Disordini Uditivi Centrali

Generalità e classificazioni

Sordità genetiche


 GENERALITÁ E CLASSIFICAZIONI


Le sordità genetiche sono causate da un’alterazione del materiale genetico. Il materiale genetico, DNA (acido desossiribonucleico), è contenuto in quasi tutte le cellule del corpo umano. Le lunghe catene di DNA possono essere suddivise in sezioni codificanti chiamate geni. Ogni individuo eredita due copie di ogni gene, una copia da ogni genitore. I geni controllano la produzione e la funzione di proteine, che a loro volta determinano la struttura e la regolazione del corpo. Sono costituiti da una specifica sequenza di 4 unità chimiche (“basi”) adenina (A), guanina (G), citosina (C), timina (T), sono abbastanza simili da individuo a individuo, L’uomo possiede circa 30 000 geni (molto meno di quello che si riteneva alcuni anni fa), una frazione dei quali si ritiene implicato nella “costruzione” e nel funzionamento (omeostasi) dell’orecchio interno.

Come si è detto nel capitolo della sordità infantile, si stima che circa metà delle sordità presenti alla nascita siano dovute a fattori genetici. Tali forme possono essere di gravità diversa. Tuttavia una sordità genetica può anche manifestarsi a qualsiasi età della vita, ed essere variamente progressiva. Per queste forme, definite ad esordio tardivo, non esistono stime di prevalenza, anche se si sospetta che siano responsabili di una proporzione considerevole delle ipoacusie neurosensoriali.


Le sordità genetiche possono essere classificate secondo vari criteri, Il primo di essi è essenzialmente clinico e contempla due grandi categorie: forme non sindromiche e forme sindromiche. Circa il 70% dei casi di sordità genetica sono non-sindromiche, il 30% di tipo sindromico. Ad oggi sono state identificate più di 400 tipi diversi di sindromi in cui è coinvolta la funzione uditiva. Si ricorda che una sindrome è un gruppo di sintomi o caratteri patologici che riconoscono lo stesso fattore causale.



Trasmissione autosomica recessiva e dominante

Un gene responsabile di un carattere, come ad esempio a sordità, può essere contenuto in uno dei 22 cromosomi autosomici, (cromosomi non X e non Y) e può essere trasmesso con modalità recessiva o dominante. Nel caso della trasmissione autosomica recessiva (Fig35 b) il soggetto sordo ha il gene responsabile della sordità con entrambi gli alleli mutati, e quindi è un omozigote. I genitori sono normoudenti, ma in essi il gene in causa ha un solo allele alterato (portatori sani o eterozigoti). Statisticamente il 25% dei loro gli avrà entrambi gli alleli mutati, e sarà quindi omozigote, la condizione cui è associata la sordità, Queste forme di trasmissione recessiva sono favorite dalla consanguineità dei genitori. Si ritiene che circa tre quarti delle sordità isolate si trasmettono con modalità recessiva, mentre questa modalità è la seconda in frequenza nelle sordità sindromiche. Nel caso della trasmissione autosomica dominante (Fig.35a) il soggetto sordo ha il gene responsabile della sordità con un solo allele mutato, quindi è un eterozigote. La mutazione di un solo allele potrebbe, per esempio, impedire la produzione di una proteina necessaria al normale funzionamento della coclea. Nelle famiglie in cui è presente una sordità a trasmissione dominante uno dei due genitori è sordo, portando la mutazione patogena su uno dei due alleli del gene in causa, Tale mutazione potrà quindi essere trasmessa al 50% della prole Questo schematismo tuttavia non sempre coincide con quanto si può osservare clinicamente. Infatti l’espressività della mutazione è variabile, cosicchè nella stessa famiglia il grado di sordità può essere diverso anche in individui della stessa età. Quando la sordità è sindromica anche i difeffi associati possono manifestarsi in varia misura, tanto che in qualche caso la sordità può sembrare isolata Si ritiene che il 15-20% delle sordità genetiche si trasmetta con questa modalità.



 

 

 SORDITÀ SINDROMICHE

Come si è detto le sordità sindromiche rappresentano una proporzione minore di tutte le sordità genetiche Esse sono caratterizzate da una grande variabilità clinica, tanto che ne sono state descritte centinaia di forme. E’ importante riconoscere le forme più frequenti, perché una corretta diagnosi può influire sulla condotta terapeutico-riabilitativa, Poiché molto spesso le forme malformative rare si accompagnano a sordità, in tuffi questi casi si dovrebbe esaminare sistematicamente la funzione uditiva. Inoltre, poiché spesso le sordità sindromiche si accompagnano a malformazioni cranio-facciali, la sordità è spesso peggiorata da flogosi croniche dell’orecchio medio, e questa condizione obbliga ad una accurata sorveglianza otologica.

 

Ipoacusia sindromica

Più di 400 sindromi genetiche sono associate a deficit uditivo. Questi disturbi sono classificati come autosomica dominante, recessiva, o X-linked.

IPOACUSIE SINDROMICHE, AUTOSOMICHE RECESSIVE

Sindrome di Usher ►(collegamento)

- trasmissione autosomica recessiva
- sordità neurosensoriale congenita (raramente progressiva)
- retinite pigmentosa (RP)
- eterogeneità genetica - Tipi I, Il, III

La sindrome di Usher è la causa più comune di autosomica recessiva SNHL sindromica. Sindrome risultati Usher sia udito e disabilità visive, ed è l'eziologia di almeno il 50% delle persone con sordità e cecità. Può rappresentare il 3-6% dei bambini nati sordi e un ulteriore 3-6% dei bambini con ipoacusia più mite.L'incidenza è di 4 a 100.000 nascite. Vengono illustrati tre tipi principali di sindrome di Usher, come segue:

·         Tipo I è caratterizzata da ipoacusia grave-profonda congenita e disfunzione vestibolare. La retinite pigmentosa (RP) sviluppa nell'infanzia e progredisce da cecità notturna e la perdita della visione periferica alla cecità, attraverso progressiva degenerazione della retina. Risultati disfunzione vestibolare in pietre miliari motorie ritardate e non possono camminare solo dopo 18 mesi.

·         Tipo II sindrome di Usher è caratterizzata da congenita SNHL ma normale funzione vestibolare lieve a grave. RP Associate si sviluppa durante l'adolescenza tardi e tende a progredire più lento rispetto al tipo I.

·         I bambini con sindrome di Usher tipo III hanno udito normale alla nascita, che declina progressivamente durante l'adolescenza, che richiedono apparecchi acustici per l'età adulta. Funzione vestibolare è di solito abbastanza normale, ma può diminuire nel tempo. RP inizia alla pubertà e procede in età adulta.

La diagnosi precoce è importante nella sindrome di Usher e avrà un impatto di gestione. I pazienti con sindrome tipo I Usher che si affidano alla comunicazione manuale possono essere più significativo impatto con lo sviluppo di disabilità visiva, momento in cui la riabilitazione uditiva sarà meno completa che se avviato in precedenza. Elettroretinogramma può essere eseguita dopo l'età di 2 anni e può essere di aiuto per identificare problemi retinici precedenti l’ esame del fondo oculare  e i tests del campo visivo. I test genetici è ora disponibile e deve essere considerato. L'identificazione precoce e precoce impianto cocleare possono mitigare l'effetto della compromissione sensoriale doppio se le abilità uditive-orale sono sviluppati prima dell'inizio della disabilità visiva. [15]

Dodici loci sono stati trovati per causare la sindrome di Usher. I geni e le proteine ​​che codificano sono stati identificati per 7 dei 12 loci. I geni che causano la sindrome di Usher sono MY07A , USH1C , CDH23 , PCDH15 , e SANS , che causano la sindrome di Usher di tipo I, USH2A , che causa la sindrome di Usher di tipo II; e USH3A , che causa la sindrome di Usher tipo III. Una mutazione, denominata R245X, del PCDH15 gene può rappresentare una grande percentuale di casi di sindrome di tipo I Usher in Ashkenazi popolazione ebraica di oggi.

La ricerca indica che il sequenziamento del DNA massicciamente parallelo può essere un metodo efficace per diagnosticare varianti patogeniche in sindrome di Usher, che è più veloce e meno costoso di test genetici più convenzionali. In uno studio di Besnard et al pazienti che coinvolgono con sindrome di Usher o altre forme di sordità genetica che erano già stati proiettati con Sanger sequenziamento, massicciamente parallelo sequenziamento mirato identificato il 98% delle varianti che erano stati trovati nella schermata precedente. [16, 17 ]

 

Tipicamente nella s di Usher la sordità si associa alla retinite pigmentosa. Esistono molte forme di s di Usher, ma tre casi su quattro rientrano nel I tipo Questo si presenta con una sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo motorio di deambulazione (attorno a 18-24 mesi), e retinite che si manifesto più tardivamente, ma sempre nell’infanzia, I primi sintomi visivi consistono in difficoltà visive in penombra, spesso evidenti solo nella seconda decade d’età, ma un esame del fondo oculare ed un elettroretinogramma, possono essere diagnostici anche in età infantile Questa forma richiede una diagnosi precoce, entro i 2-3 anni, perché un impianto cocleare può ridurre di molto le difficoltà comunicative dovute al sommarsi di difetto uditivo e visivo
Nella s di Usher tipo Il la sordità è meno grave, stabile, prevalentemente sulle frequenze acute Anche la retinite interviene più tardivamente ed i difetti vestibolari sono assenti


Nella s di Usher tipo III la sordità è progressiva, mentre i sintomi vestibolari e la retinite pigmentosa insorgono in età variabile

Sono stati localizzarti 11 geni diversi responsabili di queste forme, dei quali otto
identificati: 5 per il tipo I, due per il tipo Il, uno per il tipo III. La maggior parte delle s. di Usher sono causate da mutazioni dei geni MYO7A, CDH23, USH2A che codificano  proteine importanti per la costituzione delle cellule cigliate e della matrice extracellulare della coclea.


Sindrome di Pendred  ►(collegamento)

 - trasmissione autosomica recessiva
- sordità neurosensoriale progressiva, esordio prelinguale-precoce
- alcuni individui con gozzo, ma normale funzionale tiroidea
- dilatazione acquedotto vestibolare (EVA) e displasia cocleare (Mondini)
Sindrome di Pendred è il secondo tipo più comune di AR sordità sindromica. E 'caratterizzata da grave a profonda congenita deficit uditivo neurosensoriale e gozzo eutiroideo. Gozzo sviluppa in pubertà precoce o in età adulta. Gli individui affetti hanno un test di perclorato anomalo indica organificazione ritardata di iodio da parte della tiroide. Mondini displasia e dilatate acquedotto vestibolare si trovano comunemente durante la valutazione radiografica. Mutazioni in SLC26A4, che sono stati individuati i codici per Pendrin. I test genetici è disponibile e può essere suggerito se una malformazione Mondini è trovato durante la valutazione.

E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4, LA sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica

Sindrome Jervell e Lange-Nielsen  (collegamento)

- trasmissione autosomica recessiva
- sordità neurosensoriale congenita
- difetti ritmo cardiaco, prolungato Q-T
- elevato rischio di morte improvvisa

La sindrome di Jervell e Lange-Nielsen è caratterizzata da una perdita genetica congenita neurosensoriale dell'udito (SNHL) e da un prolungamento dell'intervallo QT. Gli individui affetti hanno episodi sincopali e possono andare incontro a morte improvvisa. I bambini ad alto rischio (ad esempio, quelli con una storia familiare che è positivo per la morte improvvisa, SIDS, episodi sincopali, o sindrome del QT lungo) dovrebbe essere sottoposti ad una valutazione cardiaca completa. L’ECG comunemente è incluso nei protocolli di screening per la perdita congenita dell'udito.

La mutazioni nei geni KCNE1 e KCNQ1  causa la sindrome di Jervell e Lange-Nielsen . Circa il 90% dei casi di sindrome di Jervell e Lange-Nielsen sono causate da mutazioni nel gene KCNQ1 ; nel restante 10% dei casi sono responsabili le mutazioni nel gene KCNE1  .

Questi geni sono responsabili di codifica delle proteine del ​​canale del potassio ,proteine critiche per il mantenimento delle normali funzioni dell'orecchio interno e del muscolo cardiaco. Le mutazioni in questi geni alterano la usuale struttura e la funzione dei canali del potassio o impediscono il montaggio dei canali normali. Questi cambiamenti interrompere il flusso di ioni potassio nell'orecchio interno e nel muscolo cardiaco, che porta alla perdita di udito e caratteristico irregolare ritmo cardiaco della sindrome Jervell e Lange-Nielsen.

Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /1 00.000), la sua diagnosi è importante, in modo che siano prevenuti  gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco La sindrome  può essere facilmente individuata quando ad una sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Le anomalie dell’ ECG possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto congenito del ritmo cardiaco.

 

Deficit di biotinidasi è causata da un deficit di biotina, una vitamina del complesso B solubile in acqua che si collega in modo covalente a quattro carboxylases essenziali di gluconeogenesi (piruvato carbossilasi), sintesi degli acidi grassi (acetil CoA carbossilasi), e catabolismo di diversi aminoacidi a catena ramificata (propionil-CoA carbossilasi e beta methylcrotonoyl-CoA carbossilasi). Se il deficit di biotinidasi non viene riconosciuto e corretto con l'aggiunta quotidiana di biotina alla dieta, colpite le persone sviluppano funzioni neurologiche come convulsioni, ipertonia, ritardo dello sviluppo, e atassia, così come i problemi visivi. Un certo grado di perdita dell'udito neurosensoriale è presente in almeno il 75% dei bambini che diventano sintomatici. Caratteristiche cutanee sono anche presenti e comprendono un rash cutaneo, alopecia, e congiuntivite. Con il trattamento biotina, neurologiche e manifestazioni cutanee risolvere; Tuttavia, la perdita di udito e atrofia ottica sono generalmente irreversibile. Quindi, ogni volta che un bambino presenta con atassia episodica o progressiva e progressiva sordità neurosensoriale, con o senza sintomi neurologici o cutanei, deficit di biotinidasi dovrebbe essere considerato. Per prevenire coma metabolico, la dieta e il trattamento deve essere iniziato al più presto possibile [ Heller et al 2002 , Lupo et al 2002 ].

 

Malattia di Refsum malattia

Refsum malattia è una condizione rara che si manifesta con una grave perdita progressiva dell'udito neurosensoriale genetica (SNHL) e retinite pigmentosa causa del metabolismo anomalo acido fitanico. Anche se estremamente raro, è importante che la malattia Refsum essere considerato nella valutazione di un sordo perché può essere trattata con con modificazioni della dieta e plasmaferesi, l'identificazione può essere utile La diagnosi è stabilita determinando la concentrazione sierica di acido fitanico (vedi anche disturbi Peroxisome Biogenesis, Zellweger sindrome Spectrum ).


Le sindromi più frequenti o più importanti dal punto di vista clinico sopra riportate vengono quì descritte,  successivamente in maniera più approfondita,


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La sindrome Jervell e Lange-Nielsen (JLNS)

GENE DELLA PENDRINA PDS (DFNB4).

Introduzione

I tipi di Sordità

Circa il 50% delle forme di ipoacusia infantile ha un’eziologia genetica, la maggioranza delle quali non è associata con anomalie di altri organi. Stime derivanti da dati clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’80-85% delle forme di ipoacusia prelinguale non sindromica è a trasmissione autosomico recessiva, il 15% è autosomica dominante, e una piccola percentuale è ereditata come tratto X-linked o per trasmissione materna. Si conoscono circa 30 distinti loci (noti come loci DFNB) in cui la presenza di mutazioni può causare sordità non sindromica di tipo recessivo (NRSD). Nel locus DFNB4 è stato mappato il gene SLC26A4 responsabile di una forma di sordità sindromica caratterizzata da ipoacusia neurosensoriale associata a gozzo (Sindrome di Pendred,

PS). La sindrome di Pendred sostiene il 10% delle ipoacusie ereditarie dell’uomo ed è per questo considerata la più comune forma di sordità sindromica.

