Sindrome di Treacher Collins - Sindrome di Franceschetti-Zwahlen-Klein

La sindrome Treacher Collins (TCS),(Fig .1) nota anche come sindrome di Treacher Collins-Franceschetti o disostosi mandibolo (Rapini R.P. et al.,2007) è una rara autosomica dominante malattia congenita (TCOF1, in 5q32-33.1) con una penetranza del 90% e una espressività variabile. Il 60% dei casi è associato ad una mutazione e un fattore di rischio importante è l'età paterna avanzata. . Quadro clinico tipico dovuto ad anomalie nello sviluppo dei primi due archi branchiali. bilaterali e simmetriche La Sindrome di Treacher Collins (TCS) è caratterizzata da micrognatia (una piccola mascella inferiore)o deformità cranio-facciali [in cui gli zigomi (ossa zigomatiche) e la mandibola sono iposviluppati (ipoplasia)] , bocca larga e sottile, anomalie dentarie. (James W.et al.2005). Anomalie costanti del padiglione (anotia, ipoplasia. a coppa), associato alla presenza di fistole o appendici preauricolari, frequente atresia o di stenosi del condotto uditivo esterno. Orecchio medio: circa il 40% -50% degli individui ha ipoacusia, attribuita comunemente a agenesia o ipoplasia della mastoide: frequenti anomalie della catena ossiculare (compresi anchilosi, ipoplasia o assenza [agenesia] dell’incudine. malformazione o anchilosi o assenza della staffa. mancanza della finestra ovale, malformazione e ipoplasia delle cavità dell'orecchio medio. Frequente compromissione dell’ apparato vestibolare (displasia del canale semicircolare laterale). mentre la coclea è normale. . Ipoacusia di tipo trasmissivo o misto, raramente di tipo neurosensoriale. bilaterale nel 55% dei casi. Rime palpebrali oblique in basso e lateralmente , sottosviluppati , parte delle palpebre inferiori cadenti lateralmente, coloboma (intaglio) della palpebra inferiore, assenza delle ciglia inferiori, e spostamento preauricolare dei capelli sulle guance. Altre anomalie meno comuni includono palatoschisi con o senza il labbro leporino e stenosi delle coane unilaterale o bilaterale o atresia. , La sindrome di Treacher Collins si trova in circa una su 50.000 nascite (Conte C.et al.,2011) .

Eponimo

Prende il nome da Edward Treacher Collins (1862-1932), l' inglese chirurgo e oftalmologo

britannico, che ha descritto i suoi tratti essenziali nel 1900, il caso di due bimbi con ipoplasia degli zigomi e della mandibola, con palpebre inferiori interrotte (coloboma della palpebra inferiore), “allungate” verso il basso e verso l’esterno, con un’inclinazione delle rime detta “antimongoloide” perché opposta a quella riscontrata in alcune popolazioni orientali. Anche le orecchie presentano solitamente delle anomalie e i padiglioni possono essere piccoli o assenti. (Treacher Collins E.1900). Tuttavia, alcune caratteristiche di questa sindrome sono stati probabilmente descritti per prima da Thomson e Toynbee in 1846- 1847 e più tardi da Berry (1889), a cui di solito è dato credito per la sua scoperta. Nel 1949, l'oculista svizzero Adolph Franceschetti ed il genetista David Klein hanno descritto la stessa condizione, sindrome di Franceschetti-Zwahlen-Klein, sulle proprie osservazioni come disostosi mandibolo. La disostosi mandibolo termine è usato per descrivere le caratteristiche cliniche[Franceschetti A.et al.,1949] .

Quali sono i segni e sintomi della sindrome di Treacher Collins?

I segni ed i sintomi di questa malattia variano notevolmente, che vanno da quasi impercettibile a grave. La maggior parte delle persone colpite hanno ossa facciali sottosviluppati, in particolare gli zigomi, e una molto piccola mascella e mento (micrognazia). Alcune persone con questa condizione sono nati con un'apertura nel tetto della bocca chiamata palatoschisi. Nei casi più gravi, il sottosviluppo delle ossa facciali possono limitare vie aeree di un bambino colpito, causando problemi respiratori potenzialmente mortali.

