Sindrome di MERRF (Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers)

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Sindrome di MERRF Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers (MERRF)  --   Sindrome Fukuhara--epilessia mioclonica    con fibre rosse sfilacciate—mioencefalopatia/ malattia delle fibre rosse sfilacciate

 

 

Che cosa è la Sindrome di MERRF?

Per Sindrome di MERRF in campo medico si intende un quadro clinico complesso da difetto mitocondriale.

L’Epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF) è un disturbo che colpisce molte parti del corpo, in particolare i muscoli e il sistema nervoso. Nella maggior parte dei casi, i segni ed i sintomi di questa malattia compaiono durante l'infanzia o l'adolescenza. Le caratteristiche della MERRF variano ampiamente tra gli individui affetti, anche tra i membri della stessa famiglia.

MERRF è caratterizzato da contrazioni muscolari (mioclono), debolezza (miopatia), e la rigidità progressiva (spasticità). Quando le cellule muscolari delle persone colpite sono macchiati e visualizzati al microscopio, queste cellule di solito appaiono anomale. Queste cellule muscolari anomali sono chiamate fibre rosse sfilacciate. Altre caratteristiche di MERRF includono crisi ricorrenti (epilessia), difficoltà di coordinazione dei movimenti (atassia), una perdita di sensibilità alle estremità (neuropatia periferica), e lento deterioramento della funzione intellettuale (demenza). Le persone con questa condizione possono anche sviluppare la perdita dell'udito o ottica atrofia, che è la degenerazione (atrofia) di cellule nervose che trasportano informazioni visive dagli occhi al cervello. Gli individui affetti hanno talvolta bassa statura e una forma di malattia cardiaca nota come cardiomiopatia. Meno comunemente, le persone con MERRF sviluppano tumori grassi, chiamati lipomi, appena sotto la superficie della pelle.

 

Quanto è diffusa la MERRF?

MERRF è una condizione rara; la sua prevalenza non è nota. MERRF è parte di un gruppo di condizioni note come i disordini mitocondriali, che colpiscono circa 1 a 5.000 persone in tutto il mondo.

 

Quali sono i cambiamenti genetici relativi alla MERRF?

Le mutazioni nel gene MT-TK sono la causa più comune di MERRF, che si verificano in più di 80 per cento di tutti i casi. Meno frequentemente, le mutazioni nei geni MT-TL1, MT-TH, e MT-TS1 sono stati segnalati per causare i segni e sintomi di MERRF. Le persone con mutazioni nel MT-TL1, MT-TH, o gene MT-TS1 genere hanno segni e sintomi di altri disturbi mitocondriali così come quelli di MERRF.

La MT-TK, MT-TL1, MT-TH, e MT-TS1 geni sono contenuti nel DNA mitocondriale (mtDNA). I mitocondri sono strutture all'interno delle cellule che utilizzano ossigeno per convertire l'energia dal cibo in una forma cellule possono utilizzare attraverso un processo chiamato fosforilazione ossidativa.Sebbene la maggior parte del DNA è confezionato in cromosomi all'interno del nucleo, mitocondri hanno anche una piccola quantità di DNA proprio. I geni associati alla MERRF forniscono istruzioni per fare molecole chiamate trasferimento RNA, che sono cugini chimiche del DNA. Queste molecole aiutano assemblare blocchi di proteine ​​chiamate aminoacidi in full-length, proteine ​​funzionanti all'interno dei mitocondri. Queste proteine ​​eseguono le fasi di fosforilazione ossidativa.

Mutazioni che causano MERRF compromettere la capacità dei mitocondri per produrre proteine, utilizzare l'ossigeno, e produrre energia. Queste mutazioni particolarmente colpiscono organi e tessuti con requisiti di alta energia, come il cervello e muscoli. I ricercatori non hanno determinato come i cambiamenti nel mtDNA portano a segni e sintomi di MERRF specifici.

Una piccola percentuale di casi MERRF sono causate da mutazioni in altri geni mitocondriali, e in alcuni casi la causa della condizione è sconosciuta.

Per saperne di più sulla MT-TH , MT-TK , MT-TL1 , e MT-TS1 geni e del DNA mitocondriale .

Consulta l'elenco dei geni associati alla MERRF.

 

Come si fa la diagnosi della sindrome MERRF?

La diagnosi della sindrome MERRF basa sulla dimostrazione di accumulo anomalo di lattato nel sangue o, più spesso, nel liquido cerebrospinale, e sulla biopsia muscolare, che rivela la presenza di fibre muscolari negative citocromo c ossidasi e fibre rosse sfilacciate. Le analisi biochimiche del muscolo mostra spesso citocromo c ossidasi carenza o combinato difetti della catena respiratoria. Eteroplasmia (cioè la convivenza della forma mutante con una popolazione residua di tipo selvatico DNA mitocondriale) dovrebbe essere presa in considerazione durante l'identificazione della causale. La proporzione della mutazione può variare notevolmente tra i tessuti. Tuttavia, nella sindrome MERRF, questa percentuale è spesso molto elevata (superiore al 90%) in tutti i tessuti e la mutazione può quindi essere studiata nel sangue. L'eteroplasmia rende la consulenza genetica molto arduo nella sindrome MERRF

 

  

 

 

 

 

Come fanno le persone ad ereditare la MERRF?

Mitochondrial Inheritance MERRF è ereditata in un modello mitocondriale, che è anche conosciuto come eredità materna.Questo modello di ereditarietà si applica a geni contenuti nel mtDNA. Poiché le cellule uovo, ma non le cellule spermatiche, contribuiscono mitocondri nello sviluppo embrionale, solo le femmine passano condizioni mitocondriali ai loro figli. Malattie mitocondriali possono apparire in ogni generazione di una famiglia e può colpire sia i maschi che le femmine, ma i padri non passare tratti mitocondriali ai loro figli.