Sindrome di Pendred e ipoacusia di tipo DFNB4

Mutazioni del gene SLC26A4, che codifica per il trasportatore anionico chiamato Pendrina, sono state descritte in soggetti con Sindrome di Pendred e soggetti con sordità non sindromica di tipo DFNB4

o EVA non-sindromica. Entrambe le patologie sono caratterizzate da ipoacusia neurosensoriale, di grado da severo a profondo, che insorge generalmente in età prelinguale, e possono essere associate ad anomalie dell’orecchio interno che variano dall’allargamento dell’acquedotto vestibolare (EVA) (Fig. 1) a una più complessa malformazione, che include l’ipoplasia cocleare, nota come Displasia di Mondini. In questa situazione, la sordità è

comunemente congenita ma può anche precipitare a causa di traumi alla testa nella seconda decade di vita determinando un andamento fluttuante nella perdita di udito. Nella Sindrome di

Pendred, il difetto nel trasporto di Iodio può comportare la formazione del Gozzo, ma pressochè tutti i soggetti con tiromegalia sono clinicamente eutiroidei e hanno livelli sierici normali di T3 e T4.

Sindrome di Pendred e ipoacusia neurosensoriale DFNB4 sono distinte clinicamente dall’associazione di gozzo eutiroideo o ipotiroideo in quanto le malformazioni dell’orecchio interno sono comuni ad entrambe le patologie. Purtroppo diversi studi riportano una variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare, non solo nel grado di ipoacusia, ma soprattutto in termini di presenza/assenza e serietà delle malformazioni della tiroide e dell’orecchio interno.

Inoltre il difetto tiroideo insorge classicamente nella seconda decade di vita per cui non è sempre possibile stabilire una diagnosi differenziale su basi esclusivamente cliniche.

Pendrina e Sindrome di Pendred La sindrome Gozzo-sordità Sordità con gozzo

- trasmissione autosomica recessiva

- sordità neurosensoriale progressiva, esordio prelinguale-precoce

- alcuni individui con gozzo, ma normale funzionale tiroidea

- Sindrome dell'acquedotto vestibolare allargato (EVAS) e displasia cocleare (Mondini)

Sindrome di Pendred

 

Modalità di trasmissione

Tipo di deficit uditivo

Anomalie associate

1-10% delle sordità

A. R.

gene SLC26A4(cr 7),

gene FOXI1 (cr.5)

Sordità neurosensoriale,

generalmente congenita

o a insorgenza nei primi anni di vita e progressiva

Disfunzione tiroidea e gozzo

Associazione con malformazioni

dell’orecchio interno, quali

dilatazione acquedotto vestibolare e

sacco endolinfatico, malformazione di Mondini

Che cosa è la sindrome di Pendred?

Come la sindrome di Pendred effetto su altre parti del corpo?

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Sindrome di Pendred può essere trattata?

 

 

Che cosa è la sindrome di Pendred?

E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4, è il secondo tipo più comune di perdita di udito autosomica recessiva sindromica, LA sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica La sindrome di Pendred è una malattia genetica che provoca la perdita precoce dell'udito nei bambini. La malattia può anche interessare la ghiandola tiroide e, a volte crea problemi di equilibrio. La sindrome prende il nome da Vaughan Pendred, il medico che per primo descrisse persone con il disordine.

I bambini che sono nati con la sindrome di Pendred possono cominciare a perdere l'udito alla nascita o dai tre anni di età. Di solito, il loro udito peggiora nel tempo. La perdita di udito spesso avviene all'improvviso, anche se alcuni individui in seguito recuperano un po’ di udito. Alla fine, alcuni bambini con la sindrome di Pendred diventano totalmente sordi.

Quasi tutti i bambini con sindrome di Pendred hanno perdita di udito bilaterale , il che significa perdita di udito in entrambe le orecchie, anche se un orecchio può avere una maggiore perdita di udito rispetto all’altro.

La perdita dell'udito infantile ha molte cause. I ricercatori ritengono che negli Stati Uniti 50 a 60 percento dei casi sono dovuti a cause genetiche, e dal 40 al 50 percento dei casi derivino da cause ambientali. Gli operatori sanitari utilizzano diversi indizi, come ad esempio quando inizia la perdita di udito e se ci sono differenze anatomiche nelle orecchie, per aiutare a determinare se un bambino ha la sindrome di Pendred o qualche altro tipo di sordità progressiva.

 

 

DR. VAUGHAN PENDREDQuesta sindrome è stata descritta da oltre 100 anni. Fu descritta nel 1896 dal Dr. Vaughan Pendred, medico inglese, il quale, per la prima volta, segnalò il caso di una famiglia irlandese che viveva a Durham nel 1896 Pendred V. ,Pearce JM 2007, con due sorelle (di dieci figli) affette da sordomutismo congenito e gozzo tiroideo, non correlabili in alcun modo a fattori acquisiti o ambientali.

 

Nonostante il Dr. Pendred intuì l’ereditarietà della sindrome, solo nel 1956 fu dimostrata la modalità di trasmissione autosomica recessiva del fenotipo.

Due anni più tardi, si attribuì il gozzo tiroideo a difetti di organificazione dello iodio a livello tiroideo con conseguente deficit di sintesi di tiroxina.

 

 

Nel 1967 e nel 1978 vennero descritte le tipiche malformazioni dell’orecchio interno della sindrome di Pemdred ossia la malformazione tipo Mondini (con appiattimento della coclea e sviluppo del solo giro basale) e la dilatazione dell’acquedotto vestibolare, quest’ultima di gran lunga più comune e frequente.

 

Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

La sindrome, non curabile, non compromette la prognosi quoad vitam del paziente, né tanto meno le sue capacità riproduttive. Si suppone, ad oggi, che dall’1 all’8% delle ipoacusie congenite sia attribuibile alla Sindrome di Pendred.

È riconosciuta dall'associazione di una sordità di origine cocleare, il più delle evolutiva, prelinguale o postlinguale precoce, con un disturbo del metabolismo dello iodio che si manifesta con un gozzo eutiroideo. Il gozzo si sviluppa nella pubertà precoce o nell’età adulta. Essa si trasmette un modo autosomico recessivo. durante la valutazione radiografica si trovano comunemente la displasia di Mondini e la dilatazione dell’ acquedotto vestibolare E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4,

 

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Il gene SLC26A4, che causa la sindrome di Pendred, rappresenta circa il 5-10 per cento di perdita dell'udito ereditaria. Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

Man mano che i ricercatori acquisiranno maggiori conoscenze sulla sindrome e sulle sue caratteristiche, si spera di migliorare la capacità dei medici di rilevare e diagnosticare la malattia.

 

 

 

Genetica

La sindrome di Pendred viene ereditata in maniera autosomica recessiva, il che significa che è necessario ereditare il gene anomalo da ciascun genitore affinché la malattia si possa manifestare. Ciò significa anche che un fratello di un paziente con la sindrome di Pendred ha una probabilità del 25% di avere anch'esso la condizione.

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La sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica

La componente genetica

Ad oggi circa 150 mutazioni SLC26A4 sono state identificate, incluse mutazioni missense e non sense, piccole delezioni e inserzioni e mutazioni nei siti di splicing. Recentemente sono state identificate anche due grosse delezioni che comportano la perdita di una parte del gene SLC26A4. Le mutazioni non sembrano localizzare in particolari regioni hot-spot della proteina, ma sembra che la maggior parte coinvolga le estremità N e C terminale.

La frequenza delle mutazioni in diverse popolazioni è costante anche se si presentano con uno spettro diverso in base al gruppo etnico considerato. Dal punto di vista epidemiologico quindi le mutazioni SLC26A4 sembrano derivare da multipli e nuovi eventi mutazionali piuttosto che dalla diffusione di un antico allele fondatore (Park H-J., 2003).

E’ stato osservato che alcune mutazioni sono state riscontrate soltanto in famiglie con sordità DFNB4, suggerendo una possibile correlazione genotipo-fenotipo. Si è ipotizzato che una funzione residua di Pendrina porti a un difetto biochimico che a livello della tiroide possa essere compensato da altri meccanismi, ma che a livello dell’orecchio interno risulti insufficiente per prevenire lo sviluppo di un difetto neurosensoriale. A sostegno di questa ipotesi, l’analisi funzionale, eseguita su alcune delle mutazioni che sono state associate alla Sindrome di Pendred, ha permesso di dimostrare la completa perdita dell’attività di trasporto di Pendrina, che viene invece preservata, anche se a livelli inferiori rispetto alla proteina wild-type, in presenza di mutazioni identificate solo in famiglie con EVA non-sindromica.

Altre mutazioni sono associate ad entrambi i tipi di patologia e soggetti con stesso genotipo presentano variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare. Recentemente è stato osservato che la presenza di due alleli mutanti SLC26A4 in soggetti con Sindrome di Pendred è significativamente più frequente rispetto a quella rilevata in soggetti con sordità DFNB4, in cui la percentuale di singoli alleli mutati risulta elevata. Alcuni studi, indicano l’EVA non sindromica una condizione geneticamente eterogenea che è spesso causata da singole mutazioni in SLC26A4 in combinazione con altri fattori genetici o ambientali. Recentemente infatti è stato proposto un nuovo modello di meccanismo dosaggio-dipendente per la patogenesi molecolare di PS ed EVA non-sindromica, che sostiene il coinvolgimento non solo di SLC26A4 ma anche del suo apparato di controllo trascrizionale. E’ stato dimostrato infatti che EVA non-sindromica segrega con eredità digenica, in un paziente portatore di una mutazione nel gene SLC26A4 e un'altra nel gene FOXI1, che codifica per un attivatore trascrizionale di SLC26A4 (T. Yang, 2007).

La varietà di dati disponibili fa sì che sia ancora aperto il dibattito su come considerare i due disordini e sul ruolo di Pendrina nel determinare l’insorgere di una o l’altra patologia. Alcuni sostengono l’idea di un continuum di patologia causata da mutazioni nello stesso gene (Suzuki H., 2007) mentre altri appoggiano il concetto storico di PS e EVA non-sindromica, considerate come due distinte categorie di patologia.

Funzioni di Pendrina

L’inusuale combinazione di sordità e difetto tiroideo incontrato nella Sindrome di Pendred fa nascere alcune interessanti questioni circa il modo in cui difetti della stessa proteina portano a distinti effetti tessuto-specifici. Studi di espressione e di sub localizzazione cellulare hanno permesso di ipotizzare il ruolo di questa proteina nei diversi tessuti in cui è presente (Royaux et al., 2000)

Pendrina è espressa nell’orecchio interno, nella tiroide, nel rene, nella mammella e nei testicoli. Espressione di Pendrina è stata rilevata anche nell’endometrio, dove sembra avere una localizzazione differente durante il ciclo mestruale, e nella placenta, dove l’espressione cresce durante la gestazione. Nel topo i livelli di espressione di Pendrina sono maggiori nel rene rispetto alla tiroide. Questo è in linea con l’assenza di alterazioni tiroidee nel topo KO per il gene SLC26A4. Si suppone che ci sia una differenza tra topo e uomo nella funzione stessa di Pendrina, ma è più probabile che siano coinvolti diversi fattori di regolazione che possono influenzare l’espressione di Pendrina. La sequenza di SLC26A4 infatti differisce sostanzialmente da quella di topo a livello del 3’ UTR.

Per quanto riguarda l’attività di trasporto, Pendrina sembra avere funzioni distinte nei diversi tessuti in cui è espressa. Nonostante diversi studi funzionali abbiano permesso di dimostrare che Pendrina è importante per il trasporto di Cl-, HCO3-, I-, formiato, ma anche di zuccheri come fruttosio e mannosio, il meccanismo elettrofisiologico del trasporto di anioni non è ancora chiaro. La maggior parte degli studi concorda nell’affermare che Pendrina funziona come uno scambiatore anionico che generalmente trasporta il Cloro all’interno della cellula attraverso lo scambio con altri anioni in modo dipendente dal potenziale di membrana. La misura della corrente uscente e entrante indica che Pendrina è importante per il riassorbimento di Cloro e l’efflusso di Iodio, anche se lo scambio di

Iodio nel medium con il Cloro citoplasmatico avviene a concentrazioni intracellulari di Iodio significativamente elevate. Iodio e Cloro inoltre sono richiesti in entrambi i lati della membrana perché avvenga l’attività di scambio, indicando che gli anioni stessi attivano la funzione di Pendrina mentre sono trasportati.

Ruolo fisiologico di Pendrina nell’orecchio interno

L’espressione di pendrina è stata dimostrata nel dotto (ED) e nel sacco endolinfatico (ES) e in altre regioni ristrette dell’orecchio interno, come le cellule della prominenza spirale e della stria vascularis. Il dotto endolinfatico è la parte del labirinto membranoso che connette la coclea e l’apparato vestibolare al sacco endolinfatico, localizzato nella fossa craniale posteriore. Questi due organi sono suddivisi in due differenti compartimenti riempiti da fluidi a diversa composizione: la perilinfa simile ai fluidi extracellulari e l’endolinfa ricca in potassio e proteine, e povera di sodio. L’endolinfa presenta un potenziale positivo (+ 80mV) comparato con la perilinfa o il plasma.

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Fig. 3 Compartimenti nella coclea e regioni coinvolte nel mantenimento dei fluidi endococleari.

Il caratteristico pattern di espressione di Pendrina ha fornito le basi per ipotizzare il suo ruolo nel mantenimento dell’omeostasi dell’endolinfa (Everett et al., 1999). Nel dotto cocleare, l’endolinfa è secreta principalmente dalle cellule marginali della stria vascularis. Inoltre il sacco endolinfatico, area di maggiore espressione di Pendrina, presenta un particolare tipo di cellule, con caratteristiche ultrastrutturali simili alle cellule intercalate del rene, che sembra avere un ruolo cruciale nel processo di riassorbimento dell’endolinfa. In particolare, il subtipo B delle cellule ricche in mitocondri, funzionano come scambiatori di Cl-/bicarbonato e vengono attivate da una diminuzione del volume endolinfatico. Dovrebbero rappresentare quindi la sede in cui ha inizio il meccanismo patogenetico che sostiene il difetto di udito. E’ stato ipotizzato che la perdita di funzione di pendrina a questo livello può risultare in un progressivo aumento di volume a cui segue un allargamento del labirinto membranoso e delle strutture ossee che lo contengono. Il danno provocato all’epitelio porta a un difetto di udito neurosensoriale. Questa condizione è simile a quella osservata in topi KO per SLC26A4, in cui il volume dell’endolinfa è aumentato e c’è una perdita del potenziale endococleare generato da canali del potassio localizzati nelle cellule intermedie. E’ stato dimostrato che un difetto di Pendrina comporta una perdita dei canali del Potassio KCNJ10 indotta dall’aumento di stress ossidativoconseguente all’aumento di fluidi endolinfatici e all’ipercidificazione dell’endolinfa.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fig. 4 Passaggi chiave della organificazione dello Iodio. Il passaggio dello Iodio dal tirocita alla colloide è regolato da Pendrina.

