Sindrome branchio-oto-renale (BOR)

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- trasmissione autosomica dominante Fig.1

- espressività variabile

- sordità neurosensoriale. mista, trasmissiva Fig.2

- bottoni preauricolari Fig.3

- cisti-fistole del collo (branchiali) Fig.4

- malformazione del padiglione auricolare Fig.5

- malformazioni renali (agenesia-ipoplasia)Fig.6

 

  Che cosa è la sindrome Branchio-Oto-Renale?

  Storia, Epidemiologia

  Quanto è diffusa e quali geni sono legati alla sindrome BOR?

  Come i pazienti  ereditano la sindrome Branchio-Oto-Renale ?

  Manifestazioni otorinolaringoiatriche

  Eziologia e  patogenesi

      Diagnosi, Criteri principali Criteri minori

      Giudizio fenotipico

      Studi Gene

      Gestione

      Trattamento

      APPROFONDIMENTI

      Una famiglia con la sindrome Branchio-Oto-Renale: correlazioni cliniche e  genetiche

      Un caso di Sindrome di Branchio-Oto-Renale

      La sindrome Branchio-oculo-facciale e le sindromi branchio-otic/branchio-oto-renale sono entità distinte

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4e/Autosomal_dominant_-_en.svg/220px-Autosomal_dominant_-_en.svg.png

http://synapse.koreamed.org/ArticleImage/0038KJORL-HN/kjorl-hns-54-784-g003-l.jpg

http://ndt.oxfordjournals.org/content/17/6/1014/F2.large.jpg

Fig.1

Fig.2

Fig.3

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Fig.4

Fig.5

Fig.6

 

 

Sindrome Brachio-Oto-

Renale (BOR)

 

Modalità di trasmissione

Tipo di deficit uditivo

Anomalie associate

2% delle sordità

A. D.

gene EYA1

cromosoma 8

 

Ipoacusia di conduzione

(30%), mista (50%) o

neurosensoriale (20%),

evolutiva o stabile di

entitá da lieve a grave.

Insorgenza dalla prima

infanzia all’etá adulta

Cisti o fistole branchiali ,fossette o appendici preauricolari

Cataratta Anomalie facciali

Stenosi del CUE, anomalie orecchio,esterno, medio, interno (es malf. di Mondini)

Stenosi del dotto lacrimale

Displasia renale

 

 

 

Che cosa è la sindrome Branchio-Oto-Renale?

LA Sindrome Branchio-Oto-Renale (BOR) è il secondo tipo più comune di perdita di udito sindromica autosomica dominante, è una condizione genetica, nota anche come sindrome di Melnick-Fraser, è caratterizzata da un'associazione di: 1) fistole brachiale o cisti lungo i lati del collo corrispondenti alla posizione delle fessure branchiali embriologiche; 2) malformazioni dell'orecchio, che possono includere l'orecchio interno, medio ed esterno; 3) malformazioni renali, che possono variare in gravità da ipoplasia renale alla agenesia con conseguente insufficienza renale. I segni ed i sintomi di questa condizione , tuttavia, possono variare.

"Branchio-" si riferisce al secondo arco branchiale, che è una struttura che negli embrioni dà origine ai tessuti nella parte anteriore e laterale del collo. Nelle persone con sindrome branchiootorenale , sviluppo anormale del secondo arco branchiale possono causare la formazione delle masse al collo chiamato cisti branchiale leporino. In alcune persone, connessioni anormali chiamati modulo fistole passaggi tra queste cisti e la superficie del collo. Fistole può anche svilupparsi tra la pelle del collo e della gola, vicino alle tonsille. Cisti schisi branchiali e fistole possono causare problemi di salute se diventano infette.

"Oto-" si riferisce all'orecchio; la maggior parte delle persone con sindrome  branchiootorenale  hanno perdite e altre anomalie dell'orecchio dell'udito. La perdita dell'udito è conosciuta come la sordità neurosensoriale se è causato da cambiamenti nella parte interna dell'orecchio e sordità conduttiva se è causato da cambiamenti dell'orecchio medio. La sindrome Branchio-Oto-Renale può anche comportare la perdita che deriva da cambiamenti sia l'orecchio interno e l'orecchio medio, che si chiama perdita uditiva mista dell'udito. Altre anomalie dell'orecchio associate alla sindrome di Branchio-Oto-Renale comprendono malformazioni dell'orecchio interno o l'orecchio medio e orecchio esterno di forma anomala (padiglioni auricolari). Alcune persone colpite hanno anche piccoli fori nella pelle (pit preauricolari) o piccoli lembi di pelle (tag preauricolari) proprio di fronte l'orecchio.

"Renale" si riferisce ai reni; La sindrome Branchio-Oto-Renale  provoca alterazioni della struttura e della funzione renale. Queste anomalie vanno da lievi a gravi e possono interessare uno o entrambi i reni. In alcuni casi, la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) si sviluppa più tardi nella vita. Questa grave condizione si verifica quando i reni diventano incapaci di filtrare efficacemente i liquidi ei prodotti di scarto dal corpo.

Manifestazioni generali

La displasia renale è riportato in oltre due terzi dei pazienti e varia da pali rastremati superiori (duplicazione del sistema di raccolta) alla marcata agenesia del rene. La sindrome può includere sequenza Potter.

Ereditata in modo autosomico dominante, ogni bambino di un genitore con la sindrome di BOR ha una probabilità del 50% di presentare con la malattia. Si pensa che il 90% dei casi di sindrome BOR sono dovuti a eredità, mentre il rimanente 10% dei casi sono dovuti a mutazioni acquisite. BOR mostra espressività variabile, che rappresentano le differenze nella gravità dei sintomi tra i membri della famiglia. Penetranza, tuttavia, è 100%. Attesa (propensione per le generazioni successive di presentare con la malattia in età più giovane) non si verifica.

 

 

Storia

•    Nel 1864 Heusinger è stato il primo a riconoscere un'associazione tra branchiale fistole leporino, pozzi preauricolari, e compromissione dell'udito.

•    Nel 1975, Melnick et al. e Fraser et al. descritto sindrome BOR come entità specifica con un pattern di ereditarietà autosomica dominante.

 

 

 

Epidemiologia, Quanto è diffusa la sindrome Branchio-Oto-Renale ?

I ricercatori stimano che la sindrome Branchio-Oto-Renale  colpisce circa 1 su 40.000 persone.

 

 

Quali geni sono legati alla sindrome Branchio-Oto-Renale ?

Le mutazioni in tre geni, EYA1, SIX1 e SIX5, sono noti per causare la sindrome Branchio-Oto-Renale . Circa il 40 per cento delle persone con questa condizione hanno una mutazione nel gene EYA1. Eredità autosomica dominante indica che il gene difettoso responsabile di una malattia si trova in una autosoma , e solo una copia del gene è sufficiente a causare la malattia, quando ereditato da un genitore che ha il disturbo. Mutazioni SIX1 eSIX5 sono cause molto meno comuni della malattia.