I pazienti (Fig .2) sono per lo più caratterizzati da queste anomalie:

• Ipoplasia delle ossa malari e zigomatiche (80%) osso mandibolare e zigomatico sottosviluppato. Questo porta ad un piccolo e valido mascella. Ipoplasia mandibolare può causare una malocclusione. [Katsanis SH, et al., 2004 ]

La Micrognazia può essere parte di altre sindromi genetiche, tra cui:

Cri du chat syndrome Cri du Chat sindrome
Hallerman-Streiff syndrome Sindrome Hallerman-Streiff
Marfan syndrome Sindrome di Marfan
Pierre Robin syndrome Sindrome di Pierre Robin
Progeria Progeria
Russell-Silver syndrome Sindrome di Russell-Silver
Seckel syndrome Sindrome di Seckel
Smith-Lemli-Opitz syndrome Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
Treacher-Collins syndrome Sindrome di Treacher-Collins
Trisomy 13 Trisomia 13
Trisomy 18 Trisomia 18
XO syndrome ( Turner syndrome ) Sindrome XO ( sindrome di Turner )

Anomalie dell'orecchio: Le anomalie dell'orecchio esterno Orecchie a basso impianto sono costituite da Microtia (orecchio piccolo) ipoplasia dei padiglioni auricolari (77%) o addirittura orecchio mancante od altre differenze orecchio (ruotato). Atresia Aural (nessun canale uditivo) è descritta stenosi simmetrica o atresia bilaterale dei canali uditivi esterni (36%) [Posnick, J. C.,1997 ]. Circa il 40% -50% degli individui ha ipoacusia attribuita comunemente a malformazione (compresi anchilosi, ipoplasia o assenza) di ossicini e ipoplasia delle cavità dell'orecchio medio. Malformazioni dell'orecchio interno sono raramente descritte. Come risultato di queste anomalie, la maggioranza degli individui con TCS ha perdita dell'udito . [Trainor, P. A.et al.2008 ] Abnormally formed ears

Cause

Condizioni comuni che possono causare orecchie insolitamente formate e con inserimento basso includono:

Down syndrome Sindrome di Down
Turner syndrome Sindrome di Turner

Condizioni rare che possono causare bassa set e le orecchie malformate comprendono:

Beckwith-Wiedemann syndrome Sindrome di Beckwith-Wiedemann
Potter syndrome Sindrome di Potter
Rubinstein-Taybi syndrome Sindrome di Rubinstein-Taybi
Smith-Lemli-Opitz syndrome Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
Treacher Collins syndrome Sindrome di Treacher Collins
Trisomy 13 Trisomia 13
Trisomy 18 Trisomia 18

• La maggior parte dei pazienti hanno problemi agli occhi, con una obliquità antimongoloide delle rime palpebrali, coloboma della palpebra inferiore con assenza delle ciglia sul 1/3 inferiore,. La perdita della vista può accadere ed è associata a strabismo , errori di rifrazione, e anisometropia . [Posnick, J. C.,1997 ] [Trainor, P. A.et al.,2008 ]

Difetti oftalmologici

o La perdita della vista (37%)

o Ambliopia (33%)

o Errori di rifrazione (58%)

o Anisometropia (17%)

o Strabismo (37%)

· Palatoschisi con o senza il labbro leporino (28%) [Katsanis SH, et al., 2004 7 ]

· Spostamento capelli preauricolare (26%), in cui la crescita dei capelli estende davanti all'orecchio agli zigomi laterali

· problemi alle vie aeree, respirazione e del sonno possono verificarsi e che spesso sono il risultato di una mandibola ipoplasica ( piccola mascella inferiore) e una lingua di dimensione normale. [Katsanis SH, et al., 2004 ]

La presenza di un teschio di forma anomala non si distingue per la sindrome di Treacher Collins, ma brachicefalia con restringimento bitemporale Si osserva a volte. [Posnick, J. C.,1997 ]

Anomalie dentali sono visti nel 60% dei pazienti TCS. Queste anomalie consistono in agenesia dei denti (33%), alterazioni dello smalto (20%), e mal collocazione dei primi molari (13%). In alcuni casi, anomalie dentali in combinazione con ipoplasia mandibolare determinano una malocclusione. Questo può portare a problemi di assunzione di cibo e la capacità di chiudere la bocca.

