MIDD (Maternally Inherited Diabetes mellitus and Deafness)

Diabete e Sordità, Maternamente Ereditati- (Maternally Inherited Diabetes mellitus and Deafness MIDD)--Sindrome Ballinger-Wallace--Diabete Mellito, di Tipo II, con La Sordità--Diabete Mellito non Insulino-Dipendente Con La Sordità--NIDDM con la Sordità

  

Il diabete mellito e sordità (DAD) o ereditarietà materna diabete e sordità (MIDD) è un sottotipo di diabete che è causato da una mutazione puntiforme in posizione 3243 in umano DNA mitocondriale , che consiste in un genoma circolare. Questo influenza il tRNALeu gene codificante. ^{[ 1 ] [ 2 ]} A causa del fatto che il DNA mitocondriale si trova solo in oociti e non è presente in spermatozoi , questa malattiaè ereditato da soli familiari materni. ^[ 1 ] Come indicato dal nome , MIDD è caratterizzata da diabete e sordità neurosensoriale . ^[ 1 ]

 

Penetranza ed età di esordio 

MIDD rappresenta l'1% dei pazienti con diabete . Oltre l'85% delle persone che portano la mutazione in DNA mitocondriale alla posizione 3243 sintomi presenti di diabete. L'età media in cui i pazienti MIDD sono tipicamente diagnosticati è 37 anni, ma è stato visto di spaziare ovunque tra 11 anni per 68 anni. Di questi pazienti diabetici che trasportano il DNA mitocondriale mutazione alla posizione 3243, l'esperienza il 75% di perdita dell'udito neurosensoriale . ^[ 1 ] In questi casi, la perdita dell'udito viene solitamente visualizzata prima della comparsa del diabete ed è caratterizzato da una diminuzione della percezione di frequenze di tono alto.^[ 3 ] La perdita dell'udito associata al diabete è in genere più comune e più rapidamente calo negli uomini che nelle donne. ^[ 4 ]

 

Sintomi 

Come suggerito dal nome, pazienti Midd sono soggetti a perdita di udito neurosensoriale . ^[ 1 ] Questo inizia con una riduzione dellapercezione di frequenze superiore a circa 5 Hz che diminuisce progressivamente, nel corso degli anni, alla perdita uditiva severa in tutte le frequenze . ^[ 1 ] Il diabete che accompagna la perdita dell'udito può essere simile al diabete di tipo 1 o diabete di tipo 2 ;tuttavia, diabete di tipo 1, come è la forma più comune dei due. MIDD è stato anche associato a una serie di altre questioni, tra cuirenale disfunzione, gastrointestinali problemi, e cardiomiopatia . ^[ 3 ]

 

Effetto della mutazione su tRNALeu (UUR) 

I mitocondri hanno il loro genoma circolare che contiene 37 geni , di cui 22 codice per tRNA . ^[ 5 ] Questi tRNA svolgono un ruolo essenziale nella sintesi proteica trasportando aminoacidi al ribosoma . ^[ 1 ] MIDD è causato da un A alla sostituzione G nel DNA mitocondriale alla posizione 3243, che codifica tRNALeu (UUR). ^[ 1 ] Questa mutazione è in genere in eteroplasmica forma. Una mutazione in questo gene (A3243G) provoca la conformazione nativa da destabilizzato, nonché dimerizzazione nel tRNALeu (UUR). L' uridina al anticodone prima posizione del tRNALeu (UUR) è normalmente post trascrizionalmente modificata per garantire il corretto codone riconoscimento. Tale modifica è noto come taurina modifica, che viene diminuito a seguito della struttura improprio del tRNALeu (UUR). ^[ 6 ] errato tRNALeu (UUR) Struttura traduce anche in una riduzione aminoacilazione . ^[ 5 ]La mutazione ha anche dimostrato di risultare in una minore funzione del tRNA e quindi la sintesi proteica . ^[ 7 ]

 