Le proteine prodotte dal EYA1, SIX1, ei geni SIX5 svolgono un ruolo importante nello sviluppo prima della nascita. La proteina EYA1 interagisce con diverse altre proteine, tra cui SIX1 e SIX5, per regolare l'attività dei geni coinvolti in molti aspetti dello sviluppo embrionale. La ricerca suggerisce che queste interazioni proteine sono essenziali per la normale formazione di molti organi e tessuti, tra cui il secondo arco branchiale, orecchie e reni. Mutazioni nel EYA1, SIX1, o gene SIX5 spesso interrompono la capacità delle proteine 'di interagire uno con l'altro e regolare l'attività dei geni. Le conseguenti variazioni genetiche influenzano lo sviluppo di organi e tessuti prima della nascita, che porta gli elementi caratteristici della sindrome Branchio-Oto-Renale .

Mutazioni Eya1 e SIX1 sono stati trovati anche in alcune persone con una condizione nota come branchio-oto (BO) sindrome. Questa condizione include molte delle stesse caratteristiche come la sindrome branchiootorenale, ma individui affetti non hanno renali (renale) anomalie. Le due condizioni sono altrimenti così simili che i ricercatori spesso li considerano insieme (BOR / sindrome BO). Non è chiaro il motivo per cui alcune mutazioni Eya1 e SIX1 sono associati ad anomalie renali e altri non lo sono.

Alcune persone con la sindrome di Branchio-Oto-Renale  non hanno una mutazione identificata nel EYA1, SIX1,o gene SIX5. In questi casi, la causa della condizione è sconosciuta.

Per saperne di più sul EYA1 , SIX1 , e SIX5 geni.

 

 

Come i pazienti  ereditano la sindrome Branchio-Oto-Renale ?

Questa condizione è ereditata come carattere autosomico dominante, il che significa una sola copia del gene alterato in ogni cella è sufficiente a causare il disturbo. In circa il 90 per cento dei casi, una persona affetta eredita la mutazione da un genitore affetto. I casi rimanenti derivano da nuove mutazioni nel gene, e si verificano in persone senza storia di malattia nella loro famiglia.

 

 

Manifestazioni otorinolaringoiatriche

Le malformazioni auricolari comprendono pozzi preauricolari , che sono ciechi depressioni capocchia di spillo nella parte superiore del padiglione auricolare dell'orecchio. Essi si osservano in 75-85% dei pazienti. Altre malformazioni dell'orecchio esterno (40-60%) possono includere tag preauricolari, lop o pipistrello orecchie e microtia. I canali uditivi esterni possono essere atresici.

 

Anomalie dell'orecchio medio comprendono anomalie del ossicini, il nervo facciale, ei canali di Falloppio. La tomografia computerizzata delle ossa temporali può dimostrare coclea ipoplasico e canali semicircolari assenti o ipoplasia. È stata inoltre segnalata Mondini displasia. La perdita dell'udito (75-90%) di solito è stabile e può essere conduttiva, neurosensoriale o mista. Si stima che il 2% dei bambini con sordità profonda hanno la sindrome BOR.

 

Descritta per la prima nel 1975, da M. Melnick, e nel 1978 da FC Fraser.  La sindrome di BOR (nota anche come sindrome di Melnick-Fraser) è l'associazione di malformazioni auricolari, fistole branchiali(63%) della sindrome BOR sono solitamente bilaterale e nella parte inferiore del collo con aperture esterne sul bordo mediale del muscolo sternocleidomastoideo, sordità e anomalie renali. La prevalenza è stimata in 1 caso ogni 40.000 popolazione generale.tole branchiali. Altre manifestazioni associate comprendono l'aplasia o stenosi dei dotti lacrimali (8-9%), palato alto arcuato o spacco, morso profondo, e anomalie del nervo facciale. Alcuni autori considerano la microsomia emifacciale (HFM) per essere una forma grave. Vedere emifacciale microsomia, nella sezione Sindrome di Goldenhar. La sindrome branchio-oto-renale (BOR) associa sordità, fistole branchiali multiple e una malformazione renale. La sua prevalenza è stimata a 1/ 40.000(Fraser F.C.). Le malformazioni renali possono essere notevoli (agenesie oppure ipoplasie maggiori) e portano a volte a un'interruzione della gravidanza. Le malformazioni meno importanti saranno diagnosticate con un'ecografia renale che deve essere richiesta di fronte a una sordità suggestiva di BOR: la sordità si accompagna a malformazioni dell'orecchio esterno (malformazioni del padiglione, aplasia dell'orecchio, encondromi, stenosi dei condotti uditivi) (Fig. 4 ), dell'orecchio medio (esiste una componente di trasmissione all'audiogramma) e dell'orecchio interno (varie malformazioni cocleovestibolari) (Fig. 5 ). Si ritrovano in generale delle fistole preauricolari bilaterali e possibilità di apertura di fistole della seconda fessura branchiale con residui cartilaginei associati suggestivi (Fig. 6 ) In presenza di questi segni. un’ecografia renale può confermare questa sindrome.. In pratica, in presenza di una sordità di percezione o mista associata a una fistola branchiale oppure a malformazioni dell'orecchio esterno, è consigliabile eseguire un'ecografia renale. Tre geni sono stati localizzati e due identificati, EYA1 e SIX1(Abdelhak S., Ruf R.G.). Il gene EYA1 può anche essere responsabile di una sindrome branchio-otologica, molto simile alla BOR ma senza interessamento renale(Vincent C.).

·         EYA1 (situato sul cromosoma 8 , [8q13.3]), più di 100 tipi di mutazioni responsabili di BOR, le mutazioni sono divisi in tre gruppi principali (isoforma A, B e C) (presente nel 38% -40,5% dei pazienti)

·         Six1 (situato sul cromosoma 14 , [14q23.1]), almeno quattro tipi di mutazioni responsabili della BOR (rilevato in 5% dei pazienti),

·         SIX5 (situato sul cromosoma 19 , [19q13.32]), almeno quattro tipi di mutazioni responsabili della BOR (rilevato in più dell'1% dei pazienti).

 

 

Eziologia e  patogenesi

La sindrome BOR viene ereditata come carattere autosomico dominante con elevata penetranza ed espressione variabile. La patogenesi si presume essere una carenza nella differenziazione del primo e secondo arco branchiale. Le anomalie del sistema renale sono il risultato dell'interazione anomala tra la gemma ureterale e il blastema metanefrico. L'orecchio interno (stria vascularis) ed i glomeruli renali condividono un antigene comune, e più di un gruppo di studio ha descritto i cambiamenti istopatologici su esami dell'osso temporale.

 

http://www.em-consulte.com/showarticlefile/46663/ori-45498-04-miniature

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/68/BOR_Syndrome-_ears.jpg

Fig. 4 : Orecchie a trombetta ed encondromi.

Un bambino di 13-mesi con  sintomi di BOR. L'orecchio sinistro appositamente sviluppato; all'interno l'orecchio destro, il canale uditivo e atresia lobo impropriamente sviluppati.

http://www.em-consulte.com/showarticlefile/46663/ori-45498-05-miniature

 

Fig. 5 : Micrococlea in una sindrome branchio-oto-renale (BOR).