Alcune funzioni relative al TCS si vedono meno frequentemente: [Katsanis SH, et al., 2004 ]

• Deformità nasale

• Alta arco palato

• Coloboma della palpebra superiore [Marszałek B. et al.2002 ]

• Ipertelorismo oculare [Marszałek B. et al.2002 ]

• Atresia delle coane

• Macrostomia

• Spostamento capelli preauricolare

Deformità facciale è ancora associato al grande pubblico con ritardo dello sviluppo, e minore intelligenza, ma l'intelligenza dei pazienti con TCS è di solito normale. I problemi psicologici e sociali connessi con deformità facciali possono influire sulla qualità della vita in un numero di pazienti.

Quanto è diffusa la sindrome di Treacher Collins? e qual è la probabilità per un bimbo di manifestare i caratteri della sindrome?

La frequenza di una condizione o di una patologia nella popolazione è descritta in medicina, in termini numerici, dall’incidenza e dalla prevalenza. Per semplificare potremmo dire che l’incidenza ci dà un’idea di quanti nuovi casi ci sono nella popolazione in un anno o di quanti nuovi casi ci dovremmo attendere in un anno nella popolazione. La prevalenza si riferisce invece alla somma di tutti i casi che si stimano esserci nella popolazione.

L’incidenza della sindrome di Treacher Collins è molto bassa rispetto ad altre condizioni, tuttavia il suo valore oscilla tra 1:10000 nuovi nati per anno e 1:70000 nuovi nati per anno. Come si “leggono” questi dati? Possiamo dire che in una popolazione (in senso generale, se non specificato, può essere mondiale, europea, italiana o statunitense) si stima (oppure si è registrato) statisticamente che ogni 10000 nuovi nati (oppure ogni 70000 nuovi nati), uno di loro presenterà il fenotipo (ossia gli aspetti clinici) della sindrome di Treacher Collins. Perché i dati oscillano così tanto? Le stime o i dati registrati possono variare così tanto per tanti motivi: 1) perché è possibile ad esempio che una patologia sia più diffusa nella popolazione italiana e meno in quella giapponese, 2) perché non è sempre possibile un riscontro diagnostico definitivo, ciò vuol dire che una patologia può non essere diagnosticata oppure diagnosticata male, oppure diagnosticata, ma non confermata da studi successivi, 3) perché possono variare i criteri diagnostici, 4) perché si fa confusione tra incidenza (nuovi casi in un anno) e prevalenza (somma dei casi noti e presenti in una popolazione). Ad oggi si stima che la prevalenza, nella popolazione generale, sia da 1 a 9 ogni 100000 individui; l’incidenza invece si assesta su 1 su 10000 nuovi nati per anno (in questo caso il valore dell’incidenza è apparentemente più alto perché si riferisce ad una popolazione selezionata e più piccola di quella generale e cioè quella dei neonati).

Cosa molto diversa è la stima della probabilità di una coppia con genotipo mutato in uno dei due genitori di avere un figlio affetto. Queste stime sono di solito di competenza del genetista che si avvale delle conoscenze scientifiche e dei dati forniti dalla famiglia. L’incidenza e la prevalenza invece sono in sostanza ascrivibili alla statistica.

La genetica ci dice che la probabilità per una coppia, con genotipo mutato su un solo allele in uno solo dei genitori, di trasmettere la mutazione al nascituro è del 50%. Questa probabilità vale per ogni nuova gravidanza. È comunemente accettato tuttavia, sulla base di dati statistici, che questa probabilità si riduce dopo un primo figlio affetto. È sempre molto delicato e pericoloso fare questi “calcoli”, per cui, seppure legittimo da parte dei genitori porsi tutte le domande possibili, noi consigliamo di rivolgersi per queste valutazioni ad un genetista esperto.

Quando la mutazione viene ereditata, nonostante il fatto che la mutazione trasmessa sia sempre la stessa, questa può dare luogo a gradi diversi della malattia: simile al genitore, o ai fratelli con la stessa mutazione, ma anche più lieve o più grave.

Stati Uniti

Prevalenza della sindrome Treacher Collins è nel campo 1 per 25.000 a 1 su 50.000 nati vivi. [ Gorlin R.J. et al., 2001,]

Internazionale

Prevalenza della sindrome Treacher Collins è nel campo 1 per 25.000 a 1 su 50.000 nati vivi. [Gorlin R.J. et al., 2001 ]

Razze

Sindrome di Treacher Collins non ha predilezione di razza.

