GENE DELLA PENDRINA PDS (DFNB4).

Introduzione

I tipi di Sordità

Circa il 50% delle forme di ipoacusia infantile ha un’eziologia genetica, la maggioranza delle quali non è associata con anomalie di altri organi. Stime derivanti da dati clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’80-85% delle forme di ipoacusia prelinguale non sindromica è a trasmissione autosomico recessiva, il 15% è autosomica dominante, e una piccola percentuale è ereditata come tratto X-linked o per trasmissione materna. Si conoscono circa 30 distinti loci (noti come loci DFNB) in cui la presenza di mutazioni può causare sordità non sindromica di tipo recessivo (NRSD). Nel locus DFNB4 è stato mappato il gene SLC26A4 responsabile di una forma di sordità sindromica caratterizzata da ipoacusia neurosensoriale associata a gozzo (Sindrome di Pendred,

PS). La sindrome di Pendred sostiene il 10% delle ipoacusie ereditarie dell’uomo ed è per questo considerata la più comune forma di sordità sindromica.

Sindrome di Pendred e ipoacusia di tipo DFNB4

Mutazioni del gene SLC26A4, che codifica per il trasportatore anionico chiamato Pendrina, sono state descritte in soggetti con Sindrome di Pendred e soggetti con sordità non sindromica di tipo DFNB4

o EVA non-sindromica. Entrambe le patologie sono caratterizzate da ipoacusia neurosensoriale, di grado da severo a profondo, che insorge generalmente in età prelinguale, e possono essere associate ad anomalie dell’orecchio interno che variano dall’allargamento dell’acquedotto vestibolare (EVA) (Fig. 1) a una più complessa malformazione, che include l’ipoplasia cocleare, nota come Displasia di Mondini. In questa situazione, la sordità è

comunemente congenita ma può anche precipitare a causa di traumi alla testa nella seconda decade di vita determinando un andamento fluttuante nella perdita di udito. Nella Sindrome di

Pendred, il difetto nel trasporto di Iodio può comportare la formazione del Gozzo, ma pressochè tutti i soggetti con tiromegalia sono clinicamente eutiroidei e hanno livelli sierici normali di T3 e T4.

Sindrome di Pendred e ipoacusia neurosensoriale DFNB4 sono distinte clinicamente dall’associazione di gozzo eutiroideo o ipotiroideo in quanto le malformazioni dell’orecchio interno sono comuni ad entrambe le patologie. Purtroppo diversi studi riportano una variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare, non solo nel grado di ipoacusia, ma soprattutto in termini di presenza/assenza e serietà delle malformazioni della tiroide e dell’orecchio interno.

Inoltre il difetto tiroideo insorge classicamente nella seconda decade di vita per cui non è sempre possibile stabilire una diagnosi differenziale su basi esclusivamente cliniche.

Pendrina e Sindrome di Pendred La sindrome Gozzo-sordità Sordità con gozzo

- trasmissione autosomica recessiva

- sordità neurosensoriale progressiva, esordio prelinguale-precoce

- alcuni individui con gozzo, ma normale funzionale tiroidea

- Sindrome dell'acquedotto vestibolare allargato (EVAS) e displasia cocleare (Mondini)

Sindrome di Pendred	Modalità di trasmissione	Tipo di deficit uditivo	Anomalie associate
1-10% delle sordità	A. R. gene SLC26A4(cr 7), gene FOXI1 (cr.5)	Sordità neurosensoriale, generalmente congenita o a insorgenza nei primi anni di vita e progressiva	Disfunzione tiroidea e gozzo Associazione con malformazioni dell’orecchio interno, quali dilatazione acquedotto vestibolare e sacco endolinfatico, malformazione di Mondini

Che cosa è la sindrome di Pendred?

Come la sindrome di Pendred effetto su altre parti del corpo?

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Sindrome di Pendred può essere trattata?

 

 

Che cosa è la sindrome di Pendred?

E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4, è il secondo tipo più comune di perdita di udito autosomica recessiva sindromica, LA sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica La sindrome di Pendred è una malattia genetica che provoca la perdita precoce dell'udito nei bambini. La malattia può anche interessare la ghiandola tiroide e, a volte crea problemi di equilibrio. La sindrome prende il nome da Vaughan Pendred, il medico che per primo descrisse persone con il disordine.

I bambini che sono nati con la sindrome di Pendred possono cominciare a perdere l'udito alla nascita o dai tre anni di età. Di solito, il loro udito peggiora nel tempo. La perdita di udito spesso avviene all'improvviso, anche se alcuni individui in seguito recuperano un po’ di udito. Alla fine, alcuni bambini con la sindrome di Pendred diventano totalmente sordi.

Quasi tutti i bambini con sindrome di Pendred hanno perdita di udito bilaterale , il che significa perdita di udito in entrambe le orecchie, anche se un orecchio può avere una maggiore perdita di udito rispetto all’altro.

La perdita dell'udito infantile ha molte cause. I ricercatori ritengono che negli Stati Uniti 50 a 60 percento dei casi sono dovuti a cause genetiche, e dal 40 al 50 percento dei casi derivino da cause ambientali. Gli operatori sanitari utilizzano diversi indizi, come ad esempio quando inizia la perdita di udito e se ci sono differenze anatomiche nelle orecchie, per aiutare a determinare se un bambino ha la sindrome di Pendred o qualche altro tipo di sordità progressiva.

 

 

Questa sindrome è stata descritta da oltre 100 anni. Fu descritta nel 1896 dal Dr. Vaughan Pendred, medico inglese, il quale, per la prima volta, segnalò il caso di una famiglia irlandese che viveva a Durham nel 1896 Pendred V. ,Pearce JM 2007, con due sorelle (di dieci figli) affette da sordomutismo congenito e gozzo tiroideo, non correlabili in alcun modo a fattori acquisiti o ambientali.

 

Nonostante il Dr. Pendred intuì l’ereditarietà della sindrome, solo nel 1956 fu dimostrata la modalità di trasmissione autosomica recessiva del fenotipo.

Due anni più tardi, si attribuì il gozzo tiroideo a difetti di organificazione dello iodio a livello tiroideo con conseguente deficit di sintesi di tiroxina.

 

 

Nel 1967 e nel 1978 vennero descritte le tipiche malformazioni dell’orecchio interno della sindrome di Pemdred ossia la malformazione tipo Mondini (con appiattimento della coclea e sviluppo del solo giro basale) e la dilatazione dell’acquedotto vestibolare, quest’ultima di gran lunga più comune e frequente.

 

Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

La sindrome, non curabile, non compromette la prognosi quoad vitam del paziente, né tanto meno le sue capacità riproduttive. Si suppone, ad oggi, che dall’1 all’8% delle ipoacusie congenite sia attribuibile alla Sindrome di Pendred.

È riconosciuta dall'associazione di una sordità di origine cocleare, il più delle evolutiva, prelinguale o postlinguale precoce, con un disturbo del metabolismo dello iodio che si manifesta con un gozzo eutiroideo. Il gozzo si sviluppa nella pubertà precoce o nell’età adulta. Essa si trasmette un modo autosomico recessivo. durante la valutazione radiografica si trovano comunemente la displasia di Mondini e la dilatazione dell’ acquedotto vestibolare E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4,

 

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Il gene SLC26A4, che causa la sindrome di Pendred, rappresenta circa il 5-10 per cento di perdita dell'udito ereditaria. Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

Man mano che i ricercatori acquisiranno maggiori conoscenze sulla sindrome e sulle sue caratteristiche, si spera di migliorare la capacità dei medici di rilevare e diagnosticare la malattia.

 

 

 

Genetica

La sindrome di Pendred viene ereditata in maniera autosomica recessiva, il che significa che è necessario ereditare il gene anomalo da ciascun genitore affinché la malattia si possa manifestare. Ciò significa anche che un fratello di un paziente con la sindrome di Pendred ha una probabilità del 25% di avere anch'esso la condizione.