Caratteristiche metaboliche del diabete in MIDD 

La mutazione A3243G nel DNA mitocondriale può essere presente in qualsiasi tessuto, tuttavia, è più comunemente presenti neitessuti con inferiori replica tassi come muscolo . ^[ 3 ] La presenza di questa mutazione può portare a una diminuzione del consumo di ossigeno a causa della ridotta funzionalità della catena respiratoria e una diminuzione della fosforilazione ossidativa . ^[ 8 ] In alcuni pazienti, questa riduzione in funzione della catena respiratoria è suggerito per essere causato da quantità bilanciate diproteine ​​che sono codificati dal DNA mitocondriale , a causa della presenza del A3243G mutazione. ^[ 3 ] Tuttavia, in altri pazienti, la stessa quantità di proteine ​​mitocondriali sono generati, ma la loro stabilità è compromessa a causa della incorporazione improprio di amminoacidi alle UUR codoni delle mitocondriali mRNA . Questo è un risultato del tRNALeu mutato (UUR) con la sua funzione diminuita sintesi proteica . ^[ 8 ] Una diminuzione in funzione della catena respiratoria a seguito di un DNA mitocondriale mutazione può determinare una diminuzione di ATP produzione. Questa diminuzione ATP potrebbe avere effetti negativi su altri processi nel corpo. Un tale processo è l'insulina secrezione da pancreatiche beta-cellule . ^[ 3 ] In pancreatiche beta-cellule , precisi livelli di ATP /ADP regolano l'apertura e la chiusura del canale KATP, che controlla la secrezione di insulina . Quando mutazioni nei mitocondriperturbare il ATP / ADP rapporto, questo canale non può funzionare correttamente e questo può provocare nel paziente essendo carenti di insulina . ^[ 3 ] Poiché l'età di insorgenza è più tardi nella vita di un paziente, è stato suggerito che l'età gioca un ruolo nel contribuire, insieme alla ridotta ATP / ADP rapporto, il lento deterioramento della funzione delle cellule B . ^[ 3 ]

 

Caratteristiche metaboliche della sordità in MIDD 

La perdita di udito , come causata dal 3243 DNA mitocondriale mutazione, è visto in forma di progressiva cocleare erettile.Sebbene il meccanismo con cui la mutazione nella tRNALeu (UUR) causa questa disfunzione della coclea è ancora sotto investivation, è stato ipotizzato che coinvolge le pompe ioniche necessari per il suono trasduzione . ^[ 3 ] Come la mutazione nel tRNALeu (UUR ) porta ad importi non bilanciati o instabili catena respiratoria enzimi , la respirazione e la fosforilazione ossidativasono ridotti, portando a livelli più bassi di ATP . ^{[ 3 ] [ 8 ]} Naturalmente, gli organi più metabolicamente attivi nel paziente saranno interessati da questo ATP carenza. Incluso in questi organi metabolicamente attivi è il cocleare stria vascularis . ^[ 1 ] Il vascularis stria e le cellule ciliate , entrambi essenziali al suono trasduzione, fare uso di pompe ioniche per regolare la concentrazione di ioni tra cui K +, Na +, e Ca2 + utilizzando ATP . Senza adeguati livelli di ATP , questi gradienti di concentrazione non vengono mantenuti e questo può portare a morte cellulare in entrambe le vascularis stria e le cellule dei capelli , causando la perdita dell'udito. ^[ 9 ]

Tabella 1: organi metabolicamente attivo che possono essere interessati dalla 3243A> G mutazione puntiforme mitocondriale e la complicazione associati: ^[ 1 ]

Organo interessato	Complicanza associata
Ear ( coclea )	Ipoacusia neurosensoriale
Cervello ( ipotalamo )	Bassa statura
Occhio	Maculare modello distrofia
Cuore	Insufficienza cardiaca congestizia
Rene	Glomerulosclerosi focale segmentale
Intestino	Malassorbimento o costipazione
Cervello	Strokes, atrofia del cervelletto o cervello
Muscolo	Miopatia

Vedi anche 

·         diabete

·         sordità

 

References[edit]

1.    ^ Jump up to:^{a b c d e f g h i j} Murphy R, Turnbull DM, Walker M, Hattersley AT "Clinical features, diagnosis and management of maternally inherited diabetes and deafness (MIDD) associated with the 3243A>G mitochondrial point mutation. " Diabet. Med. 2008 , 25(4) , 383-99. {{doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02359.x}}

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LA CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE MITOCONDRIALI

L'identificazione di mutazioni del mtDNA ha fornito le basi per l'attuale classificazione dei disordini mitocondriali.