 

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Fig. 6 : Residuo branchiale cervicale

Ragazza con la sindrome di BOR, fistola carotidea bilaterale

 

 

 

    Diagnosi

Una storia familiare positiva per brachiale, otologica, e le malformazioni renali è suggestivo di sindrome di BOR.

Se nessuna storia familiare di malattia è noto, criteri clinici possono essere utilizzate per fare la diagnosi per pazienti con almeno tre criteri principali. In alternativa, la diagnosi può essere fatta per i pazienti che dimostrano due criteri principali e due criteri minori.

Criteri principali

1. Malformazione dei padiglioni auricolari

2. Perdita dell'udito

3. Encondromi preauricolari

4. Anomalie renali

5. Anomalie secondarie  dell’arco branchiale

6. Stenosi del canale uditivo esterno

Criteri minori

1. Appendici preauricolari

2. Aplasia del dotto lacrimale

3. Anomalie dell'orecchio medio

4. Anomalie dell'orecchio interno

5. Malformazioni del palato o asimmetria facciale

6. Gozzo eutiroideo

 

 

      Giudizio fenotipico

Otologico

Le manifestazioni otologiche della BOR sono i sintomi più comuni, con oltre il 90% delle persone in almeno uno dei seguenti:

1. La sordità può presentarsi come trasmissiva, neurosensoriale o mista. La gravità  della sordità è variabile, che vanno dalla perdita dell'udito da lieve a profonda. Inoltre, l'entità della perdita dell'udito può essere stabile o progressiva. La perdita dell'udito è ormai consolidata come il tratto singolo più comune tra quelli con la sindrome BOR, stimata in 89% degli individui in uno studio di Fraser et al. Tra quelli con perdita dell'udito, il 50% presentava ipoacusia mista, 30% trasmissiva  de il 20%  neurosensoriale. E 'stato inoltre stimato che il 2% dei bambini con sordità profonda hanno BOR.

2. Deformità del padiglione .

3. Bozzi preauricolari.

4. Appendici preauricolari.

5  Stenosi del condotto uditivo esterno:

6. Malformazioni degli ossicini dell'orecchio medio, quali ipoplasia o spostamento

7 Orecchio interno: coclea ipoplasica, canali semicircolari laterali displasici, l'allargamento degli acquedotti vestibolari o cocleari.

Anomalie Arco Branchiale

1. Cisti branchiali leporine.

2. Brancial tratto del seno leporino.

3. Branchiale fistole leporino.

Malformazioni renali

1. Uno spettro di malformazioni renali è possibile, da ipoplasia al agenesia.

2.Cisti caliceale.

3. Uretero-pelvica ostruzione del giunto.

4. Reflusso vescico-ureterale

Altri risultati associati

1. Prolasso della valvola mitrale

2. Palatoschisi

3. Aplasia del dotto lacrimale

4. Paralisi del nervo facciale

5. Retrognazia

 

 

      Studi Gene

Attualmente, vi sono tre mutazioni genetiche conosciuti che provocano sindrome BOR. Se viene effettuata una diagnosi clinica di sindrome di BOR, la conferma dovrebbe essere tentato attraverso l'analisi di sequenza per EYA1. Se una mutazione EYA1 non viene trovato con l'analisi di sequenza, si dovrebbe utilizzare l'analisi duplicazione / cancellazione per EYA1 e analisi di sequenza di SIX 1 e SIX 5.

Mutazione EYA1

·         Circa il 40% delle persone con sindrome di BOR avrà una mutazione EYA1.

·         EYA1 codifica per un cofattore trascrizione che si esprime nel mesenchima metanefrico durante lo sviluppo dei reni.

SIX1 mutazione

·         La mutazione SIX1 è stimata essere trovato 2% dei casi di sindrome BOR.

·         Codifica fattori di trascrizione che controllano l'espressione di GDNF e PAX2.

·         La maggior parte dei pazienti con questa mutazione non dimostrano malformazione renale.

SIX5 mutazione

·         La mutazione SIX5 è presente in circa il 2,5% dei casi di sindrome di BOR.

·         Udienza può essere normale in questi pazienti.

 

 

      Gestione

Valutazione Otologica

·         Le prove devono comprendere ABR, audiometria tonale, e la prova di emissione.

·         Imaging delle ossa temporali con una TAC è giustificata.

·         Una valutazione annuale uditivo dovrebbe essere suggerito.

Valutazione dell’Arco Branchiale

·         L'esame fisico seguita dalla tomografia computerizzata (TC), fistologramma, o risonanza magnetica (MRI) se le masse sono palpate .

Valutazione renale

·         Ecografia renale

·         BUN e creatinina

·         I pazienti devono seguire un follow-up annualmente con la nefrologia e urologia.

La consulenza genetica

·         È importante che i pazienti affetti da BOR tengano conto conto che c'è una probabilità del 50% di trasmissione per ogni bambino a causa autosomica dominante.

·         Test prenatale per BOR è disponibile per quelli con una storia familiare positiva.

 

 

Trattamento

Anomalie otologiche

·         Rilevare eventuale  ipoacusia, utilizzare il trattamento acustico appropriato come indicato dalla gravità della perdita, come la protesi  o l'impianto cocleare dell'udito.

·         Se l'orecchio medio è intatto, con stenosi del  canale uditivo esterno, si può prendere in considerazione  una canaloplastica.

·         Considerate le procedure di chirurgia plastica  per la deformità della Pinna.

Anomalie branchiali

·         Asportazione di cisti, fistole, o del seno, con dissezione per tutta la lunghezza  del tratto e la tonsillectomia.

Anomalie renali

·         Il trattamento dipende dalla gravità delle complicanze renali, ma sia la gestione chirurgica e medica dovrebbe essere utilizzato.

·         Il trapianto renale può essere considerato se la malattia renale allo stadio terminale si sviluppa.

Manifestazioni generali

La displasia renale è riportato in oltre due terzi dei pazienti e varia da pali rastremati superiori (duplicazione del sistema di raccolta) alla marcata agenesia del rene. La sindrome può includere sequenza Potter.

 

Dove posso trovare ulteriori informazioni sulla sindrome branchiootorenale?

Si possono trovare le seguenti risorse sulla sindrome branchiootorenal utili. Questi materiali sono scritti per il pubblico in generale.

•         MedlinePlus - Informazioni sanitarie (4 collegamenti)

•         Malattie Genetiche e Rare Information Center   - Informazioni sulle malattie genetiche e le malattie rare

•         Ulteriori NIH Risorse - National Institutes of Health

National Institute on Deafness e altri disturbi della comunicazione (NIDCD) 

•         Risorse educative - Pagine di informazioni (5 collegamenti)

•         Supporto paziente - Per i pazienti e le famiglie (3 collegamenti)

Potreste essere interessati a queste risorse, che sono progettati per gli operatori sanitari e ricercatori.

•         Gene Recensioni   - Sintesi clinica

•         Test genetici Registry - archivio di informazioni test genetico (2 collegamenti)

•         PubMed   - La letteratura recente

•         OMIM - Catalogo Malattia genetica (2 collegamenti)

Quali altri nomi la gente usa per la sindrome branchiootorenale?