Nella maggior parte dei casi, le persone con MERRF ereditano un gene mitocondriale alterato dalla madre, che può o non può mostrare sintomi della malattia. Meno frequentemente, i risultati di disturbo una nuova mutazione in un gene mitocondriale e si verifica nelle persone con una storia familiare di MERRF.

 

Dove posso trovare le informazioni circa la diagnosi o la gestione di MERRF?

Queste risorse riguardano la diagnosi o la gestione di MERRF e possono includere fornitori di trattamento.

Si potrebbe anche trovare informazioni sulla diagnosi o la gestione di MERRF in risorse educative e di supporto del paziente .

Informazioni generali sul diagnosi e la gestione delle malattie genetiche è disponibile nel Manuale.Per saperne di più test genetici , in particolare la differenza tra test clinici e test di ricerca .

Dove posso trovare informazioni generali sulle malattie genetiche?

Il manuale fornisce le informazioni di base sulla genetica in un linguaggio chiaro.

 

References]

1.    Jump up^ Gene Reviews: MERRF

2.    Jump up^ Online 'Mendelian Inheritance in Man' (OMIM) MYOCLONIC EPILEPSY ASSOCIATED WITH RAGGED-RED FIBERS; MERRF -545000

3.    Jump up^ Zeviani M, Muntoni F, Savarese N, et al. (1993). "A MERRF/MELAS overlap syndrome associated with a new point mutation in the mitochondrial DNA tRNA(Lys) gene". Eur. J. Hum. Genet. 1 (1): 80–7. PMID 8069654.

4.    Jump up^ Melone MA, Tessa A, Petrini S, et al. (February 2004). "Revelation of a new mitochondrial DNA mutation (G12147A) in a MELAS/MERFF phenotype"Arch. Neurol. 61 (2): 269–72. doi:10.1001/archneur.61.2.269PMID 14967777.

5.    Jump up^ Nakamura M, Nakano S, Goto Y, et al. (September 1995). "A novel point mutation in the mitochondrial tRNA(Ser(UCN)) gene detected in a family with MERRF/MELAS overlap syndrome"Biochem. Biophys. Res. Commun. 214 (1): 86–93. doi:10.1006/bbrc.1995.2260.PMID 7669057.

6.    Jump up^ Mancuso M, Filosto M, Mootha VK, et al. (June 2004). "A novel mitochondrial tRNAPhe mutation causes MERRF syndrome"Neurology62 (11): 2119–21. doi:10.1212/01.wnl.0000127608.48406.f1PMID 15184630.

7.    Jump up^ Gene reviews: MERRF: Management of patients

External links

·         MERRF Syndrome at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

·         -214630359 at GPnotebook

·         merrf at NIH/UW GeneTests

 

 

 

MERRF(APPROFONDIMENTO)

Sinonimo: epilessia mioclonica Associata con fibre Ragged Red

Salvatore DiMauro, MD e Michio Hirano, MD.

Autore Informazioni

Pubblicazione iniziale: 3 giugno 2003; Ultimo aggiornamento: 18 agosto, 2009.

Riassunto

Caratteristiche della malattia. MERRF (epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate) è una malattia multisistemica caratterizzata da mioclono, che è spesso il primo sintomo, seguita da epilessia generalizzata, atassia, debolezza, e la demenza. L'esordio è di solito durante l'infanzia, che si verifica dopo il normale sviluppo iniziale. Risultati più comuni sono la perdita dell'udito, bassa statura, atrofia ottica e cardiomiopatia con Wolff-Parkinson-White (WPW). Retinopatia pigmentosa e lipomatosi Occasionalmente si osservano.

Diagnosi / testing La diagnosi clinica di MERRF si basa sulle quattro caratteristiche "canonici" seguenti: Mioclono, epilessia generalizzata, atassia, e fibre rosse sfilacciate (RRF) nella biopsia muscolare. Il mitocondriale DNA (mtDNA) gene codifica MT-TK tRNA Lys è il gene più comunemente associati con MERRF. Il più comune mutazione , presente in oltre l'80% dei colpiti individui con reperti tipici, è una transizione A-G al nucleotide 8344 (m.8344A> G). Le mutazioni sono di solito presenti in tutti i tessuti e sono convenientemente rilevati nel mtDNA da leucociti di sangue. Tuttavia il verificarsi di " dell'eteroplasmia "in disturbi del mtDNA può determinare una variazione distribuzione tissutale di mtDNA mutato. Quindi, in individui con pochi sintomi compatibili con MERRF o in asintomatici parenti materni di un individuo affetto, la mutazione patogena può essere rilevabile nel mtDNA da leucociti e può essere rilevata solo in altri tessuti, come i fibroblasti cutanei, sedimento urinario, mucosa orale , follicoli piliferi, o, più affidabile, muscolo scheletrico.

Gestione Trattamento delle manifestazioni: convenzionali farmaci antiepilettici (AED) per le convulsioni;terapia fisica per migliorare qualsiasi funzione motoria; esercizio aerobico; terapia farmacologica standard per sintomi cardiaci. Levetiracetam, clonazepam, zonisamide, e acido valproico (VPA) sono stati utilizzati per il trattamento dell'epilessia mioclonica; tuttavia, VPA può provocare carenza di carnitina secondaria e deve essere evitato o utilizzata con supplementazione di L-carnitina.

Altro: coenzima Q 10 (100 mg 3x/giorno) e L-carnitina (1000 mg 3x/giorno) sono spesso utilizzati nella speranza di migliorare la funzione mitocondriale.

La consulenza genetica. MERRF è causata da mutazioni nel mtDNA e si trasmette per eredità materna. Il padre di un probando non è a rischio per avere il mtDNA-malattia che causa la mutazione . La madre di un probando ha di solito la mutazione mitocondriale e può o non può avere sintomi. Un maschio con una mutazione mtDNA non può trasmettere la mutazione su qualsiasi sua progenie. Una femmina con la mutazione (sia influenzata o inalterato ) trasmette la mutazione di tutta la sua prole. La diagnosi prenatale per MERRF è possibile se una mutazione del mtDNA è stato rilevato nella madre. Tuttavia, poiché il carico mutazionale nei tessuti della madre e nei tessuti fetali nel campione (cioè, amniociti e villi coriali) potrebbe non corrispondere a quello di altri tessuti fetali e beuse il carico mutazionale nei tessuti campione prenatale potrebbe spostarsi in utero o dopo la nascita secondaria di casuale mitotico segregazione , la previsione del fenotipo da studi prenatali non è possibile.