Un primo gruppo di malattie è caratterizzato dalla presenza di mutazioni del mtDNA, ad insorgenza sporadica, o a trasmissione materna. Un secondo gruppo è causato da mutazioni in geni nucleari che fanno parte o controllano la fosforilazione ossidativa (OXPHOS). Queste malattie sono spesso classificate sulla base delle sole alterazioni biochimiche rilevate dall'analisi dei tessuti affetti (soprattutto muscolo scheletrico), perché i geni responsabili ancora non si conoscono, anche se molti progressi sono stati recentemente compiuti in questo campo.

1. Mutazioni del mtDNA

A seconda delle caratteristiche molecolari e genetiche delle mutazioni del mtDNA, questo gruppo di difetti comprende sindromi dovute a riarrangiamenti su larga scala del mtDNA, o a mutazioni puntiformi del mtDNA.

Malattie da mutazioni di geni mitocondriali (mtDNA)*

Riarrangiamenti del DNA mitocondriale (delezioni)**

Sindrome di Kearns-Sayre (KSS)

Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO)

Sindrome di Pearson (anemia sideroblastica e malassorbimento connatali)

Mutazioni puntiformi*

Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON)

Sindrome di NARP (neuropatia, atassia, retinite pigmentosa)

Sindrome MILS (Sindrome di Leigh ereditata per via matrilineare)

Encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica e strokes (MELAS)

Mioclono-epilessia con fibre "ragged-red"(MERRF)

Miopatia e cardiomiopatia (MIMYCA)

* eredità matrilineare

** forme quasi sempre sporadiche 

Alterazioni qualitative del mtDNA

Si può trattare di delezioni parziali del mtDNA o, più raramente, di duplicazioni parziali. Entrambi i tipi di mutazione sono eteroplasmici, dato che coesistono sempre con una quota di mtDNA normale. Queste alterazioni grossolane del mtDNA sono quasi invariabilmente associate con tre principali presentazioni cliniche: la sindrome di Kearns-Sayre, l'Oftalmoplegia Esterna Progressiva, e la sindrome di Pearson.

La s. di Kearns-Sayre (KSS) è una grave malattia ad insorgenza sporadica caratterizzata dalla triade: 1) Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO) con ptosi (abbassamento) palpebrale bilaterale; 2) Retinopatia Pigmentaria; 3) insorgenza prima dei 20 anni. Segni aggiuntivi frequenti sono l'incoordinazione motoria (atassia) di origine cerebellare, il deterioramento mentale, la sordità, e alterazioni del ritmo cardiaco. Vi è spesso ritardo della crescita.

La Oftalmoplegia Esterna Progressiva (PEO) è anch'essa sporadica e caratterizzata dall'insorgenza in età adulta di ptosi bilaterale e paralisi dei movimenti oculari, spesso associate a debolezza dei muscoli delle spalle e del bacino di grado variabile.

La sindrome di Pearson è una rara malattia sporadica della primissima infanzia caratterizzata da anemia sideroblastica, pancitopenia ed insufficienza del pancreas esocrino con malassorbimento intestinale. Nei bambini che sopravvivono oltre i primi anni si assiste ad un progressivo miglioramento della situazione ematologica e gastrointestinale, mentre insorgono i segni caratteristici della sindrome di Kearns-Sayre.

Alterazioni quantitative del mtDNA

Una riduzione della quantità del mtDNA è comunemente chiamata "deplezione". Questa alterazione si associa comunemente a delle forme ad insorgenza infantile ad andamento progressivo. Gli organi più spesso coinvolti sono: muscolatura scheletrica e cardiaca, fegato e cervello. Le deplezioni del mtDNA sono causate da mutazioni in geni nucleari (vedi capitolo "mitocondriopatie dovute a mutazioni in geni nucleari").

 

Mutazioni puntiformi del mtDNA.

Si tratta di quadri clinici associati a sostituzioni di singole basi o a micro-inserzioni/micro-delezioni, nella molecola del mtDNA. Queste mutazioni possono interessare sequenze codificanti RNA transfer (tRNA), RNA ribosomali (rRNA), o RNA messaggeri di proteine mitocondriali (mRNA). A differenza dei riarrangiamenti, che sono per lo più sporadici, quasi tutte le mutazioni puntiformi vengono trasmesse per via matrilineare. Spesso, ma non sempre, queste mutazioni sono eteroplasmiche. Sebbene, ad oggi, centinaia di mutazioni puntiformi siano state descritte in associazione con uno spettro estremamente eterogeneo di presentazioni cliniche, le mutazioni di gran lunga più frequenti sono solo quattro, e sono associate a sindromi cliniche piuttosto ben definite.