•         BOR

•         Sindrome BOR

•         Displasia Branchiootorenale

•         Branchio-Otorenale Displasia

•         Branchio-Otorenale Syndrome

•         Sindrome Branchio-Oto-Renale

•         Sindrome di Melnick-Fraser

Per ulteriori informazioni sulla denominazione condizioni genetiche, vedere la Genetics Home Reference Condizione Linee guida di denominazione e di come sono condizioni genetiche e geni denominati? nel manuale.

Cosa succede se ho ancora domande specifiche sulla sindrome branchiootorenal?

Chiedi alla Genetica e Malattie Rare Information Center   .

 

 

References/Suggested Reading

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APPROFONDIMENTI

Una famiglia con la sindrome Branchio-Oto-Renale: correlazioni cliniche e genetiche

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3.   RIASSUNTO.

 La sindrome Branchio-oto-renale (BOR) è una malattia autosomica dominante, caratterizzata da perdita di insorgenza precoce, pozzi preauricolari, fenditure branchiali, e insufficienza renale cronica progressiva precoce dell'udito nel 40% dei membri affetti della famiglia. Finora, non ha ricevuto la dovuta attenzione negli adulti letteratura nefrologia europea e per la combinazione di sordità con insufficienza renale cronica può essere confuso con la sindrome di Alport. La sindrome BOR è causata da mutazioni nel gene EYA1 che mappa sul cromosoma 8q13.3.

Metodi. A tre generazioni, 20-member grande BOR famiglia greco-cipriota è stato studiato e seguiti clinicamente per un periodo di 27 anni. I risultati di quattro individui che hanno sviluppato insufficienza renale ad esordio precoce sono descritte in dettaglio. Studi di linkage genetico del DNA sono stati effettuati.

Risultati. Dei 15 membri della famiglia a rischio, 14 sono stati testati con analisi di linkage del DNA. Dieci membri sono stati geneticamente affetti e quattro erano normali. Tutti i 10 membri affetti sviluppati insorgenza precoce della sordità. Alcuni avevano diverse anomalie del lobo dell'orecchio. Nove membri affetti avevano pozzi preauricolari. In alcuni pazienti queste fosse erano profonde e prominente, mentre in altri erano minori e superficiale. Otto membri affetti avevano fenditure esordio precoce branchiali che richiedono un intervento chirurgico correttivo presto senza una diagnosi corretta familiare essendo mai fatto. Malattia renale allo stadio terminale (ESRD), sviluppato in quattro membri alle età di 36, 14, 17, e 17 con proteinuria minima, se presente. Ciò era dovuto al agenesia renale monolaterale con ipodisplasia controlaterale o, grave ipodisplasia renale bilaterale.

Conclusione. La sindrome BOR è un'entità rara ma ben descritto, che combina insufficienza renale ad esordio precoce e sordità con fessure branchiali e fosse preauricolari. Agenesia renale e la displasia sono le cause di ESRD in questi individui. Altre anomalie renali comprendono reni bifidi con doppi ureteri, reflusso vescico-ureterale e pelvi-ureterali stenosi. La sindrome BOR deve essere incluso nella diagnosi differenziale della sordità e insufficienza renale cronica nell'infanzia e nell'adolescenza.

Introduzione

I pazienti che combinano diversi tipi di perdita dell'udito, anomalie delle orecchie e fistole branchiale, recentemente definita come l'(BO) Sindrome Branchio-otic (OMIM 120.502) sono stati scritti e descritti nella letteratura medica a partire dalla metà del 19 ° secolo [ 1 ]. La descrizione e l'aggiunta di anomalie renali per completare l'intero spettro della Branchio-oto-renale (BOR) sindrome (OMIM 113650), è accreditato al lavoro di Melnicket al. [ 2 , 3 ] e Fraser et al. [ 4 ], a partire dalla metà degli anni 1970.Sebbene un certo numero di pubblicazioni sulle sindromi BOR e BO sono apparsi da allora, questi sono in gran parte limitati a genetica riviste, e solo pochi giornali sono apparsi in nefrologia adulto letteratura [ 5 - 8 ].La maggior parte del lavoro pubblicato proviene dal Nord America, l'unica grande contributore europeo essendo il Dipartimento di Genetica presso l'Institut Pasteur [ 9 - 11 ]. La sindrome BOR sembra essere relativamente sconosciuto in adulti nefrologia europea, queste famiglie sono stato confuso con la sindrome di Alport [ 5 ].

La sindrome BOR è caratterizzata da: (I) i vari tipi di sordità, (II) fosse preauricolari, (III) cervicale fistole branchiali, e (IV) varie anomalie renali. Le principali anomalie renali che portano malattia renale allo stadio terminale (ESRD) comprendono agenesia renale monolaterale con ipodisplasia controlaterale o ipodisplasia bilaterale caratterizzato da diminuzione del volume renale e le dimensioni, la perdita di ultrasuoni normale differenziazione cortico-midollare, e iperecogenicità della corticale renale. Istologicamente vi è ialinizzazione glomerulare, la proliferazione mesangiale e della membrana basale splitting [ 7 ].Agenesia renale bilaterale è l'estrema, che porta alla morte neonatale aborto spontaneo o immediato [ 12 ]. Altre anomalie renali sono idronefrosi associata ad ostruzione del giunto ureteropelvico o reflusso vescico-ureterale. Ci possono essere anche i reni bifidi con doppi ureteri e anomalie caliceale [ 13 ].

Geneticamente, la maggior parte delle famiglie con la sindrome BOR hanno mutazioni genetiche del gene sul cromosoma 8q13.3 EYA1 [ 14 ,15 ]. Allo stesso tempo, alcune famiglie BO mostrano anche il collegamento con lo stesso gene sul cromosoma 8q13.3 EYA1, suggerendo che le sindromi BOR e BO possono essere fenotipi alleliche di mutazioni in questo singolo gene. Alcune famiglie BOR e alcune famiglie BO, tuttavia, non collegano a questo gene, indicando eterogeneità genetica. Un secondo locus genico è attualmente ricercato. Molto recentemente, una famiglia con la sindrome BO è stato identificato e pubblicato, mostrando il collegamento a un nuovo locus sul cromosoma 1q31, indicando che questi due fenotipi, BO e BOR può anche corrispondere a due diverse entità genetiche [ 16 ].

Il gene EYA1 è espresso molto presto, tra i 4 e 6 settimane di sviluppo umano. Sordità riguarda anomalie nei tre ossicini dell'orecchio medio derivato dal primo e secondo archi branchiali, mentre le fistole branchiali riferiscono ad anomalie del secondo, terzo e quarto archi. Nel rene embrionale umano gene EYA1 è espresso fortemente, e nella sindrome BOR presenza di un guasto induttiva tra gemma ureterale e la massa mesenchimali metanephric come le ureterali germoglio rami nel parenchima renale.