 

1) I entra (NIS) sotto forma di Ioduro (I-)
2) Viene trasportato (pendrina) verso il versante apicale
3) Ossidato in iodio...Nella Tiroide

Nella tiroide, Pendrina è espressa nella membrana apicale dei tirociti, dove regola il flusso di iodio nel follicolo tiroideo. Lo Iodio viene assorbito dai capillari che rivestono i follicoli tiroidei grazie al trasportatore a simporto di iodio e sodio (NIS) localizzato nella membrana basale dei tirocini, da cui viene trasportato alla membrana apicale per poi essere organificato nella colloide. In questo compartimento lo Iodio viene legato a residui di Tirosina per formare la tiroglobulina, che darà origine agli ormoni T3 e T4. Il passaggio dello Iodio dal tirocita alla colloide è regolato da Pendrina. Nei soggetti con sindrome di Pendred si osserva, in seguito alla somministrazione di Perclorato, un inappropriato rilascio di Iodio dai tirociti, in forma di tiroglobulina. Il test al Perchlorato (PDT) mostra però solo un parziale difetto di organificazione (PIOD) in accordo con i fenotipi non gravi, spesso eutiroidei, riscontrati nei pazienti. Questo ha fatto supporre che, in assenza della funzione di pendrina, il flusso di Iodio nella colloide possa avvenire attraverso uno o più sistemi di trasporto.

Nel rene

L’RNA messaggero di Pendrina è stato rilevato a livello dei dotti collettori corticali del rene e l’analisi immunoistochimica ha permesso di individuare che Pendrina è specificatamente localizzata nella membrana apicale delle cellule intercalate B e nonA-nonB. Nel rene, Pendrina sembra avere un ruolo nell’omeostasi acido-base sistemica mediante la secrezione di Bicarbonato nei tubuli collettori. Si è visto infatti che la sua espressione diminuisce in condizioni di ipocaliemia e aumenta in condizioni di alcalosi metabolica. Recentemente, inoltre, è stato studiato un possibile ruolo di Pendrina nell’ipertensione mediata da mineralcorticoidi in risposta a un limitato apporto di NaCl. In queste condizioni SLC26A4 viene sovraregolata per poter mantenere l’equilibrio acido-base e la conservazione di Cl- e acqua. La sua assenza comporta un difetto di assorbimento di NaCl dai tubuli collettori che risulta in ipertensione.

 

 

 

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Il gene in causa, PDS (attualmente chiamato SLC26A4) è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31)( Sheffield VC., ed Al19896; Coyle B., ed Al.,1996), è implicato sia nella sindrome di Pendred (Everett L.A.),che in una forma di sordità che rimane isolata: DFNB4(Li X.C., Usami S.). Il confine tra la sindrome di Pendred e la forma di sordità isolata DNFB4 è a volte difficile da definire poiché, all'interno di famiglie affette da Pendred, uno o più individui possono non sviluppare la lesione tiroidea(Van Hauwe P.). Mutazioni nello stesso gene causano anche la sindrome dell'acquedotto vestibolare allargato (EVAS), un'altra causa della sordità congenita; specifiche mutazioni hanno maggiori probabilità di causare l'EVAS, mentre altre sono più collegate con la sindrome di Pendred( Azaiez H, ed Al.,2007)

 

La prevalenza della sindrome di Pendred è stimata a 7-10 cas/ 100.000 nascite. La sordità ha la particolarità, quando non è molto profonda fin dall'inizio, di evolvere per gradi di peggioramento improvviso, seguiti da un recupero in genere parziale. Queste fluttuazioni sono estremamente invalidanti e angosciose per il bambino.

L'età di comparsa del gozzo tiroideo è variabile, il più delle volte, nel corso del secondo decennio di vita (da 6 a 37 anni con età media 14,9 anni nella recente casistica di Blons sul territorio francese) e in questa stessa casistica era associato un ipotiroidismo nel 77% dei casi(Blons H.). La sindrome di Pendred si presenta quindi come una sordità isolata per molti anni.

Segni e sintomi

La perdita dell'udito è spesso, anche se non sempre, presente sin dalla nascita e l'acquisizione del linguaggio può essere un problema significativo se la sordità è grave in età infantile. La perdita dell'udito peggiora in genere nel corso degli anni e la progressione può essere graduale. In alcuni casi lo sviluppo del linguaggio peggiora dopo un trauma cranico, dimostrando che l'orecchio interno è sensibile ai traumi; questa è una conseguenza degli acquedotti vestibolari allargati tipici di questa sindrome(Reardon W, et Al 1997) .La funzione vestibolare varia nella sindrome di Pendred e la presenza di vertigini possono essere una caratteristica di un trauma cranico minore. Il gozzo è presente nel 75% dei casi( Reardon W, et Al 1997).

 

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Un otorinolaringoiatra (un medico specializzato in malattie di orecchio, naso, gola, testa e collo) o una clinica genetista prenderà in considerazione la perdita, strutture dell'orecchio interno, e, talvolta, la tiroide udito nella diagnosi di sindrome di Pendred.

Lo specialista valuterà la tempistica, l'importo, e il tipo di perdita dell'udito. farà le seguenti domande quali:

  • "Quando è iniziata la perdita uditiva ?"
  • "E’ peggiorata nel tempo?",
  • "E 'successo all'improvviso o in stadi?".

La perdita uditiva precoce è una delle caratteristiche più comuni della sindrome Pendred; tuttavia, solo questo sintomo non significa che un bambino ha la condizione.

Lo specialista utilizzerà interni tecniche di imaging per le orecchie come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata (TAC) per cercare due caratteristiche della sindrome di Pendred. Una caratteristica potrebbe essere una coclea con troppo pochi giri. La coclea è la parte a forma di spirale dell'orecchio interno che converte il suono in segnali elettrici che vengono inviati al cervello. Una coclea sana ha due giri e mezzo, ma la coclea di una persona con sindrome di Pendred può avere solo uno giro e mezzo. Non tutte le sindrome di Pendred, tuttavia, hanno una coclea anormale.

Schema di normale orecchio interno e allargata acquedotto vestibolare, mostrando la coclea, sacco endolinfatico, dotto endolinfatico, acquedotto vestibolare, allargata acquedotto vestibolare, e ampliato sacco endolinfatico. L'orecchio interno



NIH Medical Arts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Una seconda caratteristica della sindrome di Pendred è un acquedotto vestibolare allargato (vedi figura). L'acquedotto vestibolare è un canale osseo che va dal vestibolo (parte dell'orecchio interno tra coclea e canali semicircolari) all'interno del cranio. All'interno l'acquedotto vestibolare è un tubo pieno di liquido chiamato il dotto endolinfatico, che termina con il sacco endolinfatico a forma di palloncino. Il dotto endolinfatico ed il sacculo di solito sono anche ingrandite.

Gli esperti non è consigliabile testare i livelli di ormone tiroideo nei bambini con sindrome di Pendred, poiché i livelli sono di solito normali. Alcuni bambini potrebbero essere dato un "test di washout perclorato", un test che determina se la tiroide sta funzionando correttamente. Anche se questo test è probabilmente il miglior test per determinare la funzione tiroidea nella sindrome Pendred, non è usato spesso ed è stato ampiamente sostituito da analisi genetiche. Le persone che hanno sviluppato un gozzo possono essere riferite ad un endocrinologo, un medico specializzato in disturbi ghiandolari, per determinare se il gozzo è dovuto alla sindrome di Pendred o ad altra causa. Gozzo è una caratteristica comune della sindrome di Pendred, ma molte persone che sviluppano un gozzo non hanno la sindrome di Pendred. Al contrario, molte persone che hanno la sindrome di Pendred non sviluppano mai un gozzo.

 

 

La diagnosi in età prenatale è effettuabile mediante un esame sul DNA di cellule fetali o mediante l’analisi dei villi coriali.

Successivamente con:

Valutazione audiologica con esami (OAEs, ABR, Impedenzometria, COR, ASSR, audiometria tonale e vocale, quando possibile);

TAC e/o RMN dell’orecchio;

Studio della funzionalità tiroidea ed esame ecografico ghiandolare;

Studio della funzionalità renale ed esame ecografico app urinario (anche se raramente si hanno anomalie);

Test al perclorato di K (Pertiroid);

Indagini genetiche (sequenziamento completo, incluse le regioni non tradotte del gene SLC26A4).

Dal punto di vista terapeutico non esistono trattamenti specifici per questo tipo di malattia. Non è possibile infatti, ad oggi, guarire dalle mutazioni del gene SLC26A4, dall’EVA o dalla Sindrome di Pendred, anche se la ricerca sta compiendo passi da gigante nell’ambito della terapia genica e delle cellule staminali.

È possibile però contrastare in maniera efficace e tempestiva i sintomi, tanto da permettere al paziente una vita del tutto normale. Per quanto riguarda l’ipoacusia, ovviamente, il trattamento è rappresentato dalla riabilitazione con protesi acustica o con impianto cocleare. Possono essere d’ausilio anche supporti del linguaggio Per quanto riguarda i disordini della tiroide, qualora dovessero essere presenti, previa valutazione specialistica dell’endocrinologo, è solitamente sufficiente una terapia farmacologica cronica sostitutiva con levo-tiroxina nei casi di gozzo ipotiroideo.

La TC delle rocche mette sempre in evidenza anomalie morfologiche dell'orecchio interno (dilatazione dell'acquedotto del vestibolo (Fig. 2 ), e a volte coclea incompleta e dilatata di tipo «Mondini») in modo quasi costante, ma queste anomalie possono essere monolaterali(Phelps P.D.).

ANATOMIA VESTIBOLARE

http://www.vincenzopiazza.it/immagini/audiometria%20tonale.jpg

La coclea ha normalmente due giri e mezzo, ma nella sindrome di Pendred, ci può essere 1 e mezzo giro solo, a causa della dilatazione abnorme di sacco endolinfatico.

 

http://www.em-consulte.com/showarticlefile/46663/ori-45498-02-miniature

Tiroide

Fig. 2 : Dilatazione dell'acquedotto del vestibolo (freccia) su una TC delle rocche in sezione assiale.

 

 

Le anomalie di organificazione dello iodio possono essere messe in evidenza con la scintigrafia tiroidea con test al perclorato: l'incorporazione degli ioduri alla molecola di tireoglobulina avviene in modo anormale e la somministrazione di perclorato, anione inorganico, induce un rilascio di ioduri non organificati. La misura della quantità di iodio radioattivo prima e dopo somministrazione di perclorato mostra una diminuzione superiore al 10%. Questo test può permettere di individuare una sindrome di Pendred prima della comparsa di gozzo nei pazienti con malformazione dell'orecchio interno. Tuttavia questo tipo di test non è né sensibile (normale in certi soggetti in alcune forme familiari) né specifica (positivo in particolare nella tiroidite di Hashimoto e nei pazienti con mutazioni dei geni della tiroide perossidasi o della tiroglobulina). Ha inoltre l'inconveniente di sottoporre il paziente a irradiazione.

Il gene responsabile della sindrome di Pendred è stato localizzato nel 1997 nella regione 7q31( Coyle B., Sheffield V.C.), ed è stato clonato da Everett e coll. (Everett L.A.).Il gene PDS codifica per la pendrina formata da 780 aminoacidi. A tutt'oggi sono state identificate più di cinquanta mutazioni nel gene PDS. Queste mutazioni sono ripartite nei 21 esoni del gene. Quattro di esse sono particolarmente frequenti, presenti sul 74% dei cromosomi trasferiti (Blons H., Coyle B.,). Mutazioni della PD S sono evidenziate nella grande maggioranza dei pazienti che presentano una sindrome di Pendred in Francia ed è sempre presente una dilatazione dell'acquedotto del vestibolo nei soggetti in cui sono identificate le due mutazioni(Blons H.).

APPROFONDIMENTO

GENE PENDRINA

GENE PENDRINA

 

 

 

 

 

 

 

 

Il gene SLC26A4 (SoLute Carrier; secondo altre fonti SLC viene da Solute Linked Carrier) costituito da 21 esoni, porta quindi alla formazione di una proteina, detta Pendrina, di 780 ami-noacidi, localizzata nella membrana cellulare (detta pertanto transmembrana) con la specifica funzione di trasportare soluti con carica negativa e nella fattispecie iodio (I-), cloro (Cl-) e bicarbonato (HCO3-); è detta anche trasportatore cloro/iodio sodio-indipendente e fa parte della famiglia 26 che ha il nome più generico di “scambiatori anio-nici multifunzione”.

 

FUNZIONE DELLA PENDRINA NELLA TIROIDEIl gene, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q21-34), pur essendo presente nel DNA di tutte le cellule, non è espresso ovunque, cioè la pendrina non si trova in tutte le cellule dell’organismo.

 

La Pendrina è espressa infatti nella tiroide, nell’orecchio interno e nel rene. Un suo difetto funzionale provoca compromissione nel trasporto di iodio, disfunzione tiroidea variabile e spesso gozzo. Il gozzo e l’ipotiroidismo si manifestano generalmente a partire dall’adolescenza ma possono presentarsi sin dalla nascita oppure apparire tardivamente.

Il gene potrebbe però essere responsabile anche di un tipo sordità isolata con assenza di gozzo e di ipotiroidismo.

Infatti alcuni classificano la condizione di Pendred in due sottotipi: quella sindromica, associata a disfunzione tiroidea e gozzo e quella non sindromica in cui vi è la dilatazione dell’acquedotto vestibolare senza ipertrofia/disfunzione ghiandolare tiroidea.

Nella Sindrome di Pendred, a livello dell’orecchio interno, si determina, con meccanismo diverso, disfunzione/danno delle cellule sensoriali della coclea, dove la pendrina è presente sia nelle membrane delle cellule di Deiters, di Claudius, del legamento spirale, del ganglio spirale e del solco esterno ma anche anche nel vestibolo e nel sacco endolinfatico.

 

 

 

COCLEA-GANGLIO SPIRALE ETC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nella coclea la pendrina è presente nella membrane cellulari del ganglio spirale, del legamento spirale, delle cellule di Claudius, di Dei-ters e del solco esterno. Legenda: 1. Inner hair cell; 2. Outer hair cell; 3. Interdental cells; 4. Inner sulcus cells; 5. Inner pillar cells; 6. Outer pillar cells; 7. Deiter’s cells; 8. Hensen cells; 9. Claudius cells; 10. Spiral ligament; 11. Spiral limbus; 12. Stria vascularis; 13. Spiral ganglion; 14. Auditory nerve; 15. Reissner’s membrane; 16. Tectorial membrane; 17. Basilar membrane; 18. External sulcus cells; 19. Spiral promi-nence; 20. Bony spiral lamina; 21. Reticular lamina; 22. Between IDC and TM; 23. Scala vestibuli; 24. Scala media; 25. Scala tympani

SCHEMA  FUNZIONE  PENDRINA

 

Sindrome di Pendred può essere trattata?

Le opzioni di trattamento per la sindrome di Pendred sono disponibili. Poiché la sindrome è ereditaria e può coinvolgere tiroide e problemi di equilibrio, molti specialisti possono essere coinvolti nel trattamento, tra cui un medico di base, un audiologo , un endocrinologo , un clinico genetista , un consulente genetico , un otorinolaringoiatra , e un logopedista .

Per ridurre il rischio di perdita dell'udito progressione, i bambini e gli adulti con sindrome di Pendred dovrebbero evitare sport di contatto, che potrebbero portare a lesioni alla testa; indossare una protezione per la testa quando è impegnato in attività come andare in bicicletta e sci, che potrebbe portare a lesioni alla testa; ed evitare situazioni che possono portare a barotrauma (e rapidi sbalzi di pressione), come le immersioni subacquee o il trattamento all'ossigeno iperbarico.

Sindrome di Pendred non è curabile, ma un team di medici lavoreranno insieme per favorire scelte informate circa le opzioni di trattamento. Essi possono anche aiutare le persone a prepararsi per una maggiore perdita di udito e di altre possibili conseguenze a lungo termine della sindrome.

I bambini con sindrome di Pendred devono iniziare il trattamento precoce di acquisire competenze di comunicazione, come imparare il linguaggio dei segni o discorso cued o imparare a usare un apparecchio acustico . La maggior parte delle persone con sindrome di Pendred avranno perdita abbastanza significativa da essere considerati ammissibili per un udito impianto cocleare . Un impianto cocleare è un dispositivo elettronico che viene inserito chirurgicamente nella coclea. Mentre un impianto cocleare non ripristinare o creare un udito normale, si aggira aree danneggiate dell'orecchio per fornire un senso dell'udito nel cervello. I bambini così come gli adulti hanno diritto a ricevere un impianto.