 

La sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica

La componente genetica

Ad oggi circa 150 mutazioni SLC26A4 sono state identificate, incluse mutazioni missense e non sense, piccole delezioni e inserzioni e mutazioni nei siti di splicing. Recentemente sono state identificate anche due grosse delezioni che comportano la perdita di una parte del gene SLC26A4. Le mutazioni non sembrano localizzare in particolari regioni hot-spot della proteina, ma sembra che la maggior parte coinvolga le estremità N e C terminale.

La frequenza delle mutazioni in diverse popolazioni è costante anche se si presentano con uno spettro diverso in base al gruppo etnico considerato. Dal punto di vista epidemiologico quindi le mutazioni SLC26A4 sembrano derivare da multipli e nuovi eventi mutazionali piuttosto che dalla diffusione di un antico allele fondatore (Park H-J., 2003).

E’ stato osservato che alcune mutazioni sono state riscontrate soltanto in famiglie con sordità DFNB4, suggerendo una possibile correlazione genotipo-fenotipo. Si è ipotizzato che una funzione residua di Pendrina porti a un difetto biochimico che a livello della tiroide possa essere compensato da altri meccanismi, ma che a livello dell’orecchio interno risulti insufficiente per prevenire lo sviluppo di un difetto neurosensoriale. A sostegno di questa ipotesi, l’analisi funzionale, eseguita su alcune delle mutazioni che sono state associate alla Sindrome di Pendred, ha permesso di dimostrare la completa perdita dell’attività di trasporto di Pendrina, che viene invece preservata, anche se a livelli inferiori rispetto alla proteina wild-type, in presenza di mutazioni identificate solo in famiglie con EVA non-sindromica.

Altre mutazioni sono associate ad entrambi i tipi di patologia e soggetti con stesso genotipo presentano variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare. Recentemente è stato osservato che la presenza di due alleli mutanti SLC26A4 in soggetti con Sindrome di Pendred è significativamente più frequente rispetto a quella rilevata in soggetti con sordità DFNB4, in cui la percentuale di singoli alleli mutati risulta elevata. Alcuni studi, indicano l’EVA non sindromica una condizione geneticamente eterogenea che è spesso causata da singole mutazioni in SLC26A4 in combinazione con altri fattori genetici o ambientali. Recentemente infatti è stato proposto un nuovo modello di meccanismo dosaggio-dipendente per la patogenesi molecolare di PS ed EVA non-sindromica, che sostiene il coinvolgimento non solo di SLC26A4 ma anche del suo apparato di controllo trascrizionale. E’ stato dimostrato infatti che EVA non-sindromica segrega con eredità digenica, in un paziente portatore di una mutazione nel gene SLC26A4 e un'altra nel gene FOXI1, che codifica per un attivatore trascrizionale di SLC26A4 (T. Yang, 2007).

La varietà di dati disponibili fa sì che sia ancora aperto il dibattito su come considerare i due disordini e sul ruolo di Pendrina nel determinare l’insorgere di una o l’altra patologia. Alcuni sostengono l’idea di un continuum di patologia causata da mutazioni nello stesso gene (Suzuki H., 2007) mentre altri appoggiano il concetto storico di PS e EVA non-sindromica, considerate come due distinte categorie di patologia.

Funzioni di Pendrina

L’inusuale combinazione di sordità e difetto tiroideo incontrato nella Sindrome di Pendred fa nascere alcune interessanti questioni circa il modo in cui difetti della stessa proteina portano a distinti effetti tessuto-specifici. Studi di espressione e di sub localizzazione cellulare hanno permesso di ipotizzare il ruolo di questa proteina nei diversi tessuti in cui è presente (Royaux et al., 2000)

Pendrina è espressa nell’orecchio interno, nella tiroide, nel rene, nella mammella e nei testicoli. Espressione di Pendrina è stata rilevata anche nell’endometrio, dove sembra avere una localizzazione differente durante il ciclo mestruale, e nella placenta, dove l’espressione cresce durante la gestazione. Nel topo i livelli di espressione di Pendrina sono maggiori nel rene rispetto alla tiroide. Questo è in linea con l’assenza di alterazioni tiroidee nel topo KO per il gene SLC26A4. Si suppone che ci sia una differenza tra topo e uomo nella funzione stessa di Pendrina, ma è più probabile che siano coinvolti diversi fattori di regolazione che possono influenzare l’espressione di Pendrina. La sequenza di SLC26A4 infatti differisce sostanzialmente da quella di topo a livello del 3’ UTR.

Per quanto riguarda l’attività di trasporto, Pendrina sembra avere funzioni distinte nei diversi tessuti in cui è espressa. Nonostante diversi studi funzionali abbiano permesso di dimostrare che Pendrina è importante per il trasporto di Cl^-, HCO3^-, I-, formiato, ma anche di zuccheri come fruttosio e mannosio, il meccanismo elettrofisiologico del trasporto di anioni non è ancora chiaro. La maggior parte degli studi concorda nell’affermare che Pendrina funziona come uno scambiatore anionico che generalmente trasporta il Cloro all’interno della cellula attraverso lo scambio con altri anioni in modo dipendente dal potenziale di membrana. La misura della corrente uscente e entrante indica che Pendrina è importante per il riassorbimento di Cloro e l’efflusso di Iodio, anche se lo scambio di

Iodio nel medium con il Cloro citoplasmatico avviene a concentrazioni intracellulari di Iodio significativamente elevate. Iodio e Cloro inoltre sono richiesti in entrambi i lati della membrana perché avvenga l’attività di scambio, indicando che gli anioni stessi attivano la funzione di Pendrina mentre sono trasportati.

Ruolo fisiologico di Pendrina nell’orecchio interno

L’espressione di pendrina è stata dimostrata nel dotto (ED) e nel sacco endolinfatico (ES) e in altre regioni ristrette dell’orecchio interno, come le cellule della prominenza spirale e della stria vascularis. Il dotto endolinfatico è la parte del labirinto membranoso che connette la coclea e l’apparato vestibolare al sacco endolinfatico, localizzato nella fossa craniale posteriore. Questi due organi sono suddivisi in due differenti compartimenti riempiti da fluidi a diversa composizione: la perilinfa simile ai fluidi extracellulari e l’endolinfa ricca in potassio e proteine, e povera di sodio. L’endolinfa presenta un potenziale positivo (+ 80mV) comparato con la perilinfa o il plasma.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fig. 3 Compartimenti nella coclea e regioni coinvolte nel mantenimento dei fluidi endococleari.

Il caratteristico pattern di espressione di Pendrina ha fornito le basi per ipotizzare il suo ruolo nel mantenimento dell’omeostasi dell’endolinfa (Everett et al., 1999). Nel dotto cocleare, l’endolinfa è secreta principalmente dalle cellule marginali della stria vascularis. Inoltre il sacco endolinfatico, area di maggiore espressione di Pendrina, presenta un particolare tipo di cellule, con caratteristiche ultrastrutturali simili alle cellule intercalate del rene, che sembra avere un ruolo cruciale nel processo di riassorbimento dell’endolinfa. In particolare, il subtipo B delle cellule ricche in mitocondri, funzionano come scambiatori di Cl^-/bicarbonato e vengono attivate da una diminuzione del volume endolinfatico. Dovrebbero rappresentare quindi la sede in cui ha inizio il meccanismo patogenetico che sostiene il difetto di udito. E’ stato ipotizzato che la perdita di funzione di pendrina a questo livello può risultare in un progressivo aumento di volume a cui segue un allargamento del labirinto membranoso e delle strutture ossee che lo contengono. Il danno provocato all’epitelio porta a un difetto di udito neurosensoriale. Questa condizione è simile a quella osservata in topi KO per SLC26A4, in cui il volume dell’endolinfa è aumentato e c’è una perdita del potenziale endococleare generato da canali del potassio localizzati nelle cellule intermedie. E’ stato dimostrato che un difetto di Pendrina comporta una perdita dei canali del Potassio KCNJ10 indotta dall’aumento di stress ossidativoconseguente all’aumento di fluidi endolinfatici e all’ipercidificazione dell’endolinfa.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fig. 4 Passaggi chiave della organificazione dello Iodio. Il passaggio dello Iodio dal tirocita alla colloide è regolato da Pendrina.

