Introduzione sordità non sindromiche

Che cosa è la sordità non sindromica?

Per Sordità non sindromica si intende una  perdita uditiva non è associata ad altri segni e sintomi . Al contrario, una sordità sindromica comporta oltre la perdita dell'udito presenza di anomalie in altre parti del corpo. Diversi tipi di sordità sindromica sono denominati in base ai loro modelli di ereditarietà.

La maggior parte delle forme di sordità sindromica sono associati con perdita di udito permanente causata da danni alle strutture nell'orecchio interno. L'orecchio interno è costituito da tre parti: una struttura a forma di chiocciola chiamata coclea che aiuta suono processo, nervi che inviano le informazioni dalla coclea al cervello, e strutture coinvolte con equilibrio. La perdita dell'udito causata da cambiamenti dell'orecchio interno è chiamato sordità neurosensoriale.

La perdita dell'udito che deriva da variazioni nell'orecchio medio è chiamato ipoacusia trasmissiva.L'orecchio medio contiene tre piccole ossa che aiutano il suono trasferimento dal timpano all'orecchio interno. Alcune forme di sordità nonsyndromic, in particolare un tipo di sordità chiamato DFN3, comportano cambiamenti sia l'orecchio interno e l'orecchio medio. Questa combinazione viene chiamata ipoacusia mista.

La gravità della perdita uditiva varia e può variare nel tempo. Può interessare un orecchio (unilaterale) o entrambe le orecchie (bilaterali). Gradi di gamma perdita dell'udito da lieve (difficoltà a comprendere il linguaggio soft) a profonda (incapacità di ascoltare anche rumori molto forti). La perdita può essere stabile, o può progredire come una persona invecchia. Particolari tipi di sordità sindromica spesso mostrano schemi distintivi di perdita dell'udito. Ad esempio, la perdita può essere più pronunciata ad alta, media o bassa voce.

Sordità sindromica può verificarsi a qualsiasi età. La perdita dell'udito che è presente prima che un bambino impara è classificato come prelinguale o congenita di parlare. La perdita dell'udito che si verifica dopo lo sviluppo del linguaggio è classificato come postlinguale.

Quanto è diffusa la sordità non sindromica?

Circa 1 su 1000 bambini negli Stati Uniti è nato con sordità profonda, e un altro 2 a 3 per 1000 bambini nascono con perdita parziale dell'udito. Più della metà di questi casi sono causati da fattori genetici. La maggior parte dei casi di sordità genetica (il 70 per cento al 80 per cento) sono nonsyndromic; restanti casi sono causati da sindromi genetiche specifiche.

Negli adulti, la possibilità di sviluppare la perdita dell'udito aumenta con l'età; perdita dell'udito si verifica a metà di tutte le persone di età superiore ai 80 anni. Complessivamente, 1 a 10 persone negli Stati Uniti, più di 28 milioni, sono attualmente interessati da perdita di udito, e questo numero continua ad aumentare con l'invecchiamento della popolazione.

Quali sono i cambiamenti genetici legati alla sordità sindromica?

Le cause di sordità sindromica sono complesse. I ricercatori hanno identificato più di 30 geni che, quando alterati, sono associati con la sordità non sindromica; Tuttavia, alcuni di questi geni non sono stati completamente caratterizzati. Molti geni legati alla sordità sono coinvolti nello sviluppo e nella funzione dell'orecchio interno. Le mutazioni in questi geni contribuiscono alla perdita dell'udito, interferendo con passaggi critici nel suono di elaborazione. Diverse mutazioni nello stesso gene possono essere associati a diversi tipi di perdita dell'udito, e alcuni geni sono associati sia con la sordità sindromica e non sindromica. In molte famiglie colpite, non è stato trovato il gene responsabile per la perdita dell'udito.

Le mutazioni nel gene GJB2 sono una delle principali cause di sordità non sindromica prelinguale. Questo gene fornisce le istruzioni per fare una proteina chiamata connessina 26. Il gene GJB6fornisce anche le istruzioni per fare una proteina connessina, connessina 30. Queste proteine ​​formano parti (subunità) di canali chiamati giunzioni gap, che permettono la comunicazione tra cellule vicine. Mutazioni in proteine ​​connessine che compongono giunzioni possono influenzare la funzione o la sopravvivenza delle cellule che sono necessarie per l'udito.

DFN3 la sordità è causata da mutazioni nel gene POU3F4, che si trova sul cromosoma X. Nelle persone con questa condizione, una delle piccole ossa dell'orecchio medio (staffa) non possono muoversi normalmente, che interferisce con l'udito. Questo segno caratteristico di DFN3 si chiama fissaggio staffa. Almeno altri quattro regioni del cromosoma X sono coinvolti nella perdita di udito, ma non sono stati scoperti i geni responsabili.

Alterazioni nei geni MT-RNR1 e MT-TS1 sono stati trovati per aumentare il rischio di sviluppare la sordità non sindromica. Questi geni sono trovati nei mitocondri, che sono strutture all'interno delle cellule che convertono l'energia dal cibo in una forma che le cellule possono utilizzare. Sebbene la maggior parte del DNA è confezionato in cromosomi all'interno del nucleo, mitocondri hanno anche una piccola quantità di un proprio DNA (chiamato DNA mitocondriale). Le persone con particolari mutazioni nel gene MT-RNR1 hanno un aumento del rischio di perdita dell'udito se sono esposti a determinati farmaci antibiotici chiamati aminoglicosidi; Tuttavia, alcune persone con una mutazione nel gene MT-RNR1 sviluppano la perdita dell'udito, anche senza l'esposizione a questi antibiotici.