Le persone con sindrome di Pendred che sviluppano un gozzo bisogno di farla controllare regolarmente. Il tipo di gozzo trovato nella sindrome di Pendred è insolito perché anche se cresce in dimensioni, continua ancora a fare la normale quantità di ormone tiroideo. Tale gozzo è spesso chiamato un gozzo eutiroideo.

 

 

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www.audiologiainfantile.com Articolo del Dr. Castiglione A.

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www.xagena.it

www.sin-italy.org

 

Sindrome di Pendred

GENE DELLA PENDRINA PDS (DFNB4).

Introduzione

I tipi di Sordità

Circa il 50% delle forme di ipoacusia infantile ha un’eziologia genetica, la maggioranza delle quali non è associata con anomalie di altri organi. Stime derivanti da dati clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’80-85% delle forme di ipoacusia prelinguale non sindromica è a trasmissione autosomico recessiva, il 15% è autosomica dominante, e una piccola percentuale è ereditata come tratto X-linked o per trasmissione materna. Si conoscono circa 30 distinti loci (noti come loci DFNB) in cui la presenza di mutazioni può causare sordità non sindromica di tipo recessivo (NRSD). Nel locus DFNB4 è stato mappato il gene SLC26A4 responsabile di una forma di sordità sindromica caratterizzata da ipoacusia neurosensoriale associata a gozzo (Sindrome di Pendred,

PS). La sindrome di Pendred sostiene il 10% delle ipoacusie ereditarie dell’uomo ed è per questo considerata la più comune forma di sordità sindromica.

Sindrome di Pendred e ipoacusia di tipo DFNB4

Mutazioni del gene SLC26A4, che codifica per il trasportatore anionico chiamato Pendrina, sono state descritte in soggetti con Sindrome di Pendred e soggetti con sordità non sindromica di tipo DFNB4

o EVA non-sindromica. Entrambe le patologie sono caratterizzate da ipoacusia neurosensoriale, di grado da severo a profondo, che insorge generalmente in età prelinguale, e possono essere associate ad anomalie dell’orecchio interno che variano dall’allargamento dell’acquedotto vestibolare (EVA) (Fig. 1) a una più complessa malformazione, che include l’ipoplasia cocleare, nota come Displasia di Mondini. In questa situazione, la sordità è

comunemente congenita ma può anche precipitare a causa di traumi alla testa nella seconda decade di vita determinando un andamento fluttuante nella perdita di udito. Nella Sindrome di

Pendred, il difetto nel trasporto di Iodio può comportare la formazione del Gozzo, ma pressochè tutti i soggetti con tiromegalia sono clinicamente eutiroidei e hanno livelli sierici normali di T3 e T4.

Sindrome di Pendred e ipoacusia neurosensoriale DFNB4 sono distinte clinicamente dall’associazione di gozzo eutiroideo o ipotiroideo in quanto le malformazioni dell’orecchio interno sono comuni ad entrambe le patologie. Purtroppo diversi studi riportano una variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare, non solo nel grado di ipoacusia, ma soprattutto in termini di presenza/assenza e serietà delle malformazioni della tiroide e dell’orecchio interno.

Inoltre il difetto tiroideo insorge classicamente nella seconda decade di vita per cui non è sempre possibile stabilire una diagnosi differenziale su basi esclusivamente cliniche.

Pendrina e Sindrome di Pendred La sindrome Gozzo-sordità Sordità con gozzo

- trasmissione autosomica recessiva

- sordità neurosensoriale progressiva, esordio prelinguale-precoce

- alcuni individui con gozzo, ma normale funzionale tiroidea

- Sindrome dell'acquedotto vestibolare allargato (EVAS) e displasia cocleare (Mondini)

Sindrome di Pendred

 

Modalità di trasmissione

Tipo di deficit uditivo

Anomalie associate

1-10% delle sordità

A. R.

gene SLC26A4(cr 7),

gene FOXI1 (cr.5)

Sordità neurosensoriale,

generalmente congenita

o a insorgenza nei primi anni di vita e progressiva

Disfunzione tiroidea e gozzo

Associazione con malformazioni

dell’orecchio interno, quali

dilatazione acquedotto vestibolare e

sacco endolinfatico, malformazione di Mondini

Che cosa è la sindrome di Pendred?

Come la sindrome di Pendred effetto su altre parti del corpo?

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Sindrome di Pendred può essere trattata?

 

 

Che cosa è la sindrome di Pendred?

E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4, è il secondo tipo più comune di perdita di udito autosomica recessiva sindromica, LA sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica La sindrome di Pendred è una malattia genetica che provoca la perdita precoce dell'udito nei bambini. La malattia può anche interessare la ghiandola tiroide e, a volte crea problemi di equilibrio. La sindrome prende il nome da Vaughan Pendred, il medico che per primo descrisse persone con il disordine.

I bambini che sono nati con la sindrome di Pendred possono cominciare a perdere l'udito alla nascita o dai tre anni di età. Di solito, il loro udito peggiora nel tempo. La perdita di udito spesso avviene all'improvviso, anche se alcuni individui in seguito recuperano un po’ di udito. Alla fine, alcuni bambini con la sindrome di Pendred diventano totalmente sordi.

Quasi tutti i bambini con sindrome di Pendred hanno perdita di udito bilaterale , il che significa perdita di udito in entrambe le orecchie, anche se un orecchio può avere una maggiore perdita di udito rispetto all’altro.

La perdita dell'udito infantile ha molte cause. I ricercatori ritengono che negli Stati Uniti 50 a 60 percento dei casi sono dovuti a cause genetiche, e dal 40 al 50 percento dei casi derivino da cause ambientali. Gli operatori sanitari utilizzano diversi indizi, come ad esempio quando inizia la perdita di udito e se ci sono differenze anatomiche nelle orecchie, per aiutare a determinare se un bambino ha la sindrome di Pendred o qualche altro tipo di sordità progressiva.

 

 

DR. VAUGHAN PENDREDQuesta sindrome è stata descritta da oltre 100 anni. Fu descritta nel 1896 dal Dr. Vaughan Pendred, medico inglese, il quale, per la prima volta, segnalò il caso di una famiglia irlandese che viveva a Durham nel 1896 Pendred V. ,Pearce JM 2007, con due sorelle (di dieci figli) affette da sordomutismo congenito e gozzo tiroideo, non correlabili in alcun modo a fattori acquisiti o ambientali.

 

Nonostante il Dr. Pendred intuì l’ereditarietà della sindrome, solo nel 1956 fu dimostrata la modalità di trasmissione autosomica recessiva del fenotipo.

Due anni più tardi, si attribuì il gozzo tiroideo a difetti di organificazione dello iodio a livello tiroideo con conseguente deficit di sintesi di tiroxina.

 

 

Nel 1967 e nel 1978 vennero descritte le tipiche malformazioni dell’orecchio interno della sindrome di Pemdred ossia la malformazione tipo Mondini (con appiattimento della coclea e sviluppo del solo giro basale) e la dilatazione dell’acquedotto vestibolare, quest’ultima di gran lunga più comune e frequente.

 

Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

La sindrome, non curabile, non compromette la prognosi quoad vitam del paziente, né tanto meno le sue capacità riproduttive. Si suppone, ad oggi, che dall’1 all’8% delle ipoacusie congenite sia attribuibile alla Sindrome di Pendred.

È riconosciuta dall'associazione di una sordità di origine cocleare, il più delle evolutiva, prelinguale o postlinguale precoce, con un disturbo del metabolismo dello iodio che si manifesta con un gozzo eutiroideo. Il gozzo si sviluppa nella pubertà precoce o nell’età adulta. Essa si trasmette un modo autosomico recessivo. durante la valutazione radiografica si trovano comunemente la displasia di Mondini e la dilatazione dell’ acquedotto vestibolare E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4,

 

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Il gene SLC26A4, che causa la sindrome di Pendred, rappresenta circa il 5-10 per cento di perdita dell'udito ereditaria. Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

Man mano che i ricercatori acquisiranno maggiori conoscenze sulla sindrome e sulle sue caratteristiche, si spera di migliorare la capacità dei medici di rilevare e diagnosticare la malattia.

 

 

 

Genetica

La sindrome di Pendred viene ereditata in maniera autosomica recessiva, il che significa che è necessario ereditare il gene anomalo da ciascun genitore affinché la malattia si possa manifestare. Ciò significa anche che un fratello di un paziente con la sindrome di Pendred ha una probabilità del 25% di avere anch'esso la condizione.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6e/Autorecessive-it.svg/220px-Autorecessive-it.svg.png

 

La sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica

La componente genetica

Ad oggi circa 150 mutazioni SLC26A4 sono state identificate, incluse mutazioni missense e non sense, piccole delezioni e inserzioni e mutazioni nei siti di splicing. Recentemente sono state identificate anche due grosse delezioni che comportano la perdita di una parte del gene SLC26A4. Le mutazioni non sembrano localizzare in particolari regioni hot-spot della proteina, ma sembra che la maggior parte coinvolga le estremità N e C terminale.

La frequenza delle mutazioni in diverse popolazioni è costante anche se si presentano con uno spettro diverso in base al gruppo etnico considerato. Dal punto di vista epidemiologico quindi le mutazioni SLC26A4 sembrano derivare da multipli e nuovi eventi mutazionali piuttosto che dalla diffusione di un antico allele fondatore (Park H-J., 2003).

E’ stato osservato che alcune mutazioni sono state riscontrate soltanto in famiglie con sordità DFNB4, suggerendo una possibile correlazione genotipo-fenotipo. Si è ipotizzato che una funzione residua di Pendrina porti a un difetto biochimico che a livello della tiroide possa essere compensato da altri meccanismi, ma che a livello dell’orecchio interno risulti insufficiente per prevenire lo sviluppo di un difetto neurosensoriale. A sostegno di questa ipotesi, l’analisi funzionale, eseguita su alcune delle mutazioni che sono state associate alla Sindrome di Pendred, ha permesso di dimostrare la completa perdita dell’attività di trasporto di Pendrina, che viene invece preservata, anche se a livelli inferiori rispetto alla proteina wild-type, in presenza di mutazioni identificate solo in famiglie con EVA non-sindromica.

Altre mutazioni sono associate ad entrambi i tipi di patologia e soggetti con stesso genotipo presentano variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare. Recentemente è stato osservato che la presenza di due alleli mutanti SLC26A4 in soggetti con Sindrome di Pendred è significativamente più frequente rispetto a quella rilevata in soggetti con sordità DFNB4, in cui la percentuale di singoli alleli mutati risulta elevata. Alcuni studi, indicano l’EVA non sindromica una condizione geneticamente eterogenea che è spesso causata da singole mutazioni in SLC26A4 in combinazione con altri fattori genetici o ambientali. Recentemente infatti è stato proposto un nuovo modello di meccanismo dosaggio-dipendente per la patogenesi molecolare di PS ed EVA non-sindromica, che sostiene il coinvolgimento non solo di SLC26A4 ma anche del suo apparato di controllo trascrizionale. E’ stato dimostrato infatti che EVA non-sindromica segrega con eredità digenica, in un paziente portatore di una mutazione nel gene SLC26A4 e un'altra nel gene FOXI1, che codifica per un attivatore trascrizionale di SLC26A4 (T. Yang, 2007).

La varietà di dati disponibili fa sì che sia ancora aperto il dibattito su come considerare i due disordini e sul ruolo di Pendrina nel determinare l’insorgere di una o l’altra patologia. Alcuni sostengono l’idea di un continuum di patologia causata da mutazioni nello stesso gene (Suzuki H., 2007) mentre altri appoggiano il concetto storico di PS e EVA non-sindromica, considerate come due distinte categorie di patologia.

Funzioni di Pendrina

L’inusuale combinazione di sordità e difetto tiroideo incontrato nella Sindrome di Pendred fa nascere alcune interessanti questioni circa il modo in cui difetti della stessa proteina portano a distinti effetti tessuto-specifici. Studi di espressione e di sub localizzazione cellulare hanno permesso di ipotizzare il ruolo di questa proteina nei diversi tessuti in cui è presente (Royaux et al., 2000)

Pendrina è espressa nell’orecchio interno, nella tiroide, nel rene, nella mammella e nei testicoli. Espressione di Pendrina è stata rilevata anche nell’endometrio, dove sembra avere una localizzazione differente durante il ciclo mestruale, e nella placenta, dove l’espressione cresce durante la gestazione. Nel topo i livelli di espressione di Pendrina sono maggiori nel rene rispetto alla tiroide. Questo è in linea con l’assenza di alterazioni tiroidee nel topo KO per il gene SLC26A4. Si suppone che ci sia una differenza tra topo e uomo nella funzione stessa di Pendrina, ma è più probabile che siano coinvolti diversi fattori di regolazione che possono influenzare l’espressione di Pendrina. La sequenza di SLC26A4 infatti differisce sostanzialmente da quella di topo a livello del 3’ UTR.

Per quanto riguarda l’attività di trasporto, Pendrina sembra avere funzioni distinte nei diversi tessuti in cui è espressa. Nonostante diversi studi funzionali abbiano permesso di dimostrare che Pendrina è importante per il trasporto di Cl-, HCO3-, I-, formiato, ma anche di zuccheri come fruttosio e mannosio, il meccanismo elettrofisiologico del trasporto di anioni non è ancora chiaro. La maggior parte degli studi concorda nell’affermare che Pendrina funziona come uno scambiatore anionico che generalmente trasporta il Cloro all’interno della cellula attraverso lo scambio con altri anioni in modo dipendente dal potenziale di membrana. La misura della corrente uscente e entrante indica che Pendrina è importante per il riassorbimento di Cloro e l’efflusso di Iodio, anche se lo scambio di

Iodio nel medium con il Cloro citoplasmatico avviene a concentrazioni intracellulari di Iodio significativamente elevate. Iodio e Cloro inoltre sono richiesti in entrambi i lati della membrana perché avvenga l’attività di scambio, indicando che gli anioni stessi attivano la funzione di Pendrina mentre sono trasportati.

Ruolo fisiologico di Pendrina nell’orecchio interno

L’espressione di pendrina è stata dimostrata nel dotto (ED) e nel sacco endolinfatico (ES) e in altre regioni ristrette dell’orecchio interno, come le cellule della prominenza spirale e della stria vascularis. Il dotto endolinfatico è la parte del labirinto membranoso che connette la coclea e l’apparato vestibolare al sacco endolinfatico, localizzato nella fossa craniale posteriore. Questi due organi sono suddivisi in due differenti compartimenti riempiti da fluidi a diversa composizione: la perilinfa simile ai fluidi extracellulari e l’endolinfa ricca in potassio e proteine, e povera di sodio. L’endolinfa presenta un potenziale positivo (+ 80mV) comparato con la perilinfa o il plasma.

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Fig. 3 Compartimenti nella coclea e regioni coinvolte nel mantenimento dei fluidi endococleari.

