall'associazione di mioclono, epilessia, debolezza ed ipotrofia muscolare, incoordinazione motoria (atassia), e, talvolta, deterioramento mentale. L'entità delle manifestazioni cliniche può essere estremamente variabile nell'ambito della stessa famiglia. Tale variabilità si ritiene sia in relazione alla quantità di mtDNA mutato rispetto al normale (eteroplasmia) ed alla variabilità nella distribuzione tissutale della mutazione. La maggior parte delle famiglie affette è portatrice della transizione A8344G, nella sequenza del tRNA per la lisina.


Numerose altre mutazioni puntiformi del mtDNA sono state associate a diversi fenotipi clinici in singoli pazienti o in poche famiglie. 


Il DNA mitocondriale è una parte di DNA di piccole dimensioni situata in ogni mitocondrio. Esso codifica per 13 acidi ribonucleici messaggeri (mRNA). due RNA ribosomiali (rRNA) e 22 RNA di trasporto ed è trasmesso. unicamente delle madri, a tutti i loro figli. Normalmente la maggior parte degli individui ha un solo tipo di DNA mitocondriale, ma possono essere presenti diversi tipi di DNA mitocondriale per tessuto il che spiega per esempio la variabilità dei fenotipi tra fratelli, che in teoria dovrebbero essere colpiti nella loro totalità.

Diverse sono le mutazioni descritte: la prima e la più frequente. la mutazione A1555G dell’RNA ribosomiale 12S(1). quindi le mutazioni C1494T dell’RNA ribosomiale l2S e T75llC,T7510C dell’RNA di trasferimento della senna.

 
L’ipoacusia dovuta alla mutazione A1555G può essere di ogni grado e apparire a qualunque età, spontaneamente o dopo assunzione di aminoglicosidi(2). Infatti il bersaglio degli aminoglicosidi è l’RNA ribosomiale batterico e la forma dell’RNA ribosomiale 12S con mutazione A1555G diviene simile agli rRNA batterici che legano gli aminoglicosidj. Questo spiega la comparsa di ipoacusia per dosi normali di aminoglicosidi in questi pazienti. Anche la mutazione 12SC1494T può indurre una suscettibilità agli arninoglicosidi (3).

1, Kubisch C. Schroeder BC. Friedrich T. Lutjohann B. EL-Amraoui A. Mania S. et al, KCNQ4. a novel potassium channel expressed in sensory outei hair celis. is mutated in dominant deafness Cell 96:437- 46.1999

2. Khanim F. Kirk J. Latif F. Barrett TG WFS 1/Wolfram in mutations. Wolfram syndrome. and associated diseases Hum Mutat 17:357-67. 2001

3. Young TL, lves E, Lynch E. Person R. Snook 5. MacLaren L. et al Non-syndromic progressive hearing loss DFNA38 is caused by heterozygous missense mutation in the Wolfram sindrome gene WFSI. Hum Mol Genet 10.2509-14. 2001

FORME SINDROMICHE

Forme sindromiche. Le forme più frequenti di ipoacusie sindromiche (Tab II) associate a mutazioni del DNA mitocondriale comprendono sindromi neuromuscolari mitocondriali acquisite come la KSS (Kearns-Sayre Syndrome ). la MERRF (Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers), la MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis and Stroke-like episodes), nonché il diabete mellito e l’ipoacusia ad ereditarietà materna detta anche MIDD (Maternally Inherited Diabetes mellitus and Deafness). Accanto a riarrangiamenti di grandi dimensioni che coinvolgono diversi geni, tutte le mutazioni mitocondriali che conducono a forme di ipoacusia sindromiche sono mutazioni puntiformi nei geni tRNA: non sono state ad oggi ancora identificate mutazioni puntiforrni in geni che codificano per le proteine.

La Kearns-Sayre Syndrome  (KSS) è caratterizzata da oftalmoplegia esterna progressiva (PEO) e retinopatia prima dei 20 anni. atassia, blocco cardiaco o successivo aumento delle proteine nel liquor. L’ ipoacusia neurosensoriale può svilupparsi come parte del fenotipo.

L’epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF) è caratterizzata da mioclono, epilessia e atassia. ma anche demenza. atrofia ottica e sordità sono frequenti. Il grado di perdita uditiva è variabile.
L’encefalopatia mitocondriale. acidosi lattica ed episodi simil-ictus (MELAS) fanno parte del quadro di una malattia infantile caratterizzata da vomito intermittente. debolezza degli arti prossimali e ricorrenti insulti cerebrali simili ad ictus che causano emiparesi e cecità corticale. MELAS è spesso associata a bassa statura. L’ampia gamma di segni cimici e sintomi includono perdita dell’udito in circa il 30% delle persone colpite.

Diabete ed ipoacusia neurosensoriale, eredidati materialmente (MIDD) sono stati descritti con diabete mellito e di ipoacusia neurosensoriale in alcune famiglie con mutazioni del DNA mitocondriale, La mutazione più frequente è la 3243A->G (anche nella MELAS). Negli studi di popolazione di diabetici. la mutazione 3243A-> G è stata trovata in una piccola percentuale di pazienti (31. 32).

Tab. II FORME sindromiche da mutazioni di geni mitocondriali (mtDNA)*

Sindrome

Modalità di trasmissione

Gene

mutazione

Principali segni

MELAS

Mitocondriale

Mutazioni puntiformi*

MTND6

MTTQ
MTTH
MTTK
MTTS1

3243A>G

Lesione neuromuscolare lpoacusia retrococleare tardiva, acidosi lattica. diabete

Kearns-Sayre

Mitocondriale

Riarrangiamenti del DNA mitocondriale (delezioni)**

Delezione

mitocondriali

Oftalmoplegia, retinite pigmentosa, lesione neuromuscolare. cardiomiopatia iperproteinorrachia

MIDD

Sordità-diabete (Ballinger-Wallace)

Mitocondriale

MTTL1

MTTK

Diabete

MERRF

Mitocondriale

Mutazioni puntiformi*

MTTL1

MTTH
MTTK
MTTS1

8344A->G

8356T->C

Lesione neuromuscolare, ritardo psicomotorio, acidosi lattica e piruvica

Cheratodermia  palmoplantare—sordità

Mitocondriale

MTTS1

Cheratodermia 

* eredità matrilineare

** forme quasi sempre sporadiche

SINDROME DI KEARNS SAYRE KSS (Kearns-Sayre Syndrome ).

RIASSUNTO

Definizione

Epidemiologia

Segni e sintomi

STORIA NATURALE

EZIOLOGIA

DIAGNOSI

TERAPIA

RIASSUNTO

La sindrome di Kearns-Sayre è una malattia neuromuscolare, multisistemica mortale, molto rara caratterizzata dall'insorgenza, prima dei 20 anni, di oftalmoplegia, ptosi e retinite pigmentosa. Sono stati descritti più di 200 casi. La prevalenza è stimata tra 1 e 3/100.000. La malattia spesso esordisce con i sintomi oculari caratteristici e evolve con la comparsa progressiva di altri segni correlati alla distribuzione tissutale del difetto molecolare. I sintomi più frequenti sono la sordità, il coinvolgimento cardiaco (cardiomiopatia, difetti della conduzione cardiaca blocco di branca sinistra o di conduzione intracardiaca difetto 1), la miopatia dei muscoli scheletrici, i disturbi intestinali, i deficit ormonali (ipoparatiroidismo, diabete mellito 2 ) e l'insufficienza renale. La malattia ha un'evoluzione lenta, con la comparsa di nuovi sintomi e il lento peggioramento dei sintomi già presenti. Alcuni casi della sindrome di Pearson (si veda questo termine) sono evoluti nella sindrome di Kearns-Sayre. La sindrome è dovuta alla delezione di grosse porzioni del DNA mitocondriale. Le delezioni sono eteroplasmiche, cioè le molecole delete possono coesistere nella cellula con le molecole normali. I sintomi sono presenti solo se la percentuale del DNA mutato è significativa. La soglia dipende dall'organo; corrisponde a circa il 60% nei muscoli scheletrici striati. La maggior parte dei casi di sindrome di Kearns-Sayre è sporadica. Infatti, le delezioni del DNA mitocondriale solo eccezionalmente sono ereditate in maniera verticale per via materna. La diagnosi viene suggerita dal quadro clinico e dalla presenza delle caratteristiche alterazioni morfologiche nei muscoli scheletrici (le fibre che presentano una proliferazione mitocondriale o 'ragged red fibres' e le fibre deficitarie di citocromo-C-ossidasi). Può essere confermata dall'individuazione di una percentuale significativa di DNA mitocondriale deleto in un tessuto clinicamente o morfologicamente affetto (di solito i muscoli scheletrici). La diagnosi differenziale si pone con le malattie che presentano quadri simili, come la sindrome di Pearson o l'oftalmoplegia cronica. Il trattamento è sintomatico. La prognosi dipende essenzialmente dal numero degli organi interessati. La malattia evolve lentamente nel corso di decenni.

SINDROME DI KEARNS SAYRE KSS (Kearns-Sayre Syndrome).APPROFONDIMENTO

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Definizione

E un disturbo multisistemico caratterizzato costantemente dalla triade: esordio entro i 20 anni, oftalmoplegia esterna progressiva e degenerazione pigmentaria della retina, più almeno uno dei seguenti: blocco cardiaco completo, proteine nel CSF >100 mg/dl e atassia cerebellare.

ptosi

 Delezioni su ampia scala del DNA mitocondriale eteroplasmico sono spesso evidenziate nel muscolo scheletrico (raramente in altri tessuti) (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp. 2261-74). Caratteristiche supplementari associate con KSS possono includere miopatia, distonia, anomalie endocrine (es. diabete, ritardo di crescita/bassa statura, ipoparatiroidismo), sordità neurosensoriale bilaterale, demenza, cataratta, e acidosi renale tubulare prossimale. Perciò, KSS può colpire molti sistemi organici, KSS e una malattia rara. Esiste una marcata eterogeneità, e sono stati osservati vari tipi di eredita. Anche se KSS probabilmente riduce la spettanza di vita, non esistono dati numerici disponibili. La morbidità dipende dalla gravita e dal numero di sistemi od organi coinvolti che varia grandemente da paziente a paziente. Il blocco cardiaco e una causa significativa e prevenibile di mortalità. KSS non ha predilezione nota di razza o di sesso. Parte della sua caratterizzazione e l'esordio in individui con meno di 20 anni (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).

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Epidemiologia

Frequenza

Internazionale

Sindrome di Kearns-Sayre è una malattia rara. Sono state osservate eterogeneità Contrassegnato e vari tipi di ereditarietà. Nel 1992, gli autori avevano descritto 226 casi.

Due studi hanno fornito informazioni congruente sulla prevalenza di grandi delezioni mitocondriali nella popolazione adulta. Remes et al hanno stimato una prevalenza di 1,6 casi ogni 100.000 abitanti in una popolazione finlandese (6 pazienti, solo 3 dei quali soddisfaceva i criteri clinici per la sindrome di Kearns-Sayre). [7] Schaefer et al hanno stimato una prevalenza di 1,17 casi per 100.000 abitanti di grandi delezioni mitocondriali Nord Italia;  tuttavia, la percentuale di pazienti con sindrome di Kearns-Sayre non è indicato. [8]

Mortalità / morbilità

Anche se probabilmente la sindrome di Kearns-Sayre riduce l'aspettativa di vita, non ci sono dati numerici sono disponibili. La morbidità dipende dalla gravità e dal numero di sistemi o organi coinvolti, che ampiamente varia da paziente a paziente. Blocco cardiaco è una causa importante e prevenibile di mortalità.

Razze

Sindrome di Kearns-Sayre non ha conosciuto predilezione razziale.

Sesso

Sindrome di Kearns-Sayre non ha conosciuto predilezione di sesso.

Età

Parte della caratterizzazione della sindrome di Kearns-Sayre è insorgenza nei soggetti di età inferiore ai 20 anni.

Segni e sintomi

Sintomi: Debolezza muscolare (riduzione cronica e progressiva dei movimenti oculari e ptosi, disfagia, debolezza muscolare scheletrica), disfunzione del CNS (atassia; demenza, encefalopatia, o entrambi; sordita, cecita notturna), Cardiopatia (sincope), Sintomi di disfunzione endocrina.
Segni: Debolezza muscolare (ptosi, oftalmoplegia esterna, diminuita forza muscolare scheletrica), Disfunzione del CNS (retinite pigmentosa, atassia cerebellare, ridotte funzioni mentali superiori, cataratta), Disfunzione cardiaca (bradicardia, insufficienza cardiaca congestizia), Disfunzione endocrina [bassa statura (38% degli individui affetti), ipogonadismo (20% degli individui affetti)] (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).


Una disfunzione cardiaca, soprattutto disturbi di conduzione ed aritmie, può verificarsi in qualsiasi momento durante il corso della malattia e può condurre a morte improvvisa. Si può documentare sottoslivellamento del tratto ST all'ECG senza coronaropatia. Bisogna allertare i pazienti su sintomi quali palpitazioni, sensazione di testa vuota, e dispnea e dovrebbero essere esaminati regolarmente da un cardiologo. L'impianto di un pacemaker può risultare salvavita. Può svilupparsi anche un'insufficienza cardiaca causata da una cardiomiopatia congestizia senza difetti di conduzione. Le anomalie neurologiche includono nistagmo, atassia, perdita di udito e demenza. L'esame istologico puo rivelare degenerazione spongiforme della corteccia cerebrale, dei nuclei della base e del tronco cerebrale. Le calcificazioni intracraniche sono comuni. Il contenuto proteico del fluido cerebrospinale e elevato. Disturbi endocrini comprendono ritardo di crescita, ipogonadismo, diabete mellito, tireopatie, ipoparatiroidismo e iperaldosteronismo (Albert M. D., Jakobiec F. A., 2000.)s Editions, pp. 4067-8).
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STORIA NATURALE

Si tratta di una miopatia lentamente progressiva che coinvolge primariamente (e spesso e limitata a) i muscoli oculari estrinseci. Di solito i sollevatori delle palpebre sono i primi ad essere colpiti, dando ptosi, seguita da oftalmoparesi progressiva. Una volta cominciata, la malattia progredisce inesorabilmente finche gli occhi sono immobili. Il coinvolgimento simultaneo di tutti i muscoli extraoculari fa si che gli occhi rimangano in una posizione centrale, cosi che strabismo e diplopia non sono comuni. Quando il paziente tenta di sollevare le sue palpebre e di vedere al di sotto, la testa viene gettata all'indietro ed il muscolo frontale viene contratto, corrugando la fronte (facies hutchinsoniana). Le palpebre sono anormalmente sottili a causa dell'atrofia dei muscoli sollevatori. I muscoli orbicolari dell'occhio sono spesso coinvolti insieme agli extraoculari. Cosi, nell'oftalmoplegia esterna progressiva, come nella miastenia grave e nella distrofia miotonica, c’è una combinazione caratteristica di debolezza nella chiusura e nell'apertura dell'occhio, una combinazione che e quasi sempre miopatica. Gli altri muscoli facciali, masseteri, sternocleidomastoidei, deltoidi, o peronei sono deboli in misura variabile e compromessi circa nel 25% dei casi (Victor M., Ropper A.H., 2001. Adams and Victor's Principles of Neurology, 7th edition, McGraw-Hill, p. 1502).

KSS e una malattia progressiva, e la prognosi per i pazienti che ne soffrono e infausta. La morte e comune nella terza o quarta decade di vita (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).