Soggetti e metodi

La famiglia greco-cipriota descritto in questo studio abbraccia tre generazioni e comprende 20 membri (Figura 1). Nonno I-2, morto nel 1974, da uremia all'età di 37 anni. Tre membri aggiuntivi raggiunto anche ESRD e da allora sono stati trapiantati. Le loro storie e risultati sono descritti in dettaglio. Tutti i 19 membri viventi della famiglia sottoposti ad un esame fisico completo, con attenzione alla presenza di (i) perdita dell'udito, (ii) fosse preauricolari e anomalie lobo dell'orecchio, (iii) cervicale fistole branchiali, e (iv) le anomalie renali. Un esame ecografico renale è stato effettuato in tutti i 15 soggetti a rischio. La distribuzione delle quattro caratteristiche cliniche viene visualizzata sulla genealogico (Figura 1).

Dopo il consenso informato, 18 vivono i membri della famiglia sono stati analizzati mediante analisi di linkage DNA utilizzando marcatori microsatelliti D8S1807 e D8S530 che si trovano intorno alla regione del gene EYA1 [ 9 ]. La frequenza gene malato stata considerata 1 a 10000, e causa della penetranza variabile e l'espressione del fenotipo malattia, il rischio per discendenti sani di individui affetti è stato usato come 25%. La mutazione responsabile non è ancora stato cercato.

 

 

 

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Fig. 1.

L'albero genealogico BOR greco-cipriota di 20 membri in discussione. Mostrato per ogni membro è la presenza o l'assenza delle quattro caratteristiche principali della sindrome BOR: sordità, pozzi preauricolari, crepacci branchiali, e insufficienza renale. Inoltre sono riportati gli aplotipi genetici con due marcatori associati al gene EYA1. L'aplotipo colpita in ogni individuo sintomatico è il 2, 1 ereditato sempre dal genitore affetto.

 

Risultati

La presenza o l'assenza di ciascuno dei quattro principali caratteristiche della sindrome di BOR (perdita dell'udito, pozzi preauricolari, cervico-branchiale fistole e anomalie renali) è indicato per ogni membro della famiglia per l'albero genealogico (Figura 1). Linkage analisi genetica è stata condotta con l'uso di due marcatori microsatelliti, D8S1807 e D8S530, intorno al gene EYA1. Il punteggio LOD con D8S1807 raggiunto un massimo di 3,02 a ricombinazione frazione di 0.0 e D8S530 ha raggiunto 2.3, anche a ricombinazione frazione di 0.0, documentando così il collegamento a questo locus (Figura 1). Dieci dei 14 testati membri a rischio la famiglia aveva ereditato l'aplotipo interessato e condiviso alcuni o tutti i segni e sintomi della sindrome BOR. Quattro a rischio i membri avevano ereditato l'aplotipo normale e non aveva segni o sintomi suggestivi. Un bambino molto piccolo senza segni o sintomi rilevanti non è ancora stato testato geneticamente. Gli studi sistematici degli Stati Uniti in tutti e 15 i soggetti a rischio erano normali in 14. Un membro aveva un rene bifido. Tutti i 10 individui affetti erano perdita dell'udito. Questo era di gravità variabile e non sempre simmetrica o bilaterale. Pozzi preauricolari erano presenti in nove dei 10 membri affetti ed erano sempre bilaterale. Alcuni pozzi erano evidenti e profonde (Figura 2a), mentre alcuni erano minori e superficiale. Alcuni pazienti avevano anche associato tag pelle auricolari (Figura 2b). Anomalie lobo dell'orecchio erano presenti (Figura 3). Queste anomalie lobo inclusi orecchie disuguali asimmetricamente posizionate, spesso a forma di coppa, simili a orecchie da pipistrello. Otto dei 10 colpiti a rischio membri avevano fessure branchiali cervicali, cisti o fistole, per lo più bilaterali, che avevano richiesto un intervento chirurgico correttivo in precedenza nella vita senza una corretta diagnosi in corso mai realizzato. Solo quattro i membri esposti tutti e quattro caratteristiche di perdita dell'udito, pozzi preauricolari, fistole branchiale, e insufficienza renale progressiva. Questi quattro pazienti hanno sviluppato ESRD alle età di 36, 14, 17, e 17.

Paziente I-2, nata il 24/12/1937. Morì in agosto 1974 dopo 15 mesi di dialisi per ESRD, proprio come l'emodialisi veniva introdotta a Cipro. Era 37 al tempo e dalla storia e vecchi dischi, aveva sordità, pozzi preauricolari, e fistole branchiale.

Paziente II-3 è nato il 24/2/1960. Attualmente è 41 anni, vivo e vegeto, con un secondo trapianto di rene. Ha richiesto emodialisi all'età di 14 anni per ESRD e all'età di 16 anni, il 25/10/1976, ha ricevuto il suo primo trapianto di vita legati da sua madre inalterato. Questo ha funzionato bene per 25 anni. Con l'inizio del 2001 aveva gradualmente raggiunto nuovamente ESRD. Un secondo trapianto di rene è stato condotto da un fratello di 41 anni senza rimuovere la mancanza di primo innesto. Il fratello donatore II-2 è uno dei 10 membri geneticamente affetti della famiglia con un solo perdita e pozzi preauricolari dell'udito. Egli non ha fistole branchiali e senza anomalie renali. L'attenta valutazione del suo apparato renale e la funzione renale non ha mostrato anomalie e perché era 41, si è ritenuto molto improbabile che egli avrebbe sviluppato l'insufficienza renale a questa età. E 'stato quindi accettato come donatore di rene.

Paziente II-8 è nato il 30/10/1963. Nel dicembre 1980, all'età di 17 anni, ha iniziato a emodialisi per ESRD. Nel 1981 ha ricevuto il suo primo trapianto di rene da una zia materna. Questo non ha funzionato e lei tornò a dialisi. Nel novembre 1983 ha ricevuto una seconda, trapianto da cadavere. Questo non ha funzionato neanche. Il paziente è stato sottoposto a nefrectomia trapianto e tornò a dialisi fino a novembre 1989, quando ha ricevuto un terzo trapianto di rene da un cadavere. Questo era successo. Da allora è rimasto in ottima salute e la creatinina sierica rimane a 1,1 mg%. Ora è 37 anni, ma non ha sposato.

Paziente III-1 è nato il 30/11/1983. Nel 1994, all'età di 11 anni, è stato trovato per avere un solo rene destro su ultrasuoni e renogramma radioattivi. Non c'era proteinuria, la creatinina sierica è stata di 1,1 mg% e questo singolo rene destro era piccola a lungo solo 9,3 centimetri. Il quadro clinico era coerente con agenesia renale sinistra unilaterale e ipodisplasia destra. All'età di 17 anni, sei anni più tardi, ha raggiunto ESRD. Non c'era ancora nessuna proteinuria significativa. Il singolo rene adesso era più piccolo a 8 cm di lunghezza, con una maggiore ecogenicità corticale e la mancanza della normale differenziazione cortico-midollare.Nel marzo del 2001 il paziente è stato trapiantato con un innesto da un normale lontana parente. Cinque mesi più tardi egli è bene con una creatinina sierica di 1,6 mg%, sul trattamento immunosoppressivo triplo con steroidi, ciclosporina e micofenolato.

Sezione precedenteSezione successiva

Fico. 2.

 

Fig. 2.

(A) fosse preauricolari di diversa gravità. (B) presenza di un tag pelle orecchio.

 

Fico. 3.

Fig. 3

Rappresentante anomalie del lobo dell'orecchio con disuguali, asimmetricamente orecchie.