Altri geni che sono stati associati con la sordità non sindromica include

 ATP2B2 , ACTG1 , CDH23 ,CLDN14 , COCH , COL11A2 , DFNA5 , DFNB31 , DFNB59 , ESPN

 , EYA4 , GJB3 ,KCNQ4 ,LHFPL5MYO1A , MYO15A , MYO6 , MYO7A , OTOF , PCDH15 , 

SLC26A4 , STRC , TECTA ,TMC1 , TMIE , TMPRSS3 , TRIOBP , USH1C , e WFS1.

 

Sordità può anche derivare da fattori ambientali o una combinazione di fattori genetici e ambientali.Cause ambientali di perdita dell'udito includono alcuni farmaci, infezioni specifiche prima o dopo la nascita, e l'esposizione a rumori forti per un periodo prolungato.

 

Per saperne di più the ACTG1 , ATP2B2 , CDH23 , CLDN14 , COCH , COL11A2 , DFNA5 , 

DFNB31DFNB59 , ESPN , EYA4 , GJB2 , GJB3 , GJB6 , KCNQ4 , LHFPL5 , MT-RNR1 ,

 MT-TS1 , MYO1AMYO6 , MYO7A , MYO15A , OTOF , PCDH15 , POU3F4 , SLC26A4 , STRC , 

TECTA , TMC1 ,TMIE , TMPRSS3 , TRIOBP , USH1C , e WFS1 geni e del DNA mitocondriale .

1. Ipoacusie infantili: dalla diagnosi alla terapia Definizione e classificazione

Definizione
Una ipoacusia infantile è una ipoacusia presente alla nascita o in età preverbale e costituisce un problema di rilevante importanza socio-sanitaria, tanto è vero che, per evitare Finsorgenza di eventuali ritardi di apprendimento e sviluppo del linguaggio, è necessario attuare una prevenzione e diagnosi precoce al fine di individuare quanto prima il deficit uditivo e poterne contenere i danni.
Ribadito che si parla di normoacusia quando la soglia uditiva è accertata bilateralmente entro i 20 dB HL. esistono naturalmente diversi gradi di ipoacusia a seconda della perdita uditiva. Secondo il Pediatric Amplification Protocol della American Academy of Audiology del 2003 si distinguono:
Sordità lievi: deficit audiometrico (PTA 500-4000 Hz) tra 25 e 40 dB HL. che può determinare un ritardo nell’inizio dell ‘eloquio, dislalie audiogene, impoverimento del vocabolario e rallentato sviluppo psico-linguistico. In questa situazione la necessità di una amplificazione va valutata nel singolo caso (Fig.1).

CLASSIFICAZIONE
Una ipoacusia infantile può essere classificata in vario modo. Difatti, in aggiunta alla severità del deficit uditivo ed al range frequenziale coinvolto, si possono prendere in considerazione altre caratteristiche che possono generare un certo tipo di classificazione della sordità, per esempio il periodo di insorgenza, il tipo di ipoacusia, le cause oltre al carattere stabile o progressivamente ingravescente.
In generale, dal punto di vista puramente audiometrico, vale la classica distinzione tra ipoacusie trasmissionali, neurosensoriali e miste; se il deficit Irasmissionale può corrispondere, nella maggior parte dei casi, a problemi suscettibili di trattamento più semplice, la perdita neurosensoriale presenta ordinariamente caratteristiche di maggiore complessità diagnostica e terapeutica.


La più comune causa di ipoacusia transitoria, da modesta a moderata, nella prima e seconda infanzia, è rappresentata dalla ipoacusia trasmissionale causata dalla otite inedia acuta o da otite media secretiva. Si tratta quindi di conseguenze di fenomeni “para-fisiologici” legati in qualche modo all’accrescimento ed alla maturazione del sistema immunitario. come tali di comune riscontro e, salvo casi particolari, prive di particolari problemi diagnostici e terapeutici. Più rare possibili cause di ipoacusia di trasmissione nell’infanzia sono: malformazioni della catena ossiculare (aplasie minori), fissazioni della catena ossiculare, anche di tipo otosclerotico (1), malformazioni delle finestre (possibile ipoacusia di tipo misto), colesteatoma congenito. anomalie vascolari. Un indispensabile contributo diagnostico è fornito. in questi casi. dalla TC ad alta risoluzione (2).


Il capitolo delle ipoacusie neurosensoriali, tuttora con aspetti inesplorati, necessita di una trattazione più vasta.


In questo ambito, le ipoacusie infantili sono comunemente classificate come ereditarie o acquisite.


Le varietà ereditarie sono di origine genetica e possono essere classificate rispettivamente come isolate (non sindromiche) e sindromiche. Le prime, non associabili ad altre manifestazioni cliniche, rappresentano circa il 70% dei casi; le seconde, invece, si riscontrano insieme ad altri distinti elementi patologici.
11 primo gene responsabile di una sordità non sindromica fu scoperto nel 1993 dal gruppo di studio guidato da Prezant (3). Si ipotizza che alcune centinaia di geni sovrintendano all’organizzazione dell’apparato uditivo: di questi ne sono stati identificati una quarantina che codificano la sintesi di proteine implicate a vari livelli della coclea (citoscheletro delle cellule cigliate, contrattilità delle cellule cigliate esterne. giunzioni cellulari, struttura della membrana tectoria. ecc.) e la cui alterazione è responsabile di varie forme di sordità genetica.


Tra le varietà non sindromiche isolate esistono: Varietà autosomiche recessive (70-80%)

·         Varietà autosomiche dominanti (15-25%)

·         Varietà X- Linked, ossia legate al sesso (2-5%)

·         Varietà mitocondriali (1-2%). in cui l’alterazione del mtDNA detennina quadri di diversa entità e gravità.