La neuropatia ottica ereditaria di Leber (Leber's Hereditary Optic Neuropathy, LHON) (OMIM535000), ad esordio in età giovanile e netta prevalenza nel sesso maschile, è caratterizzata dalla perdita acuta o subacuta della visione centrale con esito in atrofia ottica. Il deficit visivo, che a parte rari casi è permanente, costituisce in genere l'unica manifestazione della malattia che però raramente comprende anche alterazioni del ritmo cardiaco (sindrome di pre-eccitazione ventricolare). La biopsia muscolare non evidenzia la presenza di fibre ragged-red, ed in effetti la biopsia non è in questo caso necessaria per la diagnosi. La malattia è stata associata a mutazioniù nelle posizioni nucleotidiche 3460, 11778 e 14484, che interessano rispettivamente le subunità ND1, ND4 e ND6 del complesso I della catena respiratoria. Altre mutazioni, sempre in geni del complesso I, sono state recentemente identificate. Molti aspetti della sindrome LHON rimangono da chiarire, quali l'estrema specificità tissutale delle lesioni cliniche, la prevalenza nel sesso maschile, e le conseguenze biochimiche di ciascuna mutazione.

La sindrome caratterizzata da neuropatia, atassia e retinite pigmentosa (Neurogenic muscle weakness, ataxia, retinitis pigmentosa, NARP) (OMIM551500) può comprendere, oltre ai suddetti segni, la epilessia e, talora, il decadimento mentale. La malattia ha in genere il suo esordio in età adulta. Anche in questo caso, la biopsia muscolare non mostra la presenza delle tipiche fibre ragged red. La malattia è stata associata alla mutazioneT8993G, nella sequenza codificante la subunità 6 dell'ATPasi mitocondriale (complesso V della catena respiratoria). Nella stessa posizione è inoltre descritta una transizione T->C presente in pazienti con fenotipo NARP meno grave. La stessa mutazione T8993G, con un grado di eteroplasmia nettamente più elevato rispetto al fenotipo NARP, è stata anche riscontrata in piccoli pazienti affetti da sindrome di Leigh (v. oltre) senza deficit biochimico di citocromo c ossidasi o piruvico deidrogenasi

La Encefalomiopatia Mitocondriale con Acidosi Lattica ed episodi simil-Stroke (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Strokelike episodes, MELAS) (OMIM540000) è definita dalla presenza delle seguenti manifestazioni: 1) episodi di tipo ictale (stroke-like) causati da lesioni cerebrali focali spesso localizzate nelle aree parieto-occipitali; 2) acidosi lattica o comunque livelli anormali di lattato nel sangue (e liquor); 3) fibre "ragged-red" nella biopsia muscolare. Altri segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale comprendono il deterioramento mentale, la cefalea ricorrente con vomito "cerebrale", epilessia focale o generalizzata, e sordità neurosensoriale. La malattia è trasmessa per via materna e l'esordio è variabile, dalla primissima infanzia all'età giovanile-adulta.

La sindrome MELAS è tipicamente associata alla mutazione A3243G, nel gene codificante il tRNA per la Leucina (codone UUR). Sono state in seguito riportate altre mutazioni puntiformi associate a MELAS, anche se si tratta di casi più rari.

La mioclono epilessia con fibre ragged-red (Myoclonus Epilepsy with Ragged Red Fibers, MERRF) (OMIM545000) è caratterizzata dall'associazione di mioclono, epilessia, debolezza ed ipotrofia muscolare, incoordinazione motoria (atassia), e, talvolta, deterioramento mentale. L'entità delle manifestazioni cliniche può essere estremamente variabile nell'ambito della stessa famiglia. Tale variabilità si ritiene sia in relazione alla quantità di mtDNA mutato rispetto al normale (eteroplasmia) ed alla variabilità nella distribuzione tissutale della mutazione. La maggior parte delle famiglie affette è portatrice della transizione A8344G, nella sequenza del tRNA per la lisina.