Sesso

Uomini e donne sono ugualmente colpiti.

Età

Nella stragrande maggioranza dei casi, la sindrome di Treacher Collins è chiaramente diagnosticata alla nascita. A causa del tipico dismorfismi facciali nei casi più gravi,la diagnosi può anche essere prenatale con l'ecografia. Nei casi lievi, con minima espressione delle caratteristiche facciali, la sindrome può essere diagnosticata alla nascita.

QUALI PROBLEMI CI SI DEVE ASPETTARE ED AFFRONTARE?

Sono molti gli aspetti descritti in letteratura, tuttavia non necessariamente un bimbo debba manifestarli tutti. Più comunemente le difficoltà sono a carico della respirazione, delle orecchie, degli occhi e delle mani.

Che tipo di problemi dobbiamo aspettarci per quanto riguarda le orecchie e l’udito?

Molti presentano anomalie dell’orecchio esterno (dalla semplice anomalia dell’elice all’anotia, dalla microtia all’atresia del condotto uditivo esterno) e medio (malformazione della catena ossiculare, cassa timpanica ridotta); oltre al problema estetico, tale caratteristica determina nella maggior parte dei pazienti una ipoacusia di tipo trasmissivo (40-60 dBHL) bilaterale e sostanzialmente simmetrica. È solitamente risparmiato l’orecchio interno e ciò evita ai piccoli pazienti il danno uditivo neurosensoriale, tuttavia è possibile che si associno anomalie della coclea e del labirinto.

È pertanto fondamentale una valutazione audiologica precoce (con ABR, TC dell’orecchio) con un’adeguata protesizzazione entro l’anno di vita per garantire il più possibile un corretto sviluppo del linguaggio. L’intelligenza di questi bimbi è normale, per cui un corretto approccio audiologico permette loro un buon rendimento scolastico.

La perdita dell'udito

La perdita dell'udito nella sindrome di Treacher Collins è causata da strutture deformate in l'orecchio esterno e medio. La perdita dell'udito è generalmente bilaterale con una perdita conduttiva di circa 50-70 dB. Anche nei casi con atri normali e aperti canali uditivi esterni, la catena degli ossicini è spesso errato. [Argenta L C.; Iacobucci J J. 1989 ]

I tentativi di ricostruire chirurgicamente il canale uditivo esterno e migliorare l'udito nei bambini con TCS non hanno dato risultati positivi. [Marres H.A.et al.,1995 ] riabilitazione uditiva con ausili osso-ancorata acustici(Bahas) o un aiuto di conduzione ossea convenzionale ha dimostrato preferibile ricostruzione chirurgica. [Marres, HA 2002 ]

Per i pazienti con sindrome di Treacher Collins, Bahas offrono diversi vantaggi:

• Già favoreggiamento è della massima importanza per questo gruppo di pazienti, il BAHA facilita lo sviluppo del linguaggio normale. [ Verhagen, C.V.M.et al 2008 ]

• Audiometria tonale (PTA) miglioramenti di soglia dello spettro vocale di> 40dB sono stati riportati utilizzando il BAHA utenti pediatrici affetti da anomalie cranio-facciali. [Nicholson N.et al.,2011 ]

• Rispetto ad un aiuto di conduzione ossea convenzionale, BAHA fornisce risultati migliori sia audiologically ed esteticamente [Granström G. Tjellström A., 1997 ]

• Rispetto alla ricostruzione chirurgica, BAHA fornisce risultati più affidabili e risultati audiologici superiori. [Marres H.A.et al.,1995 ]

• Miglioramento spontaneo della qualità, in campo, e l'intensità della voce del paziente possono essere osservati dopo BAHA favoreggiamento. [Thomas J 1996 ]

BAHA supera una perdita uditiva risultante dalle malformazioni auricolari visti nella sindrome di Treacher Collins. Grandi miglioramenti nello sviluppo del linguaggio sono stati riportati dopo raccordi Baha. [Verhagen, C.V.M.et al 2008 ] [. [Nicholson N.et al.,2011 ]

Per i pazienti con sindrome di Treacher Collins, una corretta gestione dei sintomi e dei bisogni dei risultati della speranza di vita che approssima quella della popolazione generale.