EZIOLOGIA

KSS compare in seguito a delezioni nel DNA mitocondriale (mtDNA) in grado di indurre un particolare fenotipo. Il gene nel quale avvengono le delezioni e identificato come Online Mendelian Inheritance in Man numero 530000. La comprensione di alcuni aspetti di genetica mitocondriale e importante per capire KSS. L'mtDNA differisce dal DNA nucleare per molti versi. Il genoma mitocondriale di 16.5-kilobasi (kb) e circolare. Il genoma contiene 13 geni strutturali che codificano per peptidi che sono tutti componenti dei complessi della catena respiratoria, e contiene geni che codificano per l'RNA transfer e per l'RNA ribosomiale mitocondriale. Le anomalie ereditari dell'mtDNA dimostrano ereditarietà materna perché durante la formazione dello zigote tutti i mitocondri vengono dall'uovo. Inoltre, ogni cellula contiene centinaia di mitocondri. In certe malattie, inclusa KSS, l'mtDNA mostra eteroplasmia, cioè un misto di mtDNA wild-type e mutante all'interno di una stessa cellula. Il rapporto DNA mutante/selvaggio diviene importante nel determinare il fenotipo in una malattia mitocondriale. L'mtDNA continua a replicare, anche in una cella che non si sta dividendo e ciò può far si che la forma mutata si accumuli nei tessuti non in divisione. Come conseguenza del comune coinvolgimento nelle malattie mitocondriali, anche le velocita relative di replicazione dell'mtDNA mutante e non mutante possono essere un importante fattore patogenetico dei disturbi mitocondriali. Il DNA mutante sembra accumularsi primariamente nei tessuti non in divisione. Non tutti i geni necessari per la funzione mitocondriale si trovano all'interno dell'mtDNA; alcuni sono contenuti all'interno del DNA nucleare. Siccome le malattie mitocondriali colpiscono la funzione della catena respiratoria, ci si può aspettare che abbiano l'effetto massimo su cellule o sistemi organici con le maggiori richieste di energia (es. cervello, muscolo scheletrico e cardiaco, organi di senso, reni). Nei pazienti con KSS si verificano delezioni nell'mtDNA, la maggior parte delle quali sono sporadiche e si crede che accadano come mutazioni della cellula germinale o molto presto nello sviluppo del nuovo embrione. Le delezioni variano per dimensioni (1.3-8 kb) e posizione all'interno del genoma mitocondriale; comunque, il singolo sito più comune e tra le posizioni 8469 e 13147 sul gene (deletion hotspot). Questa mutazione di 4.9-kb incide per un terzo dei casi di KSS. Delezioni si trovano in tutti i tessuti, e di quando in quando al posto delle delezioni si riscontrano duplicazioni in tandem del DNA. Le duplicazioni possono condurre alla malattia attraverso la formazione di delezioni. Anche se la taglia della delezione varia, le delezioni producono un fenotipo simile. Com'e possibile che un gruppo eterogeneo di delezioni mitocondriali possa condurre ad un fenotipo simile? Il meccanismo proposto e basato sulla conoscenza che la trascrizione dell'mtDNA e policistronica, che vuol dire che tutti i geni codificati sui filamenti pesanti e leggeri sono trascritti come 2 grandi filamenti precursori di RNA. Questi poi clivano in filamenti di RNA separati, che comprendono filamenti di RNA transfer. Una delezione in qualsiasi punto del genoma mitocondriale puo alterare la trascrizione o la traduzione di geni che non erano stati interessati dalla delezione. Una identica delezione e stata identificata in pazienti con 2 altre condizioni, cioè la sindrome di Pearson (che comprende anemia sideroblastica dell'infanzia, pancitopenia e insufficienza esocrina pancreatica) e l'oftalmoplegia esterna cronica progressiva (CPEO, che comprende oftalmoplegia esterna, ptosi aponeurogenica bilaterale ed una lieve miopatia prossimale). Le delezioni mitocondriali nella CPEO tendono ad essere localizzate nel tessuto muscolare. Ne le dimensioni ne la collocazione della delezione da sole determinano il fenotipo clinico. Invece, il fenotipo sembra essere determinato dalle quantità relative di mtDNA deleto o selvaggio. E probabile che livelli molto alti di mtDNA deleto in tutti i tessuti provochino la sindrome di Pearson, nella quale la caratteristica dominante e la pancitopenia. Livelli più bassi di mtDNA deleto provocano KSS. Nella CPEO, mtDNA deleti possono essere svelati solamente nel tessuto muscolare. Le eccezioni esistono, e coloro che sopravvivono ad una crisi pancitopenia della sindrome di Pearson possono sviluppare anche KSS. Differenze nel contenuto di DNA mutante si verificano anche in tessuti ed organi diversi. Oltre all'accumulo dell'mtDNA mutato (cioè deleto) nei tessuti postmitotici, si può avere anche la segregazione vegetativa (cioè la segregazione dell'mtDNA della cellula parentale in divisione tra le sue 2 cellule figlie), e questa segregazione può essere disuguale. Tanji e collaboratori suggerirono che la deconnessione delle cellule di Purkinje a livello di nucleo dentato può avere un ruolo nella patogenesi dell'atassia cerebellare in pazienti con KSS; comunque, lo studio investigava solamente 2 pazienti con KSS. Harvey e Barnett ipotizzarono che i cambiamenti spongiformi (visti spesso in tutto il cervello) possono essere responsabili della bassa statura. Test dinamici endocrini indicano che le ghiandole pituitarie di pazienti con KSS sono responsive all'ormone rilasciante le gonadotropine (GnRH); da cui si deduce che il difetto nell'asse ipofisi-gonadi e a livello ipotalamico (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).

Diagnosi

La diagnosi e essenzialmente clinica.

Studi di laboratorio: I livelli sierici di creatinin-chinasi possono essere normali o moderatamente elevati. I livelli ematici di lattato e piruvato di solito sono elevati. Nel CSF, il livello di lattato e elevato, anche se i livelli di lattato nel sangue sono nella norma. KSS eleva il livello delle proteine nel CSF. Anche se un test di reazione polimerasica a catena eseguito su DNA da campioni ematici può portare alla scoperta di delezioni nell'mtDNA, il modo migliore per raggiungere la diagnosi definitiva e l'analisi di un campione bioptico muscolare, con quantificazione del livello di delezione utilizzando un'analisi in Southern blot. Si raccomanda uno screening per escludere le anomalie endocrinologiche che si presentano in molti pazienti. I metodi di screening possono includere test per misurare il glucosio sierico, la funzione tiroidea, calcio e magnesio, e i livelli degli elettroliti sierici. Una combinazione di livelli alti di sodio e bassi di potassio può suggerire un iperaldosteronismo, che colpisce il 3% dei pazienti con KSS.


Studi di imaging:
L'MRI del cervello ha limitato uso diagnostico. I rilievi MRI possono essere normali o mostrare atrofia cerebrale e cerebellare. I reperti MRI T2-pesati possono mostrare lesioni della sostanza bianca sottocorticale (con o senza coinvolgimento simmetrico) con alto segnale d'intensità nel tronco cerebrale, nel globo pallido, nel talamo e nel cervelletto, da soli o in combinazione. I deficit neurologici e i rilievi MRI correlano poco.

Altri test: L'ECG rivela difetti nella conduzione cardiaca (intervallo PR). L'elettroretinografia aiuta a stimare la degenerazione retinica. L'audiometria aiuta a svelare la sordità neurosensoriale.
Procedure: Eseguendo una puntura lombare si possono misurare i livelli di lattato e le proteine nel CSF. L'esame di una biopsia muscolare puo mostrare fibre rosse raggiate usando una colorazione tricromica di Gomori in singolo passaggio. Le fibre rosse raggiate hanno anormali aggregati di mitocondri subsarcolemmali. I risultati dell'istochimica muscolare rivelano deficienza di citocromo c ossidasi in queste cellule. Comunque, fibre rosse raggiate si osservano anche in biopsie muscolari campionate da altri disturbi mitocondriali e non sono specifiche di KSS. Reperti istologici: In pazienti con KSS, come in pazienti con altre encefalopatie mitocondriali, cambiamenti degenerativi spongiformi si hanno sia nella sostanza grigia che bianca del cervello. La maggior parte delle alterazioni nella sostanza bianca si verificano nel cervello e nel cervelletto; la maggior parte delle alterazioni nella sostanza grigia si verificano nel tronco cerebrale. La perdita neuronale e evidente nel tronco cerebrale e nel cervelletto con demielinizzazione. Depositi di calcio si accumulano nel globo pallido e nel talamo. L'istologia cardiaca mostra anomalie del sistema di conduzione. Grandi mitocondri con struttura anormale si sviluppano sia nel muscolo scheletrico sia nel cardiaco (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).

Altri test

  • ECG rivela difetti di conduzione cardiaca; è indicato misura dell'intervallo PR. [15]
  • L'ecocardiografia è utilizzata per cercare cardiomiopatia.
  • Elettroretinografia aiuta a valutare la degenerazione retinica.
  • Audiometria consente di rilevare la sordità neurosensoriale.
  • Elettroencefalografia durante periodo di encefalopatia rivela attività generalizzata onde lente.
  • Reperti elettromiografici e conduzione nervosa possono essere normali o possono mostrare lieve miopatia con o senza neuropatia.

Procedure

  • Eseguire una puntura lombare e misurare proteine ​​e lattato livelli nel liquido cerebrospinale.
  • La biopsia muscolare può rivelare fibre rosse sfilacciate (come mostrato nell'immagine qui sotto).Modificato macchia Gomori Trichrome mostrando fibre rosse sfilacciate. Queste mostrano colorazione rosso tondo la periferia così come all'interno del sarcoplasma, dando un aspetto maculato. Delle due fibre muscolari coinvolte qui raffigurato, quella a destra mostra un più estremo grado di proliferazione mitocondriale e quello di sinistra .anche alcune degenerazione / vacuolizzazione.

Modificato macchia Gomori Trichrome mostrando rosse sfilacciate

  • Istochimica muscolare (come mostrato nell'immagine qui sotto) rivela carenza di citocromo c ossidasi. Il muscolo scheletrico macchiato sia citocromo ossidasi (COX) e succinico deidrogenasi (SDH), due enzimi della catena respiratoria mitocondriale. Fibre che macchiano solo per SDH e sono COX-negative appaiono blu.Original ingrandimento X 50.Il muscolo scheletrico macchiato per entrambi oxidas citocromo

            I risultati istologici

  • Nei pazienti con sindrome di Kearns-Sayre, come con altre encefalopatie mitocondriali, alterazioni degenerative spugnosi avvengono sia la materia grigia e bianca del cervello. Bianco questione spongiosi è prominente negli emisferi cerebrali e tratti di fibre del tronco cerebrale in sindrome di Kearns-Sayre. [16] la perdita di materia grigia è visto anche nel tronco encefalico e strato di cellule di Purkinje. I depositi di calcio si accumulano nel globo pallido e il talamo.
  • Studi istologici del cuore mostrano anomalie del sistema di conduzione. Grandi mitocondri con struttura anomala sviluppano in entrambi i muscoli scheletrici e cardiaci.

Diagnosi prenatale e prevenzione

La capacita di effettuare test diagnostici prenatali e predire accuratamente il fenotipo e limitata. I livelli delle mutazioni dell'mtDNA eteroplasmico nei villi coriali o negli amniociti possono non riflettere accuratamente i livelli nei tessuti dei pazienti. Inoltre, la consulenza genetica e difficile a causa della complessità della genetica di KSS e degli altri disturbi correlati (disturbi della funzione mitocondriale). Se viste nell'insieme, la maggior parte delle malattie del sistema di fosforilazione ossidativa sono trasmesse in modo autosomico recessivo. I test sull'mtDNA (Southern blot, analisi di mutazione puntiforme, sequenziamento) possono essere utili nel definire se la causa più probabile per la malattia sia il DNA nucleare o il mitocondriale. Questi approcci possono migliorare di molto l'accuratezza della consulenza genetica.

Ecco le raccomandazioni per una consulenza genetica su malattie causate da mutazioni dell'mtDNA.
I. Eredita materna di una mutazione dell'mtDNA

A. Test sull'albero genealogico: I membri della linea materna dell'albero genealogico sono a rischio di ereditare la mutazione dell'mtDNA. Data la rapida segregazione delle mutazioni dell'mtDNA, la conferma genetica della mutazione dovrebbe essere effettuata in ogni individuo a rischio.
B. Prognosi: Le previsioni basate sul genotipo del paziente su singolo tessuto (% mtDNA mutante vs % mtDNA normale) sono generalmente inattendibili tranne che per individui che albergano alti livelli di mutazioni dell'mtDNA. Uno screening clinico periodico degli organi comunemente coinvolti e necessario per la  diagnosi precoce ed il trattamento delle manifestazioni di malattia.

C. Test prenatali: L'esperienza con i test prenatali per le mutazioni dell'mtDNA e limitata. La variabilità del fenotipo dei pazienti con piccole oscillazioni nelle quantità di mtDNA normale rende impossibili accurate previsioni sul fenotipo. La prognosi può essere espressa solamente se il feto e essenzialmente omoplasmico per una mutazione altamente patogenetica dell'mtDNA, che sia eteroplasmico nella madre.

II. Mutazioni spontanee dell'mtDNA

A. Test sull'albero genealogico: A causa dell'alto tasso replicativo delle cellule ematiche, se non si riesce a svelare la mutazione nel sangue non si puo escludere la presenza di mutazioni in altri tessuti. Un tessuto con basso potenziale replicativo come il muscolo scheletrico deve essere esaminato per confermare l'assenza di trasmissione della mutazione dell'mtDNA. Le categorie delle mutazioni spontanee dell'mtDNA meglio caratterizzate sono le delezioni e le duplicazioni. Le delezioni sono in genere confinate alle linee cellulari somatiche, con risparmio della trasmissione alle cellule germinali. E possibile anche che si verifichino mutazioni puntiformi spontanee dell'mtDNA.
B. Prognosi: Vale quanto detto al paragrafo I B. (Scriver et al., 2001.
The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., p. 2390).

Diagnosi differenziale

TERAPIA

Non esiste alcuna terapia in grado di modificare la storia della malattia in KSS. In futuro, un potenziale trattamento nei pazienti con KSS può tentare di inibire la replicazione dell'mtDNA mutante o stimolare la replicazione dell'mtDNA selvaggio. I problemi associati con KSS vanno trattati convenientemente (es. insulina per il diabete mellito).

Tutti i pazienti con KSS richiedono la cura di un oftalmologo. Può rendersi necessaria una consulenza con un cardiologo riguardo all'impianto di un pacemaker per blocco di conduzione. Consulenze supplementari (es. endocrinologo, neurologo) possono essere necessarie, a seconda dello stato del paziente e della presenza di complicazioni. L'esercizio fisico può aiutare i pazienti con miopatia. Esercizi che inducano accorciamento concentrico dei muscoli portano alla proliferazione di cellule satelliti, i precursori delle cellule muscolari che sono anche coinvolti nella rigenerazione del muscolo. Le cellule satelliti contengono livelli indosabili di mtDNA mutante; se proliferano, la proporzione mtDNA selvaggio/mutante può aumentare con conseguente beneficio. Compiere esercizi fino a raggiungere questo traguardo e difficile per i pazienti gravemente colpiti o giovani. La somministrazione di coenzima Q10 (CoQ10) e di supplementi vitaminici si e dimostrata efficace in casi individuali, anche se gli effetti sono transitori (Posner E., 2002. Kearns-Sayre Syndrome. eMedicine).

Il CoQ10 e un chinone liposolubile che contiene una catena laterale di 10 unita isoprenoidi. Il CoQ10 funziona in modo da trasferire elettroni dal complesso I al complesso III e dal complesso II al complesso III. Questo composto può stabilizzare anche i complessi di fosforilazione ossidativa all'interno della membrana interna e può servire come un potente antiossidante per i radicali liberi dell'ossigeno, anche alle concentrazioni fisiologiche. Nell'uomo, le concentrazioni più alte di coenzima Q si trovano in cuore, fegato, rene e pancreas. Composti usati per il trattamento di supporto di KSS per i quali ci mancano dati consistenti sono: due composti della vitamina K, menadione e fillochinone, somministrati in abbinata con la vitamina C per donare elettroni direttamente al citocromo c; succinato, un composto intermedio del ciclo degli acidi tricarbossilici che dona direttamente elettroni al complesso II; tiamina, nicotinamide e riboflavina (Scriver et al., 2001. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th Ed., pp. 2391-2).

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Sindrome di MERRF Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers (MERRF)  --   Sindrome Fukuhara--epilessia mioclonica    con fibre rosse sfilacciate—mioencefalopatia/ malattia delle fibre rosse sfilacciate

Che cosa è la Sindrome di MERRF?

Quanto è diffusa la MERRF?

Quali sono i cambiamenti genetici relativi alla MERRF?

come si fa la diagnosi della sindrome MERRF?

Come fanno le persone ad ereditare la MERRF?

MERRF(APPROFONDIMENTO)

 

 

Che cosa è la Sindrome di MERRF?

Per Sindrome di MERRF in campo medico si intende un quadro clinico complesso da difetto mitocondriale.

L’Epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF) è un disturbo che colpisce molte parti del corpo, in particolare i muscoli e il sistema nervoso. Nella maggior parte dei casi, i segni ed i sintomi di questa malattia compaiono durante l'infanzia o l'adolescenza. Le caratteristiche della MERRF variano ampiamente tra gli individui affetti, anche tra i membri della stessa famiglia.

MERRF è caratterizzato da contrazioni muscolari (mioclono), debolezza (miopatia), e la rigidità progressiva (spasticità). Quando le cellule muscolari delle persone colpite sono macchiati e visualizzati al microscopio, queste cellule di solito appaiono anomale. Queste cellule muscolari anomali sono chiamate fibre rosse sfilacciate. Altre caratteristiche di MERRF includono crisi ricorrenti (epilessia), difficoltà di coordinazione dei movimenti (atassia), una perdita di sensibilità alle estremità (neuropatia periferica), e lento deterioramento della funzione intellettuale (demenza). Le persone con questa condizione possono anche sviluppare la perdita dell'udito o ottica atrofia, che è la degenerazione (atrofia) di cellule nervose che trasportano informazioni visive dagli occhi al cervello. Gli individui affetti hanno talvolta bassa statura e una forma di malattia cardiaca nota come cardiomiopatia. Meno comunemente, le persone con MERRF sviluppano tumori grassi, chiamati lipomi, appena sotto la superficie della pelle.

Quanto è diffusa la MERRF?