Numerose altre mutazioni puntiformi del mtDNA sono state associate a diversi fenotipi clinici in singoli pazienti o in poche famiglie. 

2. Mitocondriopatie dovute a mutazioni in geni nucleari

Oltre il 90% delle proteine mitocondriali sono espressione di geni nucleari. E' perciò abbastanza sorprendente che, rispetto all'impressionante mole di osservazioni genetico-cliniche che riguardano alterazioni causate da mutazioni del mtDNA, malattie o sindromi causate da mutazioni in geni nucleari associati alla catena respiratoria siano finora relativamente scarse. D'altro canto, un numero crescente di malattie degenerative ereditarie, soprattutto in campo neurologico, si sono rivelate essere dovute a mutazioni in geni codificanti proteine mitocondriali, più o meno direttamente correlate alla OXPHOS.

I prodotti proteici codificati da questi geni possono essere raggruppati in tre categorie:

• 1. componenti strutturali della catena respiratoria
• 2. proteine che controllano l'OXPHOS o il metabolismo del mtDNA
• 3. proteine indirettamente correlate alla OXPHOS

 

Difetti di componenti strutturali della catena respiratoria*

Difetto di complesso I ( Sindrome di Leigh, leucodistrofia, mioclono)

Difetto di complesso II (Sindrome di Leigh, paraganglioma ereditario)

Difetto di sintesi del Coenzima Q (Atassia, miopatia, crisi convulsive)

Difetti di fattori che controllano l’OXPHOS o il metabolismo del mtDNA*

Difetto di SURF1 (sindrome di Leigh)

Difetto di SCO1 (encefalopatia infantile)

Difetto di SCO2 (cardiomiopatia infantile)

Difetto di COX10 (encefalopatia infantile)

Difetto di COX15 (Cardiomiopatia Ipertrofica Fetale)

Difetto di DGUOK (Sindrome da Deplezione di mtDNA, forma epatocerebrale)

Difetto di TK2 (Sindrome da Deplezione di mtDNA, forma miopatica)

Difetto di POLG1 (Oftalmoplegia Esterna Progressiva, Sindrome di Alpers)

Difetto di BCS1 (encefalopatia infantile, tubulopatia, epatopatia)

Difetto di ANT1 (oftalmoplegia esterna progressiva dominante)

Difetto di Twinkle (oftalmoplegia esterna progressiva dominante)

Difetto di Timidina Fosforilasi (encefalomiopatia neurogastrointestinale)

Difetti di proteine indirettamente correlate ad OXPHOS

Difetto di OPA1 (atrofia ottica dominante)

Difetto di fratassina (atassia di Friedreich)

Difetto di paraplegina (paraplegia spastica ereditaria)

Difetto di Tim 8/9 (sordità, distonia, eredità legata X)

* eredità mendeliana

Per brevità, accenniamo qui di seguito ad una sola malattia, la Sindrome di Leigh, perchè si tratta della malattia più nota e frequente del gruppo dei disordini "nucleari" dei mitocondri. I bambini affetti presentano, dopo un iniziale sviluppo normale nei primi mesi di vita, un progressivo ritardo dello sviluppo psicomotorio, accompagnato da incoordinazione dei movimenti oculari, vomito ricorrente, epilessia, anomalie del ritmo del respiro, e marcata acidosi lattica. In pratica sono soprattutto colpite le funzioni neurologiche che fanno capo ai sistemi che attraversano o sono localizzati nel tronco cerebrale e nel cervelletto.

Un'alterazione del metabolismo energetico mitocondriale è suggerita dal frequente aumento dei livelli di acido lattico nel siero e nel liquor.