Diagnosi

Diagnosi clinica

La diagnosi clinica di MERRF (m yoclonic e pilepsy con r agged r Ed F IBERS) si basa su quattro caratteristiche "canoniche" seguenti:

  • Miocloni
  • Epilessia generalizzata
  • Atassia
  • Fibre rosse sfilacciate (RRF) nella biopsia muscolare

Ulteriori manifestazioni frequenti sono i seguenti:

  • Ipoacusia neurosensoriale
  • Miopatia
  • Neuropatia periferica
  • Demenza
  • Bassa statura
  • Intolleranza all'esercizio
  • Atrofia ottica

Segni clinici meno comuni (osservati in <50% dei colpiti individui) sono i seguenti:

  • Cardiomiopatia
  • Retinopatia pigmentosa
  • Segni piramidali
  • Oftalmoparesi
  • Lipomi multipli

 

 

Test

L'acidosi lattica sia nel sangue e nel liquor. Nei soggetti con MERRF, le concentrazioni di lattato e piruvato sono comunemente elevati a riposo e aumentare eccessivamente dopo l'attività moderata.

Nota: Altre situazioni (non correlati alla diagnosi di MERRF o di altre malattie mitocondriali), in cui lattato e piruvato può essere elevato sono eventi neurologici acuti quali il sequestro o ictus.

Concentrazione proteica CSF elevata. La concentrazione di proteina CSF può essere aumentata, ma raramente supera 100 mg / dL.

Elettroencefalogramma (EEG) mostra di solito generalizzate spike e onda scarichi con sfondo rallentando, ma gli scarichi epilettiformi focali può anche essere visto.

Elettrocardiogramma mostra spesso pre-eccitazione; blocco cardiaco non è stato descritto.

Elettromiografia (EMG) e la velocità di conduzione nervosa (NCV) studi sono coerenti con una miopatia, ma neuropatia possono coesistere.

MRI del cervello mostra spesso atrofia del cervello e gangli basali calcificazione. Bilaterale necrosi putaminal e atrofia del tronco cerebrale e del cervelletto sono stati riportati [ Orcesi et al 2006 , Ito et al 2008].

La biopsia muscolare mostra tipicamente fibre rosse sfilacciate (RRF) con la colorazione tricromica di Gomori modificato e fibre iperattivi con la succinato deidrogenasi (SDH) macchia. Sia RRF e alcuni non-RRF non riescono a macchiare con la reazione istochimica per la citocromo c ossidasi (COX). Di tanto in tanto, RRF non può essere osservato [ Mancuso et al 2007 ].

Gli studi catena respiratoria. Analisi biochimica degli enzimi della catena respiratoria in estratti muscolari di solito spettacoli ridotta attività dei complessi della catena respiratoria contenenti subunità codificate dal mtDNA, carenza particolarmente COX. Tuttavia, studi biochimici possono anche essere normale.

Test Genetico Molecolare

Gene

Sperimentazione clinica

Analisi di mutazione mirata Quattro mutazioni MT-TK. (m.8344A> G, m.8356T> C, m.8363G> A e m.8361G> A, vedi Tabella 1 e Tabella 3 ) rappresentano circa il 90% delle mutazioni in individui con MERRF.

  • Il più comune mutazione in MERRF, presente in oltre l'80% dei colpiti individui con reperti tipici, è m.8344A> G.
  • Tre ulteriori mutazioni, m.8356T> C, m.8363G> A, e m.8361G> A, sono presenti nel 10% deicolpiti individui.

Nota: Le mutazioni sono di solito presenti in tutti i tessuti e possono essere rilevati in mtDNA da leucociti del sangue in soggetti con tipica MERRF; Tuttavia il verificarsi di " dell'eteroplasmia "in disturbi del mtDNA può determinare una variazione distribuzione tissutale di mtDNA mutato. Quindi, in individui con pochi sintomi compatibili con MERRF o nei parenti materni asintomatici, il patogeno mutazione può essere rilevabile in mtDNA dai leucociti e può essere rilevata solo in altri tessuti, come ad esempio colture di fibroblasti cutanei, sedimento urinario, mucosa orale (da collutorio) , follicoli piliferi, o, più affidabile, muscolo scheletrico.

Scansione mutazione / analisi di sequenza . Il restante 10% dei colpiti individui probabilmente hanno altre mutazioni nel mtDNA, compreso il m.611G> Una mutazione in MT-TF e la m.15967G> Una mutazione inMT-TP (vedi Diagnosi differenziale ).

Nota: la scansione Mutation / analisi di sequenza è utilizzato per rilevare mutazioni tutta mtDNA e non è specifico per MERRF.

Tabella 1. Summary of Molecular Genetic Testing Usato in MERRF

Gene Symbol

Metodo di prova

Mutazioni identificate

L'identificazione della mutazione frequenza con il metodo di prova 1

MT-TK

Analisi di mutazione mirata

m.8344A> G

> 80%

m.8356T> C

~ 10%

m.8363G> A

m.8361G> A

MT-TF

Scansione mutazione /analisi di sequenza

m.611G> A

<5% 2

MT-TP

m.15967G> A

mtDNA

Scansione mutazione /analisi di sequenza

Varianti Sequenza 3

90% -95% 4

4. Scansione Mutation / analisi di sequenza è utilizzato per rilevare mutazioni tutta mtDNA e non è specifico per MERRF. Il generale mutazione tasso di rilevamento per MERRF mediante analisi di scansione / sequenza di mtDNA è del 90% -95%.