 

Discussione

In nefrologia, l'associazione di insufficienza renale e sordità porta subito alla mente la sindrome di Alport [ 17 ] con cui ogni nefrologo conosce bene. Tuttavia, questo non è sempre corretta, come il presente studio dimostra chiaramente famiglia. Questa famiglia, conosciuta a questo reparto per oltre 25 anni, aveva inizialmente stato erroneamente etichettato come la sindrome di Alport nel 1970, anche se in retrospettiva non soddisfaceva i criteri per questa sindrome. Il documento utile per Misra e Nolph nel 1998 [ 5 ], di cui un paziente simile, inizialmente pensato di avere la sindrome di Alport, ma che poi si è rivelata la sindrome BOR. Questo importante documento ci ha segnalato il nostro errore simile e per l'importante spettro di anomalie branchiali-arco con sordità, associati a malattia renale. Tutta la diagnosi differenziale di insufficienza renale cronica e sordità nei giovani è molto recentemente discusso da Richardson et al. [ 18 ], e loro articolo si riferisce a un gran numero di sindromi che vanno da Alport a Muckle-Wells, Refsum malattia, sindrome Cockayne, familiare acidosi tubulare renale con sordità neurosensoriale, ittiosi e prolinuria, Charcot-Marie-Tooth, Alstom, malattie mitocondriali, e ipo-e iper-paratiroidismo.

Una recente ricerca in Pubmed (1960-2001) sulle sindromi BOR e BO ha prodotto 69 pubblicazioni in inglese con solo sei su riviste nefrologia [ 5 -8 ]. Ci sono stati altri 39 pubblicazioni su riviste che si occupano di genetica, 15 in ENT e nove in varie altre riviste, confermando la scarsa attenzione questa sindrome ha ricevuto finora in riviste nefrologia adulti.La maggior parte delle pubblicazioni provengono dal Nord America.

Questo BOR famiglia greco-cipriota include un morto colpito e 15 vivi al rischio membri, 10 dei quali sono affetti clinicamente e geneticamente. Solo quattro pazienti (36,4%) hanno sviluppato nefropatia all'ultimo stadio, il nonno all'età di 36 anni, un figlio e una figlia in età 14 e 17, e un nipote a 17 anni. I quattro membri che hanno sviluppato insufficienza renale avevano anche sordità, pozzi preauricolari, e branchiale fistole. Il nipote III-1, che è stato studiato a fondo, aveva chiaramente il complesso agenesia / ipodisplasia. Ipodisplasia sembra anche essere la spiegazione per la ESRD nei restanti tre casi. Ciò che rimane poco chiaro e sconcertante è come e perché i membri della famiglia affetti con una mutazione germinale presumibilmente identica a sviluppare diverse caratteristiche della sindrome, mentre allo stesso tempo mantenendo la capacità genetica di passare caratteristiche mancanti come l'insufficienza renale e fistole branchiale alla loro prole. Questa ampia variabilità fenotipica, intrafamiliare all'interno delle famiglie BOR è di grande interesse fisiopatologico e genetica e merita ulteriori studi.

Una spiegazione può essere attribuita semplicemente a fattori stocastici non genetici che influenzano lo sviluppo di reni a stadi molto precoci. Un'altra spiegazione, tuttavia, potrebbe implicare il contributo di un altro gene non collegata che possono cooperare con il prodotto del gene EYA1 in sviluppo renale. Eredità di uno o l'altro gene da solo non può essere sufficiente per influenzare lo sviluppo del rene, che co-ereditarietà può portare a manifestazioni renali di agenesia / ipodisplasia. Nella famiglia attuale, per esempio, il paziente III-1, che ha avuto una grave coinvolgimento renale e ha raggiunto ESRD in età molto precoce, potrebbe essere stato il risultato di una co-ereditare la rara mutazione EYA1 da suo padre, e una variante genetica più comune di sua madre sana. Esempi di eredità DIGENICA sono stati segnalati di recente per una forma di perdita progressiva dell'udito con sollevatore per DFNA2 e DFNA12 e per una forma di retinite pigmentosa con l'esigenza di mutazioni co-ereditano nel peripherin scollegato / RDS e ROM1 geni [ 19]. Un meccanismo simile è stato proposto per la malattia renale policistica, dove è stato ipotizzato che la formazione di cisti risultati dalla successione di una mutazione germinale in uno dei due geni PKD1 o PKD2, e il verificarsi di un secondo colpo, mutazione somatica nell'altro interagendo gene, generando così una situazione trans-eterozigoti nella cella cistica interessato [ 20 ]. Allo stesso modo, nei pazienti con sindrome BOR con coinvolgimento renale, non si può escludere che un secondo colpo non ha influenzato l'allele normale ereditato lo stesso gene EYA1.

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Un caso di Sindrome di Branchio-Oto-Renale

Hak giugno Kim, Giovane Hoon Yoon, Ji Yong Joo e Yeo-Hoon Yoonhttp://synapse.koreamed.org/image/icon_corresp.gif

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RIASSUNTO

La sindrome Branchio-oto-renale (BOR) è un'entità malattia clinicamente e geneticamente eterogeneo che si caratterizza per l'associazione di cave preauricolari, schisi branchiale anomalia, perdita e varie anomalie renali dell'udito. L'incidenza della sindrome BOR è di circa 1: 40.000 e il suo modello genetico di trasmissione è autosomica dominante. La perdita dell'udito è la caratteristica più comune della sindrome di BOR ed è riportato in quasi il 90% degli individui affetti. EYA1, l'omologo umano diDrosophila occhi gene assente, ha dimostrato di causare la sindrome BOR. Segnaliamo, con una rassegna di letteratura, una paziente con la sindrome di BOR.

Parole chiave: Sindrome Branchio-oto-renale.

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Figura 1

Fotografie di proiezione paziente branchiale anomalia schisi del collo lato destro (A), precedente cicatrice dell'operazione nel collo lato sinistro (B) e pozzi preauricolari bilaterali (C e D).

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Figura 2

Pedigree di paziente con sindrome BOR. * Non testato anomalie renali. BCC: branchiale cisti schisi, PAP: pozzi preauricolari, HL: perdita dell'udito, Kid: rene anomalia.

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Figura 3

Audiogramma di pazienti che mostrano modello misto di perdita dell'udito.

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Figura 4

CT osso temporale che mostra l'ipoplasia cocleare (freccia), imbuto a forma di canale interno uditivo (asterisco) e le cellule delle vie mastoide sclerotiche (A), collo CT mostra la ipodenso cistica mediale di massa per sternocleidomastoideo muscolare (freccia) (B), e addominopelvica CT rivelando lato destro del rene idronefrotico causata da stenosi del giunto ureteropelvico (freccia) (C).