Autosomal dominant  loci and genes

Tabella 11 a - Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche dominanti

(daVan Camp e Smith 2010

Locus

Posizione

Gene

Referenze

DFNAI

5q31

DIAPH1

Léon et al, 1992;

Lynch et al., 1997

DFNA2A

lp34

KCNQ4

Coucke et al., 1994
Kubisch et al.. 1999

DFNA2B

lp351

GJB3

(in passato CX31)

Xia et al., 1999

DFNA3A

13q1 1-q12

GJB2

(in passato CX26)

Chaib et al., 1994

Denoyelle et al., 1998

Kelsell et al.. 1997

DFNA3B

13q12

GJB6

(in passato CX3O)

Grifaet al,. 1999

DFNA4

19q13

MYH14

Chen et al., 1995,

Donaudy et al, 2004

DFNA5

7p15

DFNA5

Van Camp et al, 1995
Van Laer et al.. 1998

DFNA6

4pl6.3

WFSI

Lesperance et al., 1995: Van Camp et al., 1999; Bespalova et al.. 2001: Young et al.. 2001

DFNA7

1q21-q23

sconosciuto

Fagerheim et al.. 1996

DFNA8

vedi DFNAI2

DFNA9

14ql2-q13

COCH

Manolis et al.. 1996
Robertson et al., 1998

DFNÀIO

6q22-q23

EYA4

O’Neili et aI. 1996

Wayne et al.. 2001

DFNA11

1lql2. 3-q2l

MYO7A

Tamagawa et al.. 1996
Liu et al.. 1997

DFNA12

I Iq2224

TECTA

Verhoeven et al.. 1997

Verhoeven et al,. 1998

DFNA13

6p2l

COL11A2

Brown et al. 1997

 McGuirt et al.. 1999

DFNA14

vedi DFNA6

DFNA15

5g31

POU4F3

Vahava et al.. 1998

DFNA16

2q24

sconosciuto

Fukushima et al., 1999

DFNA17

22q

MYH9

Lalwaniet al. 1999
Lalwani et al. 2000

DFNA18

3q22

Sconosciuto

Bonsch et al.. 2001

DFNA19

10 (pericentr.)

Sconosciuto

The Molecular Biology of Hearing and Deafness, Bethesda, October 8l I. 1998 (Green et al., abstract 107)

DFNA20

17q25

ACTG1

Morell et al,.2000, Yang et al,. 2000, Zhu et al. 2003, van  Wijk et al.. 2003

DFNA21

6p21

sconosciuto

Kunst et al.. 2000

DFNA22

6gl3

MYO6

Melchionda et al.. 2001

DFNA23

I4q2l-q22

sconosciuto

Salam et al.. 2000

DFNÀ24

4q

sconosciuto

Hafner et al.. 2000

DFNA25

12g21-24

sconosciuto

Greene et aI.. 1999

DFNA26

vedi DFNA2O

DFNA27

4q12

sconosciuto

Fridell et aI.. 999

DFNA2S

8q22

TFCP2L3

Anderson et al.. 1999

Peters et al.. 2002

DFNA29

DFNA3()

I 5q5-26

sconosciuto

Mangino et al 200!

DFNA3I

6p2i.3

sconosciuto

Snoeckx et ai. 2004

DFNA32

i1p15

sconosciuto

Li et al., 2000

DFNA33

13g34-gter

sconosciuto

Bonsch et al., 2009

DFA34

1g44

 

Kurima et al., 2000

DFNA35

     

DFNA36

9g13-g2i

TMCI

Kurima et al.,2002

DFNA37

1p21

 

Talebizadeh et al., 2000

DFA38

vedi DFNA6

 

Xiao et al., 2001

DFNA39

4g21.3

DSPP

DFA40

i6pi2

   

DFNA4I

12g24-gter

sconosciuto

Bianton et al.,2002

DFNA42

5g3 1.1 -g32

sconosciuto

Xia et al., 2002

DFNA43

2pi2

 

Fiex et al., 2003

DFA44

3q2829

CCDC5O

Modamio-Hoybjor et al., 2003; Modamio-Hoybjor et al., 2007

DFNA45

     

DFNA46

     

DFNA47

9p21-22

sconosciuto

D’Adamo et al., 2003

DFNA48

12g13-g14

MYO1A

D’Adamo et al.. 2003. Donaudy et al., 2003

DFNA49

1g21-g23

sconosciuto

Moreno-Peiayo et ai.. 2003

DFNA50

7g32.2

MIRN96

Modamio-Hoybjor et ai.. 2004: Mencia et ai.. 2009

DFA51

9g21

TJP2

Waishetai.. 2010

DFNA52

4g28

   

DFN53

14g 11 .2-g 12

sconosciuto

Yan et al., 2005

DFA54

5g3 I

sconosciuto

Gurtler et al., 2004

DF>A55

     

DFA56

     

DFNA57

I9pI3.2

sconosciuto

Bonsch et al., 2008

DFNA58

2p12-p2I

sconosciuto

Lezirovitz et al., 2009

DFNA59

11ip14.2g12.3

sconosciuto

Chatterjee et al., 2009

DFNA60

2g21.3-g24.1

 

Liu XZ et al., ARO meeting. Denver. February 2007.

 

DFNA1

DIAPH1

DFNA11

MYO7A

DFNA2

Cx31/ KCNQ4

DFNA 13

COL11 A2

DFNA3

Cx26/Cx30

DFNA 15

POU4F3

DNFA4

MYH14

DFNA 17

MYH9

DFNA5

DFNA5

DFNA20/26

ACTG1

DFNA6/14

WFSI

DFNA22

MY06

DFNA8/12

TECTA

DFNA28

TFCP2L3

DFNA9

COCH

DFNA36

TMC1

DFNA10

EYA4

DFNA48

MYO1A

Autosomal recessive  loci and genes Tabella III - Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche recessive (daVan Camp e Smith 2010)

DFNB1A

13q11-12

 GJB2 (in passato CX26)

Guilford et al., 1994

Keisell et al., 1997

DFNB1B

13g12

GJB6 (in passato CX3O)