1. La capacità del metodo di prova utilizzato per rilevare una mutazione che è presente nel indicata gene

2. La proporzione di MERRF causata da queste due mutazioni

. 3 Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza possono includere piccole delezioni intrageniche / inserimenti e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; di solito, parziale, intere-o multigeniche delezioni / duplicazioni non vengono rilevati.

Interpretazione dei risultati delle prove

Strategia di sperimentazione

Stabilire la diagnosi di un probando

  • Tipicamente, leucociti nel sangue il DNA è inizialmente proiettato per la m.8344A> G mutazioneseguita dalla proiezione del m.8356T> C , m.8363G> A , e m.8361G> A mutazioni. In alternativa, il DNA dalla mucosa buccale, muscolo, o sedimento urinario possono essere sottoposti a screening per le mutazioni del mtDNA.
  • Se si escludono le mutazioni MT-TK, mtDNA sequenziamento può essere eseguita in probandi con storie familiari compatibili con ereditarietà materna. In casi simplex (cioè, una singola occorrenza in una famiglia) con mioclono, epilessia e atassia, biopsia muscolare è spesso utile nel rilevare segni di disfunzione mitocondriale come fibre rosse sfilacciate, fibre ossidasi-deficient citocromo c, o difetti biochimici di mitocondriale enzimi della catena respiratoria.

La diagnosi prenatale per gravidanze a rischio richiede la preventiva identificazione della mutazione responsabile della malattia in famiglia.

Geneticamente correlati (alleliche) Disturbi

MT-TK

  • m.8344A> G può anche essere associata a isolati miopatia, simile distrofia muscolare dei cingoli , o con più lipomi, di solito si trova nel collo e la zona delle spalle (sindrome Ekbom). Altre presentazioni cliniche della m.8344A> G mutazione includono la degenerazione spinocerebellare esindrome di Leigh o isolato sindrome di Leigh.
  • m.8356T> C . In due famiglie con la m.8356T> C mutazione , alcuni colpiti individui avuto tipica MERRF ma altri anche avuto episodi di simil-ictus ed emicrania (MERRF / MELAS si sovrappongono).
  • m.8363G> A è stato associato con la tipica MERRF, ma anche con cardiomiopatia o la sindrome di Leigh [ Shtilbans et al 2000 ].

Descrizione clinica

Storia Naturale

MERRF è una malattia multisistemica caratterizzata da mioclono, che è spesso il primo sintomo, seguita da epilessia generalizzata, atassia, debolezza, e la demenza. L'esordio è di solito durante l'infanzia, dopo un normale sviluppo iniziale. Tabella 2 elenca i sintomi ei segni osservati in 62 affetti individui [ Hirano & DiMauro 1996 ]. Circa l'80% (34/42) aveva una storia familiare compatibile con ereditarietà materna, ma non tutti i parenti materni sono stati colpiti e non tutti coloro che sono colpiti avuto il quadro completo MERRF.Ad esempio, sette parenti oligosintomatici avevano "dei cingoli miopatia" come l'unica manifestazione. La depressione può essere una caratteristica sotto-riconosciuta di MERRF [ Molnar et al 2009 ].

Di tanto in tanto gli individui che soddisfano i criteri clinici per MERRF hanno anche colpi (MERRF / MELASsovrappongono) [ Crimi et al 2003 , Melone et al 2004 , Naini et al 2005 ] o oftalmoplegia esterna progressiva e retinopatia, che ricorda la sindrome di Kearns-Sayre [ Nishigaki et al 2003 ].

Maternamente ereditato degenerazione spinocerebellare e la sindrome di Leigh, atipica malattia di Charcot-Marie-Tooth (vedi Charcot-Marie-Tooth panoramica ), e la sindrome di Leigh è stato segnalato come manifestazioni insolite nelle famiglie con individui con diagnosi di MERRF.

Manifestazioni insoliti in individui con la m.8344A> G mutazione includono:

  • Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) in una ragazza bambino che aveva una cardiomiopatia insospettato con le caratteristiche istologiche di cardiomiopatia istiocitoide [ Vallance et al 2004 ]
  • Disfonia spasmodica in una donna di 46 anni con altrimenti abbastanza tipico personale e la storia familiare di MERRF [ Peng et al 2003 ]
  • Riposo dolore muscolare come il sintomo iniziale nei bambini [ van de Glind et al 2007 ]
  • Mioclono, epilessia e atassia senza fibre rosse sfilacciate [ Mancuso et al 2007 ]
  • Parkinsonismo, neuropatia e miopatia [ Horvath et al 2007 ]
  • Infantile-insorgenza atassia, mioclono, e bilaterale necrosi putaminal sul cervello MRI [ Orcesi et al 2006 ]
  • Insufficienza respiratoria improvvisa in età adulta [ Wiedemann et al 2008 ]
  • Malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale e periferico acuta [ Erol et al 2009 ].

A sei-anno-vecchio ragazzo con il m.8631G> A mutazione sequestri sviluppati e mioclono, seguita da atassia, deficit cognitivo e la perdita dell'udito neurosensoriale. Parenti materni erano oligosintomatico [ Rossmanith et al 2003 ].

Un individuo con la MT-TF m.611G> Una mutazione aveva tronco mite e prossimale debolezza degli arti, atassia cerebellare, bilaterale segno di Babinski, e frequenti scosse miocloniche [ Mancuso et al 2004 ].

Tabella 2. Segni e sintomi, osservati in 62 individui con MERRF

Segno / Sintomo

Presente / Evaluated

Percentuale

Miocloni

62/62

100%

Epilessia

62/62

100%

Normale sviluppo iniziale

17/17

100%

RRF (fibre rosse sfilacciate)

47/51

92%

La perdita dell'udito

41/45

91%

L'acidosi lattica

24/29

83%

Cronaca di famiglia

34/42

81%

Intolleranza all'esercizio

8/10

80%

Demenza

39/52

75%

Neuropatia

17/27

63%

Bassa statura

4/7

57%

Sensazione deteriorate

9/18

50%

Atrofia ottica

14/36

39%

Cardiomiopatia

2/6

33%

Sindrome di Wolff-Parkinson-White

2/9

22%

Retinopatia pigmentosa

4/26

15%

Segni piramidali

Gli 8/60

13%

Oftalmoparesi

3/28

11%

Lipomatosi

2/60

3%

Hirano & DiMauro [1996]

Genotipo-fenotipo Correlazioni

Nessuna chiara correlazione è stata individuata tra genotipo e clinica fenotipo per colpiti gli individui, né è chiaro il motivo tipico MERRF è associata a mutazioni in MT-TK.