Il caratteristico pattern di espressione di Pendrina ha fornito le basi per ipotizzare il suo ruolo nel mantenimento dell’omeostasi dell’endolinfa (Everett et al., 1999). Nel dotto cocleare, l’endolinfa è secreta principalmente dalle cellule marginali della stria vascularis. Inoltre il sacco endolinfatico, area di maggiore espressione di Pendrina, presenta un particolare tipo di cellule, con caratteristiche ultrastrutturali simili alle cellule intercalate del rene, che sembra avere un ruolo cruciale nel processo di riassorbimento dell’endolinfa. In particolare, il subtipo B delle cellule ricche in mitocondri, funzionano come scambiatori di Cl-/bicarbonato e vengono attivate da una diminuzione del volume endolinfatico. Dovrebbero rappresentare quindi la sede in cui ha inizio il meccanismo patogenetico che sostiene il difetto di udito. E’ stato ipotizzato che la perdita di funzione di pendrina a questo livello può risultare in un progressivo aumento di volume a cui segue un allargamento del labirinto membranoso e delle strutture ossee che lo contengono. Il danno provocato all’epitelio porta a un difetto di udito neurosensoriale. Questa condizione è simile a quella osservata in topi KO per SLC26A4, in cui il volume dell’endolinfa è aumentato e c’è una perdita del potenziale endococleare generato da canali del potassio localizzati nelle cellule intermedie. E’ stato dimostrato che un difetto di Pendrina comporta una perdita dei canali del Potassio KCNJ10 indotta dall’aumento di stress ossidativoconseguente all’aumento di fluidi endolinfatici e all’ipercidificazione dell’endolinfa.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fig. 4 Passaggi chiave della organificazione dello Iodio. Il passaggio dello Iodio dal tirocita alla colloide è regolato da Pendrina.

 

1) I entra (NIS) sotto forma di Ioduro (I-)
2) Viene trasportato (pendrina) verso il versante apicale
3) Ossidato in iodio...Nella Tiroide

Nella tiroide, Pendrina è espressa nella membrana apicale dei tirociti, dove regola il flusso di iodio nel follicolo tiroideo. Lo Iodio viene assorbito dai capillari che rivestono i follicoli tiroidei grazie al trasportatore a simporto di iodio e sodio (NIS) localizzato nella membrana basale dei tirocini, da cui viene trasportato alla membrana apicale per poi essere organificato nella colloide. In questo compartimento lo Iodio viene legato a residui di Tirosina per formare la tiroglobulina, che darà origine agli ormoni T3 e T4. Il passaggio dello Iodio dal tirocita alla colloide è regolato da Pendrina. Nei soggetti con sindrome di Pendred si osserva, in seguito alla somministrazione di Perclorato, un inappropriato rilascio di Iodio dai tirociti, in forma di tiroglobulina. Il test al Perchlorato (PDT) mostra però solo un parziale difetto di organificazione (PIOD) in accordo con i fenotipi non gravi, spesso eutiroidei, riscontrati nei pazienti. Questo ha fatto supporre che, in assenza della funzione di pendrina, il flusso di Iodio nella colloide possa avvenire attraverso uno o più sistemi di trasporto.

Nel rene

L’RNA messaggero di Pendrina è stato rilevato a livello dei dotti collettori corticali del rene e l’analisi immunoistochimica ha permesso di individuare che Pendrina è specificatamente localizzata nella membrana apicale delle cellule intercalate B e nonA-nonB. Nel rene, Pendrina sembra avere un ruolo nell’omeostasi acido-base sistemica mediante la secrezione di Bicarbonato nei tubuli collettori. Si è visto infatti che la sua espressione diminuisce in condizioni di ipocaliemia e aumenta in condizioni di alcalosi metabolica. Recentemente, inoltre, è stato studiato un possibile ruolo di Pendrina nell’ipertensione mediata da mineralcorticoidi in risposta a un limitato apporto di NaCl. In queste condizioni SLC26A4 viene sovraregolata per poter mantenere l’equilibrio acido-base e la conservazione di Cl- e acqua. La sua assenza comporta un difetto di assorbimento di NaCl dai tubuli collettori che risulta in ipertensione.

 

 

 

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Il gene in causa, PDS (attualmente chiamato SLC26A4) è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31)( Sheffield VC., ed Al19896; Coyle B., ed Al.,1996), è implicato sia nella sindrome di Pendred (Everett L.A.),che in una forma di sordità che rimane isolata: DFNB4(Li X.C., Usami S.). Il confine tra la sindrome di Pendred e la forma di sordità isolata DNFB4 è a volte difficile da definire poiché, all'interno di famiglie affette da Pendred, uno o più individui possono non sviluppare la lesione tiroidea(Van Hauwe P.). Mutazioni nello stesso gene causano anche la sindrome dell'acquedotto vestibolare allargato (EVAS), un'altra causa della sordità congenita; specifiche mutazioni hanno maggiori probabilità di causare l'EVAS, mentre altre sono più collegate con la sindrome di Pendred( Azaiez H, ed Al.,2007)

 

La prevalenza della sindrome di Pendred è stimata a 7-10 cas/ 100.000 nascite. La sordità ha la particolarità, quando non è molto profonda fin dall'inizio, di evolvere per gradi di peggioramento improvviso, seguiti da un recupero in genere parziale. Queste fluttuazioni sono estremamente invalidanti e angosciose per il bambino.

L'età di comparsa del gozzo tiroideo è variabile, il più delle volte, nel corso del secondo decennio di vita (da 6 a 37 anni con età media 14,9 anni nella recente casistica di Blons sul territorio francese) e in questa stessa casistica era associato un ipotiroidismo nel 77% dei casi(Blons H.). La sindrome di Pendred si presenta quindi come una sordità isolata per molti anni.

Segni e sintomi

La perdita dell'udito è spesso, anche se non sempre, presente sin dalla nascita e l'acquisizione del linguaggio può essere un problema significativo se la sordità è grave in età infantile. La perdita dell'udito peggiora in genere nel corso degli anni e la progressione può essere graduale. In alcuni casi lo sviluppo del linguaggio peggiora dopo un trauma cranico, dimostrando che l'orecchio interno è sensibile ai traumi; questa è una conseguenza degli acquedotti vestibolari allargati tipici di questa sindrome(Reardon W, et Al 1997) .La funzione vestibolare varia nella sindrome di Pendred e la presenza di vertigini possono essere una caratteristica di un trauma cranico minore. Il gozzo è presente nel 75% dei casi( Reardon W, et Al 1997).

 

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Un otorinolaringoiatra (un medico specializzato in malattie di orecchio, naso, gola, testa e collo) o una clinica genetista prenderà in considerazione la perdita, strutture dell'orecchio interno, e, talvolta, la tiroide udito nella diagnosi di sindrome di Pendred.

Lo specialista valuterà la tempistica, l'importo, e il tipo di perdita dell'udito. farà le seguenti domande quali:

  • "Quando è iniziata la perdita uditiva ?"
  • "E’ peggiorata nel tempo?",
  • "E 'successo all'improvviso o in stadi?".

La perdita uditiva precoce è una delle caratteristiche più comuni della sindrome Pendred; tuttavia, solo questo sintomo non significa che un bambino ha la condizione.

Lo specialista utilizzerà interni tecniche di imaging per le orecchie come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata (TAC) per cercare due caratteristiche della sindrome di Pendred. Una caratteristica potrebbe essere una coclea con troppo pochi giri. La coclea è la parte a forma di spirale dell'orecchio interno che converte il suono in segnali elettrici che vengono inviati al cervello. Una coclea sana ha due giri e mezzo, ma la coclea di una persona con sindrome di Pendred può avere solo uno giro e mezzo. Non tutte le sindrome di Pendred, tuttavia, hanno una coclea anormale.

Schema di normale orecchio interno e allargata acquedotto vestibolare, mostrando la coclea, sacco endolinfatico, dotto endolinfatico, acquedotto vestibolare, allargata acquedotto vestibolare, e ampliato sacco endolinfatico. L'orecchio interno



NIH Medical Arts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Una seconda caratteristica della sindrome di Pendred è un acquedotto vestibolare allargato (vedi figura). L'acquedotto vestibolare è un canale osseo che va dal vestibolo (parte dell'orecchio interno tra coclea e canali semicircolari) all'interno del cranio. All'interno l'acquedotto vestibolare è un tubo pieno di liquido chiamato il dotto endolinfatico, che termina con il sacco endolinfatico a forma di palloncino. Il dotto endolinfatico ed il sacculo di solito sono anche ingrandite.

Gli esperti non è consigliabile testare i livelli di ormone tiroideo nei bambini con sindrome di Pendred, poiché i livelli sono di solito normali. Alcuni bambini potrebbero essere dato un "test di washout perclorato", un test che determina se la tiroide sta funzionando correttamente. Anche se questo test è probabilmente il miglior test per determinare la funzione tiroidea nella sindrome Pendred, non è usato spesso ed è stato ampiamente sostituito da analisi genetiche. Le persone che hanno sviluppato un gozzo possono essere riferite ad un endocrinologo, un medico specializzato in disturbi ghiandolari, per determinare se il gozzo è dovuto alla sindrome di Pendred o ad altra causa. Gozzo è una caratteristica comune della sindrome di Pendred, ma molte persone che sviluppano un gozzo non hanno la sindrome di Pendred. Al contrario, molte persone che hanno la sindrome di Pendred non sviluppano mai un gozzo.

 

 

La diagnosi in età prenatale è effettuabile mediante un esame sul DNA di cellule fetali o mediante l’analisi dei villi coriali.

Successivamente con:

Valutazione audiologica con esami (OAEs, ABR, Impedenzometria, COR, ASSR, audiometria tonale e vocale, quando possibile);

TAC e/o RMN dell’orecchio;

Studio della funzionalità tiroidea ed esame ecografico ghiandolare;

Studio della funzionalità renale ed esame ecografico app urinario (anche se raramente si hanno anomalie);

Test al perclorato di K (Pertiroid);

Indagini genetiche (sequenziamento completo, incluse le regioni non tradotte del gene SLC26A4).

Dal punto di vista terapeutico non esistono trattamenti specifici per questo tipo di malattia. Non è possibile infatti, ad oggi, guarire dalle mutazioni del gene SLC26A4, dall’EVA o dalla Sindrome di Pendred, anche se la ricerca sta compiendo passi da gigante nell’ambito della terapia genica e delle cellule staminali.

È possibile però contrastare in maniera efficace e tempestiva i sintomi, tanto da permettere al paziente una vita del tutto normale. Per quanto riguarda l’ipoacusia, ovviamente, il trattamento è rappresentato dalla riabilitazione con protesi acustica o con impianto cocleare. Possono essere d’ausilio anche supporti del linguaggio Per quanto riguarda i disordini della tiroide, qualora dovessero essere presenti, previa valutazione specialistica dell’endocrinologo, è solitamente sufficiente una terapia farmacologica cronica sostitutiva con levo-tiroxina nei casi di gozzo ipotiroideo.

La TC delle rocche mette sempre in evidenza anomalie morfologiche dell'orecchio interno (dilatazione dell'acquedotto del vestibolo (Fig. 2 ), e a volte coclea incompleta e dilatata di tipo «Mondini») in modo quasi costante, ma queste anomalie possono essere monolaterali(Phelps P.D.).

ANATOMIA VESTIBOLARE

http://www.vincenzopiazza.it/immagini/audiometria%20tonale.jpg

La coclea ha normalmente due giri e mezzo, ma nella sindrome di Pendred, ci può essere 1 e mezzo giro solo, a causa della dilatazione abnorme di sacco endolinfatico.

 

http://www.em-consulte.com/showarticlefile/46663/ori-45498-02-miniature

Tiroide

Fig. 2 : Dilatazione dell'acquedotto del vestibolo (freccia) su una TC delle rocche in sezione assiale.

 

 

Le anomalie di organificazione dello iodio possono essere messe in evidenza con la scintigrafia tiroidea con test al perclorato: l'incorporazione degli ioduri alla molecola di tireoglobulina avviene in modo anormale e la somministrazione di perclorato, anione inorganico, induce un rilascio di ioduri non organificati. La misura della quantità di iodio radioattivo prima e dopo somministrazione di perclorato mostra una diminuzione superiore al 10%. Questo test può permettere di individuare una sindrome di Pendred prima della comparsa di gozzo nei pazienti con malformazione dell'orecchio interno. Tuttavia questo tipo di test non è né sensibile (normale in certi soggetti in alcune forme familiari) né specifica (positivo in particolare nella tiroidite di Hashimoto e nei pazienti con mutazioni dei geni della tiroide perossidasi o della tiroglobulina). Ha inoltre l'inconveniente di sottoporre il paziente a irradiazione.

Il gene responsabile della sindrome di Pendred è stato localizzato nel 1997 nella regione 7q31( Coyle B., Sheffield V.C.), ed è stato clonato da Everett e coll. (Everett L.A.).Il gene PDS codifica per la pendrina formata da 780 aminoacidi. A tutt'oggi sono state identificate più di cinquanta mutazioni nel gene PDS. Queste mutazioni sono ripartite nei 21 esoni del gene. Quattro di esse sono particolarmente frequenti, presenti sul 74% dei cromosomi trasferiti (Blons H., Coyle B.,). Mutazioni della PD S sono evidenziate nella grande maggioranza dei pazienti che presentano una sindrome di Pendred in Francia ed è sempre presente una dilatazione dell'acquedotto del vestibolo nei soggetti in cui sono identificate le due mutazioni(Blons H.).

APPROFONDIMENTO

GENE PENDRINA

GENE PENDRINA

 

 

 

 

 

 

 

 

Il gene SLC26A4 (SoLute Carrier; secondo altre fonti SLC viene da Solute Linked Carrier) costituito da 21 esoni, porta quindi alla formazione di una proteina, detta Pendrina, di 780 ami-noacidi, localizzata nella membrana cellulare (detta pertanto transmembrana) con la specifica funzione di trasportare soluti con carica negativa e nella fattispecie iodio (I-), cloro (Cl-) e bicarbonato (HCO3-); è detta anche trasportatore cloro/iodio sodio-indipendente e fa parte della famiglia 26 che ha il nome più generico di “scambiatori anio-nici multifunzione”.

 

FUNZIONE DELLA PENDRINA NELLA TIROIDEIl gene, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q21-34), pur essendo presente nel DNA di tutte le cellule, non è espresso ovunque, cioè la pendrina non si trova in tutte le cellule dell’organismo.

 

La Pendrina è espressa infatti nella tiroide, nell’orecchio interno e nel rene. Un suo difetto funzionale provoca compromissione nel trasporto di iodio, disfunzione tiroidea variabile e spesso gozzo. Il gozzo e l’ipotiroidismo si manifestano generalmente a partire dall’adolescenza ma possono presentarsi sin dalla nascita oppure apparire tardivamente.

Il gene potrebbe però essere responsabile anche di un tipo sordità isolata con assenza di gozzo e di ipotiroidismo.

Infatti alcuni classificano la condizione di Pendred in due sottotipi: quella sindromica, associata a disfunzione tiroidea e gozzo e quella non sindromica in cui vi è la dilatazione dell’acquedotto vestibolare senza ipertrofia/disfunzione ghiandolare tiroidea.

Nella Sindrome di Pendred, a livello dell’orecchio interno, si determina, con meccanismo diverso, disfunzione/danno delle cellule sensoriali della coclea, dove la pendrina è presente sia nelle membrane delle cellule di Deiters, di Claudius, del legamento spirale, del ganglio spirale e del solco esterno ma anche anche nel vestibolo e nel sacco endolinfatico.

 

 

 

COCLEA-GANGLIO SPIRALE ETC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nella coclea la pendrina è presente nella membrane cellulari del ganglio spirale, del legamento spirale, delle cellule di Claudius, di Dei-ters e del solco esterno. Legenda: 1. Inner hair cell; 2. Outer hair cell; 3. Interdental cells; 4. Inner sulcus cells; 5. Inner pillar cells; 6. Outer pillar cells; 7. Deiter’s cells; 8. Hensen cells; 9. Claudius cells; 10. Spiral ligament; 11. Spiral limbus; 12. Stria vascularis; 13. Spiral ganglion; 14. Auditory nerve; 15. Reissner’s membrane; 16. Tectorial membrane; 17. Basilar membrane; 18. External sulcus cells; 19. Spiral promi-nence; 20. Bony spiral lamina; 21. Reticular lamina; 22. Between IDC and TM; 23. Scala vestibuli; 24. Scala media; 25. Scala tympani

SCHEMA  FUNZIONE  PENDRINA

 

Sindrome di Pendred può essere trattata?