Del Castillo et al.., 2002

DFNB2

11q13.5 

MYO7A


Guilford et al., 1994
Liu et al.., 1997
Weil et al., 1997

DFNB3

17pl1.2 

MYO15A

Friedman et al., 1995

Wang et al., 1998

DFNB4

7q31

SLC26A4
(in passato PDS)

Baldwin et al., 1995

Li et al., 1998

DFNB5

(Vedi Nota 1)

l4q12

 sconosciuto

Fukushima et al., 1995

DFNB6

3p14-p21

TMIE

Fukushima et al., 1995

 Naz et al., 2002

DFNB7/1 I

9g13-g21 

TMC1

Jain ci al.. 1995, Scoti ci al., l996,Kurima ci al.. 2002

DFNB8/DFNBIO

21q22

TMPRSS3

Veske et al., 1996,
Bonne-Tamir et al., 1996,

Scott et al., 2001

DFNB9

(Vedi Nota 2)

2p22-p23 

OTOF

Chaib et al., 1996

Yasunaga et al.. 1999

DFNB10

vedi
DFNB8

 

DFNBI 1

vedi DFNB7

vedi DFNB7

 

DFNB12

10q21-q22 

CDH23

Chaib ci al. 1996 Borketal.. 2001

DFNB13

7q34-36

sconosciuto

Mustapha et al.. 1998

DFNB14

7g31 

 sconosciuto

Mustapha ci al.. 1998

DFNB15

3q2l-q25

l9p13

sconosciuto 

Chen ci al, 1997

DFNB16

15g21-q22 

STRC

Campbell et al., 1997.

Verpy et al., 2001

DFNB17

7g31 

sconosciuto

Greinwald et al., 1998

DFNB18

11pl4-l5,l 

USH1C

Jain et al., 1998.

Ouyang et al., 2002;

Ahmed et al., 2002

DFNB19

18p11

sconosciuto

The Molecular Biology of Hearing and Deafness meeting Bethesda. October 8-11. 1998 (Green et al., abstract 108)

DFNB20

1lg25-qter

sconosciuto

Moynihan et al., 1999

DFNB21

1lq

TECTA

Mustapha et al., 1999

DFNB22

l6pl2.2

 OTOA

Zwaenepoel et al., 2002

DFNB23

L0p1l.2-q21

PCDH15

Ahmed et al., 2003

DFNB24

1lq23

RDX

Khan et al., 2007

DFNB25

4pl3

GRXCR1

Schraders et al., 2010

DFNB26

(Nota 3)

4q3l

sconosciuto

Riazuddin et al,. 2000

DFNB27

2q23-q31

sconosciuto

Pulleyn et al., 2000

DFNB28

22q13

TRIOBP

Walsh et al.,, 2000
Shahin et al., 2006
Riazuddin et al., 2006

DFNB29

21q22

CLDN14

Wilcox et al., 2001

DFNB30

10p11.1

MYO3A

Walsh et al., 2002

DFNB31

9q32-q34

WHRN

Mustapha et al . 2002

Mburu et al., 2003

DFNB32

lpl3.3-22.l

GPSM2

Masmoudi et al., 2003;

Walsh et al., 2010

DFNB33

9g34.3

sconosciuto

Medlej-Hashim et al., 2002

DFNB34

 

 

 

DFNB35

14q24.1-

24,3

ESRRB

Ansar et al., 2003;

Collin et al., 2008

DFNB36

1p36.3

ESPN

Naz et al., 2004

DFNB37

6q13

MYO6

Ahmed et al., 2003

DFNB38

6q26-q27

Sconosciuto

Ansar et a.l, 2003

DFNB39

7g21.l

HGF

Schultz et al., 2009

DFNB40

22q

sconosciuto

Delmaghani et al., 2003

DFNB41

 

 

 

DFNB42

3q13.31-
g22.3

 sconosciuto
 

Aslam et al, 2005

DFNB43

 

 

 

DFNB44

7pl4, 1-

 qll.22

sconosciuto

Ansar et al., 2004

DFNB45

1q43-Q44

 sconosciuto

Bhatti et al., 2008

DFNB46

l8pll.32-

pl1.31

sconosciuto

Mir et al., 2005

DFNB47

2p2S,l-
p24.3

sconosciuto

Hassan et al., 2005

DFNB48

15q23-

q25.l

sconosciuto

Ahmad et al., 2005

DFNB49

5q12 3-
g14.l.

MARVELD2
.

Ramzan et al.,2004;

Riazuddin et al ,2006

DFNB50

12g23

sconosciuto

 

DFNB51

I 1p13-p12

sconosciuto

Shaikh et al., 2005

DFNB52

 

 

 

DFNB53

6p2l.3

COL11A2

Chen et al., 2005

DFNB54

 

 

 

DFNB55

4g12-g13.2

sconosciuto

Irshad et al., 2005

DFNB56

 

 

 

DFNB57

10q23.1-

q26.ll

sconosciuto

 

DFNB58

2q14 1-

q21.2

sconosciuto

R. Smith, inedito

DFNB59

2q3l 1-

PJVK

Delmaghani et al.,.2006

 

g31.3

g31.3

 

DFNB60

5g22-g3 I

sconosciuto

R. Smith. inedito

DFNB61

7g22.I

SLC26A5

Liu et al., 2003

DFNB62

12pl3 2-

p11.23

sconosciuto

Ali et al., 2006

DFNB63

I Iq13.2-

LRTOMT/ COMT2

Du et al.. 2008;

Ahmed et al., 2008

DFNB64

 

 

 

DFNB65

20q13 2-

q13.32

sconosciuto

Tariq et al., . 2006

DFNB66/67

6p2l.2-22.3

LHFPL5

TIili et al., 2005;

Shabbir et al., 2006;

Kalay et al., 2006

DFB67

Vedi

DFNB66

 

DFNB68

l9pl3.2

sconosciuto

Santos et al., 2006

DFNB69

 

 

 




                    
Fig. 4 - Elenco dei geni responsabili di sordità (da Matsunaga)

Sopra è riportata una tabella riassuntiva (Fig.4) dei geni identificati responsabili di sordità non sindromica come pubblicato in un recentissimo studio di Matsunaga (4).
I pazienti con eredità autosomica recessiva sono solitamente affetti da una sordità congenita e di grado severo. Nella maggior parte dei casi. entrambi i genitori sono normoacusici e. come risultato di una semplice eredità mendeliana di tipo recessivo. hanno un figlio/a con ipoacusia neurosensoriale non sindromica. Al contrario, i pazienti con eredità autosomica dominante generalmente evidenziano una ipoacusia neurosensoriale progressivamente ingravescente. che inizia tra i 10 ed i 40 anni, e l’entità dell’ipoacusia è variabile.