Per tutte le mutazioni del mtDNA, espressione clinica dipende da tre fattori:

  • Eteroplasmia. L'abbondanza relativa di mtDNA mutante
  • Distribuzione tissutale di mtDNA mutante
  • Effetto soglia. La vulnerabilità di ogni tessuto per il metabolismo ossidativo alterato

La soglia di vulnerabilità dei tessuti, probabilmente non varia sostanzialmente tra gli individui, ma carico mutazionale variabile e distribuzione tissutale può spiegare la diversità clinica delle persone con MERRF.

La vulnerabilità selettiva del nucleo dentato del cervelletto e il nucleo olivary del midollo è inspiegabile. Anche inspiegabile è la patogenesi delle molteplici lipomi tipicamente associati a mutazioni in MT-TK.

Penetranza

Vedere genotipo-fenotipo Correlazioni .

Anticipazione

Nessuna prova di anticipazione è stata trovata, ma la conoscenza del difetto molecolare può favorire la diagnosi precoce nelle generazioni successive.

Nomenclatura

Ramsay Hunt [1921] ha descritto sei individui con un disturbo caratterizzato da atassia, mioclono ed epilessia, che chiamò "dissinergia cerebellaris myoclonica." Gli individui con diagnosi di sindrome di Ramsay Hunt dovrebbero essere indagati per MERRF.

Prevalenza

Tre studi epidemiologici di malattie mtDNA-correlati in Nord Europa hanno concordemente basse stime per la prevalenza del m.8344A> G mutazione :

  • 0-1.5:100,000 nella popolazione adulta del nord della Finlandia [ Remes et al 2005 ]
  • 0.25:100,000 nella popolazione adulta del nord dell'Inghilterra [ Chinnery et al 2000 ]
  • 0-0.25:100,000 in una popolazione pediatrica di Svezia occidentale [ Darin et al 2001 ]

Vedere malattie mitocondriali Panoramica per informazioni generali prevalenza.

Diagnosi differenziale

. Segni neurologici La diagnosi differenziale include:

Il coinvolgimento multisistemico, acidosi lattica, la prova di eredità materna, e la biopsia muscolare con RRF (fibre rosse sfilacciate) MERRF distinguono da altre condizioni.

Lipomi. Altre sindromi che causano lipomi multipli (ad esempio, aerei lipomatosi simmetrica) devono essere considerati.

Gestione

Valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l'estensione della malattia in un individuo con diagnosi di MERRF (m yoclonic e pilepsy associato a r agged r Ed F IBERS), si raccomandano le seguenti valutazioni:

  • Misura di altezza e peso per valutare la crescita
  • La valutazione audiologica
  • La valutazione oftalmologica
  • Valutazione delle abilità cognitive
  • Valutazione Fisioterapia
  • Valutazione neurologica, compreso MRI, MRS, e EEG se si sospetta crisi epilettiche
  • Valutazione cardiaca

Trattamento delle manifestazioni

Il disturbo sequestro può essere trattata con la terapia anticonvulsivante convenzionale. Studi No controllati hanno confrontato l'efficacia di diversi farmaci anticonvulsivanti.

I mioclono migliorato sostanzialmente in tre dei quattro soggetti trattati con levetiracetam [ Crest et al 2004 ,Mancuso et al 2007 ].

La terapia fisica è utile per tutte le abilità motorie deteriorati.

L'esercizio aerobico è utile in MERRF e altre malattie mitocondriali [ Taivassalo & Haller 2004 ].

La terapia farmacologica standard è usato per trattare i sintomi cardiaci.

Sorveglianza

Rivalutazione ogni sei a 12 mesi per progressione di malattia che possono giustificare una terapia sintomatica (ad esempio, la modifica della terapia anticonvulsivante) è appropriato.

Valutazione dei parenti a rischio

Vedere la consulenza genetica per le questioni relative alle prove di a rischio parenti per consulenza geneticascopi.

Terapie sotto inchiesta

Cerca ClinicalTrials.gov per l'accesso alle informazioni sugli studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni. Nota: Non ci può essere studi clinici per questo disturbo.

La consulenza genetica

La consulenza genetica è il processo di fornire individui e famiglie, con informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. La sezione seguente si occupa di valutazione del rischio genetico e l'uso della storia della famiglia e il test genetico per chiarire lo status genetico per i familiari. Questa sezione non è destinata ad affrontare tutte le questioni personali, culturali o etici che gli individui possono affrontare o per sostituire la consultazione con una genetica professionali. -ED.

Modalità di ereditarietà

MERRF è causata da mutazioni nel mtDNA e si trasmette per eredità materna.

Rischio per i membri della famiglia

I genitori di un probando

  • Il padre di un probando non è a rischio di avere la mtDNA-malattia che causa la mutazione .
  • La madre di un probando (di solito) ha il mtDNA mutazione e può o non può avere sintomi.
  • In alternativa, il probando può avere un mitocondriale de novo (somatica) mutazione .

Fratelli e sorelle di un probando

  • Il rischio per i fratelli dipende dallo stato genetico della madre.
  • Se la madre ha il mtDNA mutazione , tutti i fratelli e sorelle di un probando erediteranno il mtDNA mutazione responsabile della malattia e possono o non possono avere sintomi.

Figli di un probando

  • Tutti prole di femmine con un mtDNA mutazione erediterà la mutazione.
  • Figli di maschi con un mtDNA mutazione non sono a rischio di ereditare la mutazione.