MERRF è una condizione rara; la sua prevalenza non è nota. MERRF è parte di un gruppo di condizioni note come i disordini mitocondriali, che colpiscono circa 1 a 5.000 persone in tutto il mondo.

Quali sono i cambiamenti genetici relativi alla MERRF?

Le mutazioni nel gene MT-TK sono la causa più comune di MERRF, che si verificano in più di 80 per cento di tutti i casi. Meno frequentemente, le mutazioni nei geni MT-TL1, MT-TH, e MT-TS1 sono stati segnalati per causare i segni e sintomi di MERRF. Le persone con mutazioni nel MT-TL1, MT-TH, o gene MT-TS1 genere hanno segni e sintomi di altri disturbi mitocondriali così come quelli di MERRF.

La MT-TK, MT-TL1, MT-TH, e MT-TS1 geni sono contenuti nel DNA mitocondriale (mtDNA). I mitocondri sono strutture all'interno delle cellule che utilizzano ossigeno per convertire l'energia dal cibo in una forma cellule possono utilizzare attraverso un processo chiamato fosforilazione ossidativa.Sebbene la maggior parte del DNA è confezionato in cromosomi all'interno del nucleo, mitocondri hanno anche una piccola quantità di DNA proprio. I geni associati alla MERRF forniscono istruzioni per fare molecole chiamate trasferimento RNA, che sono cugini chimiche del DNA. Queste molecole aiutano assemblare blocchi di proteine ​​chiamate aminoacidi in full-length, proteine ​​funzionanti all'interno dei mitocondri. Queste proteine ​​eseguono le fasi di fosforilazione ossidativa.

Mutazioni che causano MERRF compromettere la capacità dei mitocondri per produrre proteine, utilizzare l'ossigeno, e produrre energia. Queste mutazioni particolarmente colpiscono organi e tessuti con requisiti di alta energia, come il cervello e muscoli. I ricercatori non hanno determinato come i cambiamenti nel mtDNA portano a segni e sintomi di MERRF specifici.

Una piccola percentuale di casi MERRF sono causate da mutazioni in altri geni mitocondriali, e in alcuni casi la causa della condizione è sconosciuta.

Per saperne di più sulla MT-TH , MT-TK , MT-TL1 , e MT-TS1 geni e del DNA mitocondriale .

Consulta l'elenco dei geni associati alla MERRF.

Come si fa la diagnosi della sindrome MERRF?

La diagnosi della sindrome MERRF basa sulla dimostrazione di accumulo anomalo di lattato nel sangue o, più spesso, nel liquido cerebrospinale, e sulla biopsia muscolare, che rivela la presenza di fibre muscolari negative citocromo c ossidasi e fibre rosse sfilacciate. Le analisi biochimiche del muscolo mostra spesso citocromo c ossidasi carenza o combinato difetti della catena respiratoria. Eteroplasmia (cioè la convivenza della forma mutante con una popolazione residua di tipo selvatico DNA mitocondriale) dovrebbe essere presa in considerazione durante l'identificazione della causale. La proporzione della mutazione può variare notevolmente tra i tessuti. Tuttavia, nella sindrome MERRF, questa percentuale è spesso molto elevata (superiore al 90%) in tutti i tessuti e la mutazione può quindi essere studiata nel sangue. L'eteroplasmia rende la consulenza genetica molto arduo nella sindrome MERRF

Come fanno le persone ad ereditare la MERRF?

Mitochondrial Inheritance MERRF è ereditata in un modello mitocondriale, che è anche conosciuto come eredità materna.Questo modello di ereditarietà si applica a geni contenuti nel mtDNA. Poiché le cellule uovo, ma non le cellule spermatiche, contribuiscono mitocondri nello sviluppo embrionale, solo le femmine passano condizioni mitocondriali ai loro figli. Malattie mitocondriali possono apparire in ogni generazione di una famiglia e può colpire sia i maschi che le femmine, ma i padri non passare tratti mitocondriali ai loro figli.

Nella maggior parte dei casi, le persone con MERRF ereditano un gene mitocondriale alterato dalla madre, che può o non può mostrare sintomi della malattia. Meno frequentemente, i risultati di disturbo una nuova mutazione in un gene mitocondriale e si verifica nelle persone con una storia familiare di MERRF.

Dove posso trovare le informazioni circa la diagnosi o la gestione di MERRF?

Queste risorse riguardano la diagnosi o la gestione di MERRF e possono includere fornitori di trattamento.

Si potrebbe anche trovare informazioni sulla diagnosi o la gestione di MERRF in risorse educative e di supporto del paziente .

Informazioni generali sul diagnosi e la gestione delle malattie genetiche è disponibile nel Manuale.Per saperne di più test genetici , in particolare la differenza tra test clinici e test di ricerca .

Dove posso trovare informazioni generali sulle malattie genetiche?

Il manuale fornisce le informazioni di base sulla genetica in un linguaggio chiaro.

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7.    Jump up^Gene reviews: MERRF: Management of patients

External links

·         MERRF Syndrome at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

·         -214630359 at GPnotebook

·         merrf at NIH/UW GeneTests

MERRF(APPROFONDIMENTO)

Sinonimo: epilessia mioclonica Associata con fibre Ragged Red

Salvatore DiMauro, MD e Michio Hirano, MD.

Autore Informazioni

Pubblicazione iniziale: 3 giugno 2003; Ultimo aggiornamento: 18 agosto, 2009.

Riassunto

Caratteristiche della malattia. MERRF (epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate) è una malattia multisistemica caratterizzata da mioclono, che è spesso il primo sintomo, seguita da epilessia generalizzata, atassia, debolezza, e la demenza. L'esordio è di solito durante l'infanzia, che si verifica dopo il normale sviluppo iniziale. Risultati più comuni sono la perdita dell'udito, bassa statura, atrofia ottica e cardiomiopatia con Wolff-Parkinson-White (WPW). Retinopatia pigmentosa e lipomatosi Occasionalmente si osservano.

Diagnosi / testing La diagnosi clinica di MERRF si basa sulle quattro caratteristiche "canonici" seguenti: Mioclono, epilessia generalizzata, atassia, e fibre rosse sfilacciate (RRF) nella biopsia muscolare. Il mitocondriale DNA (mtDNA) gene codifica MT-TK tRNA Lys è il gene più comunemente associati con MERRF. Il più comune mutazione , presente in oltre l'80% dei colpiti individui con reperti tipici, è una transizione A-G al nucleotide 8344 (m.8344A> G). Le mutazioni sono di solito presenti in tutti i tessuti e sono convenientemente rilevati nel mtDNA da leucociti di sangue. Tuttavia il verificarsi di " dell'eteroplasmia "in disturbi del mtDNA può determinare una variazione distribuzione tissutale di mtDNA mutato. Quindi, in individui con pochi sintomi compatibili con MERRF o in asintomatici parenti materni di un individuo affetto, la mutazione patogena può essere rilevabile nel mtDNA da leucociti e può essere rilevata solo in altri tessuti, come i fibroblasti cutanei, sedimento urinario, mucosa orale , follicoli piliferi, o, più affidabile, muscolo scheletrico.

Gestione Trattamento delle manifestazioni: convenzionali farmaci antiepilettici (AED) per le convulsioni;terapia fisica per migliorare qualsiasi funzione motoria; esercizio aerobico; terapia farmacologica standard per sintomi cardiaci. Levetiracetam, clonazepam, zonisamide, e acido valproico (VPA) sono stati utilizzati per il trattamento dell'epilessia mioclonica; tuttavia, VPA può provocare carenza di carnitina secondaria e deve essere evitato o utilizzata con supplementazione di L-carnitina.

Altro: coenzima Q 10 (100 mg 3x/giorno) e L-carnitina (1000 mg 3x/giorno) sono spesso utilizzati nella speranza di migliorare la funzione mitocondriale.

La consulenza genetica. MERRF è causata da mutazioni nel mtDNA e si trasmette per eredità materna. Il padre di un probando non è a rischio per avere il mtDNA-malattia che causa la mutazione . La madre di un probando ha di solito la mutazione mitocondriale e può o non può avere sintomi. Un maschio con una mutazione mtDNA non può trasmettere la mutazione su qualsiasi sua progenie. Una femmina con la mutazione (sia influenzata o inalterato ) trasmette la mutazione di tutta la sua prole. La diagnosi prenatale per MERRF è possibile se una mutazione del mtDNA è stato rilevato nella madre. Tuttavia, poiché il carico mutazionale nei tessuti della madre e nei tessuti fetali nel campione (cioè, amniociti e villi coriali) potrebbe non corrispondere a quello di altri tessuti fetali e beuse il carico mutazionale nei tessuti campione prenatale potrebbe spostarsi in utero o dopo la nascita secondaria di casuale mitotico segregazione , la previsione del fenotipo da studi prenatali non è possibile.

Diagnosi

Diagnosi clinica

La diagnosi clinica di MERRF (m yoclonic e pilepsy con r agged r Ed F IBERS) si basa su quattro caratteristiche "canoniche" seguenti:

  • Miocloni
  • Epilessia generalizzata
  • Atassia
  • Fibre rosse sfilacciate (RRF) nella biopsia muscolare

Ulteriori manifestazioni frequenti sono i seguenti:

  • Ipoacusia neurosensoriale
  • Miopatia
  • Neuropatia periferica
  • Demenza
  • Bassa statura
  • Intolleranza all'esercizio
  • Atrofia ottica

Segni clinici meno comuni (osservati in <50% dei colpiti individui) sono i seguenti:

  • Cardiomiopatia
  • Retinopatia pigmentosa
  • Segni piramidali
  • Oftalmoparesi
  • Lipomi multipli

Test

L'acidosi lattica sia nel sangue e nel liquor. Nei soggetti con MERRF, le concentrazioni di lattato e piruvato sono comunemente elevati a riposo e aumentare eccessivamente dopo l'attività moderata.

Nota: Altre situazioni (non correlati alla diagnosi di MERRF o di altre malattie mitocondriali), in cui lattato e piruvato può essere elevato sono eventi neurologici acuti quali il sequestro o ictus.

Concentrazione proteica CSF elevata. La concentrazione di proteina CSF può essere aumentata, ma raramente supera 100 mg / dL.

Elettroencefalogramma (EEG) mostra di solito generalizzate spike e onda scarichi con sfondo rallentando, ma gli scarichi epilettiformi focali può anche essere visto.

Elettrocardiogramma mostra spesso pre-eccitazione; blocco cardiaco non è stato descritto.

Elettromiografia (EMG) e la velocità di conduzione nervosa (NCV) studi sono coerenti con una miopatia, ma neuropatia possono coesistere.

MRI del cervello mostra spesso atrofia del cervello e gangli basali calcificazione. Bilaterale necrosi putaminal e atrofia del tronco cerebrale e del cervelletto sono stati riportati [ Orcesi et al 2006 , Ito et al 2008].

La biopsia muscolare mostra tipicamente fibre rosse sfilacciate (RRF) con la colorazione tricromica di Gomori modificato e fibre iperattivi con la succinato deidrogenasi (SDH) macchia. Sia RRF e alcuni non-RRF non riescono a macchiare con la reazione istochimica per la citocromo c ossidasi (COX). Di tanto in tanto, RRF non può essere osservato [ Mancuso et al 2007 ].

Gli studi catena respiratoria. Analisi biochimica degli enzimi della catena respiratoria in estratti muscolari di solito spettacoli ridotta attività dei complessi della catena respiratoria contenenti subunità codificate dal mtDNA, carenza particolarmente COX. Tuttavia, studi biochimici possono anche essere normale.

Test Genetico Molecolare

Gene

Sperimentazione clinica

Analisi di mutazione mirata Quattro mutazioni MT-TK. (m.8344A> G, m.8356T> C, m.8363G> A e m.8361G> A, vedi Tabella 1 e Tabella 3 ) rappresentano circa il 90% delle mutazioni in individui con MERRF.

  • Il più comune mutazione in MERRF, presente in oltre l'80% dei colpiti individui con reperti tipici, è m.8344A> G.
  • Tre ulteriori mutazioni, m.8356T> C, m.8363G> A, e m.8361G> A, sono presenti nel 10% deicolpiti individui.

Nota: Le mutazioni sono di solito presenti in tutti i tessuti e possono essere rilevati in mtDNA da leucociti del sangue in soggetti con tipica MERRF; Tuttavia il verificarsi di " dell'eteroplasmia "in disturbi del mtDNA può determinare una variazione distribuzione tissutale di mtDNA mutato. Quindi, in individui con pochi sintomi compatibili con MERRF o nei parenti materni asintomatici, il patogeno mutazione può essere rilevabile in mtDNA dai leucociti e può essere rilevata solo in altri tessuti, come ad esempio colture di fibroblasti cutanei, sedimento urinario, mucosa orale (da collutorio) , follicoli piliferi, o, più affidabile, muscolo scheletrico.

Scansione mutazione / analisi di sequenza . Il restante 10% dei colpiti individui probabilmente hanno altre mutazioni nel mtDNA, compreso il m.611G> Una mutazione in MT-TF e la m.15967G> Una mutazione inMT-TP (vedi Diagnosi differenziale ).

Nota: la scansione Mutation / analisi di sequenza è utilizzato per rilevare mutazioni tutta mtDNA e non è specifico per MERRF.

Tabella 1. Summary of Molecular Genetic Testing Usato in MERRF

Gene Symbol

Metodo di prova

Mutazioni identificate

L'identificazione della mutazione frequenza con il metodo di prova 1

MT-TK

Analisi di mutazione mirata

m.8344A> G

> 80%

m.8356T> C

~ 10%

m.8363G> A

m.8361G> A

MT-TF

Scansione mutazione /analisi di sequenza

m.611G> A

<5% 2

MT-TP

m.15967G> A

mtDNA

Scansione mutazione /analisi di sequenza

Varianti Sequenza 3

90% -95% 4

4. Scansione Mutation / analisi di sequenza è utilizzato per rilevare mutazioni tutta mtDNA e non è specifico per MERRF. Il generale mutazione tasso di rilevamento per MERRF mediante analisi di scansione / sequenza di mtDNA è del 90% -95%.

1. La capacità del metodo di prova utilizzato per rilevare una mutazione che è presente nel indicata gene

2. La proporzione di MERRF causata da queste due mutazioni

. 3 Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza possono includere piccole delezioni intrageniche / inserimenti e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; di solito, parziale, intere-o multigeniche delezioni / duplicazioni non vengono rilevati.

Interpretazione dei risultati delle prove

Strategia di sperimentazione

Stabilire la diagnosi di un probando

  • Tipicamente, leucociti nel sangue il DNA è inizialmente proiettato per la m.8344A> Gmutazioneseguita dalla proiezione del m.8356T> C , m.8363G> A , e m.8361G> A mutazioni. In alternativa, il DNA dalla mucosa buccale, muscolo, o sedimento urinario possono essere sottoposti a screening per le mutazioni del mtDNA.
  • Se si escludono le mutazioni MT-TK, mtDNA sequenziamento può essere eseguita in probandi con storie familiari compatibili con ereditarietà materna. In casi simplex (cioè, una singola occorrenza in una famiglia) con mioclono, epilessia e atassia, biopsia muscolare è spesso utile nel rilevare segni di disfunzione mitocondriale come fibre rosse sfilacciate, fibre ossidasi-deficient citocromo c, o difetti biochimici di mitocondriale enzimi della catena respiratoria.

La diagnosi prenatale per gravidanze a rischio richiede la preventiva identificazione della mutazione responsabile della malattia in famiglia.

Geneticamente correlati (alleliche) Disturbi

MT-TK

  • m.8344A> G può anche essere associata a isolati miopatia, simile distrofia muscolare dei cingoli , o con più lipomi, di solito si trova nel collo e la zona delle spalle (sindrome Ekbom). Altre presentazioni cliniche della m.8344A> G mutazione includono la degenerazione spinocerebellare esindrome di Leigh o isolato sindrome di Leigh.
  • m.8356T> C . In due famiglie con la m.8356T> C mutazione , alcuni colpiti individui avuto tipica MERRF ma altri anche avuto episodi di simil-ictus ed emicrania (MERRF / MELAS si sovrappongono).
  • m.8363G> A è stato associato con la tipica MERRF, ma anche con cardiomiopatia o la sindrome di Leigh [ Shtilbans et al 2000 ].

Descrizione clinica

Storia Naturale

MERRF è una malattia multisistemica caratterizzata da mioclono, che è spesso il primo sintomo, seguita da epilessia generalizzata, atassia, debolezza, e la demenza. L'esordio è di solito durante l'infanzia, dopo un normale sviluppo iniziale. Tabella 2 elenca i sintomi ei segni osservati in 62 affetti individui [ Hirano & DiMauro 1996 ]. Circa l'80% (34/42) aveva una storia familiare compatibile con ereditarietà materna, ma non tutti i parenti materni sono stati colpiti e non tutti coloro che sono colpiti avuto il quadro completo MERRF.Ad esempio, sette parenti oligosintomatici avevano "dei cingoli miopatia" come l'unica manifestazione. La depressione può essere una caratteristica sotto-riconosciuta di MERRF [ Molnar et al 2009 ].