Locus

Gene

Fenotipo audiologico

DFN3

POU3F4

Ipoacusia trasmissionale dovuta a fissità della staffa, come nell’otosclerosi: si sovrappone una progressiva ipoacusia neurosensoriale.

     
     

DFNA1

DIAPH1

Ipoacusia sui toni gravi che inizia nella prima decade di vita e che interessa progressivamente tutte le frequenze fino ad una curva audiometrica piatta, pantonale, anche di profonda entità.

DFNA2

KCNQ4

GJB3

Ipoacusia neurosensoriale sui toni acuti. simmetrica, che inizia nella prima decade di vita e che progressivamente coinvolge tutte le frequenze.

Ipoacusia neurosensoriale sui toni acuti, simmetrica, che inizia nella prima decade di vita.

DFNA

6/14/38

WFS1

Ipoacusia neurosensoriale sui toni gravi a comparsa precoce: circa il 75% delle famiglie che trasmettono in maniera dominante questo profilo audiologico veicolano mutazioni missense nel dominio C-terminale della wolframina.

     

DFNA1O

EY44

Ipoacusia progressiva che inizia nella seconda decade di vita con un profilo audiologico da piatto a lievemente in discesa. che diventa molto in discesa con l’avanzare degli anni

DFNA13

COL11A2

Ipoacusia neurosensoriale congenita. sulle frequenze medie. che mostra un progressivo peggioramento con l’età lungo l’intero arco frequenziale.

DFNA15

POU4F3

Ipoacusia neurosensoriale bilaterale, progressiva, che inizia nella seconda decade di vita.

DFNA 20/26

ACTG1

maggior parte dei casi si registra una curva in discesa.

DFNB1

GJB2 GJB6

Ipoacusia da moderata a profonda. Il genotipo più comune. 35delG/35delG. è associato nel 90% dei bambini affetti con una ipoacusia neurosensoriale da severa a profonda: una ipoacusia da severa a profonda è osservata solamente nel 60% dei bambini che sono compound eterozigoti trasportanti un allele 35de10 e qualsiasi variante dell’allele GJB2 che causa ipoacusia neurosensoriale: nei bambini che trasportano due mutazioni missense GJB2 che causano ipoacusia neurosensoriale non si osserva una ipoacusia severa o profonda.

DFNB4

SLC26J4


DFNB4 e la sindrome di Pendred sono alleliche. L’ipoacusia DFNB4 è associata con la dilatazione dell’acquedotto del vestibolo e può essere mono o bilaterale. Sui toni acuti. l’ipoacusia è severa o profonda: sui toni gravi, l’entità dell’ipoacusia è estremamente variabile L’esordio può essere congenito (prelinguale). ma è comune anche la sordità progressiva postlinguale

 mtDNA

1555A>G

12S

rRNA

L’entità dell’ipoacusia varia da moderata a profonda ma è
generalmente simmetrica: sono colpite generalmente le alte
frequenze: un calo repentino dell’udito può occorrere dopo
terapia con antibiotici aminoglicosidici

I soggetti con eredità mitocondriale abitualmente sviluppano una ipoacusia neurosensoriale che inizia tra i 5 ed i 50 anni e questa è di entità variabile.
Riportiamo (come da tabella pubblicata su Lancet nel 2005 da Smith et al [5]) i più comuni tipi di ipoacusia neurosensoriale ereditaria non-sindromica: La genetica ha fatto enormi progressi nell’ultimo decennio, consentendo di individuare con appositi tests (CONNESSINA. MIOSINA, mtDNA) l’origine genetica di molte sordità, una volta ritenute a causa sconosciuta, e di poter spesso fornire ai futuri genitori una stima del rischio riproduttivo.

In Italia i geni più frequentemente interessati sono quelli delle famiglie della connessina e delle miosine, che insieme costituiscono F80% delle sordità genetiche.
L’alterata sintesi della CONNESSINA 26 è in assoluto la causa più frequente di sordità genetica in Italia, essendo responsabile di oltre il 50% delle sordità recessive isolate e nelle popolazioni Caucasiche l’incidenza dei portatore sani di questa mutazione è tra l’i e il 4% (6). La CONNESSINA 26 è una proteina che forma la gap-junction tra le cellule cigliate ed interviene nel ricircolo degli ioni endolinfatici. La sua alterata sintesi, dovuta alla presenza in omozigosi della delezione di una delle sei guanine situate tra le posizioni, dà luogo in tre quarti dei casi ad una ipoacusia severa-profonda ed in un quarto dei casi ad ipoacusia lieve-moderata.