In più della metà dei casi è possibile documentare un'alterazione genetica. In circa il 20% dei casi si tratta di mutazioni del mtDNA, per lo più nel gene dell'ATPasi 6 (mutazione NARP/MILS ma anche più rare mutazioni puntiformi in altre porzioni dello stesso gene). Più raramente si tratta di mutazioni del mtDNA che colpiscono geni codificanti le subunità della COX, o mutazioni in geni tRNA. In ca. il 30% dei casi il deficit biochimico principale è costituito da un difetto importante dell'attività del complesso IV (citocromo c ossidasi) e l'alterazione genetica è in questo caso dovuta, nella maggior parte dei casi, a mutazioni in un gene "assemblatore" del complesso IV, chiamato Surf-1. In altri casi il difetto biochimico è a carico del complesso I o del complesso II della Catena Respiratoria, e mutazioni delle subunità di questi complessi sono state in effetti identificate in alcuni pazienti. Infine, nel restante 10% dei casi di s. di Leigh è stato riscontrato un deficit di Piruvico Deidrogenasi, associato a mutazioni del gene legato al cromosoma X codificante la subunità E-1-alfa dell'enzima. 

 

FORME NON SINDROMICHE.

 

Le forme non sindromiche sono caratterizzate da ipoacusia di grado lieve, moderato. pantonale, a volte con peggioramento sulle frequenze medie/centrali o acute, a trasmissione materna. Mutazioni a carico del DNA mitocondriale sono considerate responsabili di aumentata suscettibilità a farmaci (aminoglicosidi). rumore (noice-Induced hearing loss). età (aging-induced hearing loss). Il gene principalmente coinvolto nelle forme non sindromiche è MTRNR1 (12S rRNA) e la mutazione più frequente è A1555G (Tab.  Van Camp 2010).

 

Mutazioni del DNA mitocondriale implicate nei casi di sordità non sindromiche

Il DNA mitocondriale è una parte di DNA di piccole dimensioni situata in ogni mitocondri. Esso codifica per 13 acidi ribonucleici messaggeri (mRNA), due RNA ribosomiali (rRNA) e 22 RNA di trasporto ed è trasmesso, unicamente delle madri, a tutti i loro figli. Normalmente la maggior parte degli individui normali ha un solo tipo di DNA mitocondriale (omoplasmia), ma possono essere presenti diversi tipi di DNA mitocondriale per tessuto (eteroplasmia), il che spiega per esempio la variabilità dei fenotipi tra fratelli, che in teoria dovrebbero essere colpiti nella loro totalità.

Sono state descritte diverse mutazioni nelle sordità isolate: la prima descritta e la più frequente, la mutazione A1555G dell'RNA ribosomiale 12S, [80] quindi le mutazioni C1494T dell'RNA ribosomiale 12S e T7511C, T7510C dell'RNA di trasferimento della serina.

A1555G è particolarmente frequente in Spagna nelle famiglie affette da sordità con trasmissione compatibile con una sordità mitocondriale, fino al 25%. [81] La prevalenza è scarsa in altri paesi. [82] La sordità dovuta alla mutazione A1555G può essere di ogni grado e apparire a qualunque età, spontaneamente o dopo assunzione di aminoglicosidi. [83] In effetti il bersaglio degli aminoglicosidi è l'RNA ribosomiale batterico e la forma dell'RNA ribosomiale 12S con mutazione A 1555 G diviene più vicina agli rRNA batterici che legano gli aminoglicosidi con un'affinità anormalmente elevata. Questo spiega la comparsa di sordità per dosi normali di aminoglicosidi in questi pazienti. Anche l'altra mutazione dell'RNA ribosomiale 12SC1494T può indurre anche una suscettibilità agli aminoglicosidi. [84, 85]

 

     

Forme non sindromiche

Gene	Mutazioni	Bibliografia
MTRNR1	1555A>G	Prezant et al. 1993 Usami ET al 1997. Estivill et al. 1999
MTRNR1	1494C->T	Zhao et al. 2004
MTRNR1	961	Bacino et al , 1995 . Casano et al. 1999
MTTS1	7445A->G	Reid et al . 1994 Fischel-Ghodsian et al . 1995 Sevior et al . 1998
MTTS1	7472insC	Tiranti et al. . 1995 Jaksch et al . l998a Jaksch et al.. 1998b Schuclke et al .1998 Verhoeven et al. 1999
MTTS1	75 10 T->C	Hutchin et al. 2000
MTTS1	75 11 T->C	Friedman et al.. 1999 Sue Et al. 1999

 Classificazione molecolare delle forme sindromiche e non, riconducibili a mutazioni mitocondriali A Martini ipoacusie infantili  ed G.Paludetti

            ED OMEGA 2011

 BIBLIOGRAFIA

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