PERCHÉ SI HANNO PROBLEMI RESPIRATORI?

I bambini che manifestano la sindrome hanno solitamente una mandibola poco sviluppata. Questa condizione può posizionare la base della lingua, più a ridosso del lume orofaringeo, riducendo lo spazio delle vie aeree superiori. Anche le ossa nasali possono presentare alterazioni che rendono difficoltosa la respirazione. Inoltre tali condizioni possono predisporre ad infezioni, congestione ed edema delle mucose, con ulteriore aggravio della pervietà delle vie respiratorie.

I PROBLEMI RESPIRATORI VANNO TRATTATI? COME E QUANDO?

È necessaria una valutazione specialistica più precoce possibile. È importante soprattutto accertarsi tramite una polisonnografia che il bimbo non vada incontro ad apnee durante il sonno. Queste apnee possono ridurre l’apporto di ossigeno durante il

sonno con conseguente danno ipossico generalizzato, ma soprattutto sul sistema nervoso centrale che può svilupparsi non correttamente in condizioni di carenza di ossigeno. Alcuni bambini possono richiedere una tracheostomia in epoca precoce, oppure presentano una palatoschisi che richiede una correzione chirurgica. Può essere necessaria anche una riabilitazione logopedica. I bimbi con difficoltà respiratorie possono presentare una alimentazione non adeguata, proprio perché è difficile masticare, così come la deglutizione può essere difficoltosa. Questa possibilità richiede un monitoraggio costante da parte del pediatra. Sono noti casi in cui si è reso necessario un tubo gastrico per un’alimentazione adeguata. Tutti questi fattori influiscono sullo sviluppo del miocardio.

Quali geni sono legati alla sindrome di Treacher Collins?

Le mutazioni nei TCOF1, POLR1C o POLR1D geni possono causare la sindrome di Treacher Collins. TCOF1 mutazioni del gene sono la causa più comune della malattia, che rappresentano l'81 al 93% di tutti i casi. POLR1C e POLR1D gene mutazioni causano un ulteriore 2% dei casi . In individui senza una mutazione identificata in uno di questi geni, la causa genetica della condizione è sconosciuta. Le proteine prodotte dal TCOF1, POLR1C e POLR1D geni tutti sembrano giocare un ruolo importante nello sviluppo iniziale delle ossa e altri tessuti del viso. Queste proteine sono coinvolte nella produzione di RNA ribosomiale (rRNA), che aiuta assemblare blocchi proteina (amminoacidi) in nuove proteine, che sono essenziali per il funzionamento normale e la sopravvivenza delle cellule. Le mutazioni nel TCOF1, POLR1C o POLR1D geni riducono la produzione di rRNA. Una diminuzione della quantità di rRNA può innescare l'autodistruzione (apoptosi) di alcune cellule coinvolte nello sviluppo delle ossa e dei tessuti del viso. La morte delle cellule anormali potrebbe portare a problemi specifici con lo sviluppo del viso si trovano nella sindrome di Treacher Collins. Tuttavia, non è chiaro perché gli effetti di una riduzione rRNA sono limitati a sviluppo facciale.

Mutazione genetica

TCOF1 è l'unico gene attualmente noto per essere associato con TCS, una mutazione in questo gene si è trovato nel 90-95% dei soggetti con TCS(Katsanis SH, et al., 2004 ;Dixon, J.et al.,1968)

Tuttavia, in alcuni individui con sintomi tipici di STC, non sono stati trovati mutazioni del TCOF1 (Altug T.et al.,2004 ). Ricerche sul DNA ha portato all'individuazione del tipo di mutazioni trovate in TCOF1 . La maggior parte delle mutazioni sono piccoli delezioni o inserzioni , anche se il sito di splicing e missenso mutazioni anche sono stati identificati(Katsanis SH, et al., 2004 ; Dixon, J.et al., 2007 ; Masotti C.et al.,2009; Sakai, D., Trainor P.A., 2009 ). L’ analisi delle mutazione ha svelato più di 100 mutazioni che causano malattie a TCOF1 , che sono per lo più mutazioni di specifiche famiglie. L'unica mutazione ricorrente in circa il 17% dei casi (Splendore A.et al.,2005) è POLR1C che con le mutazioni del gene POLR1D causano un ulteriore 2 per cento dei casi . In quegli individui in cui non si è identificata una mutazione in uno di questi geni, la causa genetica è sconosciuta. Quando la sindrome di Treacher Collins è causata da mutazioni nel gene POLR1C, si ha un modello autosomico recessivo.