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La sindrome Branchio-oculo-facciale e le sindromi branchio-otic/branchio-oto-renal sono entità distinte J Med Genet 2002; 39: 1 71-73 doi: 10.1136/jmg.39.1.71 doi: 10.1136/jmg.39.1.71

1.            T Trummer 1 , D Müller 2 ,A Schulze 1 , W Vogel 1 ,W Basta 1

         La sindrome Branchio-Oculo-Facciale (BOF, MIM 113620 1 ) è una malattia autosomica dominante rara. I sintomi di questa malattia comprendono retroauricolari cervicali difetti del seno branchiali bilaterali con emangiomi, pelle segnata, labioschisi con o senza palatoschisi, pseudocleft del labbro superiore, ostruzione del dotto naso-lacrimale, bassi orecchie con rotazione posteriore, una deforme, naso asimmetrico con un ampio ponte e punta appiattita, e, di tanto in tanto i capelli prematuramente grigi. Padre di trasmissione figlio di questo disturbo è stato osservato, 2 che indicano ereditarietà autosomica dominante. Un altro disturbo con la perdita derivante dalla branchiali bilaterale fistole schisi dell'udito è la sindrome Branchio-oto-renale (BOR, MIM 113650). Caratteristiche comuni di entrambi sindrome sono riassunte nella tabella 1. Alcune caratteristiche di entrambi BOR e delle sindromi BOF sono stati riportati in un padre (BOF) e suo figlio (BOR), ma le caratteristiche costanti della sindrome BOF non sono stati osservati in una di esse. Questa osservazione ha portato alla conclusione che BOF e BOR potrebbero essere varianti alleliche dello stesso gene. 3 È stato suggerito che, in entrambe le sindromi, penetranza ed espressione potrebbe essere variabile, e si è concluso che BOF e BOR sindromi sono risultati variabili mutazioni nello stesso gene autosomico. 3Tuttavia, è stato sottolineato in seguito che entrambi i soggetti, infatti, devono essere considerati come sindrome BOF piuttosto che BOF e la sindrome BOR, e che queste sindromi sono entità distinte e non possono essere allelica. 4 Un altro disturbo correlato è Branchio-otic sindrome (BO, MIM 602588), che comprende fistole branchiali, pozzi preauricolari e danni all'udito, ma manca di anomalie renali (tabella 1).

 Tabella 1

      

Sintomi

BOF

BOR

BO

Eredità

Autosomica dominante

Autosomica dominante

Autosomica dominante

Auricolari noccioli / fistole

+

+

+

Labbro leporino ± palato

+

-

Pseudocleft del labbro superiore

+

-

-

Pozzi labbro superiore

+

Bilaterali retroauricolari cervicali difetti del seno branchiali

+

+

+

Schisi branchiale / seno / cisti

+

+

+

Difetti cervicali / sovra-auricolare con pelle sovrastante aplastica

+

-

-

Haemangiomatous, pelle segnata

+

-

-

Set Low orecchie con rotazione posteriore

+

La perdita dell'udito (conduttiva, neurosensoriale, misto)

+

+

+

Non valido, naso asimmetrico con ampio ponte e punta appiattita

+

-

-

Microftalmia

+

+

Stenosi dotto naso-lacrimale

+

+

Capelli prematuramente grigi

±

-

-

Agenesia renale

+

+

-

Aplasia renale, ipoplasia, displasia

+

+

-

 

          Il primo gene candidato per BOR è stato mappato. Questo gene, EYA1 ("gli occhi assenti-like", un omologo umano della Drosophila occhi gene assente), è stato trovato per clonazione posizionale 5 e le mappe al cromosoma 8q13.3. Mutazioni in EYA1 sono state descritte, 6 - 8che ha reso un gene candidato per la sindrome di BOR. Gli autori del primo rapporto 8 hanno concluso che Bo e BOR sindromi sono allelica. La caccia di un gene candidato nella sindrome di BOF è stato più difficile, perché solo in pochi casi familiari esistono 9 che potrebbe essere studiato. Dal momento che una variante allelica di BOF e BOR sindromi non è stato dissipato definitivamente, diversi tentativi indipendenti sono state intraprese per studiare la regione del gene EYA1 come una regione del gene candidato per la sindrome di BOF. Mediante analisi della sequenza, no mutazioni sono state trovate nel gene EYA1 in cinque pazienti con sindrome BOF. 7 Questo suggerisce ancora una volta che la sindrome BOR potrebbe non essere allelica alla sindrome BOF EYA1 è un membro di una famiglia di geni comprendente almeno quattro geni (Eya1. - EYA4). EYA1 è espresso durante l'embriogenesi negli archi branchiali e somiti e durante lo sviluppo dell'arto in precursori del tessuto connettivo. 10 Nella fase tailbud di zebrafish, la sua espressione è limitata ai precursori placodal cranici e, successivamente, alla pituitaria anteriore, olfattiva ., e placodi otic 11 L'espressione degli altri membri della famiglia del gene EYA, EYA2-3, è simile al pattern di espressione EYA1. 10 - 12Il modello EYA4, tuttavia, si limita al dermamyotome e l'arto, e l'espressione non è stato trovato negli archi branchiali. 13 I pattern di espressione in embriogenesi precoce insieme ai difetti dello sviluppo nella sindrome BOF richiesto l'analisi di segregazione di questi quattro geni in un grande pedigree con la sindrome di BOF, ma è stata trovata alcuna cosegregazione della malattia con marcatori genetici . 14 Quest'ultimo studio ha escluso i geni EYA come candidati per la sindrome BOF.

         Recentemente, un secondo locus genico (BOR2) per una sindrome simil-BOR fenotipo è stato mappato umano cromosoma 1q31.3-q32.1. 15 Legame tra la sindrome BOR correlate Branchio-otic sindrome di disturbo (BO) e marcatore D1S2757 è stato osservato con un massimo punteggio lod di 4.81 ad una ricombinazione frazione di zero. 16 La variabilità del fenotipo clinico della sindrome BOF ed i sintomi di sovrapposizione con BOR o BO sindromi ci ha spinto a eseguire un'analisi di segregazione in questa seconda regione del gene candidato BO / BOR sindrome al fine di verificare se le differenze cliniche riflettono varianti alleliche dello stesso gene. Nel presente studio, abbiamo dimostrato che la sindrome BOF non è allelica a Bor / sindromi BO a questo locus. Questo, insieme con le relazioni precedenti, è una seconda prova sulla base di studi genetici che BOR e BOF sindromi sono entità distinte. I nostri risultati sostengono fermamente precedenti ipotesi sul carattere distintivo di queste sindromi, che si basavano esclusivamente sul fenotipo clinico.