Altri membri della famiglia di un probando

  • Il rischio per gli altri membri della famiglia dipende dallo stato genetico dei probando madre s '.
  • Se la madre ha un mtDNA mutazione , i suoi fratelli e la madre sono a rischio.

Genetica correlati Counseling Problemi

Variabilità fenotipica. Il fenotipo di un individuo con una mtDNA mutazione risultato di una combinazione di fattori quali la gravità della mutazione, la percentuale di mitocondri mutanti (carico mutazionale), e gli organi e tessuti in cui si trovano (distribuzione tissutale). Diversi membri della famiglia spesso ereditare diverse percentuali di mtDNA mutante e quindi possono avere una vasta gamma di sintomi clinici.

Interpretazione dei risultati dei test di membri asintomatici a rischio familiari è estremamente difficile.Pronostico fenotipo sulla base dei risultati del test non è possibile. Inoltre, l'assenza del mtDNA mutazione in un tessuto (ad esempio, sangue) non garantisce che la mutazione è assente in altri tessuti.

Pianificazione familiare

  • Il momento ottimale per la determinazione del rischio genetico e discussione della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza. Allo stesso modo, le decisioni circa il test per determinare lo stato genetico dei membri a rischio familiari asintomatici sono fatti meglio prima della gravidanza.
  • È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione generale dei rischi potenziali per la prole e le opzioni riproduttive) ai giovani adulti che sono affetti oa rischio; tuttavia, non è possibile prevedere specifici sul potenziale gravità della malattia nella prole.

Bancario DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da cellule bianche del sangue) per un possibile uso futuro. Poiché è probabile che la metodologia di analisi e la nostra comprensione dei geni, mutazioni e malattie miglioreranno in futuro, si dovrebbe considerare il DNA bancario di affetti individui.

Test prenatale

Sebbene i risultati di diagnosi prenatale per MERRF non possono fornire ulteriori informazioni, è possibile mediante analisi del DNA estratto da cellule fetali ottenute da amniocentesi (generalmente realizzate in ~ 15-18 settimane di gestazione) o prelievo dei villi coriali (generalmente realizzate in ~ 10-12 settimane di gestazione). Il mtDNA specifica mutazione nella madre deve essere identificato prima della diagnosi prenatale può essere eseguita.

Nota: l'età gestazionale è espresso in settimane mestruali calcolati sia dal primo giorno dell'ultimo periodo mestruale normale o da misure ad ultrasuoni.

Interpretazione dei risultati diagnostici prenatali è complessa per i seguenti motivi:

  • Il carico mutazionale nei tessuti della madre e nei tessuti fetali campione (cioè, amniociti e villi coriali) potrebbe non corrispondere a quello di altri tessuti fetali.
  • Pronostico fenotipo , età di insorgenza, la gravità, o la velocità di progressione non è possibile.

Risorse

Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni e / o sostegno umbrella specifici di malattia e / o registri per il beneficio di individui con questo disturbo e le loro famiglie. GeneReviews non è responsabile per le informazioni fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di selezione, clicca qui .

  • United mitocondriale Disease Foundation (UMDF)

8085 Salisburgo Strada

Suite 201

Pittsburg PA 15239

Telefono: 888-317-8633 (numero verde); 412-793-8077

Fax: 412-793-6477

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.umdf.org

  • Distrofia Muscolare - USA (MDA)

3300 East Sunrise Unità

Tucson AZ 85718

Telefono: 800-572-1717

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.mda.org

  • Registro Nazionale Malattie oftalmica genotipizzazione Network - eyeGENE ®

Telefono: 301-435-3032

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

eyeGene

  • RDCRN Patient Registry Contatto: North American Consorzio malattia mitocondriale

Patient Registry Contatto

Genetica molecolare

Informazioni nelle tabelle Genetica Molecolare e OMIM può differire da quella nel resto del GeneReview: tavoli possono contenere informazioni più recenti. - ED.

Tabella A. MERRF: Geni e database

Gene Symbol

Cromosomica Locus

Proteine ​​Nome

MT-TK

I mitocondri

Non applicabile

MT-TF

I mitocondri

Non applicabile

MT-TP

I mitocondri

Non applicabile

I dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: Simbolo gene da HGNC ; cromosomico luogo, nome luogo, regione critica, complementazione gruppo da OMIM ; Nome proteine ​​UniProt . Per una descrizione di basi di dati (Locus Specific, HGMD) per cui sono previsti collegamenti, fare clic qui .

Tabella B. OMIM Inserzioni per MERRF ( Visualizza tutto in OMIM )

545000

Epilessia mioclonica ASSOCIATA fibre rosse sfilacciate; MERRF

590060

TRASFERIMENTO RNA mitocondriale, LYSINE; MTTK

590.070

TRASFERIMENTO RNA mitocondriale, FENILALANINA; MTTF

590.075

TRASFERIMENTO RNA mitocondriale, PROLINE; MTTP

Patogenesi Genetica Molecolare

L'origine delle mutazioni del mtDNA è incerto. E 'anche chiaro come le mutazioni puntiformi del mtDNA causano MERRF. Utilizzando rho 0 linee cellulari (linee permanenti cellulari umane svuotate del loro mtDNA dall'esposizione al bromuro di etidio) ripopolati con i mitocondri che ospitano il m.8344A> G mutazione ,Chomyn et al [1991] ha trovato che i carichi mutazionali elevati correlati con diminuzione della sintesi proteica, è diminuito consumo di ossigeno, e citocromo c ossidasi carenza. I polipeptidi contenenti numeri elevati di residui di lisina sono stati più gravemente colpiti dalla mutazione, suggerendo che la mutazione MT-TK inibisce direttamente la sintesi proteica. Analogamente, miotubi in coltura contenenti più dell'85% mtDNA mutante mostrato diminuito traduzione , in particolare di proteine ​​contenenti un gran numero di residui di lisina. Cellule che ospitano la mutazione m.8344A> G contenuta diminuzione dei livelli di tRNA Lys e aminoacylated tRNALys. Inoltre, la mutazione m.8344A> G bloccato una modifica del tRNA Lys, con conseguente ridotta sintesi proteica [ Yasukawa et al 2001 ]. La mutazione sembra essere funzionalmente recessiva perché solo circa il 15% di tipo selvatico mtDNA ripristina traduzione e citocromo c ossidasi attività a livelli quasi normali.