Di tanto in tanto gli individui che soddisfano i criteri clinici per MERRF hanno anche colpi (MERRF / MELASsovrappongono) [ Crimi et al 2003 , Melone et al 2004 , Naini et al 2005 ] o oftalmoplegia esterna progressiva e retinopatia, che ricorda la sindrome di Kearns-Sayre [ Nishigaki et al 2003 ].

Maternamente ereditato degenerazione spinocerebellare e la sindrome di Leigh, atipica malattia di Charcot-Marie-Tooth (vedi Charcot-Marie-Tooth panoramica ), e la sindrome di Leigh è stato segnalato come manifestazioni insolite nelle famiglie con individui con diagnosi di MERRF.

Manifestazioni insoliti in individui con la m.8344A> Gmutazione includono:

  • Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) in una ragazza bambino che aveva una cardiomiopatia insospettato con le caratteristiche istologiche di cardiomiopatia istiocitoide [ Vallance et al 2004 ]
  • Disfonia spasmodica in una donna di 46 anni con altrimenti abbastanza tipico personale e la storia familiare di MERRF [ Peng et al 2003 ]
  • Riposo dolore muscolare come il sintomo iniziale nei bambini [ van de Glind et al 2007 ]
  • Mioclono, epilessia e atassia senza fibre rosse sfilacciate [ Mancuso et al 2007 ]
  • Parkinsonismo, neuropatia e miopatia [ Horvath et al 2007 ]
  • Infantile-insorgenza atassia, mioclono, e bilaterale necrosi putaminal sul cervello MRI [ Orcesi et al 2006 ]
  • Insufficienza respiratoria improvvisa in età adulta [ Wiedemann et al 2008 ]
  • Malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale e periferico acuta [ Erol et al 2009 ].

A sei-anno-vecchio ragazzo con il m.8631G> Amutazione sequestri sviluppati e mioclono, seguita da atassia, deficit cognitivo e la perdita dell'udito neurosensoriale. Parenti materni erano oligosintomatico [ Rossmanith et al 2003 ].

Un individuo con la MT-TF m.611G> Unamutazione aveva tronco mite e prossimale debolezza degli arti, atassia cerebellare, bilaterale segno di Babinski, e frequenti scosse miocloniche [ Mancuso et al 2004 ].

Tabella 2. Segni e sintomi, osservati in 62 individui con MERRF

Segno / Sintomo

Presente / Evaluated

Percentuale

Miocloni

62/62

100%

Epilessia

62/62

100%

Normale sviluppo iniziale

17/17

100%

RRF (fibre rosse sfilacciate)

47/51

92%

La perdita dell'udito

41/45

91%

L'acidosi lattica

24/29

83%

Cronaca di famiglia

34/42

81%

Intolleranza all'esercizio

8/10

80%

Demenza

39/52

75%

Neuropatia

17/27

63%

Bassa statura

4/7

57%

Sensazione deteriorate

9/18

50%

Atrofia ottica

14/36

39%

Cardiomiopatia

2/6

33%

Sindrome di Wolff-Parkinson-White

2/9

22%

Retinopatia pigmentosa

4/26

15%

Segni piramidali

Gli 8/60

13%

Oftalmoparesi

3/28

11%

Lipomatosi

2/60

3%

Hirano & DiMauro [1996]

Genotipo-fenotipo Correlazioni

Nessuna chiara correlazione è stata individuata tra genotipo e clinica fenotipo per colpiti gli individui, né è chiaro il motivo tipico MERRF è associata a mutazioni in MT-TK.

Per tutte le mutazioni del mtDNA, espressione clinica dipende da tre fattori:

  • Eteroplasmia. L'abbondanza relativa di mtDNA mutante
  • Distribuzione tissutale di mtDNA mutante
  • Effetto soglia. La vulnerabilità di ogni tessuto per il metabolismo ossidativo alterato

La soglia di vulnerabilità dei tessuti, probabilmente non varia sostanzialmente tra gli individui, ma carico mutazionale variabile e distribuzione tissutale può spiegare la diversità clinica delle persone con MERRF.

La vulnerabilità selettiva del nucleo dentato del cervelletto e il nucleo olivary del midollo è inspiegabile. Anche inspiegabile è la patogenesi delle molteplici lipomi tipicamente associati a mutazioni in MT-TK.

Penetranza

Vedere genotipo-fenotipo Correlazioni .

Anticipazione

Nessuna prova di anticipazione è stata trovata, ma la conoscenza del difetto molecolare può favorire la diagnosi precoce nelle generazioni successive.

Nomenclatura

Ramsay Hunt [1921] ha descritto sei individui con un disturbo caratterizzato da atassia, mioclono ed epilessia, che chiamò "dissinergia cerebellaris myoclonica." Gli individui con diagnosi di sindrome di Ramsay Hunt dovrebbero essere indagati per MERRF.

Prevalenza

Tre studi epidemiologici di malattie mtDNA-correlati in Nord Europa hanno concordemente basse stime per la prevalenza del m.8344A> G mutazione :

  • 0-1.5:100,000 nella popolazione adulta del nord della Finlandia [ Remes et al 2005 ]
  • 0.25:100,000 nella popolazione adulta del nord dell'Inghilterra [ Chinnery et al 2000 ]
  • 0-0.25:100,000 in una popolazione pediatrica di Svezia occidentale [ Darin et al 2001 ]

Vedere malattie mitocondriali Panoramica per informazioni generali prevalenza.

Diagnosi differenziale

. Segni neurologici La diagnosi differenziale include:

Il coinvolgimento multisistemico, acidosi lattica, la prova di eredità materna, e la biopsia muscolare con RRF (fibre rosse sfilacciate) MERRF distinguono da altre condizioni.

Lipomi. Altre sindromi che causano lipomi multipli (ad esempio, aerei lipomatosi simmetrica) devono essere considerati.

Gestione

Valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l'estensione della malattia in un individuo con diagnosi di MERRF (m yoclonic e pilepsy associato a r agged r Ed F IBERS), si raccomandano le seguenti valutazioni:

  • Misura di altezza e peso per valutare la crescita
  • La valutazione audiologica
  • La valutazione oftalmologica
  • Valutazione delle abilità cognitive
  • Valutazione Fisioterapia
  • Valutazione neurologica, compreso MRI, MRS, e EEG se si sospetta crisi epilettiche
  • Valutazione cardiaca

Trattamento delle manifestazioni

Il disturbo sequestro può essere trattata con la terapia anticonvulsivante convenzionale. Studi No controllati hanno confrontato l'efficacia di diversi farmaci anticonvulsivanti.

I mioclono migliorato sostanzialmente in tre dei quattro soggetti trattati con levetiracetam [ Crest et al 2004 ,Mancuso et al 2007 ].

La terapia fisica è utile per tutte le abilità motorie deteriorati.

L'esercizio aerobico è utile in MERRF e altre malattie mitocondriali [ Taivassalo & Haller 2004 ].

La terapia farmacologica standard è usato per trattare i sintomi cardiaci.

Sorveglianza

Rivalutazione ogni sei a 12 mesi per progressione di malattia che possono giustificare una terapia sintomatica (ad esempio, la modifica della terapia anticonvulsivante) è appropriato.

Valutazione dei parenti a rischio

Vedere la consulenza genetica per le questioni relative alle prove di a rischio parenti per consulenza geneticascopi.

Terapie sotto inchiesta

Cerca ClinicalTrials.gov per l'accesso alle informazioni sugli studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni. Nota: Non ci può essere studi clinici per questo disturbo.

La consulenza genetica

La consulenza genetica è il processo di fornire individui e famiglie, con informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. La sezione seguente si occupa di valutazione del rischio genetico e l'uso della storia della famiglia e il test genetico per chiarire lo status genetico per i familiari. Questa sezione non è destinata ad affrontare tutte le questioni personali, culturali o etici che gli individui possono affrontare o per sostituire la consultazione con una genetica professionali. -ED.

Modalità di ereditarietà

MERRF è causata da mutazioni nel mtDNA e si trasmette per eredità materna.

Rischio per i membri della famiglia

I genitori di un probando

  • Il padre di un probando non è a rischio di avere la mtDNA-malattia che causa la mutazione .
  • La madre di un probando (di solito) ha il mtDNA mutazione e può o non può avere sintomi.
  • In alternativa, il probando può avere un mitocondriale de novo (somatica) mutazione .

Fratelli e sorelle di un probando

  • Il rischio per i fratelli dipende dallo stato genetico della madre.
  • Se la madre ha il mtDNA mutazione , tutti i fratelli e sorelle di un probando erediteranno il mtDNA mutazione responsabile della malattia e possono o non possono avere sintomi.

Figli di un probando

  • Tutti prole di femmine con un mtDNA mutazione erediterà la mutazione.
  • Figli di maschi con un mtDNA mutazione non sono a rischio di ereditare la mutazione.

Altri membri della famiglia di un probando

  • Il rischio per gli altri membri della famiglia dipende dallo stato genetico dei probando madre s '.
  • Se la madre ha un mtDNA mutazione , i suoi fratelli e la madre sono a rischio.

Genetica correlati Counseling Problemi

Variabilità fenotipica. Il fenotipo di un individuo con una mtDNA mutazione risultato di una combinazione di fattori quali la gravità della mutazione, la percentuale di mitocondri mutanti (carico mutazionale), e gli organi e tessuti in cui si trovano (distribuzione tissutale). Diversi membri della famiglia spesso ereditare diverse percentuali di mtDNA mutante e quindi possono avere una vasta gamma di sintomi clinici.

Interpretazione dei risultati dei test di membri asintomatici a rischio familiari è estremamente difficile.Pronostico fenotipo sulla base dei risultati del test non è possibile. Inoltre, l'assenza del mtDNA mutazione in un tessuto (ad esempio, sangue) non garantisce che la mutazione è assente in altri tessuti.

Pianificazione familiare

  • Il momento ottimale per la determinazione del rischio genetico e discussione della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza. Allo stesso modo, le decisioni circa il test per determinare lo stato genetico dei membri a rischio familiari asintomatici sono fatti meglio prima della gravidanza.
  • È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione generale dei rischi potenziali per la prole e le opzioni riproduttive) ai giovani adulti che sono affetti oa rischio; tuttavia, non è possibile prevedere specifici sul potenziale gravità della malattia nella prole.

Bancario DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da cellule bianche del sangue) per un possibile uso futuro. Poiché è probabile che la metodologia di analisi e la nostra comprensione dei geni, mutazioni e malattie miglioreranno in futuro, si dovrebbe considerare il DNA bancario di affetti individui.

Test prenatale

Sebbene i risultati di diagnosi prenatale per MERRF non possono fornire ulteriori informazioni, è possibile mediante analisi del DNA estratto da cellule fetali ottenute da amniocentesi (generalmente realizzate in ~ 15-18 settimane di gestazione) o prelievo dei villi coriali (generalmente realizzate in ~ 10-12 settimane di gestazione). Il mtDNA specifica mutazione nella madre deve essere identificato prima della diagnosi prenatale può essere eseguita.

Nota: l'età gestazionale è espresso in settimane mestruali calcolati sia dal primo giorno dell'ultimo periodo mestruale normale o da misure ad ultrasuoni.

Interpretazione dei risultati diagnostici prenatali è complessa per i seguenti motivi:

  • Il carico mutazionale nei tessuti della madre e nei tessuti fetali campione (cioè, amniociti e villi coriali) potrebbe non corrispondere a quello di altri tessuti fetali.
  • Pronostico fenotipo , età di insorgenza, la gravità, o la velocità di progressione non è possibile.

Risorse

Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni e / o sostegno umbrella specifici di malattia e / o registri per il beneficio di individui con questo disturbo e le loro famiglie. GeneReviews non è responsabile per le informazioni fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di selezione, clicca qui .

  • United mitocondriale Disease Foundation (UMDF)

8085 Salisburgo Strada

Suite 201

Pittsburg PA 15239

Telefono: 888-317-8633 (numero verde); 412-793-8077

Fax: 412-793-6477

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.umdf.org

  • Distrofia Muscolare - USA (MDA)

3300 East Sunrise Unità

Tucson AZ 85718

Telefono: 800-572-1717

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.mda.org

  • Registro Nazionale Malattie oftalmica genotipizzazione Network - eyeGENE ®

Telefono: 301-435-3032

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

eyeGene

  • RDCRN Patient Registry Contatto: North American Consorzio malattia mitocondriale

Patient Registry Contatto

Genetica molecolare

Informazioni nelle tabelle Genetica Molecolare e OMIM può differire da quella nel resto del GeneReview: tavoli possono contenere informazioni più recenti. - ED.

Tabella A. MERRF: Geni e database

Gene Symbol

Cromosomica Locus

Proteine ​​Nome

MT-TK

I mitocondri

Non applicabile

MT-TF

I mitocondri

Non applicabile

MT-TP

I mitocondri

Non applicabile

I dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: Simbolo gene da HGNC ; cromosomico luogo, nome luogo, regione critica, complementazione gruppo da OMIM ; Nome proteine ​​UniProt . Per una descrizione di basi di dati (Locus Specific, HGMD) per cui sono previsti collegamenti, fare clic qui .

Tabella B. OMIM Inserzioni per MERRF ( Visualizza tutto in OMIM )

545000

Epilessia mioclonica ASSOCIATA fibre rosse sfilacciate; MERRF

590060

TRASFERIMENTO RNA mitocondriale, LYSINE; MTTK

590.070

TRASFERIMENTO RNA mitocondriale, FENILALANINA; MTTF

590.075

TRASFERIMENTO RNA mitocondriale, PROLINE; MTTP

Patogenesi Genetica Molecolare

L'origine delle mutazioni del mtDNA è incerto. E 'anche chiaro come le mutazioni puntiformi del mtDNA causano MERRF. Utilizzando rho 0 linee cellulari (linee permanenti cellulari umane svuotate del loro mtDNA dall'esposizione al bromuro di etidio) ripopolati con i mitocondri che ospitano il m.8344A> G mutazione ,Chomyn et al [1991] ha trovato che i carichi mutazionali elevati correlati con diminuzione della sintesi proteica, è diminuito consumo di ossigeno, e citocromo c ossidasi carenza. I polipeptidi contenenti numeri elevati di residui di lisina sono stati più gravemente colpiti dalla mutazione, suggerendo che la mutazione MT-TK inibisce direttamente la sintesi proteica. Analogamente, miotubi in coltura contenenti più dell'85% mtDNA mutante mostrato diminuito traduzione , in particolare di proteine ​​contenenti un gran numero di residui di lisina. Cellule che ospitano la mutazione m.8344A> G contenuta diminuzione dei livelli di tRNA Lys e aminoacylated tRNALys. Inoltre, la mutazione m.8344A> G bloccato una modifica del tRNA Lys, con conseguente ridotta sintesi proteica [ Yasukawa et al 2001 ]. La mutazione sembra essere funzionalmente recessiva perché solo circa il 15% di tipo selvatico mtDNA ripristina traduzione e citocromo c ossidasi attività a livelli quasi normali.

Masucci et al [1995] hanno confermato che la sintesi proteica e il consumo di ossigeno sono diminuiti in rho 0cellule ripopolata con mtDNA ospitare sia il m.8344A> G o m.8356T> C mutazione , e ha individuato aberrante della proteina mitocondriale in entrambe le linee cellulari, che essi attribuiti a ribosomiale frame-shifting. Studi di ingegnerizzati in vitro trascritti mutanti tRNA Lys ha dimostrato che le mutazioni associate a MERRF avuto alcun effetto sull'efficienza lysylation considerando che le due mutazioni associate con encefalomiopatie senza caratteristiche tipiche MERRF (m.8313G> A e m.8328G> A in MT-TK) lysylation gravemente compromessa [ Sissler et al 2004 ].

Varianti alleliche normali. Polimorfismi benigni sono particolarmente frequenti in mtDNA e sono elencati inwww.mitomap.org . MT-TK è l'unica mtDNA gene che codifica tRNA Lys.

Varianti alleliche patologiche. Vedi Tabella 3 .

Tabella 3. Patologica allelica varianti in mitocondriale DNA associati con MERRF

Mitocondriale DNA 
Nucleotide Change 
(Alias ​​1)

Gene Symbol

Proteina Amino 
Acid Change

Reference Sequence

m.8344A> G 
(A8344G)

MT-TK

Nessuna proteina tradotta

AC_000021.2

m.8356T> C 
(T8356C)

m.8363G> A 
(G8363A)

m.8361G> A 
(G8361A)

m.611G> A 
(G611A)

MT-TF

m.15967G> A 
(G15967A)

MT-TP

Vedere Riferimento rapido per una spiegazione di nomenclatura. Le varianti denominate secondo le linee guida attuale nomenclatura ( www. Hgvs.org / )

1. Designazione Variant che non è conforme alle convenzioni di denominazione corrente

Per ulteriori informazioni, vedere Tabella A .

Normale prodotto genico . Il prodotto gene normale della MT-TK e MT-TF (tRNA Lys e tRNA Phe) sono indispensabili per l'integrazione di questi aminoacidi nelle proteine ​​mitocondriali nascenti.