La sindrome di Treacher Collins è ereditata come pattern autosomico dominante (FIG.3)

Dixon(1996) ha esaminato le caratteristiche cliniche e molecolari della sindrome di Treacher Collins. Un totale di 20 mutazioni nel TCOF1 gene erano stati identificati, di cui 2 erano mutazioni nonsense, 5 sono stati inserimenti, 11 erano delezioni, e 2 erano splicing mutazioni. Tutte le mutazioni osservate provocato introduzione di codoni di terminazione prematura nel telaio di lettura, suggerendo nell’aploinsufficenza il meccanismo molecolare della malattia(Lines MA,et al.,2012 12). La situazione in cui un individuo che è eterozigote per una determinata mutazione genica o emizigote in un particolare locus, spesso a causa di una cancellazione del corrispondente allele, è clinicamente colpiti perché una sola copia del gene normale non è in grado di fornire la produzione di proteine sufficiente per assicurare la funzione normale.
Edwards et al.,1997, hanno riportato 25 mutazioni precedentemente non descritta in tutta la TCOF1 gene nei pazienti con sindrome di Treacher Collins. ^[13]Ciò ha portato il totale riportato mutazioni a 35, che rappresentavano un tasso di rilevamento del 60%. Tutti tranne una delle mutazioni comportato l'introduzione di un codone di terminazione prematura nella proteina prevista. Lo spettro mutazionale ha sostenuto l'ipotesi che la sindrome di Treacher Collins risultati da aploinsufficenza .
Horiuchi et al.,2004,hanno identificato una mutazione de novo tronca in esone 17 dellaTCOF1 gene in una bambina di 5 anni, con reperti classici della sindrome di Treacher Collins e craniosinostosi, atresia delle coane, e rigurgito esofageo.^[14]
Lowry et al.,1985,hanno descritto una forma di disostosi mandibolare che assomiglia caratteristiche della sindrome di Treacher Collins ma visualizza una eredità autosomica recessiva. Questa condizione è considerata un disostosi mandibolare di Treacher Collins di tipo autosomica recessiva (OMIM 248390).Inoltre, Richieri-Costa et al.,1993 e Splendore et al., 2000 hanno riportato fratelli con sindrome simili di Treacher Collins nati da genitori senza la condizione. Allo stesso modo, come in qualsiasi condizione genetica che mostra trasmissione autosomica dominante nella maggior parte dei casi, un pattern simile autosomica recessiva potrebbe rappresentare, infatti, un mosaicismo gonadico in alcuni casi.

Funzione del gene TCOF1

TCOF1 codifica per una proteina nucleolare, relativamente semplice, chiamata melassa (Dixon J. E.et al.,1996). Le mutazioni in TCOF1 porta una Insufficiencenza aploide della proteina melassa (Isaac C.et al.,2000); L’insufficiencenza aploide si verifica quando un organismo diploide ha solo una copia funzionante di un gene, perché l'altra copia è inattivato da una mutazione. In tal modo, l'altro gene funzionale non produce abbastanza di un gene prodotto per avere la funzione prevista, causando uno stato di malattia anormale. L’insufficiencenza aploide della proteina melassa porta ad un impoverimento della cresta neurale cellule precursore, che porta ad una riduzione della migrazione del numero delle cellule della cresta addette al primo e secondo arco faringeo. Queste cellule della cresta svolgono un ruolo importante nello sviluppo della regolamentazione nella formazione cranio-facciale (Gorlin RJ.2001 ;Dixon J.et al.,2007 ) Così la riduzione di espressione dei risultati melassa porta a difetti cranio-facciali e ritardo della crescita.

Genetica molecolare

Information in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the GeneReview: tables may contain more recent information. — ED.