Le opzioni di trattamento per la sindrome di Pendred sono disponibili. Poiché la sindrome è ereditaria e può coinvolgere tiroide e problemi di equilibrio, molti specialisti possono essere coinvolti nel trattamento, tra cui un medico di base, un audiologo , un endocrinologo , un clinico genetista , un consulente genetico , un otorinolaringoiatra , e un logopedista .

Per ridurre il rischio di perdita dell'udito progressione, i bambini e gli adulti con sindrome di Pendred dovrebbero evitare sport di contatto, che potrebbero portare a lesioni alla testa; indossare una protezione per la testa quando è impegnato in attività come andare in bicicletta e sci, che potrebbe portare a lesioni alla testa; ed evitare situazioni che possono portare a barotrauma (e rapidi sbalzi di pressione), come le immersioni subacquee o il trattamento all'ossigeno iperbarico.

Sindrome di Pendred non è curabile, ma un team di medici lavoreranno insieme per favorire scelte informate circa le opzioni di trattamento. Essi possono anche aiutare le persone a prepararsi per una maggiore perdita di udito e di altre possibili conseguenze a lungo termine della sindrome.

I bambini con sindrome di Pendred devono iniziare il trattamento precoce di acquisire competenze di comunicazione, come imparare il linguaggio dei segni o discorso cued o imparare a usare un apparecchio acustico . La maggior parte delle persone con sindrome di Pendred avranno perdita abbastanza significativa da essere considerati ammissibili per un udito impianto cocleare . Un impianto cocleare è un dispositivo elettronico che viene inserito chirurgicamente nella coclea. Mentre un impianto cocleare non ripristinare o creare un udito normale, si aggira aree danneggiate dell'orecchio per fornire un senso dell'udito nel cervello. I bambini così come gli adulti hanno diritto a ricevere un impianto.

Le persone con sindrome di Pendred che sviluppano un gozzo bisogno di farla controllare regolarmente. Il tipo di gozzo trovato nella sindrome di Pendred è insolito perché anche se cresce in dimensioni, continua ancora a fare la normale quantità di ormone tiroideo. Tale gozzo è spesso chiamato un gozzo eutiroideo.

 

 

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www.audiologiainfantile.com Articolo del Dr. Castiglione A.

www.orpha.net

www.xagena.it

www.sin-italy.org

 

Sindrome di Usher

Documento senza titolo

    Sindrome di Usher La sindrome Graefe-Usher La sindrome sordità-retinite pigmentosa La sindrome Hallgren

 

Che cos'è la sindrome di Usher?

Storia.

      Quanto è diffusa la sindrome di Usher?

            Che cosa provoca la sindrome di Usher?

            Quali sono le caratteristiche dei tre tipi di sindrome di Usher?

      Quali geni sono legati alla sindrome di Usher?

      Come viene diagnosticata la sindrome di Usher?

      Come le persone ereditano la sindrome di Usher?

            È  disponibile un test genetico per la sindrome di Usher?

            Che trattamento è disponibile per la sindrome di Usher?

            Implicazioni psicosociali della sindrome di Usher.

            Il ruolo dell’ audiologo.

                       Altre forme di ipoacusia  associate a perdita della vista.

            Casi individuali .

            Bibliografia.

 

 

Che cos'è la sindrome di Usher? Fig.1

- trasmissione autosomica recessiva

- sordità neurosensoriale congenita (raramente progressiva)

- retinite pigmentosa (RP)

- eterogeneità genetica - Tipi I, Il, III

 

Sindrome di Usher

 

Modalità di trasmissione

   Tipo di deficit  uditivo

Anomalie associate

3-5% delle

sordità

18% delle

retiniti

pigmentose

50% dei pz

sordo-ciechi

A. R.

Eterogeneità genetica

(fenomeno per cui mutazioni in loci genetici diversi possono avere lo stesso effetto fenotipico) 12 loci genici e 9 geni

identificati come

causa di S. di Usher

Tipo 1 ipoacusia

neurosensoriale

congenita profonda

 

 

Tipo 2 (>50%) ipoacusia

congenita

neurosensoriale da

moderata a profonda, in caduta sulle frequenze acute

 

Tipo 3 (rara) ipoacusia

neurosensoriale che

evolve nel tempo fino a profonda

 

 

1 Retinite pigmentosa ad insorgenza nella prima decade

Areflessia vestibolare

Ritardo motorio

 

2Retinite pigmentosa ad insorgenza

nella seconda decade

Normale funzione vestibolare

 

 

3Retinite pigmentosa che si

manifesta solitamente alla pubertà

Funzione vestibolare variabilmente

affetta

 

 

 

 

 

La sindrome di Usher è una condizione genetica che comporta la perdita dell'udito neurosensoriale e retinite pigmentosa (RP) ,è il tipo più comune di perdita di udito autosomica recessiva sindromica. Sebbene sia considerata una malattia rara, è la causa più frequente di sordo-cecità negli esseri umani.   Una sindrome è una malattia o un disturbo che ha più di una caratteristica o sintomo. Quando la perdita dell'udito è accompagnata da altri riscontri clinici, è spesso classificato come una sindrome, e ci sono più di 400 tali sindromi descritte da Gorlin, Torell, e Cohen (1995). la sindrome di Usher è una condizione caratterizzata da perdita progressiva dell'udito o sordità e perdita della vista da retinite pigmentosa (RP). Esistono molte forme di s di Usher, ma tre casi su quattro rientrano nel I tipo Questo si presenta con una sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo motorio di deambulazione (attorno a 18-24 mesi), e retinite che si manifesto più tardivamente, ma sempre nell’infanzia, I primi sintomi visivi consistono in difficoltà visive in penombra, spesso evidenti solo nella seconda decade d’età, ma un esame del fondo oculare ed un elettroretinogramma, possono essere diagnostici anche in età infantile Questa forma richiede una diagnosi precoce, entro i 2-3 anni, perché un impianto cocleare può ridurre di molto le difficoltà comunicative dovute al sommarsi di difetto uditivo e visivo .Nella s di Usher tipo Il la sordità è meno grave, stabile, prevalentemente sulle frequenze acute Anche la retinite interviene più tardivamente ed i difetti vestibolari sono assenti .Nella s di Usher tipo III la sordità è progressiva, mentre i sintomi vestibolari e la retinite pigmentosa insorgono in età variabili .Sono stati localizzarti 11 geni diversi responsabili di queste forme, dei quali otto identificati: 5 per il tipo I, due per il tipo Il, uno per il tipo III. La maggior parte delle s. di Usher sono causate da mutazioni dei geni MYO7A, CDH23, USH2A che codificono per proteine importanti per la costituzione delle cellule cigliate e della matrice extracellulare della coclea. La condizione prende il nome da un oculista britannico, CH Usher, che in un articolo nel 1914 descrisse diversi casi in cui si è sottolineato il legame tra sordità congenita e RP. Tuttavia, nel lontano 1860 lavoratori, come von Graef Lo screening uditivo neonatale ha ridotto l'età di identificazione dei bambini con perdita uditiva 12-18 mesi a 6 mesi o meno (Harrison & Rousch, 1996), ma la diagnosi di sindrome di Usher, con la sua devastante perdita della vista, tipicamente ritardi 5-10 anni dietro l'identificazione della perdita dell'udito (Kimberling & Lindenmuth, 2007). Così, mentre i genitori imparano di perdita uditiva del loro bambino relativamente presto, senza diagnosi differenziale si procede con le decisioni critiche relative all'intervento, comunicazione e opzioni educative ignari che il loro bambino finirà per essere cieco. A causa dello screening uditivo neonatale, audiologi sono spesso contatto primario della famiglia. Pertanto, audiologi sono in grado di migliorare i risultati di diagnosi differenziali per i bambini con sindrome di Usher. Questo articolo è rivolto ad accrescere la comprensione audiologi 'della presentazione audiologico e visivo, criteri diagnostici e strategie di intervento coinvolti con la sindrome di Usher.

 

 

Storia 

La sindrome di Usher è chiamato dopo l'oculista scozzese Charles Usher , che ha esaminato la patologia e la trasmissione di questa malattia nel 1914 sulla base di 69 casi.  Tuttavia, è stato descritto nel 1858 da Albrecht von Gräfe , (un pioniere della moderna oftalmologia) e Liebreich a Berlino erano a conoscenza del legame tra sordità congenita e RP, soprattutto nei matrimoni consanguinei..  Egli ha riferito il caso di un paziente sordo con retinite pigmentosa , che aveva due fratelli con gli stessi sintomi. Tre anni più tardi(1861), uno dei suoi studenti, Richard Liebreich , ha esaminato la popolazione di Berlino che avevano  sordità con retinite pigmentosa. Liebreich ha notato che la sindrome di Usher era di tipo recessivo, dal momento che i casi di combinazioni cieco sordità si sono verificati in particolare nei fratelli dei matrimoni consanguinei o in famiglie con pazienti in diverse generazioni. Le sue osservazioni hanno fornito le prime prove per la trasmissione accoppiata di cecità e sordità, dal momento che non potrebbe essere trovati casi isolati delle due patologie negli alberi genealogici.

 

 

La perdita della vista è causata da una malattia dell'occhio chiamata retinite pigmentosa (RP), che colpisce lo strato di tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell'occhio (retina). Perdita della vista si verifica in quanto le cellule della retina che rilevano la luce si deteriorano gradualmente. Di solito, i bastoncelli della retina sono i primi ad essere interessati, con conseguente precoce cecità notturna e la graduale perdita di visione periferica. In altri casi, si verifica, la degenerazione precoce dei coni della macula, portando ad una perdita di acuità centrale. In alcuni casi, è risparmiata la visione foveale, portando ad una "visione a ciambella"; visione centrale e periferica sono intatti, ma un anello esiste intorno alla regione centrale in cui visione è compromessa . Inizia  prima la perdita della  visione notturna, cecità notturna, questo disturbo può anche essere accoppiato alla difficoltà ad adattarsi alla luce intensa od a rapidi cambiamenti delle condizioni di luce, seguita da punti ciechi che si sviluppano nella visione laterale (periferica). Nel corso del tempo, questi punti ciechi si ingrandiscono e si fondono per produrre una visione a tunnel. In alcuni casi di sindrome di Usher, la visione è ulteriormente compromessa dalla opacità del cristallino dell'occhio (cataratta). Molte persone con retinite pigmentosa mantiene una certa visione centrale per tutta la vita, però.

 

 

    Quanto è diffusa la sindrome di Usher?

    Si pensa che  la sindrome di Usher  possa  essere responsabile dal 3 per cento, al 6 per cento di tutta la sordità infantile e circa del 50 per cento dei casi di sordità-cecità negli adulti. Si stima che la sindrome Usher di I tipo colpisce  almeno 4 individui ogni 100.000 persone.  Negli Stati Uniti, i tipi 1 e 2 sono i tipi più comuni. Insieme, essi rappresentano circa il 90 al 95 per cento di tutti i casi di bambini che hanno la sindrome di Usher. Può essere ancora più comune in alcune popolazioni etniche, come nelle etnie  di ascendenza ebraica Ashkenazi (dell'Europa centrale e orientale) e nella popolazione Acadian in Louisiana. Si  pensa che la sindrome di Usher di II Tipo sia la forma più comune, anche se la frequenza di questo tipo è sconosciuto. Nella maggior parte delle popolazioni la sindrome di Usher di Tipo III rappresenta solo una piccola percentuale di tutti i casi di sindrome di Usher. Questa forma della malattia ,tuttavia, è più comune nella popolazione finlandese, dove rappresenta circa il 40 per cento di tutti i casi.

 

 

           I ricercatori hanno individuato tre principali tipi di sindrome di Usher, designati come tipo I, II, e III. Questi tipi si distinguono per la loro gravità e l'età in cui i segni ei sintomi compaiono. Il tipo I è ulteriormente suddivisa in sette distinti sottotipi, indicati come tipi IA/IG. La sindrome di Usher di tipo II ha almeno tre sottotipi descritti, designati come tipi IIA, IIB e IIC.        

 

Immagine di due retina

Fig. 1:Fotografia della retina di un paziente con la sindrome di Usher (a sinistra) rispetto ad una retina normale (a destra). Il nervo ottico (freccia) sembra molto chiaro, i vasi (stelle) sono molto sottili e non vi è pigmento caratteristico, chiamato spicole ossee (doppie frecce).

 

AccesAudio_Nov09_Figure201Illustrazione mostrando che due genitori portatori avranno un 1 possibilità su 4 di avere un bambino con la malattia, a 2 possibilità su 4 di avere un bambino che è un vettore, e un 1 possibilità su 4 di avere un bambino che non ha il disturbo né è un vettore. Fig.2a/b

Le malattie genetiche possono essere causate da un cambiamento (s) in un gene. Ogni individuo ha due copie dello stesso gene. Malattie genetiche vengono ereditate in modi diversi. La sindrome di Usher è una malattia recessiva.Fig.2a/b

Mezzi Recessiva:

  • una persona deve ereditare un cambiamento nello stesso gene da ciascun genitore per avere il disturbo
  • una persona con un gene mutato non ha il disturbo, ma può passare sia il mutato o il gene invariata al suo bambino

Un individuo con la sindrome di Usher solito:

  • ha ereditato un cambiamento nello stesso gene da ciascun genitore

Un individuo che ha una cambiata Usher gene sindrome è chiamato un vettore. Quando due portatori dello stesso gene sindrome di Usher hanno un figlio insieme, con ogni nascita c'è un:

  • 1-in-possibilità su 4 di avere un bambino con la sindrome di Usher
  • 2-in-possibilità su 4 di avere un bambino che è un vettore
  • 1-in-possibilità su 4 di avere un bambino che non ha né la sindrome di Usher non è un vettore

 

 

          

 Che cosa provoca la sindrome di Usher?

           Sindrome di Usher è ereditata, il che significa che si passa dai genitori ai figli attraverso i geni. Geni sono localizzati in quasi ogni cellula del corpo. I geni contengono le istruzioni che dicono le cellule cosa fare. Ogni persona eredita due copie di ogni gene, uno da ciascun genitore. A volte i geni sono alterati o mutati. Geni mutati possono indurre le cellule a agire in modo diverso rispetto al previsto.

            La sindrome di Usher è ereditata come carattere autosomico recessivo. Il termine autosomica significa che il gene mutato non è situato su uno dei cromosomi che determinano il sesso di una persona; in altre parole, maschi e femmine possono avere la malattia e può passarlo insieme ad un bambino. La parola recessiva significa  che, per avere la sindrome di Usher, una persona deve ricevere una forma mutata del gene sindrome di Usher da ciascun genitore. Se un bambino ha una mutazione in un gene (sindrome Usher), ma l'altro gene è normale,  si prevede che avrà un udito ed una  visione normale '. Le persone con una mutazione in un gene che può causare una malattia autosomica recessiva sono chiamati vettori, perché "portano" il gene con una mutazione, ma non mostrano sintomi del disturbo. Se entrambi i genitori sono portatori di un gene mutato per la sindrome di Usher, avranno una probabilità su quattro di avere un figlio con la sindrome di Usher con ogni nascita.

          Di solito, i genitori che hanno un udito normale e la visione non sanno se sono portatori di una mutazione del gene (sindrome di Usher). Attualmente, non è possibile determinare se una persona che non ha una storia familiare di sindrome di Usher è un vettore.

 

 

          

           Quali sono le caratteristiche dei tre tipi di sindrome di Usher?