Abnormal prodotto genico . Consulta Molecular Genetic Patogenesi .

Riferimenti

Letteratura citata

  1. Blakely EL, Trip SA, Swalwell H, He L, Wren DR, Rich P, Turnbull DM, Omer SE, Taylor RW. ...Un nuovo trasferimento mitocondriale RNAPro mutazione genetica associata a epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate e altre funzioni neurologiche Arch Neurol 2009; 66 :399-402 [ ]
  2. Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, Singh-Kler R, Hayes C, Brown DT, Taylor RW, Bindoff LA, Turnbull DM. L'epidemiologia di patogeni mutazioni del DNA mitocondriale Ann Neurol 2000;48 :188-93 [... ]
  3. Chomyn A, Meola G, Bresolin N, Lai ST, Scarlato G, Attardi G. In vitro il trasferimento genetico della sintesi proteica e difetti di respirazione di cellule del DNA mitocondriale-less con miopatia-paziente mitocondri delle cellule Biol Mol 1991; 11: 2236 -.. 44. [ articolo omaggio ] [ ]
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Capitolo Notes

Cronologia delle revisioni

  • 18 August 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 27 September 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 3 June 2003 (ca) Review posted to live Web site
  • 8 May 2003 (sdm) Original submission

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Bookshelf ID: NBK1520 PMID: 20301693

GeneReviews per titolo


MELAS(Mitochondrial EncephalomyopathyLactic,Acidosis,and Stroke-like episodes)

 

Riassunto

Che cosa è la MELAS

Incidenza

Segni e Sintomi 

Genetica 

Prognosi

MELAS APPROFONDIMENTO medscape

 

Riassunto

La sindrome MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica e episodi simili a ictus) è una patologia progressiva caratterizzata da disturbi neurologici acuti paragonabili a ischemie cerebrali, associati a iperlactatemia e miopatia mitocondriale. La prevalenza è sconosciuta. Durante l'infanzia o la prima adolescenza, i pazienti sono soggetti di solito a crisi acute, forse causate da un'infezione o da uno sforzo fisico. Queste crisi si associano a cefalee, vomito e a volte ad episodi pseudoischemici, emiparesi e emianopsia. Si manifestano spesso in pazienti con sintomi cronici come deficit motorio, sordità, diabete, bassa statura, cardiomiopatia, ritardo dello sviluppo, difficoltà di apprendimento, di memoria e di attenzione. La malattia è dovuta alle mutazioni del DNA mitocondriale. Sono state identificate 10 mutazioni differenti ma l'80% dei casi è dovuto alla mutazione 3243A>G nel gene del tRNA della leucina (tRNA Leu). Questa mutazione viene definita spesso mutazione MELAS, sebbene sia associata a segni clinici diversi; la sua prevalenza in Europa è stimata in 1 su 6250 e si associa alla sindrome in oltre il 7,5% dei pazienti. La diagnosi si basa sulle manifestazioni cliniche e sulla risonanza magnetica cerebrale. La risonanza magnetica può rivelare la presenza di numerose lesioni profonde nella materia grigia e bianca del cervello, mentre la TAC identifica atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli basali. La risonanza e la TAC mostrano che le lesioni non sono confinate nelle aree vascolari e di conseguenza gli episodi acuti non si possono considerare tipici ictus. La concentrazione anomala di lattato è frequente nel sangue e pressoché costante nel liquido cerebrospinale. La biopsia muscolare è anomala nell'85% dei pazienti, mostra una proliferazione mitocondriale atipica (fibre rosse lacerate) e fibre muscolari con deficit di citocromo-ossidasi. L'analisi delle attività enzimatiche della catena respiratoria muscolare può rivelare un deficit del complesso I o un deficit combinato dei complessi I e IV. L'identificazione della mutazione causale deve tenere conto della sua costante eteroplasmia, cioè la sua coesistenza con una popolazione residuale di DNA mitocondriale normale. La proporzione delle mutazioni varia notevolmente a seconda dei tessuti, ma spesso può essere molto elevata (oltre il 90% della popolazione del DNA mitocondriale) e può essere ricercata anche nel sangue. La terapia è complicata dall'eteroplasmia. La mutazione è trasmessa per eredità materna. Un maschio affetto non è in grado di trasmettere la malattia. Sebbene una proporzione elevata della mutazione nel sangue della madre aumenti il rischio di nascita di un bambino gravemente affetto dalla malattia, esistono molti esempi di segregazione estrema madre-figlio, che rendono difficile la consulenza genetica. La presenza di percentuali eterogenee della mutazione nei diversi tessuti impedisce, in teoria, la diagnosi prenatale. Sono state effettuate poche sperimentazioni cliniche. Una sperimentazione recente ha scoperto che il dicloroacetato ha un effetto deleterio nel medio termine. L'evoluzione spontanea, fatta di crisi seguite da recuperi e ricadute, rende difficile valutare il miglioramento in alcuni pazienti sottoposti a trattamenti (che utilizzano il coenzima Q10 e l'analogo idebenone, la creatina monoidrato e l'arginina) o il peggioramento dovuto ad alcuni trattamenti come l'acido valproico (farmaco a effetto antiepilettico responsabile di episodi simili a ictus). La prognosi è grave. Gli episodi potrebbero provocare il decesso del paziente e la loro ricorrenza nel lungo periodo può causare un deterioramento mentale, perdita della vista e dell'udito e grave miopatia, che potenzialmente può contribuire alla perdita dell'autonomia

Che cosa è la MELAS

L'encefalopatia mitocondriale, acidosi lattica con episodi tipo ictus – abbreviato MELAS

 (miopatia, encefalopatia, acidosi lattica, e episodi di simil-ictus) - è una della famiglia di citopatie mitocondriali , che comprendono anche MERRF , e neuropatia ottica ereditaria di Leber , è una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata da episodi neurologici acuti simili a tratti associati iperlattatemia e miopatia mitocondriale.

È stata per la prima volta caratterizzata con questo nome nel 1984 da Pavlakis SG ET AL.[1] Una caratteristica di queste malattie è che sono causate da difetti del DNA nel genoma mitocondriale  che viene ereditata esclusivamente dal genitore femminile[Hirano M, Pavlakis SG,1994].[2][ 2 ] Tuttavia, è importante sapere che alcuni delle proteine ​​essenziali per la normale funzione mitocondriale sono prodotte dal genoma nucleare, e vengono successivamente trasportati ai mitocondri per uso.Come tale, le mutazioni in queste proteine ​​possono provocare malattie mitocondriali, ma può essere ereditato da entrambi i genitori maschi e femmine nel modo tipico. La malattia può manifestarsi in entrambi i sessi.

INCIDENZA

 La prevalenza esatta della malattia è sconosciuta. I pazienti di solito presentano durante l'infanzia o la prima età adulta con crisi acute, che possono essere attivati ​​da infezione o l'esercizio fisico. Queste crisi socio cefalea, vomito e talvolta segni pseudo-ictus, come confusione, emiparesi e emianopsia. Spesso si verificano in pazienti con sintomi cronici come la debolezza muscolare, sordità, diabete, bassa statura, cardiomiopatia, ritardo dello sviluppo, difficoltà di apprendimento, perdita di memoria o disturbi dell'attenzione.

SEGNI E SINTOMI 

MELAS è una condizione che colpisce molti dei sistemi del corpo, in particolare il cervello e il sistema nervoso (encefalopatia) e muscoli (miopatia). Nella maggior parte dei casi, i segni ed i sintomi di questa malattia compaiono durante l'infanzia, dopo un periodo di normale sviluppo. [3] I primi sintomi possono includere debolezza muscolare e dolore, mal di testa ricorrenti, perdita di appetito, vomito e convulsioni. Gli individui più colpiti sperimentano episodi di simil-ictus che iniziano prima dei 40 anni Questi episodi spesso comportano debolezza temporanea muscolare su un lato del corpo (emiparesi), alterazione della coscienza, alterazioni della visione, convulsioni, e forti mal di testa che assomigliano emicranie. Episodi di simil-ictus ripetuti possono progressivamente danneggiare il cervello, con conseguente perdita della vista, problemi di movimento, e una perdita della funzione intellettuale (demenza). Gli episodi di simil-ictus può essere mis-diagnosi di epilessia da un medico non è a conoscenza della condizione MELAS.

La maggior parte delle persone affette da MELAS hanno un accumulo di acido lattico nei loro corpi, una condizione chiamataacidosi lattica . Aumento acidità nel sangue può portare a vomito, dolore addominale, stanchezza estrema (stanchezza), debolezza muscolare, perdita di controllo dell'intestino, e difficoltà di respirazione. Meno comunemente, le persone con MELAS possono sperimentare spasmi involontari muscolari (mioclono), muscolare alterata coordinazione ( atassia ), perdita di udito, problemi cardiaci e renali, diabete, epilessia, e gli squilibri ormonali.

La presentazione di alcuni casi è simile a quello della sindrome di Kearns-Sayre . [4]

La diagnosi di sindrome di MELAS si basa sulla presentazione e il cervello di imaging clinico. La risonanza magnetica può rivelare numerose lesioni iperintense in T2 nella materia bianca e grigia cerebrale, mentre la tomografia computerizzata mostra atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli della base. Essi mostrano che le lesioni non sono confinate ai territori vascolari e quindi che gli episodi acuti non sono tratti tipici. Accumulo anomalo di lattato è frequente nel sangue e quasi costante nel liquido cerebrospinale. La biopsia muscolare è anormale in circa l'85% dei pazienti. Essa mostra proliferazione anormale mitocondriale (fibre rosse sfilacciate) e fibre muscolari con un difetto di citocromo c ossidasi. Analisi del muscolo attività della catena respiratoria può rivelare carenza del complesso o un deficit combinato dei complessi I e IV. Identificazione della mutazione causale deve tenere conto della costante eteroplasmia cioè la sua coesistenza con una popolazione residuale di tipo selvaggio DNA mitocondriale. Proporzioni mutazione può variano notevolmente tra i tessuti, ma è il più delle volte molto elevata (superiore al 90%) e possono quindi essere studiati nel sangue. La consulenza genetica è molto arduo nella sindrome MELAS causa della eteroplasmia. Mutazioni del DNA mitocondriale sono trasmessi secondo ereditarietà materna. Un uomo affetto non può trasmettere la malattia. La mutazione verrà trasmessa lungo la linea materna, ma la sua quota è essenzialmente imprevedibile. Anche se le proporzioni più elevate di mutazione nel sangue del risultato madre in un rischio maggiore di avere un bambino con grave fenotipo, ci sono molti esempi di estrema segregazione della mutazione da madre a figlio, che impediscono la consulenza genetica efficiente a livello individuale. L'eterogeneità possibilità nella proporzione della mutazione tra i tessuti ostacola teoricamente diagnosi prenatale. Pochissimi studi clinici adeguati sono stati condotti con MELAS pazienti. Un recente ha trovato dicloroacetato ad avere effetti negativi nel medio termine. Evoluzione spontanea della malattia con crisi acute, la remissione e ricorrenza rende difficile valutare il miglioramento clinico riportato in alcuni pazienti trattati con MELAS trattamenti di supporto (tra cui il coenzima Q10 e il suo analogo idebenone, la creatina monoidrato e arginina) o l'impatto deleterio di trattamento, come acido valproico (un farmaco antiepilettico riferito di provocare episodi di simil-ictus). La prognosi è scarsa. I pazienti possono morire durante un episodio simil-ictus e, insieme a episodi ricorrenti, spesso sviluppano deterioramento mentale, perdita della vista e dell'udito, nonché grave miopatia, che potrebbe condurre alla perdita di autonomia.

Revisore esperto (s)Dr Anne LOMBES Ultimo aggiornamento: Luglio 2006

Genetica 

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/44/Modified_Gomori_trichrome_stain_showing_several_ragged_red_fibers.jpg/300px-Modified_Gomori_trichrome_stain_showing_several_ragged_red_fibers.jpg

La biopsia muscolare di una persona con diagnosi di MELAS ma portare nessuna mutazione conosciuta.(A) Modificato colorazione tricromica Gomori mostra diverse fibre rosse sfilacciate (punta di freccia). (B) II fibre, fibre scure e qualche fibre con collezioni anomali di mitocondri (freccia) macchia citocromo c ossidasi mostra Type-1 leggermente macchiato e Type. Nota fibre negative citocromo c ossidasi, come di solito visto in encefalopatia mitocondriale, acidosi lattica e episodi di simil-ictus (MELAS). (C) succinato deidrogenasi colorazione mostra alcuni blu fibre laceri e intensa colorazione nei mitocondri dei vasi sanguigni (freccia). Microscopia (d) Electron mostrando raccolta anomala di mitocondri con inclusioni paracristalline (punta di freccia), inclusioni osmiophilic (grande punta di freccia) e vacuoli mitocondriali (piccola punta di freccia). Abu-Amero et al. Journal of Medical Case Reports 2009. [5]

MELAS è causata da mutazioni nei geni nel DNA mitocondriale.

NADH deidrogenasi 

Alcuni dei geni ( MT-ND1 , MT-ND5 ) colpiti in MELAS codificano proteine ​​che sono parte della NADH deidrogenasi (chiamato anche complesso I) in mitocondri, che aiuta a convertire l'ossigeno e zuccheri semplici di energia.

RNA di trasferimento 

Altri geni ( MT-TH , MT-TL1 , e MT-TV ) codificano mitocondriali RNA specifiche di trasferimento ( tRNA ).

Mutazioni in MT-TL1 causano più del 80 per cento di tutti i casi di MELAS. Essi compromettono la capacità dei mitocondri per produrre le proteine, usa l'ossigeno, e producono energia. I ricercatori non hanno determinato come i cambiamenti nel portare DNA mitocondriale ai segni e sintomi di MELAS specifici. Essi continuano a studiare gli effetti di mutazioni geniche mitocondriali in diversi tessuti, in particolare nel cervello.

La malattia è causata da mutazioni del DNA mitocondriale. Almeno 10 diverse mutazioni sono state identificate ma 80% dei casi sono dovuti alla 3243A> G mutazione nel gene transfer leucina RNA ( tRNA Leu ).  Questa mutazione è quindi spesso definito come la mutazione MELAS nonostante la sua associazione con diverse presentazioni cliniche: la sua prevalenza nella popolazione generale europea è stata stimata in 1/6250. La mutazione 3271T> C nel gene tRNA Leu è associata con la sindrome in un ulteriore 7,5% dei pazienti

Inheritance 

Questa condizione è ereditata in un modello mitocondriale, che è anche conosciuto come eredità materna e eteroplasmia . Questo modello di ereditarietà applica ai geni contenuti nel DNA mitocondriale. Poiché le cellule uovo, ma non le cellule spermatiche, contribuiscono mitocondri nello sviluppo embrionale, solo le femmine passano condizioni mitocondriali ai loro figli.Malattie mitocondriali possono apparire in ogni generazione di una famiglia e può colpire sia i maschi che le femmine, ma i padri non passare tratti mitocondriali ai loro figli. Nella maggior parte dei casi, le persone con MELAS ereditano un gene mitocondriale alterato dalla madre. Meno frequentemente, i risultati di disturbo una nuova mutazione in un gene mitocondriale e si verifica nelle persone con una storia familiare di MELAS.

Prognosi 

Non vi è alcun trattamento conosciuto per la malattia di base, che è progressiva e fatale. I pazienti sono gestiti secondo quali aree del corpo sono interessate in un momento particolare. Gli enzimi , aminoacidi , antiossidanti e vitamine sono stati utilizzati, ma non ci sono stati successi consistenti segnalati.

Anche se non ci sono stati studi controllati sui benefici a lungo termine di manipolazioni dietetiche, i seguenti supplementi hanno mostrato risultati promettenti e dato speranza ai pazienti MELAS.

·         CoQ10 è stato utile per alcuni pazienti MELAS. [6]Nicotinamide è stata utilizzata perché complesso l accetta elettroni da NADH e infine trasferisce elettroni CoQ10.

·         Riboflavina è stato segnalato per migliorare la funzione di un paziente con deficit di l complesso e la mutazione 3250T-C. [7]

·         La somministrazione di L-arginina nei periodi acuti e interictali può rappresentare una nuova potenziale terapia per questa sindrome per ridurre i danni cerebrali a causa di compromissione della vasodilatazione nelle arterie cerebrali a causa di ossido nitrico esaurimento. [8][9]

·         C'è anche un caso in cui è stato utilizzato con successo succinato per trattamento di convulsioni non controllate in MELAS pazienti, anche se questa modalità di trattamento è ancora da indagare a fondo e ampiamente raccomandato.