Table A. Treacher Collins Syndrome: Genes and Databases

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Gene Symbol	Chromosomal Locus	Protein Name	Locus Specific	HGMD
TCOF1	5q32	Treacle protein	TCOF1 mutation database Deafness Gene Mutation Database (TCOF1) TCOF1 database	TCOF1
POLR1C	6p21 .1	DNA-directed RNA polymerases I and III subunit RPAC1	POLR1C @ LOVD	POLR1C POLR1C
POLR1D	13q12 .2	DNA-directed RNA polymerases I and III subunit RPAC2	POLR1D @ LOVD	POLR1D POLR1D

Data are compiled from the following standard references: gene symbol from HGNC ; chromosomal locus, locus name, critical region, complementation group from OMIM ; protein name from UniProt . For a description of databases (Locus Specific, HGMD) to which links are provided, click here .

View All in OMIM ) Tabella B. OMIM iscrizioni per la sindrome di Collins Treacher ( Visualizza tutto in OMIM )

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154500 154.500	TREACHER COLLINS SYNDROME 1; Treacher COLLINS SINDROME 1; TCS1 TCS1
248390 248.390	TREACHER COLLINS SYNDROME 3; Treacher COLLINS SINDROME 3; TCS3 TCS3
606847 606.847	TCOF1 GENE; TCOF1 GENE; TCOF1 TCOF1
610060 610060	POLYMERASE I, RNA, SUBUNIT C; Polimerasi I, RNA, SUBUNITA C; POLR1C POLR1C
613715 613.715	POLYMERASE I, RNA, SUBUNIT D; Polimerasi I, RNA, SUBUNITA D; POLR1D POLR1D
613717 613.717	TREACHER COLLINS SYNDROME 2; Treacher COLLINS SINDROME 2; TCS2 TCS2

Approfondimento TCOF1

Gene structure.So et al 2004 ]. Gene struttura. TCOF1 comprende 27 esoni codificanti, tre dei quali sono splicing alternativo in-frame (6A, 16A, e 19), e un esone aggiuntivo contenente il 3'UTR [ So et al 2004 ]. The longest transcript ( NM_001135243.1 La trascrizione più lungo ( NM_001135243.1 ) contiene un open reading frame di 4467 nucleotidi a partire dal primo esone. Dixon et al 1997a ]. La griglia di lettura aperta è preceduta da un 5-bp 93 'regione non tradotta (UTR) e seguito da un 507-bp 3' UTR [ Dixon et al 1997a ]. Table A , Gene Symbol . Per un riepilogo dettagliato delle informazioni di geni e proteine, vedere tabella A , Gene Symbol.

Benign allelic variants.Splendore et al 2000 , Ellis et al 2002 , Splendore et al 2002 , Dixon et al 2004 , Su et al 2007 ]. Sono state identificate le varianti alleliche benigni. Un certo numero di polimorfismi apparentemente non patogeni (≥18) e varianti rare (≥17) [ Splendore et al 2000 , Ellis et al 2002 , Splendore et al 2002 , Dixon et al 2004 , Su et al 2007 ]. See TCOF1 Mutation Database [ Splendore et al 2005 ]. Vedere TCOF1 Mutation Database [ Splendore et al 2005 ].

Pathogenic allelic variants.Gladwin et al 1996 , , Edwards et al 1997 , Wise et al 1997 , Splendore et al 2000 , Ellis et al 2002 , Splendore et al 2002 , Dixon et al 2004 , Horiuchi et al 2005 , Trainor et al 2009 , Bowman et al 2012 ]. Varianti alleliche patogeni. Centinaia di mutazioni patogenetiche in TCOF1 sono stati documentati in soggetti con sindrome di Treacher Collins (TCS) con nuove mutazioni identificate nel corso di una quota significativa di famiglie [ Gladwin et al 1996 , Collins Treacher Sindrome Collaborative Group 1996 , Edwards et al 1997 , Wise et al 1997 , Splendore et al 2000 , Ellis et al 2002 , Splendore et al 2002 , Dixon et al 2004 , Horiuchi et al 2005 , Trainor et al 2009 , Bowman et al 2012 ]. La maggior parte delle mutazioni trovate finora sono frameshift mutazioni che portano ad una risoluzione anticipata del trascrizione causato da un inserimento o la cancellazione. Mutations span the entire gene. Mutazioni coprono l'intero gene.