           Tipo 1

I bambini con diabete di tipo 1, e sindrome di Usher nascono completamente sordi ( Fig. 3a)  o perdono gran parte della loro udito entro il primo anno di vita ed hanno gravi problemi di equilibrio. La perdita progressiva della vista ,causata dalla retinite pigmentosa, si manifesta durante l'infanzia. Questo tipo di sindrome di Usher comprende anche problemi dell'orecchio interno che influenzano l'equilibrio. I genitori dovrebbero consultare il proprio medico e altri professionisti della salute dell'udito il più presto possibile per determinare il miglior metodo di comunicazione per il loro bambino. L'intervento dovrebbe essere introdotto presto, durante i primi anni di vita, in modo che il bambino può approfittare della finestra unica di tempo durante il quale il cervello è più ricettivo per l'apprendimento delle lingue, sia parlato o firmato. Se un bambino viene diagnosticato con il tipo 1, sindrome di Usher presto, prima che lui o lei perde la capacità di vedere, quel bambino ha maggiori probabilità di beneficiare di tutta la gamma di strategie di intervento che possono aiutare lui o lei di partecipare più pienamente nelle attività della vita.

La funzionalità vestibolare è caratterizzata da areflessia nella sindrome di Usher Tipo I  ,a causa dei problemi di equilibrio associati alla sindrome di Usher di tipo 1, i bambini con questo disturbo di solito associato a areflessia vestibolare e ritardo nelle tappe dello sviluppo, come nel controllo del capo e nell'acquisizione della stazione seduta e della deambulazione autonoma, sono lenti a sedersi senza supporto e di solito non camminano autonomamente prima dei 18 mesi di età(Moller, Kimberling, Davenport, Priluck, & White, 1989). Questi bambini di solito iniziano a sviluppare problemi di visione nella prima infanzia, quasi sempre dal momento in cui raggiungono 10 anni. Questa forma richiede una diagnosi precoce, entro i 2-3 anni, perché un impianto cocleare può ridurre di molto le difficoltà comunicative dovute al sommarsi di difetto uditivo e visivo 

Problemi di visione più spesso iniziano con difficoltà a vedere di notte, Cecità notturna è tipicamente appare a 10 anni, quindi questi bambini possono avere paura del buio e sono spesso descritti come goffi perché urtano, o inciampare. Il deterioramento significativo del campo visivo e l'acutezza inizia tra la seconda e la terza decade di vita, con la cataratta essendo una complicanza comune (Edwards, Fishman, Anderson, Boschetto, e Derlackie, 1998; Piazza, Fishman, Sugata, Derlacki, e Anderson, 1986; A. Sadeghi, Eriksson, Kimberling, Sjostrom, e Moller, 2006) ma tendono a progredire rapidamente fino a quando la persona è completamente cieco.

 

AccesAudio_Nov09_202a

Fig. 2a. Tipici risultati audiometrici nella sindrome di tipo 1 Usher.

 

 

 

 

         

 

            Tipo 2

La sindrome di Usher di tipo 2 (circa il 60% dei casi), è caratterizzata da perdita dell'udito dalla nascita Fig.2b ,(la sordità è meno grave, stabile, prevalentemente sulle frequenze acute) e progressiva perdita della vista che inizia in adolescenza o in età adulta e solitamente il quadro è meno grave rispetto al  1 tipo, non associata a alterazioni vestibolari,. La perdita di udito associata a questa forma di sindrome di Usher varia da una forma lieve ad una  grave e colpisce soprattutto i toni alti. I bambini affetti hanno problemi di udito, suoni del linguaggio morbido elevate, come quelle delle lettere S e t. Il grado di perdita dell'udito varia all'interno e tra le famiglie con questa condizione. A differenza di altre forme di sindrome di Usher, le persone con diabete di tipo II non hanno problemi di equilibrio causata da problemi dell'orecchio interno.

AccesAudioNov09202b

Figura 2b. Tipici risultati audiometrici di tipo II sindrome di Usher.

 

 

        

            Tipo 3

I bambini con sindrome di Usher tipo 3 (<3% dei casi, diffusa soprattutto nelle popolazioni Finlandesi e negli Ebrei Ashkenaziti), hanno un udito normale alla nascita, che progredisce durante l'adolescenza ,dopo lo sviluppo del linguaggio,  richiedono apparecchi acustici con l'età adulta, la sordità è progressiva, l’ipoacusia è simile a quella descritta per il tipo II ,ma compare attorno ai 3-5 anni e presenta una progressività nel corso degli anni (Kumar et al.. 1984).la perdita dell'udito e  perdita della vista sono progressivi a partire dai primi decenni di vita a differenza delle altre forme di sindrome di Usher. Sebbene la maggior parte dei bambini con il disturbo hanno un equilibrio normale o quasi normale, alcuni possono sviluppare problemi di equilibrio in seguito, la disfunzione vestibolare si ha nella metà dei casi, i pazienti presentano un quadro variabile caratterizzato da progressivo peggioramento (Fishman. 1979: Fishman et al.. 1983). Con la mezza età, gli individui più colpiti sono sordi. Anche la perdita della vista causata dalla retinite pigmentosa si sviluppa nella tarda infanzia o nell'adolescenza. Le persone con sindrome di Usher di tipo III possono anche avere difficoltà con l'equilibrio a causa di problemi dell'orecchio interno. Questi problemi variano tra gli individui affetti,  Nella s di Usher tipo III i bambini hanno un udito normale alla nascita, mentre i sintomi vestibolari e la retinite pigmentosa insorgono in età variabili

 

 

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3

Udito

Sordità profonda in entrambe le orecchie dalla nascita

Da moderata a grave perdita di udito dalla nascita

Normali alla nascita;progressiva perdita durante l'infanzia o adolescenza

Visione

Diminuzione della visione notturna prima dei 10 anni

Visione notturna Diminuzione inizia nella tarda infanzia o adolescenza

Varia in gravità; problemi di visione notturna spesso iniziano negli anni dell'adolescenza

Vestibolare
funzione )

Problemi di equilibrio dalla nascita

Normale

Normale al caso quasi normale, di successivi problemi

 

 

    Quali geni sono legati alla sindrome di Usher?

    Mutazioni nel CDH23, CLRN1, GPR98, MYO7A, PCDH15, USH1C, USH1G, ei geni USH2A causano la sindrome di Usher.

    I geni legati alla sindrome di Usher forniscono istruzioni per fare proteine ​​che svolgono ruoli importanti nella udito normale, equilibrio, e la visione. Funzionano nello sviluppo e nel mantenimento delle cellule ciliate, che sono cellule sensoriali dell'orecchio interno che aiutano a trasmettere segnali di movimento del suono e al cervello. Nella retina, questi geni sono coinvolti nel determinare la struttura e la funzione delle cellule sensibili alla luce bastoncelli e coni. In alcuni casi, l'esatto ruolo di questi geni in ascolto e visione è sconosciuta. La maggior parte delle mutazioni responsabili della sindrome Usher portare ad una perdita di cellule ciliate nell'orecchio interno e una graduale perdita di coni e bastoncelli della retina. La degenerazione di queste cellule sensoriali provoca perdita di udito, problemi di equilibrio, e la perdita di visione caratteristica di questa condizione.

    Usher sindrome tipo che posso derivare da mutazioni nel CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1C, o geneUSH1G. Almeno altri due geni identificati anche causare questa forma di sindrome di Usher.

    La sindrome di Usher di tipo II è causata da mutazioni in almeno quattro geni. Solo due di questi geni,USH2A e GPR98 (chiamato anche VLGR1), sono stati identificati.

    Le mutazioni in almeno due geni sono responsabili della sindrome di Usher tipo III; tuttavia, CLRN1 è l'unico gene che è stato identificato.

    Per saperne di più sul CDH23 , CLRN1 , GPR98 , MYO7A , PCDH15 , USH1C , USH1G , e USH2Ageni.

 

    Nella sindrome di Usher tipo I sono stati identificati 7 sedi di linkage e 4 geni (MYO7A. USH1C. CDH23. PCDH15) a carico dei quali sono state osservate varie mutazioni, con sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo della deambulazione (deambulazione dopo 18 mesi) e retinite che si sviluppa durante l'infanzia. I primi segni visivi sono dei disturbi della visione in penombra, spesso verso l'inizio del secondo decennio di vita, ma l'esame sistematico del fondo dell'occhio può consentire la diagnosi molto prima di questa età, fin dai 3-4 anni. L'esame più precoce è l'elettroretinogramma, patologico prima dei primi segni nel fondo dell'occhio. La sindrome di Usher di tipo I è un'indicazione all'impianto cocleare precoce per ottenere una comprensione del linguaggio senza lettura labiale in questi bambini che, in età adulta, avranno una rilevante compromissione visiva. Porre la diagnosi attraverso l'esame del fondo dell'occhio a 4 anni è quindi già una situazione tardiva. In linea di principio l'esame oftalmologico esteso al fondo dell'occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell'adulto sordi, e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell'occhio è normale    La funzionalità vestibolare è caratterizzata da areflessia nella sindrome di Usher Tipo I  ,da normoreflessia nella sindrome di Usher Tipo II e da risposte che vanno progressivamente peggiorando nella sindrome di Usher Tipo III (Kumar et al. 1984: Möller et al.. 1989)

    Nella sindrome di Usher tipo II sono state osservate varie mutazioni a carico dii gene (USH2A); tuttavia è verosimile che vi sia una eterogeneità genetica dal momento che sono state identificate 2 ulteriori sedi di linkage, la sordità è in media grave, non progressiva, predominante sulle frequenze acute, la retinite un poco più tardiva e i segni vestibolari assenti. Nella Usher tipo III è stato recentemente individuato 1 gene (USH3) a carico del quale sono state osservate varie mutazioni (Tab. III). la sordità è progressiva, i segni vestibolari e l'età di inizio della retinite sono variabili (per una rassegna, vedi [Grøndahl J (1987). 8]).

 A tutt'oggi sono stati localizzati 12 geni diversi responsabili di queste forme Geni e le proteine che  codificano sono stati identificati per 7 dei 12 loci., cinque per la sindrome di Usher tipo I, due per il tipo II e uno per il tipo III (Tabella II/III). MYO7A e CDH23 rappresentano rispettivamente il 30 e 29% dei casi di Usher tipo I e USH2A il 40% dei tipi II(Ouyang X.) La diagnosi molecolare non è eseguita di routine e la diagnosi è essenzialmente clinica.

    I geni che causano la sindrome di Usher sono MY07A, USH1C, CDH23, PCDH15,e SANS, che causa USH1, USH2A (che causa USH2 ), e USH3A (che provoca USH3 ). Una mutazione, denominata R245X, del PCDH15 gene può rappresentare una grande percentuale di USH1 casi in Ashkenazi popolazione ebraica di oggi La maggior parte delle s. di Usher sono causate da mutazioni dei geni MYO7A, CDH23, USH2A che codificano per proteine importanti per la costituzione delle cellule cigliate e della matrice extracellulare della coclea.

 

 

 

http://www.carlomasci.it/patologie/retinitepigmentosa/rp.JPG

http://media.benessereblog.it/2/2ee/Sindrome-di-usher-udito.jpg

http://eyewiki.aao.org/images/1/d/d8/Retinitis_Pigmentosa_fundus.jpg

http://3.bp.blogspot.com/-NUyK9FHtN_c/UeMYcKQyp7I/AAAAAAAABGM/yTZPIv9SxAg/s1600/USHER+1.jpg

 

    Tab, II. Genetica della s, di Usher.

 

Locus

 
Localizzazione

Gene

Marker
di screening

Most lmportant Reference

OMIM
Entry

USH1A

14q32

Unknown

D14S250, D14S260, D14S292, D14S78

Kaplan et al., 1992

276900

USH1B

11q135

MYO7A

Di 1S906, Dl 1S911, D11S52, OMP-CA

Weil et al,1995

276903

USH1C

hp15.1

USH1C

D11S902,D11S921, D11S899,D11S861

Smith et al,, 1992
Verpyetal,2000
Bitner-Glindzicz et aL,
2000

276904

USH1D

10q

CDH23

D10S529, D10S202, D10S573

Wayne et al,, 1996
Bork et al., 2001
Bolz et al,, 2001

601067

USH1E

21q

Unknown

D21S1884,
D21S1257,
D21 2S265,
D21S1258

Chaib et al, 1997

602097

USH1F

10q2122

PCDH15

D10S199, D10S578, D10S596

Ahmed et aL, 2001
Alagramam et al.,,
2001

602083

USH1G

17q24-25

Unknown

 

Mustapha et al.., 2002

 

USH2A

1q41

USH2A

D1S229, D1S490, D1S237, D1S474

Kimberling et al,
1990
Eudy et al., 1998

276901

USH2B

3p2324..2,

Unknown

D3S1578, D3S3647, D3S3658

Hmani et al,, 1999

276905

USH2C

5q14.3-q21.3

Unknown

D5S428, D5S421

Pieke-Dahl et al., 2000

605472

USH 3

3q21-q25

USH3

D3S1299, D3S1555, D3S1280, D3S1 279

Sankila et al, 1995 Joensuu et al., 2001

276902
606397

 

 

        Geni associati con la sindrome di Usher Tab, III.

 

Tabella 1: geni collegati alla sindrome di Usher

Tipo 

Freq  [ 16 ]

Gene locus 

Gene

Proteina 

Funzione 

Dimensioni (AA) 

UniProt

OMIM

USH1B

39-55%

11q 13.5

MYO7A

Myosin VIIA

Proteina del motore

2215

Q13402

276.900

USH1C

6-7%

11p 15.1-p14

USH1C

Harmonin

Proteina PDZ dominio

552

Q9Y6N9

276.904

USH1D

19-35%

10q 21-q22

CDH23

Cadherin 23

Adesione cellulare

3354

Q9H251

601.067

USH1E

raro

21q 21

?

?

?

?

?

602.097

USH1F

11-19%

10q 11.2-Q21

PCDH15

Protocadherin 15

Adesione cellulare

1955

Q96QU1

602.083

USH1G

7%

17q 24-q25

USH1G

SANS

Proteina scaffold

461

Q495M9

606.943

USH2A

80%

1q 41

USH2A

Usherin

Transmembrane linkage

5202

O75445

276901

USH2C

15%

5q 14.3-q21.1

GPR98

VLGR1b

Molto grande GPCR

6307

Q8WXG9

605.472

USH2D

5%

9q 32-q34

DFNB31

Whirlin

Proteina PDZ dominio

907

Q9P202

611.383

USH3A

100%

3q 21-q25

CLRN1

Clarin-1

Shaping Synaptic

232

P58418

276.902

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Come viene diagnosticata la sindrome di Usher?

Poiché la sindrome di Usher colpisce l'udito, equilibrio, e la visione, la diagnosi del disturbo di solito include la valutazione di tutti e tre i sensi. Misure comportamentali e oggettive del sistema uditivo sono tecniche  familiari per l'audiologo. Proprio come con le misure acustiche, la valutazione della funzione visiva può essere comportamentale (cioè, l'acuità e campo visivo) o oggettiva. Una videoelectronistagmografia (VNG) che misura i movimenti involontari degli occhi  potrebbe evidenziare dei problemi di equilibrio. I tests obiettivi comprende l'esame diretto della retina, dove un oculista troverà vasi sanguigni scoloriti, un pallore cereo, e grumi di cellule retiniche morte chiamati spicole ossee (Carr & Noble, 1981). Tuttavia, questi risultati fisici non sono evidenti fino a ben dopo che il paziente è sintomatico. La prova definitiva di RP è un elettroretinogramma (ERG). Come una risposta uditivi del tronco encefalico, l'ERG è una risposta evocata ma dai coni e bastoncelli della retina. Poiché il test richiede l'inserimento di una lente a contatto matrice / elettrodo, anestesia generale è necessaria per i bambini, mentre farmaci topici possono essere utilizzati con gli adulti. Anche se un bambino può avere una visione ancora relativamente buona, l'ERG sarà ridotto o assente quando sindrome RP / Usher è presente. Vi è qualche evidenza che mentre la perdita di ampiezza del  ERG è simile tra Usher tipo I e tipo II, il ritardo implicito si può distinguere tra i tipi (Seeliger, Zrenner, Apfelstedt-Sylla, e Jaissle, 2001). Un ERG presenta un vantaggio diagnostico distinto che sarà anormale molto prima dei segni fisici di morte cellulare (spicole ossee) che compaiono sulla retina. Questo spiega perché un oculista spesso non fa la diagnosi con un giovane paziente, in quanto il bambino si esibirà bene nel test dell'acuità visiva e le sue retine sotto esame diretto appariranno normali.