·        

 La diagnosi di sindrome di MELAS si basa sulla presentazione e il cervello di imaging clinico. La risonanza magnetica può rivelare numerose lesioni iperintense in T2 nella materia bianca e grigia cerebrale, mentre la tomografia computerizzata mostra atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli della base. Essi mostrano che le lesioni non sono confinate ai territori vascolari e quindi che gli episodi acuti non sono tratti tipici. Accumulo anomalo di lattato è frequente nel sangue e quasi costante nel liquido cerebrospinale. La biopsia muscolare è anormale in circa l'85% dei pazienti. Essa mostra proliferazione anormale mitocondriale (fibre rosse sfilacciate) e fibre muscolari con un difetto di citocromo c ossidasi. Analisi del muscolo attività della catena respiratoria può rivelare carenza del complesso o un deficit combinato dei complessi I e IV. Identificazione della mutazione causale deve tenere conto della costante eteroplasmia cioè la sua coesistenza con una popolazione residuale di tipo selvaggio DNA mitocondriale. Proporzioni mutazione può variano notevolmente tra i tessuti, ma è il più delle volte molto elevata (superiore al 90%) e possono quindi essere studiati nel sangue. La consulenza genetica è molto arduo nella sindrome MELAS causa della eteroplasmia. Mutazioni del DNA mitocondriale sono trasmessi secondo ereditarietà materna. Un uomo affetto non può trasmettere la malattia. La mutazione verrà trasmessa lungo la linea materna, ma la sua quota è essenzialmente imprevedibile. Anche se le proporzioni più elevate di mutazione nel sangue del risultato madre in un rischio maggiore di avere un bambino con grave fenotipo, ci sono molti esempi di estrema segregazione della mutazione da madre a figlio, che impediscono la consulenza genetica efficiente a livello individuale. L'eterogeneità possibilità nella proporzione della mutazione tra i tessuti ostacola teoricamente diagnosi prenatale. Pochissimi studi clinici adeguati sono stati condotti con MELAS pazienti. Un recente ha trovato dicloroacetato ad avere effetti negativi nel medio termine. Evoluzione spontanea della malattia con crisi acute, la remissione e ricorrenza rende difficile valutare il miglioramento clinico riportato in alcuni pazienti trattati con MELAS trattamenti di supporto (tra cui il coenzima Q10 e il suo analogo idebenone, la creatina monoidrato e arginina) o l'impatto deleterio di trattamento, come acido valproico (un farmaco antiepilettico riferito di provocare episodi di simil-ictus). La prognosi è scarsa. I pazienti possono morire durante un episodio simil-ictus e, insieme a episodi ricorrenti, spesso sviluppano deterioramento mentale, perdita della vista e dell'udito, nonché grave miopatia, che potrebbe condurre alla perdita di autonomia”Revisore esperto (s)Dr Anne LOMBES Ultimo aggiornamento: Luglio 2006

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MELAS APPROFONDIMENTO medscape

La sindrome MELAS (encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica e episodi simili a ictus) è una patologia progressiva caratterizzata da disturbi neurologici acuti paragonabili a ischemie cerebrali, associati a iperlactatemia e miopatia mitocondriale. La prevalenza è sconosciuta. Durante l'infanzia o la prima adolescenza, i pazienti sono soggetti di solito a crisi acute, forse causate da un'infezione o da uno sforzo fisico. Queste crisi si associano a cefalee, vomito e a volte ad episodi pseudoischemici, emiparesi e emianopsia. Si manifestano spesso in pazienti con sintomi cronici come deficit motorio, sordità, diabete, bassa statura, cardiomiopatia, ritardo dello sviluppo, difficoltà di apprendimento, di memoria e di attenzione. La malattia è dovuta alle mutazioni del DNA mitocondriale. Sono state identificate 10 mutazioni differenti ma l'80% dei casi è dovuto alla mutazione 3243A>G nel gene del tRNA della leucina (tRNA Leu). Questa mutazione viene definita spesso mutazione MELAS, sebbene sia associata a segni clinici diversi; la sua prevalenza in Europa è stimata in 1 su 6250 e si associa alla sindrome in oltre il 7,5% dei pazienti. La diagnosi si basa sulle manifestazioni cliniche e sulla risonanza magnetica cerebrale. La risonanza magnetica può rivelare la presenza di numerose lesioni profonde nella materia grigia e bianca del cervello, mentre la TAC identifica atrofia cerebrale e calcificazioni dei gangli basali. La risonanza e la TAC mostrano che le lesioni non sono confinate nelle aree vascolari e di conseguenza gli episodi acuti non si possono considerare tipici ictus. La concentrazione anomala di lattato è frequente nel sangue e pressoché costante nel liquido cerebrospinale. La biopsia muscolare è anomala nell'85% dei pazienti, mostra una proliferazione mitocondriale atipica (fibre rosse lacerate) e fibre muscolari con deficit di citocromo-ossidasi. L'analisi delle attività enzimatiche della catena respiratoria muscolare può rivelare un deficit del complesso I o un deficit combinato dei complessi I e IV. L'identificazione della mutazione causale deve tenere conto della sua costante eteroplasmia, cioè la sua coesistenza con una popolazione residuale di DNA mitocondriale normale. La proporzione delle mutazioni varia notevolmente a seconda dei tessuti, ma spesso può essere molto elevata (oltre il 90% della popolazione del DNA mitocondriale) e può essere ricercata anche nel sangue. La terapia è complicata dall'eteroplasmia. La mutazione è trasmessa per eredità materna. Un maschio affetto non è in grado di trasmettere la malattia. Sebbene una proporzione elevata della mutazione nel sangue della madre aumenti il rischio di nascita di un bambino gravemente affetto dalla malattia, esistono molti esempi di segregazione estrema madre-figlio, che rendono difficile la consulenza genetica. La presenza di percentuali eterogenee della mutazione nei diversi tessuti impedisce, in teoria, la diagnosi prenatale. Sono state effettuate poche sperimentazioni cliniche. Una sperimentazione recente ha scoperto che il dicloroacetato ha un effetto deleterio nel medio termine. L'evoluzione spontanea, fatta di crisi seguite da recuperi e ricadute, rende difficile valutare il miglioramento in alcuni pazienti sottoposti a trattamenti (che utilizzano il coenzima Q10 e l'analogo idebenone, la creatina monoidrato e l'arginina) o il peggioramento dovuto ad alcuni trattamenti come l'acido valproico (farmaco a effetto antiepilettico responsabile di episodi simili a ictus). La prognosi è grave. Gli episodi potrebbero provocare il decesso del paziente e la loro ricorrenza nel lungo periodo può causare un deterioramento mentale, perdita della vista e dell'udito e grave miopatia, che potenzialmente può contribuire alla perdita dell'autonomia.

Sfondo

Miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) La sindrome è una malattia neurodegenerativa progressiva. I pazienti possono presentare sporadicamente o come membri di pedigree materni con un'ampia varietà di presentazioni cliniche. La presentazione tipica dei pazienti con sindrome MELAS include caratteristiche che compongono il nome del disturbo, come encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica , ed episodi di. Altre caratteristiche, come le convulsioni, diabete mellito , perdita dell'udito, malattie cardiache, bassa statura , endocrinopatie, intolleranza all'esercizio, e disfunzioni neuropsichiatrici sono chiaramente parte del disordine.

Fisiopatologia

Episodi di ictus e miopatia mitocondriale caratterizzano la sindrome MELAS. Coinvolgimento organo multisistemica è visto, compreso il SNC, muscolo scheletrico, occhio, muscolo cardiaco, e, più raramente, la GI e renale. [1]

Circa l'80% dei pazienti con le caratteristiche cliniche della sindrome MELAS hanno un eteroplasmica mutazione puntiforme A-to-G nel ciclo dihydrouridine del RNA di trasferimento (tRNA) Leu (UUR) gene alla coppia di basi (bp) 3243 (vale a dire, 3243 A → G mutazione). [2] Tuttavia, altri DNA mitocondriale (mtDNA) si osservano, tra cui il m.3244 G → A, m.3258 T → C, m.3271 T → C, e m.3291 T → C nel mitocondriale tRNA Leu (UUR) gene.

La patogenesi degli episodi di simil-ictus nella sindrome MELAS non è stato completamente chiarito. [3] Questi episodi ictus metaboliche può essere non vascolari e grazie alla transitoria fosforilazione ossidativa (OXPHOS) disfunzioni all'interno del parenchima cerebrale. Un angiopatia mitocondriale di piccoli vasi è responsabile per migliorare il contrasto delle regioni colpite e alterazioni mitocondriali di cellule endoteliali e cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni. La disfunzione multisistemica in pazienti con sindrome MELAS può essere dovuta sia parenchimale e difetti OXPHOS vascolari. Aumento della produzione di radicali liberi in associazione con un difetto OXPHOS che porta a vasocostrizione può compensare l'effetto di potenti vasodilatatori (ad esempio, ossido nitrico).

Gli episodi di simil-ictus inusuali e maggiore morbilità osservata nella sindrome di MELAS può essere secondaria ad alterazioni dell'omeostasi ossido di azoto che causano danni microvascolari. L'ossido nitrico può legare i citocromo c ossidasi-positive siti nei vasi presenti nel SNC sangue, spostando ossigeno eme-legato e conseguente diminuita disponibilità di ossigeno nel tessuto circostante e diminuito ossido nitrico libero. Inoltre, l'accoppiamento della disfunzione mitocondriale vascolare con depressione corticale diffusione potrebbe essere alla base della distribuzione selettiva di lesioni ischemiche nella corteccia posteriore in questi soggetti.

Mutazioni in questo disturbo influenzano la funzione del tRNA mitocondriale, che porta alla rottura del processo globale di intramitocondriale sintesi proteica. Le misurazioni di attività enzimatiche respiratorie nei mitocondri intatti hanno rivelato che più della metà dei pazienti con sindrome di MELAS può avere l'I complessi o complesso I + carenza IV. Un primo rapporto è apparente tra MELAS e carenza del complesso. La sintesi proteica è diminuito può infine portare alla diminuzione osservata dell'attività della catena respiratoria da traduzione ridotto di geni UUG-ricchi come ND6 (componente del complesso). [4]

Inoltre, studi hanno rivelato che il 3243 A → G mutazione produce un grave difetto catena respiratoria combinato in mioblasti, con quasi totale assenza di assemblaggio del complesso I, IV e V, e una leggera diminuzione del complesso assemblato III. Questo difetto di assemblaggio avviene nonostante una modesta riduzione del tasso globale di sintesi delle proteine ​​mitocondriali. Traduzione di alcuni polipeptidi è diminuita, e le prove di aminoacidi misincorporation è notato in altri.

Epidemiologia

Frequenza

Stati Uniti

Nessun stime relative alla prevalenza della mutazione MELAS comuni sono disponibili per la popolazione del Nord America; tuttavia, la sindrome è stata osservata essere meno frequente nei neri.

Internazionale

La prima valutazione della epidemiologia dei disturbi mitocondriali trovato una prevalenza di oltre il 10,2 per 100.000 per la mutazione m.3243A → G nella popolazione finlandese adulta. Se il presupposto è fatto che tutti i parenti materni di primo grado di un portatore di mutazione verificato porto anche la mutazione, prevalenza aumenta a più di 16,3 per 100.000. Questa alta prevalenza suggerisce che i disordini mitocondriali possono costituire una delle maggiori categorie diagnostiche di malattie neurogenetiche tra gli adulti. In Inghilterra del Nord, la prevalenza di questa mutazione nella popolazione adulta è stato determinato in circa 1 ogni 13.000.

Mortalità / morbilità

La malattia progressiva ha una morbilità e mortalità. Il Encefalomiopatia, associata a episodi di ictus seguiti da emiplegia e emianopsia, è grave. Convulsioni focali e generali possono verificarsi in associazione con questi episodi.

Altre anomalie che possono essere osservati sono dilatazione ventricolare, atrofia corticale, e gangli basali calcificazione. Deterioramento mentale di solito progredisce attacchi episodici dopo ripetuti. Anomalie psichiatrici e declino cognitivo (ad esempio, alterazione dello stato mentale, schizofrenia ) possono accompagnare gli episodi di simil-ictus. disturbo bipolare è un'altra anomalia psichiatrica osservata nella sindrome MELAS. disturbi dello spettro autistico (ASD), con o senza ulteriori funzioni neurologiche possono essere prime presentazioni del m 0,3243 A → G mutazione. Miopatia può essere debilitante.L'encefalopatia può progredire verso la demenza; infine, il decorso clinico declina rapidamente, portando a grave disabilità e morte prematura.

Un'altra causa di elevata mortalità è la caratteristica meno comune di coinvolgimento cardiaco, che possono includere cardiomiopatia ipertrofica ,ipertensione e anomalie di conduzione, come blocchi atrio-ventricolare, sindrome del QT lungo , o sindrome di Wolff-Parkinson-White . Sono stati trovati soggetti con sindrome di MELAS aver aumentato crescente rigidità aortica e dell'aorta dimensioni ingrandite suggerendo rimodellamento vascolare. Dissezione aortica radice è stata trovata in un paziente con la sindrome MELAS. [5] Alcuni pazienti possono sviluppare la sindrome di Leigh (cioè, subacuta necrotizzante encefalopatia). I pazienti possono sviluppare insufficienza renale a causa di glomerulosclerosi focale segmentale.

Più raramente, questi pazienti possono presentare gravi disturbi della motilità gastrointestinale e disfunzione endocrina, compreso l'ipotiroidismo el'ipertiroidismo .

Gara

Nessuna predilezione per un particolare gruppo etnico è notato.

Sesso

Nessuna predilezione sessuale è presente.

Età

In molti pazienti con sindrome di MELAS, la presentazione avviene con il primo episodio di ictus, di solito quando un individuo è affinato 4-15 anni. Meno spesso, l'esordio della malattia può avvenire nell'infanzia con tappe dello sviluppo in ritardo e difficoltà di apprendimento. Una presentazione del disturbo è stato segnalato in un neonato di 4 mesi.

Storia

Insorgenza del disturbo può essere miopatica con debolezza, facile affaticamento, e intolleranza all'esercizio.

Miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) sindrome esordio possono verificarsi nella prima infanzia con una storia di ritardo dello sviluppo e difficoltà di apprendimento. Il ritardo dello sviluppo, difficoltà di apprendimento, o disturbo da deficit di attenzione si trova principalmente in pazienti prima dello sviluppo del primo colpo. Un quadro encefalopatica che è progressiva e porta a demenza può essere presente. I pazienti possono essere apatico. Il livello di funzionamento cognitivo peggiora nel corso del tempo in base al punteggio Karnofsky in pazienti completamente sintomatici.

Ritardo di crescita può essere la funzione di presentare in alcuni pazienti con sindrome MELAS.

Episodi di simil-ictus sono la caratteristica caratteristica di questo disturbo.Inizialmente, gli episodi possono manifestarsi con vomito e mal di testa che può durare diversi giorni. Questi pazienti possono anche sperimentare episodi di crisi epilettiche e anomalie visive seguiti da emiplegia. Tipi di crisi possono essere tonico-cloniche o mioclonica.

Emicrania mal di testa o migrainelike osservati in questi pazienti possono anche riflettere gli episodi di simil-ictus. Pedigree dei pazienti con sindrome MELAS classica identificare molti membri le cui manifestazioni sono solo mal di testa.

I pazienti possono avere lamentele visivi a causa di oftalmoplegia, e possono sperimentare la cecità a causa di atrofia ottica e le difficoltà con visione notturna a causa della retinite pigmentosa.

Alcuni pazienti possono avere perdita di udito, che può accompagnare il diabete. Si può osservare in associazione con il classico disturbo della sindrome MELAS. [8]

Polidipsia e poliuria possono essere i segni che presentano del diabete; diabete sembra essere la manifestazione più comune della sindrome MELAS. Di solito, il diabete di tipo 2 è descritto in individui con sindrome di MELAS, anche se di tipo 1 (precedentemente chiamato diabete insulino-dipendente), può anche essere osservato. Linee guida per la diagnosi e la gestione di tipo sono state stabilite diabete 2. [9]

Palpitazioni e mancanza di respiro possono essere presenti in alcuni pazienti con sindrome MELAS secondaria ad anomalie della conduzione cardiaca, come la sindrome di Wolff-Parkinson-White. I pazienti possono sperimentare mancanza di respiro secondaria a cardiomiopatia, che di solito è di tipo ipertrofico; tuttavia,cardiomiopatia dilatativa è stato anche descritto.

Insorgenza acuta di manifestazioni gastrointestinali (ad esempio, insorgenza acuta di dolore addominale) può riflettere pancreatite , colite ischemica, e ostruzione intestinale. [10]

Intorpidimento, formicolio e dolore alle estremità possono essere manifestazioni di neuropatia periferica.

Disturbi psichiatrici (ad esempio, depressione, disturbo bipolare), sono stati associati con il m.3243 A → G mutazione. La demenza è stata un'altra manifestazione clinica. Inoltre, i disturbi dello spettro autistico (ASD) sono stati associati con il 3243 A → G mutazione.

I pazienti possono sviluppare caratteristiche di ipotiroidismo e ipertiroidismo

Alcuni pazienti possono sviluppare apnea e un'andatura atassica in associazione con le caratteristiche neuroradiologiche della sindrome MELAS.

Oliguria possono essere associati con la sindrome MELAS e può indicare l'insorgenza della sindrome nefrosica .