Masucci et al [1995] hanno confermato che la sintesi proteica e il consumo di ossigeno sono diminuiti in rho 0cellule ripopolata con mtDNA ospitare sia il m.8344A> G o m.8356T> C mutazione , e ha individuato aberrante della proteina mitocondriale in entrambe le linee cellulari, che essi attribuiti a ribosomiale frame-shifting. Studi di ingegnerizzati in vitro trascritti mutanti tRNA Lys ha dimostrato che le mutazioni associate a MERRF avuto alcun effetto sull'efficienza lysylation considerando che le due mutazioni associate con encefalomiopatie senza caratteristiche tipiche MERRF (m.8313G> A e m.8328G> A in MT-TK) lysylation gravemente compromessa [ Sissler et al 2004 ].

Varianti alleliche normali. Polimorfismi benigni sono particolarmente frequenti in mtDNA e sono elencati inwww.mitomap.org . MT-TK è l'unica mtDNA gene che codifica tRNA Lys.

Varianti alleliche patologiche. Vedi Tabella 3 .

Tabella 3. Patologica allelica varianti in mitocondriale DNA associati con MERRF

Mitocondriale DNA 
Nucleotide Change 
(Alias ​​1)

Gene Symbol

Proteina Amino 
Acid Change

Reference Sequence

m.8344A> G 
(A8344G)

MT-TK

Nessuna proteina tradotta

AC_000021 .2

m.8356T> C 
(T8356C)

m.8363G> A 
(G8363A)

m.8361G> A 
(G8361A)

m.611G> A 
(G611A)

MT-TF

m.15967G> A 
(G15967A)

MT-TP

Vedere Riferimento rapido per una spiegazione di nomenclatura. Le varianti denominate secondo le linee guida attuale nomenclatura ( www . Hgvs.org / )

1. Designazione Variant che non è conforme alle convenzioni di denominazione corrente

Per ulteriori informazioni, vedere Tabella A .

Normale prodotto genico . Il prodotto gene normale della MT-TK e MT-TF (tRNA Lys e tRNA Phe) sono indispensabili per l'integrazione di questi aminoacidi nelle proteine ​​mitocondriali nascenti.

Abnormal prodotto genico . Consulta Molecular Genetic Patogenesi .