MATERIALI E METODI

         Le analisi sono state eseguite sul DNA dei pazienti con sindrome di BOF da una famiglia, che rappresenta il più grande pedigree BOF pubblicata con cinque interessata e due membri non affetti (fig 1). La famiglia ha studiato qui è stata descritta in precedenza in una revisione che comprende fotografie dei pazienti con i tratti caratteristici della sindrome BOF 9 (ID 10-14). Il DNA è stato estratto da linfociti di sangue periferico mediante tecniche standard. 17 Screening per mutazioni nella regione del gene candidato era impossibile, perché il gene stesso è sconosciuto. 16 Tuttavia, un'analisi segregazione con sette marcatori in un intervallo di 34 Mb è abbastanza sensibile da escludere cosegregazione di un gene putativo candidato da questa regione con il disordine. Per questa analisi di segregazione, abbiamo usato sette marcatori microsatelliti da 1q cromosoma umano, la regione candidato per la sindrome di BO. Gli indicatori coprono un intervallo di circa 34 Mb e le loro posizioni sugli sono (da prossimale a distale) D1S2815 (204,84 Mb) - D1S461 (209.40 Mb) - D1S2757 (213.2 Mb) - D1S2640 (217,63-217,80 Mb) - D1S2622 (218,20 Mb ) - D1S2668 (235,82-235,95 Mb) - D1S249 (238,72 Mb). Tutte le date posizioni sugli stati estratti dal portfolio di NCBI Entrez Genome Database (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Genome ). I marcatori sono D1S2757 dove è stato segnalato il punteggio lod più alto per la sindrome BO. 16 Tutti i marker contengono dinucleotide ripetizioni, e l'eterozigosi massimo dei marcatori, come pubblicato nel database, era sempre maggiore di 0,65. Informazioni sulla sequenza Primer è stato scelto dal database GDB (URL: http://www.gdb.org ). Il DNA dei membri della famiglia è stato amplificato mediante PCR da un protocollo standard con 2,5 mmol / l MgCl 2 per 30 cicli comprendenti tre gradini 30 secondi a 95 ° C, 51 ° C e 72 ° C, rispettivamente, in un "Robocycler Gradient 96 "(Stratagene, Amsterdam, Paesi Bassi). I prodotti di PCR sono stati separati su un denaturazione 6% di poliacrilammide gel in tampone TBE. Il DNA è stato trasferito dal gel a una membrana di nylon e ibridato con 32 P-marcato oligonucleotide (CA) 11. I risultati del calcolo della dimensione allele dei marcatori della famiglia sono stati importati in cirillico 2.1.3 ™ software di analisi pedigree (Family Genetix, Oxford, UK). Gli aplotipi preliminari sono stati rivalutati con SimWalk 18 per calcolare la probabilità di crossover. Gli aplotipi risultanti sono stati re-immessi in cirillico per la delineazione del pedigree.

           http://jmg.bmj.com/content/39/1/71/F1.large.jpg

 

           Figura 1

 

 

           Paziente II.3 del pedigree in fig 2. Fistola del seno branchiale cervicale difetto può essere  identificato chiaramente oltre alla malformazione del basso insieme all'orecchio del neonato ragazza.

  RISULTATI  I nostri risultati mostrano chiaramente che la sindrome BOF non cosegregate con marcatori   della regione studiata del cromosoma 1q (fig 2). Oggetto III.1 ereditato il cromosoma con la malattia marcatori associati assunti dalla sua nonna paterna colpita (I.1), mentre III.2 ha ereditato la sua copia paterna del cromosoma 1 dal nonno paterno sano (I.2). Queste informazioni dai aplotipi dei nipoti III.1 e III.2 sicuramente esclude questa regione come una regione sindrome candidato BOF. I bambini, II.2 e II.3, ereditato lo stesso allele dalla madre per il marker D1S2815. Dall'altra cromosoma dei nonni della loro madre (questi nonni non sono inclusi nella figura), condividono alleli marcatori D1S2640 e D1S2622, quest'ultima con una probabilità del 50% per II.2. Presi insieme, questo mostra chiaramente che la sindrome BOF non può essere associato con i geni di questa regione. Finché sindrome BOF è considerato una malattia autosomica dominante ereditaria, che è evidente anche dal pedigree, gli alleli dei marcatori del nonno inalterato I.2 possono essere trascurate.

 

 

 

 

  Figura 2

 

 Figura 2

Pedigree della famiglia con la sindrome BOF. Gli aplotipi di tutto il locus sul cromosoma BOR2 1q31.3-q32.1 sono mostrati in un intervallo di 34 Mb. I marcatori microsatelliti sono disposti (dall'alto verso il basso) da prossimale a distale 1q. Nell'intervallo studio, i soggetti affetti II.2 e II.3 hanno ereditato un aplotipo identico dal padre sani (I.2), ma solo in parte identici (D1S2640 e D1S2622) aplotipi dalla loro madre colpita (I.1), che potrebbe costituire una regione candidata. I bambini (III.1 e III.2) del II.2, però, hanno solo alleli del marcatore D1S249 dalla loro madre inalterata (II.1) in comune, ma non condividono alcun paterno (II.2) alleli. Pertanto, la regione cromosomica in tutto il locus sul cromosoma 1q BOR2 può essere escluso come candidate regione per la sindrome BOF, e la sindrome BOF non è allelica con la sindrome di BOR.

    

 

 

 

 

      DISCUSSIONE

Anche se i fenotipi dei membri della famiglia dal nostro studio mostra variabilità intrafamiliare, i loro sintomi sono compatibili con la diagnosi di sindrome di BOF. I fenotipi dei pazienti con sindrome BOF e sindromi BO BOR o hanno sintomi comuni, che non solo hanno giustificato la ricerca di mutazioni in EYA1, 7 ma anche il presente studio. In aggiunta alle precedenti relazioni sulle mutazioni nei EYA1-4 geni di BOR e BOF pazienti con sindrome, 6, 7, 14, questa è la seconda relazione, basata su analisi genetiche, che fornisce la prova che la sindrome BOF e BOR o sindromi BO sono fenotipicamente correlate ma geneticamente disturbi completamente distinte che non rappresentano varianti alleliche. Sulla base dei sintomi specifici sindrome, è stato precedentemente suggerito che BOF e BOR / BO sindromi sono entità distinte. Ora, forniamo la prova genetica in più forte per questa ipotesi con l'esclusione di un'altra regione del gene candidato cromosoma 1q. Purtroppo, il numero di soggetti affetti e famiglie è troppo piccolo 9 per consentire un genoma vasta linkage analisi.

      Ovviamente, sindromi BOF, BOR, e BO sono causate da mutazioni in geni diversi. I meccanismi patogenetici per sovrapposizione e sindrome sintomi specifici non sono noti, ma si potrebbe supporre che il gene in intervallo BOR2 sul cromosoma 1q interagisce con EYA1,portando ad una cascata di attività del gene che regolano corretta differenziazione degli archi branchiali. EYA1 è considerato rappresentare un attivatore trascrizionale, che potrebbe interagire con geni a valle. Mutazioni in un altro fattore di trascrizione sono stati segnalati recentemente per la sindrome BOR-come Townes-Brocks (sindrome TB, MIM 107480 19, 20 ).Questo gene candidato SALL1 sul cromosoma 16q12.1 è l'omologo umano di Drosophila spalt (sal) che è anche un regolatore di sviluppo. Pertanto, si può ritenere che la sindrome BOF potrebbe anche essere causata da mutazioni in una proteina fattore-come trascrizione. Un recente rapporto mostra l'espressione di SALL1 nel cervello di sviluppo e gli arti, ma anche nella lente. 21 Espressione dei EYA1 nell'occhio sviluppo è stato escluso dalla RNA in ibridazioni in situ in embrioni di topo. 5 Espressione nell'occhio potrebbe essere un suggerimento per un gene candidato, perché i pazienti BOF a volte hanno anche anomalie degli occhi, come coloboma, strabismo, o microftalmia.

 

    

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