 

Nella Tiroide

Nella tiroide, Pendrina è espressa nella membrana apicale dei tirociti, dove regola il flusso di iodio nel follicolo tiroideo. Lo Iodio viene assorbito dai capillari che rivestono i follicoli tiroidei grazie al trasportatore a simporto di iodio e sodio (NIS) localizzato nella membrana basale dei tirocini, da cui viene trasportato alla membrana apicale per poi essere organificato nella colloide. In questo compartimento lo Iodio viene legato a residui di Tirosina per formare la tiroglobulina, che darà origine agli ormoni T3 e T4. Il passaggio dello Iodio dal tirocita alla colloide è regolato da Pendrina. Nei soggetti con sindrome di Pendred si osserva, in seguito alla somministrazione di Perclorato, un inappropriato rilascio di Iodio dai tirociti, in forma di tiroglobulina. Il test al Perchlorato (PDT) mostra però solo un parziale difetto di organificazione (PIOD) in accordo con i fenotipi non gravi, spesso eutiroidei, riscontrati nei pazienti. Questo ha fatto supporre che, in assenza della funzione di pendrina, il flusso di Iodio nella colloide possa avvenire attraverso uno o più sistemi di trasporto.

Nel rene

L’RNA messaggero di Pendrina è stato rilevato a livello dei dotti collettori corticali del rene e l’analisi immunoistochimica ha permesso di individuare che Pendrina è specificatamente localizzata nella membrana apicale delle cellule intercalate B e nonA-nonB. Nel rene, Pendrina sembra avere un ruolo nell’omeostasi acido-base sistemica mediante la secrezione di Bicarbonato nei tubuli collettori. Si è visto infatti che la sua espressione diminuisce in condizioni di ipocaliemia e aumenta in condizioni di alcalosi metabolica. Recentemente, inoltre, è stato studiato un possibile ruolo di Pendrina nell’ipertensione mediata da mineralcorticoidi in risposta a un limitato apporto di NaCl. In queste condizioni SLC26A4 viene sovraregolata per poter mantenere l’equilibrio acido-base e la conservazione di Cl^- e acqua. La sua assenza comporta un difetto di assorbimento di NaCl dai tubuli collettori che risulta in ipertensione.

 

 

 

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Il gene in causa, PDS (attualmente chiamato SLC26A4) è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31)( Sheffield VC., ed Al19896; Coyle B., ed Al.,1996), è implicato sia nella sindrome di Pendred (Everett L.A.),che in una forma di sordità che rimane isolata: DFNB4(Li X.C., Usami S.). Il confine tra la sindrome di Pendred e la forma di sordità isolata DNFB4 è a volte difficile da definire poiché, all'interno di famiglie affette da Pendred, uno o più individui possono non sviluppare la lesione tiroidea(Van Hauwe P.). Mutazioni nello stesso gene causano anche la sindrome dell'acquedotto vestibolare allargato (EVAS), un'altra causa della sordità congenita; specifiche mutazioni hanno maggiori probabilità di causare l'EVAS, mentre altre sono più collegate con la sindrome di Pendred( Azaiez H, ed Al.,2007)

 

La prevalenza della sindrome di Pendred è stimata a 7-10 cas/ 100.000 nascite. La sordità ha la particolarità, quando non è molto profonda fin dall'inizio, di evolvere per gradi di peggioramento improvviso, seguiti da un recupero in genere parziale. Queste fluttuazioni sono estremamente invalidanti e angosciose per il bambino.

L'età di comparsa del gozzo tiroideo è variabile, il più delle volte, nel corso del secondo decennio di vita (da 6 a 37 anni con età media 14,9 anni nella recente casistica di Blons sul territorio francese) e in questa stessa casistica era associato un ipotiroidismo nel 77% dei casi(Blons H.). La sindrome di Pendred si presenta quindi come una sordità isolata per molti anni.

Segni e sintomi

La perdita dell'udito è spesso, anche se non sempre, presente sin dalla nascita e l'acquisizione del linguaggio può essere un problema significativo se la sordità è grave in età infantile. La perdita dell'udito peggiora in genere nel corso degli anni e la progressione può essere graduale. In alcuni casi lo sviluppo del linguaggio peggiora dopo un trauma cranico, dimostrando che l'orecchio interno è sensibile ai traumi; questa è una conseguenza degli acquedotti vestibolari allargati tipici di questa sindrome(Reardon W, et Al 1997) .La funzione vestibolare varia nella sindrome di Pendred e la presenza di vertigini possono essere una caratteristica di un trauma cranico minore. Il gozzo è presente nel 75% dei casi( Reardon W, et Al 1997).

 

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Un otorinolaringoiatra (un medico specializzato in malattie di orecchio, naso, gola, testa e collo) o una clinica genetista prenderà in considerazione la perdita, strutture dell'orecchio interno, e, talvolta, la tiroide udito nella diagnosi di sindrome di Pendred.

Lo specialista valuterà la tempistica, l'importo, e il tipo di perdita dell'udito. farà le seguenti domande quali:

• "Quando è iniziata la perdita uditiva ?"
• "E’ peggiorata nel tempo?",
• "E 'successo all'improvviso o in stadi?".

La perdita uditiva precoce è una delle caratteristiche più comuni della sindrome Pendred; tuttavia, solo questo sintomo non significa che un bambino ha la condizione.

Lo specialista utilizzerà interni tecniche di imaging per le orecchie come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata (TAC) per cercare due caratteristiche della sindrome di Pendred. Una caratteristica potrebbe essere una coclea con troppo pochi giri. La coclea è la parte a forma di spirale dell'orecchio interno che converte il suono in segnali elettrici che vengono inviati al cervello. Una coclea sana ha due giri e mezzo, ma la coclea di una persona con sindrome di Pendred può avere solo uno giro e mezzo. Non tutte le sindrome di Pendred, tuttavia, hanno una coclea anormale.

L'orecchio interno

NIH Medical Arts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Una seconda caratteristica della sindrome di Pendred è un acquedotto vestibolare allargato (vedi figura). L'acquedotto vestibolare è un canale osseo che va dal vestibolo (parte dell'orecchio interno tra coclea e canali semicircolari) all'interno del cranio. All'interno l'acquedotto vestibolare è un tubo pieno di liquido chiamato il dotto endolinfatico, che termina con il sacco endolinfatico a forma di palloncino. Il dotto endolinfatico ed il sacculo di solito sono anche ingrandite.

Gli esperti non è consigliabile testare i livelli di ormone tiroideo nei bambini con sindrome di Pendred, poiché i livelli sono di solito normali. Alcuni bambini potrebbero essere dato un "test di washout perclorato", un test che determina se la tiroide sta funzionando correttamente. Anche se questo test è probabilmente il miglior test per determinare la funzione tiroidea nella sindrome Pendred, non è usato spesso ed è stato ampiamente sostituito da analisi genetiche. Le persone che hanno sviluppato un gozzo possono essere riferite ad un endocrinologo, un medico specializzato in disturbi ghiandolari, per determinare se il gozzo è dovuto alla sindrome di Pendred o ad altra causa. Gozzo è una caratteristica comune della sindrome di Pendred, ma molte persone che sviluppano un gozzo non hanno la sindrome di Pendred. Al contrario, molte persone che hanno la sindrome di Pendred non sviluppano mai un gozzo.

 

 

La diagnosi in età prenatale è effettuabile mediante un esame sul DNA di cellule fetali o mediante l’analisi dei villi coriali.

Successivamente con:

Valutazione audiologica con esami (OAEs, ABR, Impedenzometria, COR, ASSR, audiometria tonale e vocale, quando possibile);

TAC e/o RMN dell’orecchio;

Studio della funzionalità tiroidea ed esame ecografico ghiandolare;

Studio della funzionalità renale ed esame ecografico app urinario (anche se raramente si hanno anomalie);

Test al perclorato di K (Pertiroid);

Indagini genetiche (sequenziamento completo, incluse le regioni non tradotte del gene SLC26A4).

Dal punto di vista terapeutico non esistono trattamenti specifici per questo tipo di malattia. Non è possibile infatti, ad oggi, guarire dalle mutazioni del gene SLC26A4, dall’EVA o dalla Sindrome di Pendred, anche se la ricerca sta compiendo passi da gigante nell’ambito della terapia genica e delle cellule staminali.