Valutazione degli occhi può includere un test del campo visivo per misurare la visione di una persona periferica, un elettroretinogramma (ERG) per misurare la risposta elettrica delle cellule fotosensibili dell'occhio, e un esame della retina per osservare la retina e altre strutture nella parte posteriore l'occhio.  La diagnosi precoce della sindrome di Usher è molto importante.  Prima che i genitori sanno che  il loro bambino ha la sindrome di Usher, prima  il bambino potrà  iniziare  programmi di formazione educativa speciali per gestire la perdita di udito e della vista.

 

 

 

     Come le persone ereditano la sindrome di Usher? APPROFONDIMENTO

      Questa condizione è ereditata come carattere autosomico recessivo, il che significa che entrambe le copie del gene in ogni cellula hanno mutazioni. I genitori di una persona con una malattia autosomica recessiva portano ciascuno una copia del gene mutato, ma in genere non mostrano segni e sintomi della malattia.

    Dove posso trovare informazioni circa la diagnosi o la gestione della sindrome di Usher?

    Tali risorse riguardano la diagnosi o il trattamento della sindrome di Usher e possono includere    fornitori di trattamento.

 

 

 

  

   È  disponibile un test genetico per la sindrome di Usher?

   Finora, sono stati trovati 11 loci genetici (un segmento del cromosoma in cui si trova un certo gene) per causare la sindrome Usher, e sono stati individuati nove geni che causano la malattia. Sono:

  • Tipo 1 La sindrome di Usher: MY07A, USH1C, CDH23, PCDH15, SANS
  • Tipo 2 La sindrome di Usher: USH2A, VLGR1, whrn
  • Tipo 3 sindrome di Usher: USH3A

Con così tanti possibili geni coinvolti nella sindrome di Usher,i test genetici per la malattia non possono sono effettuati  in modo capillare. La diagnosi di sindrome di Usher è di solito effettuata attraverso i tests dell'udito, dell'equilibrio, e della visione. Il test genetico per alcuni dei geni identificati è clinicamente disponibile. Per conoscere i laboratori che effettuano test clinici, visitare il sito Web www.GeneTests.org e cercare la directory laboratorio digitando il termine "sindrome di Usher". Il test genetico per ulteriori geni sindrome di Usher potrebbe essere disponibile attraverso studi di ricerca clinica. Per informazioni sulle sperimentazioni cliniche che includono il test genetico per la sindrome di Usher, visitare il sito Web www.clinicaltrials.gov e digitare il termine di ricerca "sindrome di Usher" o "test genetici Usher".

 

 

 

     Condotta da tenere

           L'esame oftalmologico esteso al fondo dell'occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell'adulto sordi e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell'occhio è normale. La diagnosi precoce è molto importante al fine del programma terapeutico-riabilitativo. La prognosi infatti è caratterizzata dalla comparsa di una cecità attorno ai 3 0-40 anni di età che andrà a sommarsi al deficit uditivo. compromettendo notevolmente il grado di autonomia del soggetto

 

   

           Che trattamento è disponibile per la sindrome di Usher?

           Attualmente non esiste un trattamento medico per prevenire, rallentare la progressione della, o inibire la trasmissione di sindrome di Usher. Impianto cocleare è una valida opzione provata per le persone con sindrome di Usher. Gli individui con tipo I sono candidati dalla nascita, mentre quelli con tipo II o III può diventare candidati nel corso del tempo. Qualità significativo di miglioramento della vita sono state dimostrate per i bambini con sordità congenita che ricevono impianti cocleari (Schorr, Roth, e Fox, 2009), e l'impianto è stato dimostrato come benefico per i bambini sordi con una varietà di disabilità associate (Berrettini et al., 2008). Perché la perdita dell'udito nella sindrome di Usher è cocleare in natura, l'impianto cocleare è una raccomandazione ragionevole e ha, di fatto, dimostrato di beneficiare funzionamento uditiva e sociale dei bambini con sindrome di Usher tipo I (Damon, Pennings, Snik, e Mylanus 2006 ; Liu et al, 2008)..

            Ad oggi non esiste alcun trattamento per la RP. Molti individui mantengono un piccolo campo visivo utilizzabile anche in quinta o sesta decade di vita. Vi sono prove preliminari che i fattori ambientali e dietetici possono aumentare la longevità di visione utilizzabile. Questi includono proteggere la retina dalla luce ultravioletta indossando 100% UVA / UVB occhiali da sole e mantenere la salute globale ottimale. L'esercizio fisico e la dieta, come ad esempio a base di pesce ricco di omega-3, sono stati anche suggeriti (Berson, 2000). Gli studi sulla vitamina A e acido docosaesaenoico (DHA) trattamenti hanno creato qualche polemica (Massof & Finkelstein, 1993) e fino ad oggi sono stati solo condotti su persone con RP non sindromica e alcuni Usher di tipo II pazienti (Berson et al sentite., 1993, 2004a , 2004b). I pazienti devono essere avvertiti concernente una supplementazione di vitamina perché consumano troppo può causare ipervitaminosi conseguente cecità, mancanza di crescita, e anche la morte. Le donne e le donne incinte che possono diventare incinte non dovrebbero utilizzare integratori come la vitamina A, perché possono causare difetti alla nascita nel feto.

 

           Implicazioni psicosociali della sindrome di Usher

            La perdita sensoriale duale, in particolare la perdita progressiva della vista, presenta molteplici sfide per le persone con sindrome di Usher e le loro famiglie. In genere la perdita dell'udito è stata affrontata e le decisioni sono state fatte sulla metodologia di comunicazione. Una cultura identità Deaf può essere stata stabilita prima conoscenza della perdita della vista imminente. I genitori sono spesso sopraffatti dalla seconda diagnosi e credono che dovrebbero proteggere i loro figli da questa informazione fino a tardi. Nel frattempo, il bambino può sospettare qualcosa ed avere ancora più paura perché lui o lei non capisce. Condivisione di informazioni adeguate all'età con i bambini è il miglior approcio. Non hanno bisogno di sentirsi dire che stanno "diventando  ciechi", ma hanno bisogno di sapere che vedono in modo diverso e che ci sono strategie che li aiuteranno a navigare nel loro mondo. Può essere giustificata l'aiuto di UNA consulenza professionale. Vivere con la sindrome di Usher richiede adattamenti per tutta la vita a cambiare lo stato di visione (Miner, 1995) e, in alcuni casi, cambiare le capacità uditive. Come audiologi, non possiamo supporre ci sono professionisti che hanno familiarità con l'impatto della perdita sensoriale duale. La maggior parte degli specialisti della vista non conoscono la perdita dell'udito e di fatto dipendono  dall’audito per aiutare i loro pazienti  non vedenti. Gli individui con sindrome di Usher sono sempre sordi o con problemi di udito prima che siano ipovedenti o non vedenti. 

 

          Il ruolo dell’ audiologo

          La diagnosi di una significativa perdita di udito in un bambino può così dominare la nostra attenzione come audiologi che possiamo trascurare le altre condizioni invalidanti. I genitori si affidano a audiologi per informazioni e supporto nel lavoro con i loro bambini che hanno la perdita dell'udito. Infatti, Steinberg e colleghi (2007) hanno identificato le interazioni dei genitori con l'audiologo come tema importante nel loro esame dei racconti dei genitori in materia di test genetici per la perdita dell'udito. Gli autori hanno indicato che le aspettative dei genitori con gli audiologi includono le informazioni riguardanti le risorse, sostegno e orientamento con i rinvii e test, e permettendo ai genitori di adattarsi alle loro nuovi ruoli. In sintesi, "audiologi sono spesso tenuti a consigliare, guidare e aiutare i genitori attraverso le loro decisioni e le scelte" (Steinberg et al., 2007, p. 64). Inoltre, l'American Speech-Language-Hearing Association (ASHA) Linee guida per la valutazione Audiologic dei bambini dalla nascita ai 5 anni di età consiglia di audiologi dovrebbero ", come opportuno, discutere valutazioni speciali aggiuntivi (ad esempio, la genetica, oculistica, sviluppo infantile) con i genitori / tutori ei neonati primario fornitore di cure "(ASHA, 2004, p. 19). Ciò richiede che l'audiologo avere familiarità con l'epidemiologia genetica della sordità e delle risorse di rinvio e di informazione.

          

 

            Altre forme di ipoacusia  associate a perdita della vista

           Secondo la Gallaudet Research Institute (2008), il 40% di tutti i bambini con perdita dell'udito neurosensoriale sono noti per avere una o più condizioni invalidanti supplementari. In questo gruppo, il 10% ha problemi di vista non correggibile. Differenziazione tra i bambini ipovedenti e coloro che sono sordo-ciechi è irto di difficoltà dovute alla variabilità dell’udito residuo e della funzione  visiva. Perdita della vista, come la perdita dell'udito, varia notevolmente in gravità e può essere misurata come acuità visiva da vicino e lontano, campo visivo periferico, sensibilità al contrasto, visione dei colori, sensibilità all'abbagliamento, e / o la visione notturna. Così come non si può veramente prevedere la competenza comunicativa di un paziente da un audiogramma per i toni- puri, un singolo parametro visivo non predice il funzionamento visivo.

           Mentre Usher è la sindrome più frequentemente associato con RP, ci sono altre condizioni che il clinico deve conoscere. La Sindrome di Alport si manifesta con perdita dell’ udito, nefrite progressiva, e chiazze maculari che possono essere fraintesi come RP, mentre la malattia di Refsum si presenta con anosmia, sordità, e vero RP (Hamel, 2006). Altre condizioni come la sindrome di CHARGE, citomegalovirus, toxoplasmosi, e la meningite può causare contemporaneamente perdita dell’udito e della vista. 2008 Conte Child Nazionale dei bambini e dei giovani che sono sordo-ciechi riporta 10.766 bambini di età compresa nascita attraverso 21 anni sono stati identificati come (Consorzio Nazionale sulla sordocecità, 2008) sordo-ciechi. Indipendentemente dalla eziologia, un audiologo deve essere sensibile alla visione e le strategie suggerite qui per lavorare con i pazienti con sindrome di Usher è applicabile a molti altri pazienti con compromesse delle capacità visive.

 

           Casi individuali da wikipendia

          Casi individuali [ modifica ]

           Una  donna di 31 anni, con la sindrome di Usher, Rebecca Alexander, è stato profilato in Marie Claire nel novembre 2007. [21] Dopo la laurea presso la University of Michigan con ottimi voti, Alexander ha continuato alla Columbia University , dove ha conseguito due gradi di master nella sanità pubblica e clinico sociale. Rebecca è un membro attivo della sua comunità, collaborando con diverse associazioni di beneficenza a New York. La dedizione di Rebecca come membro attivo della sua comunità è stata in particolare riconosciuta quando è stata selezionata come una "Comunità Hero" per correre con la torcia olimpica per i Giochi di Atlanta olimpici del 1996 in onore del suo lavoro di volontariato per il progetto Open Hand, un'organizzazione no-profit consegna pasti per le persone che vivono con l'HIV / AIDS nella zona di San Francisco Bay. Rebecca ha ricevuto la sua formazione psicoterapia psicodinamica attraverso l'American Institute di Psicoanalisi. Attualmente lavora in uno studio privato specializzato nel trattamento dei disturbi dell'umore e d'ansia, disturbi alimentari, dipendenze, disabilità, e traumi. Mentre attualmente facilita seminari di gruppo per la Foundation Fighting Blindness durante le conferenze nazionali, Rebecca è anche in procinto di lanciare l'iniziativa Usher III, un'organizzazione no profit dedicata alla scienza e alla ricerca che cerca di trovare una cura per Usher III. Rebecca insegna ciclismo / spin nelle classi interne con un forte seguito in alcune palestre di New York City. È stata descritta sulla Today Show della NBC il 20 marzo 2009, che è stato nominato per un premio Emmy nel settembre 2010. Lei è la sorella di NBC News Nazionale Corrispondente Peter Alexander.

           Christine "Coco" Roschaert [22] è una persona conosciuta con la sindrome di Usher. Ha pubblicato un video blog su YouTube, [23] e recentemente è stato l'altoparlante kick-off per la Settimana della prevenzione della sordità presso l' Università del Vermont . [24]Nel 2006, si è laureata con una laurea in Scienze della Comunicazione alla Gallaudet University ; lì, lei ha fatto lo sciopero  della fame come segno di protesta 2006 organizzata dalla Gallaudet Stati Ora Movimento . [25] Roschaert è ora in Nigeria per la fondazione del programma prima sordociechi  .

           Una web-community, UsherLife , delle persone con sindrome di Usher è stata fondata il 1 ° febbraio 2005 da Nick Sturley. Anche se centrata sulla Gran Bretagna , che offre risorse per tutte le persone con sindrome di Usher. L'organizzazione sta ospitando regolarmente ritrovi in Inghilterra, come il Usher Hood Pub a Nottingham [26] e un viaggio a Brighton Pier. [27] Altre persone con sindrome di Usher hanno inviato video sulla loro vita e le condizioni su YouTube , in particolare . Ginny Paja-Nyholm[28] Nell'ottobre 2007, Candice, una mamma che vive in Texas, ha iniziato a bloggare sulle sue due figlie, Jasmine e Rebecca;Rebecca che hanno la sindrome di Usher I. [29]

           Catherine Fischer ha scritto un'autobiografia ben accolta di “crescere con la sindrome di Usher in Louisiana”, intitolato Orchidea del Bayou. [30] Allo stesso modo, Vendon Wright ha scritto due libri che descrivono la sua vita con la sindrome di Usher, ero cieco, ma ora vedo [31] e attraverso i miei occhi. [32] Louise Boardman ha anche scritto un breve libro intitolato Mio figlio ha la sindrome di Usher. [33]

           Christian Markovic, un artista che vive con la sindrome di Usher, gestisce una società, Fuzzy disegni wuzzy. [34]

           Spencer Tracy figlio s 'Giovanni era una persona ben conosciuta con la sindrome di Usher, che ha vissuto una vita piena. [35] IlJohn Tracy Clinic è stata fondata nel 1942 da sua madre Louise per offrire assistenza gratuita ai genitori dei bambini udenti e bambini in età prescolare . [1]

           Jacob Desormeaux, figlio del fantino di ippica Kent Desormeaux , ha la sindrome di Usher. Jacob è nato sordo e sta progressivamente diventando cieco. Kent ha dedicato la sua corsa nelle Belmont Stakes , che lui e il suo cavallo darebbero  Big Brown la Triple Crown, a suo figlio Giacobbe. La famiglia ha avviato un'organizzazione per raccogliere fondi e la consapevolezza della malattia. La sindrome di Usher è sproporzionatamente comune tra i cajun della Louisiana a sud, come Desormeaux e Fischer, a causa di una mutazione genetica tra i primi francesi Acadian coloni in Nova Scotia .

           Elica del DNA co-scopritore e premio Nobel James D. Watson ha pubblicato[36] USH1B mutazioni omozigoti, secondo il suo genoma. Non è chiaro il motivo per cui egli non ha sviluppato la sindrome. Questa mancanza di penetranza genetica sostiene che l'espressione del fenotipo della sindrome di Usher può essere più complessa di quanto inizialmente ipotizzato.

           Il "Nalaga'at" israeliano (fare touch) sordo-ciechi Acting Ensemble è composto da 11 attori sordo-cieco, molti dei quali sono diagnosticati con sindrome di Usher. Il gruppo teatrale ha messo su diverse produzioni ed è apparso sia localmente che in Israele e all'estero a Londra e Broadway. [37]

      

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Otosclerosi

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