Fra le sordità genetiche non sindromiche le forme autosomiche recessive (DFNB) sono le più frequenti (2/3), e la sordità è quasi sempre presente alla nascita (congenita), di grado severo-profondo. Le forme dominanti (DFNA) sono più spesso progressive e possono esordire nel corso dell’infanzia o nell’età adulta Qui verranno trattate le forme più frequenti

 

8.2.1 Sordità legata a mutazioni dei geni  del sistema delle connessine

Le connessine (Cx) sono delle piccole proteine poste sulla membrana cellulare, laterali delle cellule epiteliali di supporto dell'organo del Corti che permettono il passaggio di ioni potassio dall'endolinfa verso la stria vascolare. L’omeostasi del potassio è essenziale per il mantenimento di un corretto gradiente elettrico a livello dell’organo del Corti, requisito indispensabile per il funzionamento delle cellule ciliate. che costituiscono dei punti comunicanti di giunzione (“gap-junctions”) fra cellule adiacenti laterali delle cellule epiteliali di supporto dell'organo del Corti che permettono il passaggio di ioni potassio dall'endolinfa verso la stria vascolare. L’omeostasi del potassio è essenziale per il mantenimento di un corretto gradiente elettrico a livello dell’organo del Corti, requisito indispensabile per il funzionamento delle cellule ciliate.. Esse si trovano sulla maggior parte delle cellule, e nei mammiferi ne sono conosciute oltre 20 (A.C.) tipi diversi. Quattro di esse, codificate da altrettanti geni, trovano espressione nell’orecchio interno, e possono essere implicate in forme di sordità genetica.


Tab.V

Tipo connessina

gene

Iocus

Cx26

GJB2

13q11,q12

Cx30

GJB6

13q11.q12

Cx31

GJB1

1p34

Cx32

GJB3

Xq13.1


Il gene della connessina 26, posto sul cromosoma 13, indicato con la sigla GJB2 (gapjunction protein beta 2) è stato identificato nel 1997. Sono state descritte più di 90 mutazioni del gene GJB2, responsabili di più del 50% dei casi di sordità autosomica

recessiva. La “35delG” (perdita di una guanina in posizione 35) é la mutazione piú

frequentemente descritta, essendo molto frequente nella popolazione caucasica e

nell’area mediterranea (responsabile dell’80% delle mutazioni), dove ha una frequenza di portatori uguale a 1:30 (1:35 secondo alcuni) il che significa che circa il 3% della popolazione in questa area è portatrice sana. Nei paesi del Nord Europa la frequenza dei portatori sani è più bassa, pari a 1 su 79, con eccezioni come l’Estonia, dove la frequenza è di 1 su 22.

La sordità da mutazione del gene della connessina 26 puó essere ereditata come

carattere autosomico recessivo (DFNB1) e più raramente come carattere autosomico

dominante (DFNA3). La DFNB1 è caratterizzata da una sorditá neurosensoriale bilaterale solitamente presente alla nascita, di entitá variabile, da lieve a profonda, generalmente a carattere non evolutivo, anche se forme ad insorgenza tardiva e forme a carattere progressivo sono state descritte. Di norma non é associata a malformazioni dell’orecchio medio e interno.

La sordità autosomica dominante (DFNA3) legata ad un’altra mutazione del gene della

connessina 26 è invece molto rara, dá origine ad una ipoacusia neurosensoriale bilaterale progressiva più frequentemente post linguale.

Il gene connessina 30 (GJB6 gap-junction protein beta 6) è situato sul cromosoma 13

molto vicino al gene per la connessina 26. E’ stato riscontrato che nel 50% delle persone non udenti in cui è presente la mutazione del gene per la connessina 26 in un solo cromosoma (eterozigoti), è presente una delezione di un frammento di 309 kb*) per il gene connessina 30 nell’altro cromosoma, realizzando così una situazione di doppia eterozigosi (double eterozygosity chiamata delezione GJB6-D13S1830). Nel 25% dei casi in cui non è stata riscontrata tale delezione è stata identificata un’altra delezione (di 232 kb) del gene della connessina 30 (delezione GJB6-D13S1854). Nel 25% dei casi in cui non è stata riscontrata tale delezione è stata identificata un’altra delezione (di 232 kb) del gene della connessina 30 (delezione GJB6-D13S1854). La scoperta che le due connessine (26 e 30) si combinano per formare le giunzioni di connessione funzionale nelle cellule dell’orecchio, spiega il ruolo complementare della CX30 nelle sordità legate a anomalie della CX26. Infine la mutazione della connexina 30 é stata descritta, in alcune famiglie, in associazione a una forma dominante di sordità di grado medio-grave sulle frequenze medio-acute, con andamento progressivo.

La mutazione del gene connessina 31 (GJB3, gap-junction protein beta 3) sembra

responsabile di sordità progressiva che compare in età adulta e che interessa

prevalentemente le frequenze acute (DFNA2), ma forse anche di sordità recessiva.

Ulteriori ricerche sono necessarie, ma possiamo constatare che differenti mutazioni dello stesso gene provocano sordità a modalità differenti di ereditarietà.

Il gene connessina 32, (GJB1, gap-junction protein beta 1) é responsabile della sordità

associata a neuropatia x-linked di Charcot-Marie Tooth (CMT)†Una mutazione del gene GJB2, provocando un’alterazione della connessina 26, è responsabile di una importante quota di sordità recessive congenite (si stima attorno al 50%) Il difetto uditivo nella maggioranza dei casi è stabile, solo in un quinto dei casi si è dimostrata una progressione della sordità. Essa è molto spesso (50-60%) di grado profondo, pantonale, o con residui uditivi sulle frequenze gravi. Una piccola percentuale di casi (attorno al 15%) può manifestare una ipoacusia lieve. La morfologia ossea delle rocche e la funzione vestibolare sono normali. La forma sostenuta da tale mutazione è stata classificata come DFNB1, I soggetti sordi sono omozigoti (la mutazione è presente su entrambi gli alleli). mentre gli eterozigoti sono normoudenti, Si ritiene che questa condizione di eterozigosi sia piuttosto frequente nella popolazione occidentale, fra 2,5 e 4 % La stessa DFNB1 tuttavia può essere anche sostenuta dall’associazione della mutazione del gene GJB2 con la mutazione del gene GJB6, entrambi contenuti nello stesso cromosoma 13 (v, tab, V). Poiché la Cx 26 interviene nella coclea a regolare il riciclo del potassio, si ritiene che la sordità conseguente ad una sua alterazione possa dipendere da un’anomala concentrazione endolinfatica di questo ione, Tuttavia dati ottenuti su modelli animali con mutazioni di Cx 26 e Cx30 suggeriscono che la coclea si sviluppa normalmente fino a circa due settimane dopo la nascita, mentre successivamente interviene un processo di morte cellulare Tale processo, coinvolgendo progressivamente le cellule cigliate sarebbe innescato dalla messa in funzione, post-natale, delle cellule cigliate interne, e sarebbe forse legato ad una tossicità da mancato riciclo del neuromediatore glutammato
Alterazioni della Cx26 sono anche responsabili di una rara forma dominante (DFNA3. esordio nella seconda terza decade, interessamento delle frequenze acute, andamento progressivo) e di tre rare sindromi, nelle quali alla sordità si accompagnano alterazioni cutanee come la cheratosi palmo-piantare e la cheratosi-ittiosi, entrambe espressioni di difettose “gap-junctions” nel contesto epiteliale I diversi fenotipi osservabili in presenza di anomalie della Cx26 sono spiegati dall’esistenza di numerose mutazioni, di natura differente, che possono colpire lo stesso gene GJB2