È possibile però contrastare in maniera efficace e tempestiva i sintomi, tanto da permettere al paziente una vita del tutto normale. Per quanto riguarda l’ipoacusia, ovviamente, il trattamento è rappresentato dalla riabilitazione con protesi acustica o con impianto cocleare. Possono essere d’ausilio anche supporti del linguaggio Per quanto riguarda i disordini della tiroide, qualora dovessero essere presenti, previa valutazione specialistica dell’endocrinologo, è solitamente sufficiente una terapia farmacologica cronica sostitutiva con levo-tiroxina nei casi di gozzo ipotiroideo.

La TC delle rocche mette sempre in evidenza anomalie morfologiche dell'orecchio interno (dilatazione dell'acquedotto del vestibolo (Fig. 2 ), e a volte coclea incompleta e dilatata di tipo «Mondini») in modo quasi costante, ma queste anomalie possono essere monolaterali(Phelps P.D.).

La coclea ha normalmente due giri e mezzo, ma nella sindrome di Pendred, ci può essere 1 e mezzo giro solo, a causa della dilatazione abnorme di sacco endolinfatico.
Fig. 2 : Dilatazione dell'acquedotto del vestibolo (freccia) su una TC delle rocche in sezione assiale.

 

Le anomalie di organificazione dello iodio possono essere messe in evidenza con la scintigrafia tiroidea con test al perclorato: l'incorporazione degli ioduri alla molecola di tireoglobulina avviene in modo anormale e la somministrazione di perclorato, anione inorganico, induce un rilascio di ioduri non organificati. La misura della quantità di iodio radioattivo prima e dopo somministrazione di perclorato mostra una diminuzione superiore al 10%. Questo test può permettere di individuare una sindrome di Pendred prima della comparsa di gozzo nei pazienti con malformazione dell'orecchio interno. Tuttavia questo tipo di test non è né sensibile (normale in certi soggetti in alcune forme familiari) né specifica (positivo in particolare nella tiroidite di Hashimoto e nei pazienti con mutazioni dei geni della tiroide perossidasi o della tiroglobulina). Ha inoltre l'inconveniente di sottoporre il paziente a irradiazione.

Il gene responsabile della sindrome di Pendred è stato localizzato nel 1997 nella regione 7q31( Coyle B., Sheffield V.C.), ed è stato clonato da Everett e coll. (Everett L.A.).Il gene PDS codifica per la pendrina formata da 780 aminoacidi. A tutt'oggi sono state identificate più di cinquanta mutazioni nel gene PDS. Queste mutazioni sono ripartite nei 21 esoni del gene. Quattro di esse sono particolarmente frequenti, presenti sul 74% dei cromosomi trasferiti (Blons H., Coyle B.,). Mutazioni della PD S sono evidenziate nella grande maggioranza dei pazienti che presentano una sindrome di Pendred in Francia ed è sempre presente una dilatazione dell'acquedotto del vestibolo nei soggetti in cui sono identificate le due mutazioni(Blons H.).

APPROFONDIMENTO

 

Il gene SLC26A4 (SoLute Carrier; secondo altre fonti SLC viene da Solute Linked Carrier) costituito da 21 esoni, porta quindi alla formazione di una proteina, detta Pendrina, di 780 ami-noacidi, localizzata nella membrana cellulare (detta pertanto transmembrana) con la specifica funzione di trasportare soluti con carica negativa e nella fattispecie iodio (I-), cloro (Cl-) e bicarbonato (HCO3-); è detta anche trasportatore cloro/iodio sodio-indipendente e fa parte della famiglia 26 che ha il nome più generico di “scambiatori anio-nici multifunzione”.

 

Il gene, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q21-34), pur essendo presente nel DNA di tutte le cellule, non è espresso ovunque, cioè la pendrina non si trova in tutte le cellule dell’organismo.

 

La Pendrina è espressa infatti nella tiroide, nell’orecchio interno e nel rene. Un suo difetto funzionale provoca compromissione nel trasporto di iodio, disfunzione tiroidea variabile e spesso gozzo. Il gozzo e l’ipotiroidismo si manifestano generalmente a partire dall’adolescenza ma possono presentarsi sin dalla nascita oppure apparire tardivamente.

Il gene potrebbe però essere responsabile anche di un tipo sordità isolata con assenza di gozzo e di ipotiroidismo.

Infatti alcuni classificano la condizione di Pendred in due sottotipi: quella sindromica, associata a disfunzione tiroidea e gozzo e quella non sindromica in cui vi è la dilatazione dell’acquedotto vestibolare senza ipertrofia/disfunzione ghiandolare tiroidea.

Nella Sindrome di Pendred, a livello dell’orecchio interno, si determina, con meccanismo diverso, disfunzione/danno delle cellule sensoriali della coclea, dove la pendrina è presente sia nelle membrane delle cellule di Deiters, di Claudius, del legamento spirale, del ganglio spirale e del solco esterno ma anche anche nel vestibolo e nel sacco endolinfatico.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nella coclea la pendrina è presente nella membrane cellulari del ganglio spirale, del legamento spirale, delle cellule di Claudius, di Dei-ters e del solco esterno. Legenda: 1. Inner hair cell; 2. Outer hair cell; 3. Interdental cells; 4. Inner sulcus cells; 5. Inner pillar cells; 6. Outer pillar cells; 7. Deiter’s cells; 8. Hensen cells; 9. Claudius cells; 10. Spiral ligament; 11. Spiral limbus; 12. Stria vascularis; 13. Spiral ganglion; 14. Auditory nerve; 15. Reissner’s membrane; 16. Tectorial membrane; 17. Basilar membrane; 18. External sulcus cells; 19. Spiral promi-nence; 20. Bony spiral lamina; 21. Reticular lamina; 22. Between IDC and TM; 23. Scala vestibuli; 24. Scala media; 25. Scala tympani

 

Sindrome di Pendred può essere trattata?

Le opzioni di trattamento per la sindrome di Pendred sono disponibili. Poiché la sindrome è ereditaria e può coinvolgere tiroide e problemi di equilibrio, molti specialisti possono essere coinvolti nel trattamento, tra cui un medico di base, un audiologo , un endocrinologo , un clinico genetista , un consulente genetico , un otorinolaringoiatra , e un logopedista .

Per ridurre il rischio di perdita dell'udito progressione, i bambini e gli adulti con sindrome di Pendred dovrebbero evitare sport di contatto, che potrebbero portare a lesioni alla testa; indossare una protezione per la testa quando è impegnato in attività come andare in bicicletta e sci, che potrebbe portare a lesioni alla testa; ed evitare situazioni che possono portare a barotrauma (e rapidi sbalzi di pressione), come le immersioni subacquee o il trattamento all'ossigeno iperbarico.

Sindrome di Pendred non è curabile, ma un team di medici lavoreranno insieme per favorire scelte informate circa le opzioni di trattamento. Essi possono anche aiutare le persone a prepararsi per una maggiore perdita di udito e di altre possibili conseguenze a lungo termine della sindrome.

I bambini con sindrome di Pendred devono iniziare il trattamento precoce di acquisire competenze di comunicazione, come imparare il linguaggio dei segni o discorso cued o imparare a usare un apparecchio acustico . La maggior parte delle persone con sindrome di Pendred avranno perdita abbastanza significativa da essere considerati ammissibili per un udito impianto cocleare . Un impianto cocleare è un dispositivo elettronico che viene inserito chirurgicamente nella coclea. Mentre un impianto cocleare non ripristinare o creare un udito normale, si aggira aree danneggiate dell'orecchio per fornire un senso dell'udito nel cervello. I bambini così come gli adulti hanno diritto a ricevere un impianto.

Le persone con sindrome di Pendred che sviluppano un gozzo bisogno di farla controllare regolarmente. Il tipo di gozzo trovato nella sindrome di Pendred è insolito perché anche se cresce in dimensioni, continua ancora a fare la normale quantità di ormone tiroideo. Tale gozzo è spesso chiamato un gozzo eutiroideo.

 

 

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www.audiologiainfantile.com Articolo del Dr. Castiglione A.