I pazienti con sindrome di MELAS possono avere coinvolgimento vascolare funzionale. Aortica dissezione radicale è stato riportato in un paziente con la sindrome MELAS.

Esame Fisico

I pazienti con sindrome di MELAS possono presentare ipertensione.

Miopatia presenta con ipotonia e debolezza. Muscoli prossimali tendono ad essere più coinvolti di muscoli distali. Muscolatura è sottile, ei pazienti possono presentare con un volto miopatico.

Episodi di simil-ictus possono presentare convulsioni, anomalie visive, intorpidimento, emiplegia, e l'afasia. [11] episodi può essere seguita da emiplegia transitoria o emianopsia, che dura un paio d'ore a diverse settimane. Altre caratteristiche di esame neurologico possono includere atassia, tremore, mioclono, distonia, disturbi visivi, e la cecità corticale. Alcuni pazienti possono presentare oftalmoplegia e ptosi.

In esame oftalmologico, i pazienti hanno presentato con retinite pigmentosa.

La sordità neurosensoriale è stato segnalato come parte della malattia in circa il 25% dei pazienti con sindrome MELAS.

Cardiomiopatia con segni di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) può anche essere osservato dopo un esame fisico. [12]

Manifestazioni cutanee di porpora cutanea, irsutismo, e squamosa, pruriginosa, eritema diffuso con reticolare pigmentazione possono essere osservati nei pazienti con sindrome MELAS.

Bassa statura può essere la prima manifestazione della sindrome MELAS in molti pazienti.

Cause

Sindrome MELAS è stata associata con almeno 6 mutazioni puntiformi differenti, di cui 4 si trovano nello stesso gene, il tRNA Leu (UUR) gene. La mutazione più comune, che si trova nel 80% degli individui con sindrome di MELAS, è una transizione A → G al nucleotide (nt) 3243 nel tRNA Leu (UUR) gene. Un ulteriore 7,5% ha un eteroplasmica mutazione puntiforme T → C a 3271 bp nella coppia nucleotide terminale del gambo anticodone del tRNA Leu (UUR) gene. Inoltre, un fenotipo MELAS è stato osservato associato ad un m.13513G → Una mutazione nel ND5 gene e in carenza di POLG.

Queste mutazioni sono eteroplasmica, che riflette le diverse percentuali di mutato mtDNA presenti in diversi tessuti. Eteroplasmia variabile tra gli individui affetti da sindrome di MELAS riflette segregazione variabile l'ovulo. Mutazioni in tRNA Lys si può aspettare di avere un effetto importante sulla traduzione e la sintesi proteica nei mitocondri.  Il mitocondriale umano MELAS disturbo associata tRNA Leu (UUR)mutazione causa la carenza aminoacilazione e un difetto concomitante inizio della traduzione.

Omeostasi del calcio anormale conseguente danno neuronale è stato suggerito come un altro meccanismo che contribuisce al coinvolgimento CNS osservata nella sindrome MELAS.

I pazienti con sindrome MELAS sono stati trovati per avere una marcata diminuzione dell'attività del complesso I. Gli effetti principali osservati secondaria a nt 3243 e 3271 nt mutazioni sono state una riduzione della sintesi proteica e l'attività del complesso I. Questi effetti sono stati dimostrati attraverso cibridi che studiano in cui le linee cellulari umane senza mtDNA si fondono con mitocondri esogeni contenenti 0-100% della mutazione m.3243 comune. Cybrids con più del 95% di DNA mutante era diminuita velocità di sintesi delle proteine ​​mitocondriali, portando a difetti della catena respiratoria.

Procedere alla Diagnosi differenziale

Diagnosi differenziale

·         Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

·         Antitrombina III Deficiency

·         Blocco atrioventricolare, Second Degree

·         Blocco atrioventricolare, Terzo Grado, acquisita

·         Cardiomiopatia, Dilated

·         Cardiomiopatia, ipertrofica

·         Carnitina Carenza

·         Chetoacidosi diabetica

·         Difetto di crescita

·         Ipoparatiroidismo

·         Sindrome di Kearns-Sayre

·         Sindrome del QT lungo

·         Lunga catena acil CoA deidrogenasi, deficit di

·         A catena media acil-CoA deidrogenasi

·         Mitocondriale DNA polimerasi carenza (POLG)

·         Disturbo dell'Umore: disturbo bipolare

·         Disturbo dell'Umore: Depressione

·         Sindrome nefrosica

·         Oliguria

·         Pancreatite e pseudocisti pancreatica

·         Sindrome di Pearson

·         Tachicardia sopraventricolare, sindrome di Wolff-Parkinson-White

·         Tromboembolismo

·         Colite ulcerosa

Studi di laboratorio

I seguenti studi sono indicati nei pazienti con miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) sindrome:

·         Acido siero lattico, acido piruvico siero, liquido cerebrospinale (CSF) di acido lattico e acido piruvico CSF

o    L'acidosi lattica è una caratteristica importante della sindrome MELAS.Vedere l'immagine qui sotto per la classificazione fisiopatologico di acidosi lattica.

Classificazione fisiopatologica di acidosi lattica

classificazione fisiopatologico di acidosi lattica.

o    In generale, acidosi lattica non porta ad acidosi metabolica sistemica, e può essere assente nei pazienti con notevole coinvolgimento del SNC.

o    In alcuni individui con sindrome di MELAS, livelli di acido lattico possono essere normali nel sangue, ma elevata in CSF.

o    In difetti della catena respiratoria, il rapporto tra lattato e piruvato è alta.

·         Livelli di creatina chinasi sierici

o    I livelli sierici di creatina chinasi sono leggermente ad aumentare moderatamente in alcuni pazienti con sindrome MELAS.

o    Livelli tendono ad aumentare durante e immediatamente dopo episodi.

·         Respiratori attività degli enzimi della catena nel muscolo scheletrico

o    Se una biopsia muscolare viene eseguita per perseguire una valutazione diagnostica, quindi verificare le attività degli enzimi della catena respiratoria.

o    I pazienti con sindrome di MELAS sono stati trovati ad avere segnato la carenza di attività complesso della catena respiratoria I.

o    Alcuni pazienti con la malattia hanno un deficit combinato del complesso I e IV complessa.

·         Mitocondriale analisi della mutazione del DNA sul sangue, muscolo scheletrico, follicoli dei capelli, mucosa orale, e sedimento urinario

o    Individui con più gravi manifestazioni cliniche della sindrome MELAS hanno generalmente superiore al 80% mtDNA mutante nei tessuti stabili come muscolare.

o    In cellule in rapida divisione, come i componenti delle linee ematopoietiche, la m.3243 A → G mutazione può separare a livelli estremamente bassi, rendendo la diagnosi genetica dal sangue difficile.

o    La percentuale della mutazione diminuisce progressivamente in DNA isolato dal sangue. Il carico mutante isolata dal sangue non è né utile per la prognosi né per la valutazione funzionale.

o    Sedimento urinario, seguita da fibroblasti della pelle e mucosa orale, sono i tessuti accessibili della scelta, perché sono di facile accesso e il carico di mutazione è maggiore di quella riscontrata nel sangue.

o    Se la diagnosi si sospetta ancora dopo normali risultati delle analisi di mutazione del mtDNA in questi tessuti, una biopsia muscolare scheletrico è necessario per confermare o escludere la presenza della mutazione.

Studi di imaging

I seguenti studi di imaging possono essere presentate:

·         TAC o risonanza magnetica del cervello

o    TAC o risonanza magnetica del cervello a seguito di un episodio di ictus rivela un lucency coerente con infarto.

o    Più tardi, atrofia cerebrale e calcificazioni possono essere osservati in studi di brain imaging.

o    I pazienti con sindrome di MELAS che hanno una presentazione simile alla sindrome di Leigh possono avere calcificazioni nei gangli basali.

·         Tomografia ad emissione di positroni (PET) studi

o    Gli studi PET possono rivelare un tasso metabolico cerebrale ridotta per l'ossigeno.

o    Aumento flusso sanguigno cerebrale nelle regioni corticali può osservare.

o    PET può dimostrare di mantenimento del tasso metabolico cerebrale per il glucosio.

·         Singolo fotone studi CT emissione

o    Emissione di singoli fotoni tomografia computerizzata (SPECT) studi possono accertare colpi in individui con sindrome MELAS con un tracciante, N -isopropyl-p- [123-I] -iodoamphetamine.

o    Il tracciante accumula nella regione parietooccipital, e può delineare l'estensione della lesione. Studi SPECT vengono utilizzati per monitorare l'evoluzione della malattia.

·         Spettroscopia di risonanza magnetica protonica ( 1 H-MRS): questo viene utilizzato per identificare anomalie metaboliche, tra cui il rapporto lattato-to-creatina sia muscolo o cervello e il sistema nervoso centrale è diminuito Nrapporto -acetylaspartate-to-creatina nelle regioni di ictus. Con questa tecnica, regioni elevati di lattato sono stati rilevati mentre i livelli sierici sono normali.

·         Ecocardiografia: Questo è utile per valutare per cardiomiopatia ipertrofica e dilatativa e le dimensioni della radice aortica; tuttavia, cardiomiopatia non è una caratteristica comune nelle persone con sindrome MELAS.

Altri test

EEG di solito sono anormali. Scariche epilettiformi picco sono di solito presenti.

ECG viene utilizzato per cercare anomalie di conduzione con aritmie ventricolari.ECG può identificare coinvolgimento presintomatica cardiaco, sindromi pre-eccitazione, e blocco di conduzione cardiaca.

Procedure

Considerare l'esecuzione di una biopsia muscolare, se la sindrome MELAS si sospetta e se l'analisi di mutazione del mtDNA nel sangue e altri tessuti accessibili fornisce risultati banali. In rapida divisione linee di cellule, le mutazioni possono separare a livelli bassi, rendendo la diagnosi genetica dal sangue difficile.

I risultati istologici

In biopsie muscolari colorate con ematossilina eosina, la variazione si osserva nelle misure di tipo 1 e di tipo 2 in fibra, che rappresenta alterazioni miopatiche.

Fibre rosse sfilacciate sono il segno distintivo della sindrome MELAS. Le fibre rosse sfilacciate colorano rosso brillante con corpi citoplasmatici occasionali con colorazione tricromica. Fibre rosse sfilacciate solito macchia positiva con macchia citocromo ossidasi.

Colorazione con acido periodico di Schiff, nicotinamide adenina dinucleotide (NADH) deidrogenasi tetrazolio reduttasi, o per succinico deidrogenasi dimostra una maggiore attività subsarcolemmale. Questa proliferazione mitocondriale è stato osservato anche nei vasi sanguigni e viene determinato utilizzando una macchia per la succinato deidrogenasi.

La microscopia elettronica mostra un aumento del numero e le dimensioni dei mitocondri, alcuni con corpi paracristalline.

Cura Medica

La valutazione per la sindrome (MELAS) miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, ed ictus può essere eseguita su base ambulatoriale, se il paziente è stabile. La valutazione può essere costituita da nella determinazione dei livelli di lattato nel siero e piruvato sierico, studi sulle mutazioni del mtDNA sul sangue, e studi di brain imaging (ad esempio, la scansione testa CT, MRI del cervello, spettroscopia di risonanza magnetica [ 1 H-MRS]) protonica del cervello. Può essere eseguita come  procedura elettiva la biopsia muscolare per gli enzimi mitocondriali e l’analisi di mutazione del DNA per cui il paziente è ricoverato in ospedale.

In casi di scompenso acuto, effettuare studi pazienti ricoverati in fase acuta e in seguito la stabilizzazione del paziente.

Sono disponibili varie misure di sostegno, anche se nessuno studio controllato ha dimostrato efficacia. I benefici a lungo termine di manipolazioni dietetiche sono sconosciuti. I miglioramenti in alcuni pazienti possono essere correlati a una migliore stato nutrizionale e idratazione.

Sono stati utilizzati i seguenti farmaci:

·         Il trattamento con coenzima CoQ10 è stato utile in alcuni pazienti con sindrome MELAS. Nessun effetto negativo sono stati riportati dalla sua amministrazione.

·         Menadione (vitamina K-3), phylloquinone (vitamina K-1), e ascorbato sono stati utilizzati per donare elettroni citocromo c . Idebenone è stato utilizzato anche per il trattamento di questa condizione, e sono stati segnalati miglioramenti nella alterazioni cliniche e metaboliche.

·         Riboflavina è stato segnalato per migliorare la funzione di un paziente con carenza del complesso e la m.3250 T → C mutazione. Nicotinamide è stata utilizzata perché complesso accetta elettroni da nicotinamide adenina dinucleotide (NADH) e infine trasferisce elettroni CoQ10.

·         Dicloroacetato è un altro composto usato con questi agenti, poiché i livelli di lattato si abbassano nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF); pazienti riferito possono rispondere in modo favorevole. La neuropatia sensoriale può causare dopo un uso prolungato di questo farmaco.

·         Succinato di sodio è stato utilizzato, e un paziente con la sindrome MELAS riferito avuto meno episodi di simil-ictus con il suo uso; tuttavia, succinato di sodio non è lo standard di cura. Ulteriori indagini è necessario.

·         Creatina monoidrato è stato utilizzato anche, e un aumento della forza muscolare in attività anaerobiche e aerobiche ad alta intensità è stata riportata.

·         La somministrazione di L-arginina nei periodi acuti e interictali può rappresentare una nuova potenziale terapia per questa sindrome per ridurre il danno cerebrale dovuto alla vasodilatazione alterata in arterie intracerebrali causa ossido nitrico esaurimento.

Consulti

I seguenti consultazioni possono essere presentate:

·         Genetista

·         Neurologo (per valutare il paziente per gli episodi ictus)

·         Cardiologo (per la valutazione di cardiomiopatia, aritmie e ipertensione)

·         Nefrologo (da valutare per l'insorgenza della sindrome nefrosica)

·         Oculista (di valutare per la retinopatia pigmentosa)

·         Endocrinologo (valutare per disfunzioni endocrine come il diabete mellito, ipotiroidismo, ipertiroidismo e ipoparatiroidismo)

·         Psichiatra (per valutare per i disturbi affettivi)

·         Neuropsicologo (valutare per disturbi dello spettro autistico [ASD])

Dieta

L'effetto della manipolazione alimentare non è completamente noto, e l'efficacia di integratori alimentari non è provata. Aciduria dicarbossilici e compromissione secondaria di acidi grassi a catena lunga ossidazione (LCFAO) possono verificarsi nei disturbi mitocondriali. Miglioramento osservato in molti pazienti è probabilmente legato a una migliore alimentazione.

Attività

Nei pazienti con miopatie mitocondriali, formazione tapis roulant moderata può comportare il miglioramento della capacità aerobica e un calo dei livelli di lattato di riposo e postexercise lattato. Allenamento concentrico può anche giocare un ruolo importante perché dopo un breve periodo di esercizio concentrica formazione di un notevole incremento riferito avviene nel rapporto di tipo-to-mutante mtDNA selvatici e della percentuale di fibre muscolari con normale attività della catena respiratoria.

Riassunto Farmaci

Per gli individui con miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) sindrome e per quelli con altri disturbi della fosforilazione ossidativa (OXPHOS), terapie metabolici vengono somministrati per aumentare la produzione di adenosina trifosfato (ATP) e per rallentare o arrestare il deterioramento di questa condizione e di altri encefalomiopatie mitocondriali. Terapie metaboliche utilizzate per la gestione della sindrome MELAS comprendono carnitina, CoQ10, fillochinone, menadione, ascorbato (vale a dire, l'acido ascorbico), riboflavina, nicotinamide, creatina monoidrato, idebenone, succinato, e dicloroacetato. Tuttavia, la valutazione dell'efficacia di questi composti è lungi dall'essere completa, ed efficacia si ritiene essere limitata ai casi individuali.

Il trattamento con CoQ10 è stato utile in alcuni pazienti con sindrome MELAS. Nessun effetto negativo sono stati riportati dalla sua amministrazione. Menadione (vitamina K-3), phylloquinone (vitamina K-1), e ascorbato sono stati utilizzati per donare elettroni citocromo c . Idebenone è stato utilizzato anche per il trattamento di questa condizione, e sono stati segnalati miglioramenti nella alterazioni cliniche e metaboliche. Riboflavina è stato segnalato per migliorare la funzione di un paziente con carenza del complesso e la m.3250 T → C mutazione. Nicotinamide è stata utilizzata perché complesso accetta elettroni da nicotinamide adenina dinucleotide (NADH) e infine trasferisce elettroni Q10. Dicloroacetato è un altro composto usato con questi agenti, perché i livelli di lattato si abbassano nel plasma e nel liquido cerebrospinale (CSF). I pazienti riferito possono rispondere in modo favorevole.

Un paziente con la sindrome MELAS riferito ha avuto meno episodi di simil-ictus con l'uso di succinato di sodio; tuttavia, succinato di sodio non è lo standard di cura, e sono necessarie ulteriori indagini. Un aumento della forza muscolare in attività anaerobica e aerobica ad alta intensità è stata riportata con la somministrazione di creatina monoidrato.