Alterazioni di altre connessine possono dar luogo a sordità sindromiche. In particolare un’anomalia di Cx 32 codificato dal gene GJB1 è responsabile di una sindrome di Charcot-Marie-Tooth con sordità associata, ed un’anomalia di Cx 43 (gene GJA1) è implicata in una sindrome rara con sordità trasmissiva e displasia oculo-dento-gengivale
Attualmente sono facilmente disponibili i test di diagnosi molecolare per Cx 26 e Cx 30. Tali test dovrebbero essere sempre essere eseguiti nei casi di sordità congenita isolata. Evidenziare la presenza di mutazioni genetiche permette in questi casi di informare le famiglie sulla probabilità con cui si possono verificare nuovi casi.

8.2.2. Gene della pendrina, PDS, (DFNB4).

Il gene SLC26A4 posizionato sul cromosoma 7 codifica una proteina (pendrina) per il

trasporto di piccoli ioni negativi I/Cl nella coclea, nel rene e nella tiroide. Nella coclea tale proteina si trova in corrispondenza delle regioni deputate al riassorbimento dell’endolinfa. Sono state descritte circa 60 mutazioni di questo gene, responsabili sia di ipoacusia non sindromica (DFNB4, 1-8% delle sordità non sindromiche) sia della sindrome di Pendred. La DFNB4 è caratterizzata da una ipoacusia neurosensoriale bilaterale con caratteristiche estremamente variabili, anche all’interno di una stessa famiglia. L’ipoacusia generalmente é congenita o ad insorgenza nei primi anni di vita, di entità da grave a profonda, anche se più raramente forme lievi-moderate sono state descritte, è sempre associata a malformazioni dell’orecchio interno, quali l’acquedotto vestibolare largo e la malformazione di Mondini. Generalmente é associata una disfunzione vestibolare. Nella sindrome di Pendred l’ipoacusia si associa a ipotiroidismo per difettosa ormonogenesi, gozzo e a malformazioni dell’orecchio interno. Il gozzo generalmente si manifesta durante l’adolescenza.Il gene della sindrome di Pendred, SLC26A4, può essere responsabile della forma di sordità isolata recessiva DFNB4, che assomiglia a quella presente nella sindrome (congenita, progressiva o fluttuante, malformazione dell’orecchio interno) ma che non si accompagna a disfunzione tiroidea, né a gozzo. I questi casi tuttavia è presente una tipica alterazione strutturale del labirinto, evidenziabile con le immagini. e consistente in una dilatazione bilaterale dell’acquedotto del vestibolo (EVA: Enlarged Vestibular Aqueduct), sede del sacco endolinfatico.

I pazienti con sordità e malformazione del labirinto osseo hanno un’elevata probabilità di essere portatori di una mutazione del gene PDS, Riconoscere questa formo genetica facilita il trattamento farmacologico sintomatica delle fluttuazioni uditive e nei giovani, fa consigliare di evitare micro traumatismi cranici e barotraumi.



8.2.3. Gene dell’otoferlina OTOF (DFNB9)

Le mutazioni del gene dell’otoferlina sono responsabili della forma recessiva DFNB9. L’otoferlina è una proteina che interviene nella regolazione delle vescicole presinaptiche delle cellule cigliate interne La sordità è prelinguale di grado severo- profondo, ed ha la particolarità che si può presentare con i caratteri della neuropatia uditivo (ABR assente, OAE presenti). La frequenza di disordini uditivi attribuiti a neuropatia è relativamente elevata fra i casi di neonati in terapia intensiva (1%). Fra questi neonati la prevalenza di otoferlina anomala è probabilmente minoritaria. L’importanza di una diagnosi molecolare nei casi di “neuropatia uditiva” risiede nel faffo che i casi con anomalo otoferlina sono dei candidati all’impianto cocleare con prospettive di un ricupero funzionale comparabile a qualsiasi altra cocleopatia.