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GENE DELLA PENDRINA PDS (DFNB4).

Introduzione

I tipi di Sordità

Circa il 50% delle forme di ipoacusia infantile ha un’eziologia genetica, la maggioranza delle quali non è associata con anomalie di altri organi. Stime derivanti da dati clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’80-85% delle forme di ipoacusia prelinguale non sindromica è a trasmissione autosomico recessiva, il 15% è autosomica dominante, e una piccola percentuale è ereditata come tratto X-linked o per trasmissione materna. Si conoscono circa 30 distinti loci (noti come loci DFNB) in cui la presenza di mutazioni può causare sordità non sindromica di tipo recessivo (NRSD). Nel locus DFNB4 è stato mappato il gene SLC26A4 responsabile di una forma di sordità sindromica caratterizzata da ipoacusia neurosensoriale associata a gozzo (Sindrome di Pendred,

PS). La sindrome di Pendred sostiene il 10% delle ipoacusie ereditarie dell’uomo ed è per questo considerata la più comune forma di sordità sindromica.

Sindrome di Pendred e ipoacusia di tipo DFNB4

Mutazioni del gene SLC26A4, che codifica per il trasportatore anionico chiamato Pendrina, sono state descritte in soggetti con Sindrome di Pendred e soggetti con sordità non sindromica di tipo DFNB4

o EVA non-sindromica. Entrambe le patologie sono caratterizzate da ipoacusia neurosensoriale, di grado da severo a profondo, che insorge generalmente in età prelinguale, e possono essere associate ad anomalie dell’orecchio interno che variano dall’allargamento dell’acquedotto vestibolare (EVA) (Fig. 1) a una più complessa malformazione, che include l’ipoplasia cocleare, nota come Displasia di Mondini. In questa situazione, la sordità è

comunemente congenita ma può anche precipitare a causa di traumi alla testa nella seconda decade di vita determinando un andamento fluttuante nella perdita di udito. Nella Sindrome di

Pendred, il difetto nel trasporto di Iodio può comportare la formazione del Gozzo, ma pressochè tutti i soggetti con tiromegalia sono clinicamente eutiroidei e hanno livelli sierici normali di T3 e T4.

Sindrome di Pendred e ipoacusia neurosensoriale DFNB4 sono distinte clinicamente dall’associazione di gozzo eutiroideo o ipotiroideo in quanto le malformazioni dell’orecchio interno sono comuni ad entrambe le patologie. Purtroppo diversi studi riportano una variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare, non solo nel grado di ipoacusia, ma soprattutto in termini di presenza/assenza e serietà delle malformazioni della tiroide e dell’orecchio interno.

Inoltre il difetto tiroideo insorge classicamente nella seconda decade di vita per cui non è sempre possibile stabilire una diagnosi differenziale su basi esclusivamente cliniche.

Pendrina e Sindrome di Pendred La sindrome Gozzo-sordità Sordità con gozzo

- trasmissione autosomica recessiva

- sordità neurosensoriale progressiva, esordio prelinguale-precoce

- alcuni individui con gozzo, ma normale funzionale tiroidea

- Sindrome dell'acquedotto vestibolare allargato (EVAS) e displasia cocleare (Mondini)

Sindrome di Pendred	Modalità di trasmissione	Tipo di deficit uditivo	Anomalie associate
1-10% delle sordità	A. R. gene SLC26A4(cr 7), gene FOXI1 (cr.5)	Sordità neurosensoriale, generalmente congenita o a insorgenza nei primi anni di vita e progressiva	Disfunzione tiroidea e gozzo Associazione con malformazioni dell’orecchio interno, quali dilatazione acquedotto vestibolare e sacco endolinfatico, malformazione di Mondini

Che cosa è la sindrome di Pendred?

Come la sindrome di Pendred effetto su altre parti del corpo?

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Sindrome di Pendred può essere trattata?

 

 

Che cosa è la sindrome di Pendred?

E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4, è il secondo tipo più comune di perdita di udito autosomica recessiva sindromica, LA sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica La sindrome di Pendred è una malattia genetica che provoca la perdita precoce dell'udito nei bambini. La malattia può anche interessare la ghiandola tiroide e, a volte crea problemi di equilibrio. La sindrome prende il nome da Vaughan Pendred, il medico che per primo descrisse persone con il disordine.

I bambini che sono nati con la sindrome di Pendred possono cominciare a perdere l'udito alla nascita o dai tre anni di età. Di solito, il loro udito peggiora nel tempo. La perdita di udito spesso avviene all'improvviso, anche se alcuni individui in seguito recuperano un po’ di udito. Alla fine, alcuni bambini con la sindrome di Pendred diventano totalmente sordi.

Quasi tutti i bambini con sindrome di Pendred hanno perdita di udito bilaterale , il che significa perdita di udito in entrambe le orecchie, anche se un orecchio può avere una maggiore perdita di udito rispetto all’altro.

La perdita dell'udito infantile ha molte cause. I ricercatori ritengono che negli Stati Uniti 50 a 60 percento dei casi sono dovuti a cause genetiche, e dal 40 al 50 percento dei casi derivino da cause ambientali. Gli operatori sanitari utilizzano diversi indizi, come ad esempio quando inizia la perdita di udito e se ci sono differenze anatomiche nelle orecchie, per aiutare a determinare se un bambino ha la sindrome di Pendred o qualche altro tipo di sordità progressiva.

 

 

Questa sindrome è stata descritta da oltre 100 anni. Fu descritta nel 1896 dal Dr. Vaughan Pendred, medico inglese, il quale, per la prima volta, segnalò il caso di una famiglia irlandese che viveva a Durham nel 1896 Pendred V. ,Pearce JM 2007, con due sorelle (di dieci figli) affette da sordomutismo congenito e gozzo tiroideo, non correlabili in alcun modo a fattori acquisiti o ambientali.

 

Nonostante il Dr. Pendred intuì l’ereditarietà della sindrome, solo nel 1956 fu dimostrata la modalità di trasmissione autosomica recessiva del fenotipo.

Due anni più tardi, si attribuì il gozzo tiroideo a difetti di organificazione dello iodio a livello tiroideo con conseguente deficit di sintesi di tiroxina.

 

 

Nel 1967 e nel 1978 vennero descritte le tipiche malformazioni dell’orecchio interno della sindrome di Pemdred ossia la malformazione tipo Mondini (con appiattimento della coclea e sviluppo del solo giro basale) e la dilatazione dell’acquedotto vestibolare, quest’ultima di gran lunga più comune e frequente.

 

Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

La sindrome, non curabile, non compromette la prognosi quoad vitam del paziente, né tanto meno le sue capacità riproduttive. Si suppone, ad oggi, che dall’1 all’8% delle ipoacusie congenite sia attribuibile alla Sindrome di Pendred.

È riconosciuta dall'associazione di una sordità di origine cocleare, il più delle evolutiva, prelinguale o postlinguale precoce, con un disturbo del metabolismo dello iodio che si manifesta con un gozzo eutiroideo. Il gozzo si sviluppa nella pubertà precoce o nell’età adulta. Essa si trasmette un modo autosomico recessivo. durante la valutazione radiografica si trovano comunemente la displasia di Mondini e la dilatazione dell’ acquedotto vestibolare E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4,

 

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Il gene SLC26A4, che causa la sindrome di Pendred, rappresenta circa il 5-10 per cento di perdita dell'udito ereditaria. Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

Man mano che i ricercatori acquisiranno maggiori conoscenze sulla sindrome e sulle sue caratteristiche, si spera di migliorare la capacità dei medici di rilevare e diagnosticare la malattia.

 

 

 

Genetica

La sindrome di Pendred viene ereditata in maniera autosomica recessiva, il che significa che è necessario ereditare il gene anomalo da ciascun genitore affinché la malattia si possa manifestare. Ciò significa anche che un fratello di un paziente con la sindrome di Pendred ha una probabilità del 25% di avere anch'esso la condizione.