La somministrazione di Arginina nei periodi acuti e interctritici degli episodi di simil-ictus della sindrome MELAS, può rappresentare una nuova potenziale terapia per ridurre i danni al cervello a causa della disfunzione mitocondriale, ed è una delle terapie più promettenti ad oggi. Sulla base l'ipotesi che gli episodi di simil-ictus nella sindrome MELAS sono attivati ​​da vasodilatazione alterata nelle arterie cerebrali dovute alla diminuzione dei livelli di circolante NO, elevazione di arginina e livelli di NO può migliorare questo effetto. Inoltre, L-arginina può modulare l'eccitazione da neurotrasmettitori a terminazioni nervose e tali effetti potrebbe contribuire ad alleviare i sintomi simil-ictus nella sindrome MELAS. I pazienti con MELAS possono avere meno probabilità di avere episodi di ictus, migliorando la loro funzione endoteliale con la supplementazione orale di L-arginina.

Vitamine e integratori alimentari

Riassunto Class

Le vitamine sono sostanze organiche del corpo richiede in piccole quantità per vari processi metabolici. Le vitamine possono essere sintetizzati in piccole o insufficienti quantità nel corpo o no sintetizzati a tutti, richiedendo così l'integrazione. Alcuni case report che utilizzano integratori alimentari hanno riportato un miglioramento dei sintomi del paziente.

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Può essere utile per il trattamento / prevenzione di episodi di ictus nella sindrome MELAS. Gli episodi di simil-ictus nella sindrome MELAS può essere innescato da vasodilatazione alterata nelle arterie cerebrali dovute alla diminuzione dei livelli circolanti di NO; quindi, elevazione di arginina e aumentata sintesi di NO può migliorare questo effetto.

Aumenta la produzione di ornitina, che facilita l'incorporazione di azoto rifiuti nella formazione di citrullina e argininosuccinato. Fornisce 1 mol di urea più 1 mol ornitina per mole di arginina quando spaccati da arginase.

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Un derivato di aminoacido, sintetizzato da metionina e lisina, richiesto nel metabolismo energetico. Può promuovere l'escrezione degli acidi grassi in eccesso nei pazienti con difetti nel metabolismo degli acidi grassi o acidopathies organici specifici che causano esteri acil CoA di bioaccumulo.

In carenza di carnitina secondaria associata alla sindrome MELAS, carnitina può ripristinare generazione di liberi CoA ed evitare carnitina esaurimento. Se si verifica la sindrome MELAS associata LCFAO difetti, uso della carnitina è discutibile perché può aumentare la formazione di acilcarnitine a catena lunga, che possono causare aritmogenesi ventricolare.

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Un chinone liposolubile, la cui funzione è trasferimento di elettroni dal complesso I al complesso III. Sembra stabilizzarsi complessi OXPHOS situati in membrana mitocondriale interna; può anche agire come potente antiossidante per i radicali liberi. È stato osservato Miglioramento della debolezza muscolare e una diminuzione di lattato sierico.

Idebenone (Avan)

I dati sono limitati; Tuttavia, si ritiene che permettono di migliorare il metabolismo cerebrale e migliorare la funzione di sistema elettronico di trasferimento dei mitocondri cerebrali. Inoltre inibisce la perossidazione lipidica della membrana mitocondriale, quindi, aumentando l'attività respiratoria mitocondriale.

È stato usato per il trattamento di pazienti affetti da sindrome MELAS sulla base di effetti fisiologici proposti come antiossidante, effetto presunta sulle svalutazioni di breve termine e memoria a lungo termine, e la somiglianza strutturale CoQ10. Non approvato per l'uso in pazienti negli Stati Uniti; Tuttavia, è stato utilizzato in Giappone. Miglioramento anomalie cliniche e metaboliche si osserva nei pazienti con sindrome MELAS. Non sono noti effetti avversi.

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Dopo la conversione di flavina monofosfato e flavina adenina dinucleotide, funziona come cofattore per il trasporto degli elettroni in complesso I, complesso II, e il trasferimento di elettroni flavoproteina. Secondo quanto riferito di beneficio in caso di carenza del complesso e MELAS.

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Può essere utile nei pazienti individuali come antiossidante.

Menadione (vitamina K-3)

È stato riportato aneddoticamente per migliorare il metabolismo del fosfato cellulare; migliora tasso di riduzione fumarato permettendo il trasferimento di elettroni da S3 gruppo di zolfo ferro del complesso II; sembra migliorare il trasferimento di elettroni dopo complesso I inibizione da rotenone. Anche se il passaggio attraverso la placenta è povero, somministrare con cautela nei pazienti in stato di gravidanza con sindrome MELAS vicino al termine, perché emolisi e iperbilirubinemia riferito hanno colpito i neonati.

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Può avere effetti benefici nei pazienti con MELAS e altri disturbi mitocondriali;effetto può essere correlato ad un aumento della creatina intracellulare e / o contenuti fosfocreatina, che possono essere coinvolte nel mantenimento ATP cellulare e nella stabilizzazione della permeabilità transizione pore con conseguente morte neuronale per apoptosi. L'assunzione di creatina può aumentare la forza muscolare nei pazienti con sindrome MELAS (osservati in un paziente con la sindrome MELAS arruolati in uno studio). Effetto citotossico potenziale di somministrazione a lungo termine.

Dicloroacetato sodio (ceresina)

Attualmente un farmaco orfano negli Stati Uniti. Un composto creduto per attivare il complesso della piruvato deidrogenasi inibendo chinasi inattivante. Questo diminuisce la produzione di lattato e promuove piruvato ossidazione. Usato per abbassare i livelli di lattato sia nel plasma e CSF. Al momento è disponibile solo in protocolli di ricerca. Effetto primario è quello di stimolare la funzione di PDH inibendo chinasi che inattiva PDH. Inoltre può stimolare glycolytic enzima fosfofruttochinasi sopprimendo inibitore allosterico (citrato) e aumentando i livelli di attivatore (fruttosio 2,6 biphosphate) per migliorare l'ossidazione del lattato nel fegato.

Ulteriore assistenza ospedaliera

Ammetta di scompenso o segni di chetoacidosi diabetica metabolica. Il diabete sembra essere la manifestazione più comune di miopatia mitocondriale, encefalopatia, acidosi lattica, e ictus (MELAS) sindrome. Ammetta per la gestione medica di episodi di simil-ictus e crisi epilettiche. Ammettere di segni di aritmia cardiaca (sindrome di Wolff-Parkinson-White), ipertensione, imminente dissezione radice aortica, o insufficienza cardiaca congestizia (CHF) associata a cardiomiopatia ipertrofica o dilatativa. Ammettere di segni di sindrome nefrosica, che possono presentare in associazione con glomerulosclerosi focale segmentale.Ammettere se un segno di addome acuto è presente; addome acuto può essere un'indicazione di pancreatite. [13]

Ulteriori cure ambulatoriali

Monitorare attentamente l'andamento della encefalomiopatia e sequele. Test sviluppo neurologico è appropriato perché progressivo deterioramento intellettuale segue episodi ictus della sindrome MELAS. Valutazione neuropsicologica è appropriato per la presenza di disturbi dello spettro autistico (ASD).

Monitorare le curve di crescita, perché le malattie mitocondriali, come la sindrome MELAS sono associati con bassa statura e ritardo di crescita.

Fare riferimento al paziente di un oftalmologo per monitorare degenerazione pigmentosa della retina, che può essere simile a quello osservato nei pazienti con neuropatia, atassia e sindrome retinite pigmentosa. Seguire attentamente le indicazioni (ad esempio, oftalmoplegia, ptosi).

Monitorare attentamente le persone con sindrome di MELAS per la perdita dell'udito con una valutazione dell'udito, tra cui prodotti distorsione otoemissioni acustiche e del tronco encefalico evocati uditivi risposte. Monitorare attentamente i pazienti per cardiomiopatia e misurare Z-score per il diametro della radice aortica con ecocardiografia. Richiedi un ECG come uno studio di riferimento per monitorare i difetti di conduzione, anche se i pazienti sono asintomatici. Monitorare attentamente i pazienti per il diabete di tipo 2, ipotiroidismo, ipertiroidismo, e disfunzione paratiroidea. Monitorare attentamente i pazienti per la persistenza di acidosi lattica.

Spettroscopia di risonanza magnetica positroni ( 1 H-MRS) del cervello può essere usato per monitorare potenziale efficacia terapeutica se aumentata permeabilità della barriera emato-encefalica è una preoccupazione.

Farmaci Ospedalieri e Ambulatoriali

Farmaci includono i seguenti:

·         Composti che possono aumentare la produzione o il trasferimento di elettroni ATP (ad esempio, ascorbato, riboflavina, CoQ10, vitamine K-1 e K-3, nicotinamide, creatina monoidrato)

·         Composti che possono essere utilizzati per prevenire una possibile carenza di carnitina secondaria o disfunzione secondaria di ossidazione degli acidi grassi (ad esempio, carnitina)

·         Composti che possono essere utilizzati per prevenire o migliorare la progressione di episodi ictus (ad esempio, L-arginina): L-arginina potrebbe modulare il metabolismo energetico mitocondriale inibendo glutammato assorbimento nei mitocondri e diminuendo neurotossicità associata a disfunzione mitocondriale ossido nitrico-mediata.

·         Composti che possono essere usati per trattare l'acidosi lattica (ad esempio, dicloroacetato)

o    Dicloroacetato stimola la funzione piruvato deidrogenasi inibendo piruvato chinasi deidrogenasi, l'enzima che fosforila normalmente e inattiva piruvato deidrogenasi. Pertanto, in condizioni che provocano l'accumulo di lattato e alanina, attivazione di piruvato deidrogenasi diminuisce il rilascio di questi composti dai tessuti periferici e migliora il loro metabolismo ossidativo dal fegato.

o    Questo farmaco è stato utilizzato per il trattamento di acidosi lattica in pazienti adulti e pediatrici. Aneddotica riporta dettagliatamente il successo del trattamento nei pazienti con sindrome MELAS. Dicloroacetato è stato somministrato per via orale a dosi di 12,5-100 mg / kg / d. Questo farmaco è disponibile solo in protocolli di ricerca negli Stati Uniti.

Se sequestri si sono sviluppati come parte della condizione, non utilizzare l'acido valproico come anticonvulsivante, dal momento che gli episodi di pancreatite a seguito di somministrazione valproato sono verificati e acido valproico è stato associato a tossicità mitocondriale.

Utilizzare fenobarbital con cautela, perché il farmaco ha dimostrato un'inibizione della catena respiratoria in vitro.

Trasferimento

Trasferire in un centro di cura terziario può essere richiesto di coordinare meglio la valutazione diagnostica per includere i seguenti:

·         La biopsia muscolare

·         Valutazione per difetti enzimatici mitocondriali

·         Analisi di mutazione del mtDNA

Se la diagnosi è già nota e il paziente è stato stabilizzato, il trasferimento può essere richiesta per una migliore gestione delle complicanze, come la seguente:

·         Pancreatite

·         Aritmie cardiache

·         Cardiomiopatia

·         Chetoacidosi

·         Episodi di simil-ictus

Deterrenza / Prevenzione

Se le condizioni, come la cardiomiopatia sono presenti, limitare l'esercizio. Anche se gli effetti a lungo termine di manipolazioni dietetiche sono sconosciuti, garantire un buono stato nutrizionale, una buona idratazione, ed evitare il digiuno come parte di un piano di sostegno. Un grado lieve di attività aerobica può portare ad un miglioramento della capacità aerobica. Limitare intenso esercizio fisico a causa della possibile complicanza di rabdomiolisi.

Informazioni sulla efficacia terapeutica dei composti riportati utilizzati come integratori nutrizionali sono limitati; tuttavia, la maggior parte non ha effetti avversi gravi. Gli integratori alimentari possono aiutare a prevenire un ulteriore deterioramento in alcuni individui; Tuttavia, ulteriori ricerche è giustificato.

Complicazioni

Le complicazioni sono i seguenti:

·         Ritardo di crescita e bassa statura

·         Progressivo deterioramento intellettuale e il declino che alla fine può portare a demenza

·         Psicosi con la depressione, la schizofrenia, disturbo bipolare

·         Disturbi dello spettro autistico (ASD)

·         Ipoacusia neurosensoriale

·         Endocrine erettile con ipogonadismo, diabete, ipoparatiroidismo, ipotiroidismo, ipertiroidismo e

·         CHF da cardiomiopatia e morte improvvisa da difetti di conduzione

·         Difficoltà visive legate alla degenerazione pigmentaria della retina o cecità corticale come uno dei postumi di atrofia corticale progressiva ed episodi di simil-ictus

·         Insufficienza renale allo stadio terminale come complicanza di glomerulosclerosi focale segmentale

·         Insufficienza renale acuta secondaria a rabdomiolisi

·         GI disfunzione secondaria a pseudoobstruction intestinale o pancreatite

·         Aortica dissezione root (riportato in un gruppo di affini, richiede ulteriori studi per valutare la prevalenza)

Prognosi

Sindrome MELAS ampiamente varia nella presentazione; tuttavia, i pazienti in generale tendono ad avere una prognosi sfavorevole e l'esito. Il Encefalomiopatia tende ad essere grave e progressiva demenza. Il paziente con la sindrome MELAS può finire in uno stato di cachessia. Attualmente, esistono terapie hanno dimostrato efficacia.

Educazione del paziente

Una volta stabilita la diagnosi, indirizzare il paziente e la famiglia per la consulenza genetica e la valutazione di altri membri della famiglia che possono essere a rischio di essere colpiti.

Educare la famiglia recante ulteriori deterioramenti e complicazioni (ad esempio, cardiomiopatia, sindrome nefrosica, sordità, diabete, difficoltà GI) che possono influenzare i probandi n generale, di educare la famiglia di mantenere un buono stato nutrizionale e idratazione, e discutere le informazioni relative alle sperimentazioni in corso (ad esempio, l'uso di dicloroacetato per persistente acidosi lattica in pazienti con la sindrome MELAS).

  1. Per eccellenti risorse di educazione del paziente, visitare il sito di eMedicineHealthcervello e System nervoso Centrale . Inoltre, vedere l'articolo educazione del paziente di eMedicineHealth Stroke . Seidowsky A, Hoffmann M, Glowacki F, Dhaenens CM, Devaux JP, Lessore de Sainte Foy C, et al. Renal involvement in MELAS syndrome - a series of 5 cases and review of the literature. Clin Nephrol. Aug 21 2012;[Medline].
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Diabete e Sordità, Maternamente Ereditati- (Maternally Inherited Diabetes mellitus and Deafness MIDD)--Sindrome Ballinger-Wallace--Diabete Mellito, di Tipo II, con La Sordità--Diabete Mellito non Insulino-Dipendente Con La Sordità--NIDDM con la Sordità

Diabete e Sordità, Maternamente Ereditati( MIDD)- pag.57

Penetranza e l'età di esordio pag.57

Sintomi pag.57

Effetto della mutazione su tRNALeu (UUR) pag.58

Caratteristiche metaboliche del diabete in MIDD pag.58

Caratteristiche metaboliche della sordità in MIDD pag.58

Il diabete mellito e sordità (DAD) o ereditarietà materna diabete e sordità (MIDD) è un sottotipo di diabete che è causato da una mutazione puntiforme in posizione 3243 in umano DNA mitocondriale , che consiste in un genoma circolare. Questo influenza il tRNALeu gene codificante. [1][2] A causa del fatto che il DNA mitocondriale si trova solo in oociti e non è presente in spermatozoi , questa malattiaè ereditato da soli familiari materni. [1] Come indicato dal nome , MIDD è caratterizzata da diabete e sordità neurosensoriale . [1]

Penetranza ed età di esordio 

MIDD rappresenta l'1% dei pazienti con diabete . Oltre l'85% delle persone che portano la mutazione in DNA mitocondriale alla posizione 3243 sintomi presenti di diabete. L'età media in cui i pazienti MIDD sono tipicamente diagnosticati è 37 anni, ma è stato visto di spaziare ovunque tra 11 anni per 68 anni. Di questi pazienti diabetici che trasportano il DNA mitocondriale mutazione alla posizione 3243, l'esperienza il 75% di perdita dell'udito neurosensoriale . [1] In questi casi, la perdita dell'udito viene solitamente visualizzata prima della comparsa del diabete ed è caratterizzato da una diminuzione della percezione di frequenze di tono alto.[3] La perdita dell'udito associata al diabete è in genere più comune e più rapidamente calo negli uomini che nelle donne. [4]

Sintomi 

Come suggerito dal nome, pazienti Midd sono soggetti a perdita di udito neurosensoriale . [1] Questo inizia con una riduzione dellapercezione di frequenze superiore a circa 5 Hz che diminuisce progressivamente, nel corso degli anni, alla perdita uditiva severa in tutte le frequenze . [1] Il diabete che accompagna la perdita dell'udito può essere simile al diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 ;tuttavia, diabete di tipo 1, come è la forma più comune dei due. MIDD è stato anche associato a una serie di altre questioni, tra cuirenale disfunzione, gastrointestinali problemi, e cardiomiopatia . [3]