8.2.4. Gene KCNQ4, (DFNA2)

Questo gene si esprime principalmente nelle cellule cigliate esterne, codificando per un canale per il potassio. voltaggio-dipendente. La sordità, trasmessa con modalità dominante (DFNA2) è lentamente progressiva (peggioramento di i dB/anno), inizialmente interessa le frequenze acute, ed è spesso accompagnata da acufeni L’età d’esordio è variabile, fra i e 30 anni


8.2.5. Gene COCH, (DFNA9)

Il gene COCH situato sul cromosoma 14, che codifica una proteina costituente della

matrice extracellulare dell’orecchio interno, è probabilmente il gene più frequentemente coinvolto in casi di sordità non sindromica ad eredità autosomica dominante (DFNA9).Il gene controlla una proteina (cochlina) espressa in grande quantità nella coclea, in quanto è una costituente della matrice extracellulare Questa forma di sordità (DFNA9) è caratterizzata istologicamente da depositi acidofili cocleari responsabili della degenerazione degli assoni e dendriti cocleo-vestibolari, probabilmente dovuta a costrizione neurale. Si tratta di una forma prelinguale, progressiva che inizialmente interessa soprattutto le alte frequenze e progredisce rapidamente coinvolgendo anche le frequenze medio-gravi e che comporta anche disturbi dell’equilibrio (vertigini) a causa del coinvolgimento delle strutture vestibolari dell’orecchio interno. La soglia uditiva può essere asimmetrica nei due lati, e la perdita uditiva diventa profonda a partire da 60 anni (peggioramento di 4 dB/anno). Alcuni pazienti manifestano sintomi simili alla malattia di Meniere (vertigini e pienezza auricolare).



8.2.6. Gene WFS1, (DFNA 38)

Una mutazione di questo gene provoca una sindrome (s. di Wolfram: sordità, diabete. sintomi neurologici e disordini visivi). Tuttavia lo stesso gene è anche responsabile di una sordità isolata dominante, DFNA 38, ad esordio fra 5 e 15 anni, progressiva, che interessa prevalentemente le frequenze gravi, per diventare media-severa verso i 40 anni di età. Si ritiene che questa forma possa essere relativamente frequente fra le sordità dominanti con profilo audiometrico ascendente.



8.2.7. Gene POU3F4 , (DFN3)

Il gene POU3F4 è un fattore di trascrizione, responsabile della morfogenesi, la cui mutazione causa una rara forma con modalità di trasmissione X-linked, DFN3. Tale sordità è di tipo misto, con una quota trasmissiva rilevante (gap via aerea-osseo 50-60 dB). Riconoscere questa forma è importante, perché un tentativo di otoch’[rurgia per ovviare al disordine trasmissivo può facilmente portare ad una fuoriuscita massiva di endolinfa dalla finestra ovale, ed ad una conseguente anacusia. In queste forme le immagini delle rocche petrose GO) mostrano un’ampia dilatazione del condotto uditivo interno, una dilatazione del labirinto cocleo-vestibolare, ed una marcata riduzione della sepimentazione ossea cocleare fino alla scomparsa del modiolo.

8.2.8.Mutazione del DNA mitocondriale

La mutazione A1555G nel gene 12S rRNA é la prima mutazione dell’mtDNA identificata come causa di sordità non sindromica é inoltre la più frequente alterazione del mtDNA mitocondriale, associata ad ipoacusia non sindromica ed una delle cause genetiche di ipoacusia neurosensoriale più frequenti in assoluto. E’ una mutazione omoplasmica (>95% di presenza di mt-DNA mutato) che determina una ipoacusia neurosensoriale non sindromica in pazienti esposti ad amminoglucosidi. La ipoacusia può manifestarsi in casi familiari o sporadici anche senza esposizione ad amminoglucosidi.

Sebbene un danno cocleo-vestibolare si verifichi in tutti i soggetti esposti per periodi

prolungati ad alte dosi di aminoglicosidi, l’ototossicità conseguente a esposizioni brevi a dosi non alte di farmaco sembra essere legata ad una predisposizione genetica.

Dagli studi della letteratura emerge che la mutazione A1555G ha una alta prevalenza ed una ampia diffusione nelle diverse popolazioni del mondo.

Per quanto riguarda il meccanismo patogenetico che porta allo sviluppo di ipoacusia nei pazienti con la mutazione A1555G, dobbiamo pensare che i ribosomi mitocondriali umani hanno molte analogie con i ribosomi batterici, che sono il bersaglio degli aminoglicosidi.

Inoltre è stato dimostrato che la mutazione A1555G rende il ribosoma mitocondriale più simile a quello batterico e quindi facilita un eventuale legame con gli aminoglicosidi.

L’ipoacusia legata alla mutazione A1555G presenta caratteristiche estremamente variabili, anche all’interno di uno stesso pedigree. É bilaterale, di entità variabile, da lieve a profonda, con piú marcato interessamento delle frequenze acute. Anche casi di

normoacusia sono stati descritti. L’età di insorgenza è variabile, da casi ad insorgenza in epoca prelinguale a casi ad insorgenza nell’età adulta ed è di grado variabile. La sede del danno é cocleare. Sia l’insorgenza che la progressione della ipoacusia possono essere in rapporto con l’assunzione di aminoglicosidi o indipendentemente da essa. Quindi questa mutazione “facilita” una sordità da ototossici. Infatti gli aminoglicosidici hanno come bersaglio I’RNA dei batteri: si ritiene che la mutazione A1555G determini un RNA ribosomiale con una facilità a legare l’antibiotico comparabile a quella del RNA batterico. Sono state descritte altre mutazioni del gene 12S rRNA che predispongono geneticamente all’ototossicità da aminoglicosidi, quali la 961C, la T1095C e la C1494T. L’esatta prevalenza di queste mutazioni non è ancora nota.

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DFNB1

Cx26/Cx3O

DFNB21

TECTA

DFNB2

MYO7A

DFNB22

OTOA

DFNB3

MYO15

DFNB23

PCDH15

DFNB4

SLC26A4

DFNB28

TRIOBP

DFNB6

TMIE

DFNB29

CLDNI4

DFNB7/11

TMC 1

DFNB30

MYO3A

DFNB8/1O

TMPRSS3

DFNB31

WHRN

DFNB9

OTOF

DFNB36

ESPN

DFNBI2

CDH23

DFNB37

MYO6

DFNBI6

STRC

DFNB67

TMHS

DFNB18

USH1C

X-linked loci and genes

Mitochondrial genes

DFN3

POU3F4

12S rRNA

tRNASer( UCN)




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Otosclerosi

La Sordità’ da Rumore