 

La sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica

La componente genetica

Ad oggi circa 150 mutazioni SLC26A4 sono state identificate, incluse mutazioni missense e non sense, piccole delezioni e inserzioni e mutazioni nei siti di splicing. Recentemente sono state identificate anche due grosse delezioni che comportano la perdita di una parte del gene SLC26A4. Le mutazioni non sembrano localizzare in particolari regioni hot-spot della proteina, ma sembra che la maggior parte coinvolga le estremità N e C terminale.

La frequenza delle mutazioni in diverse popolazioni è costante anche se si presentano con uno spettro diverso in base al gruppo etnico considerato. Dal punto di vista epidemiologico quindi le mutazioni SLC26A4 sembrano derivare da multipli e nuovi eventi mutazionali piuttosto che dalla diffusione di un antico allele fondatore (Park H-J., 2003).

E’ stato osservato che alcune mutazioni sono state riscontrate soltanto in famiglie con sordità DFNB4, suggerendo una possibile correlazione genotipo-fenotipo. Si è ipotizzato che una funzione residua di Pendrina porti a un difetto biochimico che a livello della tiroide possa essere compensato da altri meccanismi, ma che a livello dell’orecchio interno risulti insufficiente per prevenire lo sviluppo di un difetto neurosensoriale. A sostegno di questa ipotesi, l’analisi funzionale, eseguita su alcune delle mutazioni che sono state associate alla Sindrome di Pendred, ha permesso di dimostrare la completa perdita dell’attività di trasporto di Pendrina, che viene invece preservata, anche se a livelli inferiori rispetto alla proteina wild-type, in presenza di mutazioni identificate solo in famiglie con EVA non-sindromica.

Altre mutazioni sono associate ad entrambi i tipi di patologia e soggetti con stesso genotipo presentano variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare. Recentemente è stato osservato che la presenza di due alleli mutanti SLC26A4 in soggetti con Sindrome di Pendred è significativamente più frequente rispetto a quella rilevata in soggetti con sordità DFNB4, in cui la percentuale di singoli alleli mutati risulta elevata. Alcuni studi, indicano l’EVA non sindromica una condizione geneticamente eterogenea che è spesso causata da singole mutazioni in SLC26A4 in combinazione con altri fattori genetici o ambientali. Recentemente infatti è stato proposto un nuovo modello di meccanismo dosaggio-dipendente per la patogenesi molecolare di PS ed EVA non-sindromica, che sostiene il coinvolgimento non solo di SLC26A4 ma anche del suo apparato di controllo trascrizionale. E’ stato dimostrato infatti che EVA non-sindromica segrega con eredità digenica, in un paziente portatore di una mutazione nel gene SLC26A4 e un'altra nel gene FOXI1, che codifica per un attivatore trascrizionale di SLC26A4 (T. Yang, 2007).

La varietà di dati disponibili fa sì che sia ancora aperto il dibattito su come considerare i due disordini e sul ruolo di Pendrina nel determinare l’insorgere di una o l’altra patologia. Alcuni sostengono l’idea di un continuum di patologia causata da mutazioni nello stesso gene (Suzuki H., 2007) mentre altri appoggiano il concetto storico di PS e EVA non-sindromica, considerate come due distinte categorie di patologia.

Funzioni di Pendrina

L’inusuale combinazione di sordità e difetto tiroideo incontrato nella Sindrome di Pendred fa nascere alcune interessanti questioni circa il modo in cui difetti della stessa proteina portano a distinti effetti tessuto-specifici. Studi di espressione e di sub localizzazione cellulare hanno permesso di ipotizzare il ruolo di questa proteina nei diversi tessuti in cui è presente (Royaux et al., 2000)

Pendrina è espressa nell’orecchio interno, nella tiroide, nel rene, nella mammella e nei testicoli. Espressione di Pendrina è stata rilevata anche nell’endometrio, dove sembra avere una localizzazione differente durante il ciclo mestruale, e nella placenta, dove l’espressione cresce durante la gestazione. Nel topo i livelli di espressione di Pendrina sono maggiori nel rene rispetto alla tiroide. Questo è in linea con l’assenza di alterazioni tiroidee nel topo KO per il gene SLC26A4. Si suppone che ci sia una differenza tra topo e uomo nella funzione stessa di Pendrina, ma è più probabile che siano coinvolti diversi fattori di regolazione che possono influenzare l’espressione di Pendrina. La sequenza di SLC26A4 infatti differisce sostanzialmente da quella di topo a livello del 3’ UTR.

Per quanto riguarda l’attività di trasporto, Pendrina sembra avere funzioni distinte nei diversi tessuti in cui è espressa. Nonostante diversi studi funzionali abbiano permesso di dimostrare che Pendrina è importante per il trasporto di Cl^-, HCO3^-, I-, formiato, ma anche di zuccheri come fruttosio e mannosio, il meccanismo elettrofisiologico del trasporto di anioni non è ancora chiaro. La maggior parte degli studi concorda nell’affermare che Pendrina funziona come uno scambiatore anionico che generalmente trasporta il Cloro all’interno della cellula attraverso lo scambio con altri anioni in modo dipendente dal potenziale di membrana. La misura della corrente uscente e entrante indica che Pendrina è importante per il riassorbimento di Cloro e l’efflusso di Iodio, anche se lo scambio di

Iodio nel medium con il Cloro citoplasmatico avviene a concentrazioni intracellulari di Iodio significativamente elevate. Iodio e Cloro inoltre sono richiesti in entrambi i lati della membrana perché avvenga l’attività di scambio, indicando che gli anioni stessi attivano la funzione di Pendrina mentre sono trasportati.

Ruolo fisiologico di Pendrina nell’orecchio interno

L’espressione di pendrina è stata dimostrata nel dotto (ED) e nel sacco endolinfatico (ES) e in altre regioni ristrette dell’orecchio interno, come le cellule della prominenza spirale e della stria vascularis. Il dotto endolinfatico è la parte del labirinto membranoso che connette la coclea e l’apparato vestibolare al sacco endolinfatico, localizzato nella fossa craniale posteriore. Questi due organi sono suddivisi in due differenti compartimenti riempiti da fluidi a diversa composizione: la perilinfa simile ai fluidi extracellulari e l’endolinfa ricca in potassio e proteine, e povera di sodio. L’endolinfa presenta un potenziale positivo (+ 80mV) comparato con la perilinfa o il plasma.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fig. 3 Compartimenti nella coclea e regioni coinvolte nel mantenimento dei fluidi endococleari.

Il caratteristico pattern di espressione di Pendrina ha fornito le basi per ipotizzare il suo ruolo nel mantenimento dell’omeostasi dell’endolinfa (Everett et al., 1999). Nel dotto cocleare, l’endolinfa è secreta principalmente dalle cellule marginali della stria vascularis. Inoltre il sacco endolinfatico, area di maggiore espressione di Pendrina, presenta un particolare tipo di cellule, con caratteristiche ultrastrutturali simili alle cellule intercalate del rene, che sembra avere un ruolo cruciale nel processo di riassorbimento dell’endolinfa. In particolare, il subtipo B delle cellule ricche in mitocondri, funzionano come scambiatori di Cl^-/bicarbonato e vengono attivate da una diminuzione del volume endolinfatico. Dovrebbero rappresentare quindi la sede in cui ha inizio il meccanismo patogenetico che sostiene il difetto di udito. E’ stato ipotizzato che la perdita di funzione di pendrina a questo livello può risultare in un progressivo aumento di volume a cui segue un allargamento del labirinto membranoso e delle strutture ossee che lo contengono. Il danno provocato all’epitelio porta a un difetto di udito neurosensoriale. Questa condizione è simile a quella osservata in topi KO per SLC26A4, in cui il volume dell’endolinfa è aumentato e c’è una perdita del potenziale endococleare generato da canali del potassio localizzati nelle cellule intermedie. E’ stato dimostrato che un difetto di Pendrina comporta una perdita dei canali del Potassio KCNJ10 indotta dall’aumento di stress ossidativoconseguente all’aumento di fluidi endolinfatici e all’ipercidificazione dell’endolinfa.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fig. 4 Passaggi chiave della organificazione dello Iodio. Il passaggio dello Iodio dal tirocita alla colloide è regolato da Pendrina.