Riferimenti

Letteratura citata

  1. Blakely EL, Trip SA, Swalwell H, He L, Wren DR, Rich P, Turnbull DM, Omer SE, Taylor RW. ...Un nuovo trasferimento mitocondriale RNAPro mutazione genetica associata a epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate e altre funzioni neurologiche Arch Neurol 2009; 66 :399-402 [ ]
  2. Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, Singh-Kler R, Hayes C, Brown DT, Taylor RW, Bindoff LA, Turnbull DM. L'epidemiologia di patogeni mutazioni del DNA mitocondriale Ann Neurol 2000;48 :188-93 [... ]
  3. Chomyn A, Meola G, Bresolin N, Lai ST, Scarlato G, Attardi G. In vitro il trasferimento genetico della sintesi proteica e difetti di respirazione di cellule del DNA mitocondriale-less con miopatia-paziente mitocondri delle cellule Biol Mol 1991; 11: 2236 -.. 44. [ articolo omaggio ] [ ]
  4. Crest C, Dupont S, Leguern E, ​​Adam C, Baulac M. Levetiracetam in epilessia mioclonicaprogressiva:... Uno studio esplorativo in 9 pazienti Neurology 2004; 62 :640-3 [ ]
  5. Crimi M, Galbiati S, Moroni io, Bordoni A, Perini MP, Lamantea E, Sciacco M, Zeviani M, Biunno io, Moggio M, Scarlato G, Comi GP. Una mutazione missense nel gene mitocondriale ND5 associato ad una sindrome di sovrapposizione Leigh-MELAS Neurology 2003; 60 :1857-61 [... ]
  6. . Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. L'incidenza di encefalomiopatie mitocondriali nell'infanzia:.. Caratteristiche cliniche e le anomalie morfologiche, biochimiche e DNAAnn Neurol 2001; 49 :377-83 [ ]
  7. ... DiMauro S, Davidzon G. DNA mitocondriale e la malattia Ann Med 2005; 37 :222-32 [ ]
  8. Erol Io, Alehan F, Horvath R, Schneiderat P, Talim B. malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale e periferico associate a una mutazione A8344G nel tRNALys Neuromuscul Disord 2009;19 :275-8 [... ]
  9. Hirano M, DiMauro S. Le caratteristiche cliniche di miopatie mitocondriali e encefalomiopatie. In: Vicolo RJM, ndr Manuale di malattia muscolare.. New York, NY: Marcel Dekker Inc;1996:479-504.
  10. Horvath R, Kley RA, lochmüller H, sindrome Vorgerd M. di Parkinson, neuropatia e miopatia causata dalla mutazione A8344G (MERRF) in tRNALys Neurology 2007; 68: 56-58 [... ]
  11. Hunt JR. Dissinergia cerebellaris atrofia mioclonie-primario del sistema dentate: un contributo alla patologia e la sintomatologia del cervelletto cervello 1921, 44 :490-538...
  12. Ito S, Shirai W, Asahina M, Hattori T. funzioni di imaging RM cliniche e cervello concentrandosi sul tronco cerebrale e del cervelletto in pazienti con epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate a causa di mutazione mitocondriale A8344G AJNR Am J Neuroradiol 2008; 29..: 392-5 [. ]
  13. Mancuso M, Filosto M, Mootha VK, Rocchi A, Pistolesi S, Murri L, DiMauro S, Siciliano G. Una nuova mutazione tRNAPhe mitocondriale provoca la sindrome MERRF Neurology 2004; 62:2119-21 [... ]
  14. Mancuso M, L Petrozzi, Filosto M, Nesti C, Rocchi A, Choub A, Pistolesi S, Massentani R, G Fontanini, sindrome Siciliano G. MERRF senza fibre rosse sfilacciate:.. La necessità di una diagnosi molecolare Biochem Biophys Res Commun 2007 .; 354 :1058-60 [ ]
  15. Masucci JP, Davidson M, Koga Y, Schon EA, re MP. L'analisi in vitro di mutazioni che causano epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate nel tRNA mitocondriale (Lys) gene: due genotipi producono fenotipi simili Biol cellulare Mol 1995; 15 :2872-81 [... PMC libero ] [ ]
  16. .. Melone MA, Tessa A, Petrini S, Lus G, Sampaolo S, di Fede G, Santorelli FM, Cotrufo R. rivelazione di una nuova mutazione del DNA mitocondriale (G12147A) in un fenotipo MELAS /Arch Neurol MERRFF 2004; 61: 269 -72 [. ]
  17. Molnar MJ, Perenyi J, Siska E, Nemeth G, Nagy Z. La tipica MERRF (A8344G) mutazione del DNA mitocondriale associata a disturbi dell'umore depressivi J Neurol 2009; 256 :264-5 [... ]
  18. .. Naini AB, Lu J, Kaufmann P, Bernstein RA, Mancuso M., Bonilla E, Hirano M, DiMauro S. Novel DNA mitocondriale ND5 mutazione in un paziente con caratteristiche cliniche di MELAS e MERRF Arch Neurol 2005; 62 :473-6 . [ ]
  19. Nishigaki Y, Tadesse S, Bonilla E, Shungu D, Hersh S, Keats BJ, Berlino CI, Goldberg MF, Vockley J, DiMauro S, Hirano M. Una nuova tRNA mitocondriale (Leu (UUR)) mutazione in un paziente con caratteristiche di ... sindrome MERRF e di Kearns-Sayre Neuromuscul Disord 2003;13 :334-40 [ ]
  20. Orcesi S, Gorni K, Termine C, Uggetti C, Veggiotti P, Carrara F, Zeviani M, Berardinelli A, Lanzi G. bilaterale necrosi putaminal associata al DNA mitocondriale A8344G epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate (MERRF) mutazione: un caso infantile ... J Child Neurol 2006; 21 :79-82 [ ]
  21. Peng Y, Crumley R, Ringman JM. Disfonia spasmodica in un paziente con la A a G transizione a nucleotide 8344 nel DNA mitocondriale Mov Disord 2003; 18 :716-8 [... ]
  22. Remes AM, Majamaa-Voltti K, Karppa M, Moilanen JS, Uimonen S, Helander H, Rusanen H, Salmela PI, Sorri M, Hassinen IE, Majamaa K. Prevalenza di grandi delezioni del DNA mitocondriale in un adulto di popolazione finlandese. Neurology . 2005; 64 :976-81 [. ]
  23. Rossmanith W, Raffelsberger T, J Roka, Kornek B, Feucht M, Bittner RE. Lo spettro mutazionale di espansione MERRF sostituzione G8361A nel gene mitocondriale tRNALys Ann Neurol 2003; 54:820-3 [... ]
  24. Shtilbans A, Shanske S, S Goodman, Sue CM, Bruno C, Johnson TL, Lava NS, Waheed N, DiMauro S. G8363A mutazione nel DNA mitocondriale di trasferimento genico ribonucleicacidLys:.. Un'altra causa della sindrome di Leigh J Child Neurol 2000; 15 :759-61 [. ]
  25. Sissler M, M Helm, Frugier M, Giege R, proprietà Florentz C. aminoacilazione di patologia correlata mitocondriale umano tRNA (Lys) varianti RNA 2004; 10 :841-53 [... PMC libero ] [ ]
  26. Taivassalo T, Haller RG. ?.. Implicazioni di allenamento in difetti mtDNA - use it or lose cheBiochim Biophys Acta 2004; 1659 :221-31 [ ]
  27. Vallance HD, Jeven G, Wallace DC, Brown MD. A case of sporadic infantile histiocytoid cardiomyopathy caused by the A8344G (MERRF) mitochondrial DNA mutation. Pediatr Cardiol.2004; 25 :538–40. [ PubMed ]
  28. van de Glind G, de Vries M, Rodenburg R, Hol F, Smeitink J, Morava E. Resting muscle pain as the first clinical symptom in children carrying the MTTK A8344G mutation. Eur J Paediatr Neurol.2007; 11 :243–6. [ PubMed ]
  29. Van Goethem G, Mercelis R, Löfgren A, Seneca S, Ceuterick C, Martin JJ, Van Broeckhoven C. Patient homozygous for a recessive POLG mutation presents with features of MERRF. Neurology.2003; 61 :1811–3. [ PubMed ]
  30. Wiedemann FR, Bartels C, Kirches E, Mawrin C, Wallesch CW. Unusual presentations of patients with the mitochondrial MERRF mutation A8344G. Clin Neurol Neurosurg. 2008; 110 :859–63. [PubMed ]
  31. Yasukawa T, Suzuki T, Ishii N, Ohta S, Watanabe K. Wobble modification defect in tRNA disturbs codon-anticodon interaction in a mitochondrial disease. EMBO J. 2001; 20 :4794–802. [ PMC free article ] [ PubMed ]
  32. Zupanc ML, Legros B. Progressive myoclonic epilepsy. Cerebellum. 2004; 3 :156–71. [ PubMed ]

Capitolo Notes

Cronologia delle revisioni

  • 18 August 2009 (me) Comprehensive update posted live
  • 27 September 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
  • 3 June 2003 (ca) Review posted to live Web site
  • 8 May 2003 (sdm) Original submission

Copyright © 1993-2014, University of Washington, Seattle. Tutti i diritti riservati.

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Bookshelf ID: NBK1520 PMID: 20301693

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