 

Nella Tiroide

Nella tiroide, Pendrina è espressa nella membrana apicale dei tirociti, dove regola il flusso di iodio nel follicolo tiroideo. Lo Iodio viene assorbito dai capillari che rivestono i follicoli tiroidei grazie al trasportatore a simporto di iodio e sodio (NIS) localizzato nella membrana basale dei tirocini, da cui viene trasportato alla membrana apicale per poi essere organificato nella colloide. In questo compartimento lo Iodio viene legato a residui di Tirosina per formare la tiroglobulina, che darà origine agli ormoni T3 e T4. Il passaggio dello Iodio dal tirocita alla colloide è regolato da Pendrina. Nei soggetti con sindrome di Pendred si osserva, in seguito alla somministrazione di Perclorato, un inappropriato rilascio di Iodio dai tirociti, in forma di tiroglobulina. Il test al Perchlorato (PDT) mostra però solo un parziale difetto di organificazione (PIOD) in accordo con i fenotipi non gravi, spesso eutiroidei, riscontrati nei pazienti. Questo ha fatto supporre che, in assenza della funzione di pendrina, il flusso di Iodio nella colloide possa avvenire attraverso uno o più sistemi di trasporto.

Nel rene

L’RNA messaggero di Pendrina è stato rilevato a livello dei dotti collettori corticali del rene e l’analisi immunoistochimica ha permesso di individuare che Pendrina è specificatamente localizzata nella membrana apicale delle cellule intercalate B e nonA-nonB. Nel rene, Pendrina sembra avere un ruolo nell’omeostasi acido-base sistemica mediante la secrezione di Bicarbonato nei tubuli collettori. Si è visto infatti che la sua espressione diminuisce in condizioni di ipocaliemia e aumenta in condizioni di alcalosi metabolica. Recentemente, inoltre, è stato studiato un possibile ruolo di Pendrina nell’ipertensione mediata da mineralcorticoidi in risposta a un limitato apporto di NaCl. In queste condizioni SLC26A4 viene sovraregolata per poter mantenere l’equilibrio acido-base e la conservazione di Cl^- e acqua. La sua assenza comporta un difetto di assorbimento di NaCl dai tubuli collettori che risulta in ipertensione.

 

 

 

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Il gene in causa, PDS (attualmente chiamato SLC26A4) è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31)( Sheffield VC., ed Al19896; Coyle B., ed Al.,1996), è implicato sia nella sindrome di Pendred (Everett L.A.),che in una forma di sordità che rimane isolata: DFNB4(Li X.C., Usami S.). Il confine tra la sindrome di Pendred e la forma di sordità isolata DNFB4 è a volte difficile da definire poiché, all'interno di famiglie affette da Pendred, uno o più individui possono non sviluppare la lesione tiroidea(Van Hauwe P.). Mutazioni nello stesso gene causano anche la sindrome dell'acquedotto vestibolare allargato (EVAS), un'altra causa della sordità congenita; specifiche mutazioni hanno maggiori probabilità di causare l'EVAS, mentre altre sono più collegate con la sindrome di Pendred( Azaiez H, ed Al.,2007)

 

La prevalenza della sindrome di Pendred è stimata a 7-10 cas/ 100.000 nascite. La sordità ha la particolarità, quando non è molto profonda fin dall'inizio, di evolvere per gradi di peggioramento improvviso, seguiti da un recupero in genere parziale. Queste fluttuazioni sono estremamente invalidanti e angosciose per il bambino.

L'età di comparsa del gozzo tiroideo è variabile, il più delle volte, nel corso del secondo decennio di vita (da 6 a 37 anni con età media 14,9 anni nella recente casistica di Blons sul territorio francese) e in questa stessa casistica era associato un ipotiroidismo nel 77% dei casi(Blons H.). La sindrome di Pendred si presenta quindi come una sordità isolata per molti anni.

Segni e sintomi

La perdita dell'udito è spesso, anche se non sempre, presente sin dalla nascita e l'acquisizione del linguaggio può essere un problema significativo se la sordità è grave in età infantile. La perdita dell'udito peggiora in genere nel corso degli anni e la progressione può essere graduale. In alcuni casi lo sviluppo del linguaggio peggiora dopo un trauma cranico, dimostrando che l'orecchio interno è sensibile ai traumi; questa è una conseguenza degli acquedotti vestibolari allargati tipici di questa sindrome(Reardon W, et Al 1997) .La funzione vestibolare varia nella sindrome di Pendred e la presenza di vertigini possono essere una caratteristica di un trauma cranico minore. Il gozzo è presente nel 75% dei casi( Reardon W, et Al 1997).

 

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Un otorinolaringoiatra (un medico specializzato in malattie di orecchio, naso, gola, testa e collo) o una clinica genetista prenderà in considerazione la perdita, strutture dell'orecchio interno, e, talvolta, la tiroide udito nella diagnosi di sindrome di Pendred.

Lo specialista valuterà la tempistica, l'importo, e il tipo di perdita dell'udito. farà le seguenti domande quali:

• "Quando è iniziata la perdita uditiva ?"
• "E’ peggiorata nel tempo?",
• "E 'successo all'improvviso o in stadi?".

La perdita uditiva precoce è una delle caratteristiche più comuni della sindrome Pendred; tuttavia, solo questo sintomo non significa che un bambino ha la condizione.

Lo specialista utilizzerà interni tecniche di imaging per le orecchie come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata (TAC) per cercare due caratteristiche della sindrome di Pendred. Una caratteristica potrebbe essere una coclea con troppo pochi giri. La coclea è la parte a forma di spirale dell'orecchio interno che converte il suono in segnali elettrici che vengono inviati al cervello. Una coclea sana ha due giri e mezzo, ma la coclea di una persona con sindrome di Pendred può avere solo uno giro e mezzo. Non tutte le sindrome di Pendred, tuttavia, hanno una coclea anormale.

L'orecchio interno

NIH Medical Arts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Una seconda caratteristica della sindrome di Pendred è un acquedotto vestibolare allargato (vedi figura). L'acquedotto vestibolare è un canale osseo che va dal vestibolo (parte dell'orecchio interno tra coclea e canali semicircolari) all'interno del cranio. All'interno l'acquedotto vestibolare è un tubo pieno di liquido chiamato il dotto endolinfatico, che termina con il sacco endolinfatico a forma di palloncino. Il dotto endolinfatico ed il sacculo di solito sono anche ingrandite.

Gli esperti non è consigliabile testare i livelli di ormone tiroideo nei bambini con sindrome di Pendred, poiché i livelli sono di solito normali. Alcuni bambini potrebbero essere dato un "test di washout perclorato", un test che determina se la tiroide sta funzionando correttamente. Anche se questo test è probabilmente il miglior test per determinare la funzione tiroidea nella sindrome Pendred, non è usato spesso ed è stato ampiamente sostituito da analisi genetiche. Le persone che hanno sviluppato un gozzo possono essere riferite ad un endocrinologo, un medico specializzato in disturbi ghiandolari, per determinare se il gozzo è dovuto alla sindrome di Pendred o ad altra causa. Gozzo è una caratteristica comune della sindrome di Pendred, ma molte persone che sviluppano un gozzo non hanno la sindrome di Pendred. Al contrario, molte persone che hanno la sindrome di Pendred non sviluppano mai un gozzo.

 

 

La diagnosi in età prenatale è effettuabile mediante un esame sul DNA di cellule fetali o mediante l’analisi dei villi coriali.

Successivamente con:

Valutazione audiologica con esami (OAEs, ABR, Impedenzometria, COR, ASSR, audiometria tonale e vocale, quando possibile);

TAC e/o RMN dell’orecchio;

Studio della funzionalità tiroidea ed esame ecografico ghiandolare;

Studio della funzionalità renale ed esame ecografico app urinario (anche se raramente si hanno anomalie);

Test al perclorato di K (Pertiroid);

Indagini genetiche (sequenziamento completo, incluse le regioni non tradotte del gene SLC26A4).

Dal punto di vista terapeutico non esistono trattamenti specifici per questo tipo di malattia. Non è possibile infatti, ad oggi, guarire dalle mutazioni del gene SLC26A4, dall’EVA o dalla Sindrome di Pendred, anche se la ricerca sta compiendo passi da gigante nell’ambito della terapia genica e delle cellule staminali.

È possibile però contrastare in maniera efficace e tempestiva i sintomi, tanto da permettere al paziente una vita del tutto normale. Per quanto riguarda l’ipoacusia, ovviamente, il trattamento è rappresentato dalla riabilitazione con protesi acustica o con impianto cocleare. Possono essere d’ausilio anche supporti del linguaggio Per quanto riguarda i disordini della tiroide, qualora dovessero essere presenti, previa valutazione specialistica dell’endocrinologo, è solitamente sufficiente una terapia farmacologica cronica sostitutiva con levo-tiroxina nei casi di gozzo ipotiroideo.

La TC delle rocche mette sempre in evidenza anomalie morfologiche dell'orecchio interno (dilatazione dell'acquedotto del vestibolo (Fig. 2 ), e a volte coclea incompleta e dilatata di tipo «Mondini») in modo quasi costante, ma queste anomalie possono essere monolaterali(Phelps P.D.).

La coclea ha normalmente due giri e mezzo, ma nella sindrome di Pendred, ci può essere 1 e mezzo giro solo, a causa della dilatazione abnorme di sacco endolinfatico.
Fig. 2 : Dilatazione dell'acquedotto del vestibolo (freccia) su una TC delle rocche in sezione assiale.

 

Le anomalie di organificazione dello iodio possono essere messe in evidenza con la scintigrafia tiroidea con test al perclorato: l'incorporazione degli ioduri alla molecola di tireoglobulina avviene in modo anormale e la somministrazione di perclorato, anione inorganico, induce un rilascio di ioduri non organificati. La misura della quantità di iodio radioattivo prima e dopo somministrazione di perclorato mostra una diminuzione superiore al 10%. Questo test può permettere di individuare una sindrome di Pendred prima della comparsa di gozzo nei pazienti con malformazione dell'orecchio interno. Tuttavia questo tipo di test non è né sensibile (normale in certi soggetti in alcune forme familiari) né specifica (positivo in particolare nella tiroidite di Hashimoto e nei pazienti con mutazioni dei geni della tiroide perossidasi o della tiroglobulina). Ha inoltre l'inconveniente di sottoporre il paziente a irradiazione.

Il gene responsabile della sindrome di Pendred è stato localizzato nel 1997 nella regione 7q31( Coyle B., Sheffield V.C.), ed è stato clonato da Everett e coll. (Everett L.A.).Il gene PDS codifica per la pendrina formata da 780 aminoacidi. A tutt'oggi sono state identificate più di cinquanta mutazioni nel gene PDS. Queste mutazioni sono ripartite nei 21 esoni del gene. Quattro di esse sono particolarmente frequenti, presenti sul 74% dei cromosomi trasferiti (Blons H., Coyle B.,). Mutazioni della PD S sono evidenziate nella grande maggioranza dei pazienti che presentano una sindrome di Pendred in Francia ed è sempre presente una dilatazione dell'acquedotto del vestibolo nei soggetti in cui sono identificate le due mutazioni(Blons H.).

APPROFONDIMENTO

 

Il gene SLC26A4 (SoLute Carrier; secondo altre fonti SLC viene da Solute Linked Carrier) costituito da 21 esoni, porta quindi alla formazione di una proteina, detta Pendrina, di 780 ami-noacidi, localizzata nella membrana cellulare (detta pertanto transmembrana) con la specifica funzione di trasportare soluti con carica negativa e nella fattispecie iodio (I-), cloro (Cl-) e bicarbonato (HCO3-); è detta anche trasportatore cloro/iodio sodio-indipendente e fa parte della famiglia 26 che ha il nome più generico di “scambiatori anio-nici multifunzione”.

 

Il gene, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q21-34), pur essendo presente nel DNA di tutte le cellule, non è espresso ovunque, cioè la pendrina non si trova in tutte le cellule dell’organismo.

 

La Pendrina è espressa infatti nella tiroide, nell’orecchio interno e nel rene. Un suo difetto funzionale provoca compromissione nel trasporto di iodio, disfunzione tiroidea variabile e spesso gozzo. Il gozzo e l’ipotiroidismo si manifestano generalmente a partire dall’adolescenza ma possono presentarsi sin dalla nascita oppure apparire tardivamente.

Il gene potrebbe però essere responsabile anche di un tipo sordità isolata con assenza di gozzo e di ipotiroidismo.

Infatti alcuni classificano la condizione di Pendred in due sottotipi: quella sindromica, associata a disfunzione tiroidea e gozzo e quella non sindromica in cui vi è la dilatazione dell’acquedotto vestibolare senza ipertrofia/disfunzione ghiandolare tiroidea.

Nella Sindrome di Pendred, a livello dell’orecchio interno, si determina, con meccanismo diverso, disfunzione/danno delle cellule sensoriali della coclea, dove la pendrina è presente sia nelle membrane delle cellule di Deiters, di Claudius, del legamento spirale, del ganglio spirale e del solco esterno ma anche anche nel vestibolo e nel sacco endolinfatico.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nella coclea la pendrina è presente nella membrane cellulari del ganglio spirale, del legamento spirale, delle cellule di Claudius, di Dei-ters e del solco esterno. Legenda: 1. Inner hair cell; 2. Outer hair cell; 3. Interdental cells; 4. Inner sulcus cells; 5. Inner pillar cells; 6. Outer pillar cells; 7. Deiter’s cells; 8. Hensen cells; 9. Claudius cells; 10. Spiral ligament; 11. Spiral limbus; 12. Stria vascularis; 13. Spiral ganglion; 14. Auditory nerve; 15. Reissner’s membrane; 16. Tectorial membrane; 17. Basilar membrane; 18. External sulcus cells; 19. Spiral promi-nence; 20. Bony spiral lamina; 21. Reticular lamina; 22. Between IDC and TM; 23. Scala vestibuli; 24. Scala media; 25. Scala tympani

 

Sindrome di Pendred può essere trattata?

Le opzioni di trattamento per la sindrome di Pendred sono disponibili. Poiché la sindrome è ereditaria e può coinvolgere tiroide e problemi di equilibrio, molti specialisti possono essere coinvolti nel trattamento, tra cui un medico di base, un audiologo , un endocrinologo , un clinico genetista , un consulente genetico , un otorinolaringoiatra , e un logopedista .

Per ridurre il rischio di perdita dell'udito progressione, i bambini e gli adulti con sindrome di Pendred dovrebbero evitare sport di contatto, che potrebbero portare a lesioni alla testa; indossare una protezione per la testa quando è impegnato in attività come andare in bicicletta e sci, che potrebbe portare a lesioni alla testa; ed evitare situazioni che possono portare a barotrauma (e rapidi sbalzi di pressione), come le immersioni subacquee o il trattamento all'ossigeno iperbarico.

Sindrome di Pendred non è curabile, ma un team di medici lavoreranno insieme per favorire scelte informate circa le opzioni di trattamento. Essi possono anche aiutare le persone a prepararsi per una maggiore perdita di udito e di altre possibili conseguenze a lungo termine della sindrome.

I bambini con sindrome di Pendred devono iniziare il trattamento precoce di acquisire competenze di comunicazione, come imparare il linguaggio dei segni o discorso cued o imparare a usare un apparecchio acustico . La maggior parte delle persone con sindrome di Pendred avranno perdita abbastanza significativa da essere considerati ammissibili per un udito impianto cocleare . Un impianto cocleare è un dispositivo elettronico che viene inserito chirurgicamente nella coclea. Mentre un impianto cocleare non ripristinare o creare un udito normale, si aggira aree danneggiate dell'orecchio per fornire un senso dell'udito nel cervello. I bambini così come gli adulti hanno diritto a ricevere un impianto.

Le persone con sindrome di Pendred che sviluppano un gozzo bisogno di farla controllare regolarmente. Il tipo di gozzo trovato nella sindrome di Pendred è insolito perché anche se cresce in dimensioni, continua ancora a fare la normale quantità di ormone tiroideo. Tale gozzo è spesso chiamato un gozzo eutiroideo.

 

 

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www.audiologiainfantile.com Articolo del Dr. Castiglione A.

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