Bowman et al 2012 ]. Di varianti sequenziamento TCOF1, il 57% sono piccole delezioni o inserzioni, il 16% sono mutazioni di splicing del sito, il 23% le mutazioni nonsense, e le mutazioni missense 4% [ Bowman et al 2012 ]. Beygo et al 2012 , Bowman et al 2012 ]. Grandi delezioni di uno o più esoni sono stati individuati anche fino al 5% dei pazienti TCS [ Beygo et al 2012 , Bowman et al 2012 ]. Macaya et al 2009 ]. In un caso, una mutazione anche in TCOF1 portato ad missplicing di un esone costitutiva [ Macaya et al 2009 ]. Tuttavia, il numero di sostituzioni nucleotidiche può essere sottostimato a causa della metodologia di rilevare le mutazioni note.

Sebbene diverse mutazioni sono verificati più di una volta, una sola mutazione in TCOF1, c.4369_4373delAAGAA, è stato identificato come comunemente ricorrenti. Questa mutazione è presente nel 16% degli individui con una mutazione identificabile.

Tabella 2. TCOF1 Varianti Alleliche patogene discusse in questo GeneReview

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DNA Nucleotide Change DNA Nucleotide Change (Alias ¹ ) (Alias ¹⁾	Protein Amino Acid Change Proteine Amino Acid Change	Reference Sequences Sequenze di riferimento
c.790_791delAG c.790_791delAG	p.Ser264GlnfsTer7 p.Ser264GlnfsTer7	NM_001135243 NM_001135243 .1 .1 NP_001128715 NP_001128715 .1 .1
c.2490delA c.2490delA	p.Val831Ter p.Val831Ter
c.2853dupT c.2853dupT (2853_2854insT) (2853_2854insT)	p.Ala952CysfsTer5 p.Ala952CysfsTer5
c.4369_4373delAAGAA c.4369_4373delAAGAA	p.Lys1457GlufsTer12 p.Lys1457GlufsTer12

Nota sulla classificazione variante: Varianti riportati nella tabella sono stati forniti dagli autori personale GeneReviews non sono verificate in modo indipendente la classificazione delle varianti..

www Nota sulla nomenclatura: GeneReviews segue le convenzioni di denominazione standard del Genome Variation Society Umano ( www .hgvs.org ). .hgvs.org ). See Quick Reference for an explanation of nomenclature. Vedere di riferimento rapido per una spiegazione di nomenclatura.

1. designazione Variante che non è conforme alle convenzioni di denominazione corrente

Table Normal gene product. Prodotto del gene normale. La proteina melassa 144-kd comprende 1.488 aminoacidi. Isaac et al 2000 ]. Treacle è un-bassa complessità, tre Dominio nucleolar avere N unico e C termini che è strutturalmente legata alla fosfoproteina nucleolare Nopp140 [ Isaac et al 2000 ]. Dixon et al 1997b , Winokur & Shiang 1998 ]. Una centrale motivo dieci repeat contiene proteina chinasi C e caseina chinasi 2 siti di fosforilazione [ Dixon et al 1997b , Winokur & Shiang 1998 ]. La proteina ha almeno due segnali di localizzazione nucleare funzionali e un segnale di localizzazione nucleolare nel C terminus. Emes & Ponting 2001 ]. Sia Nopp140 e melassa contengono motivi LIS1, che porta alla speculazione di coinvolgimento nella dinamica dei microtubuli [ Emes & Ponting 2001 ]. Hayano et al 2003 ]. Treacle interagisce con il piccolo ribonucleoproteina hNop56p nucleolare, suggerendo che è coinvolto nella biogenesi ribosomiale [ Hayano et al 2003 ]. Winokur & Shiang 1998 , Dauwerse et al 2011 ]; Treacle si occupa di rDNA trascrizione, nucleologenesis, o il traffico di proteine o di subunità ribosomali tra il nucleolo e nel citoplasma [ Winokur & Shiang 1998 , Dauwerse et al 2011 ]; Sakai & Trainor 2009 ]. e la migrazione delle cellule crest forse neurale [ Sakai e Trainor 2009 ].

Abnormal gene product.Isaac et al 2000 ]. Prodotto del gene anormale. Mutazioni in TCOF1 portare a haploinsufficiency della proteina melassa [ Isaac et al 2000 ]. Poiché la maggior parte delle mutazioni comporta l'introduzione di un codone di terminazione prematura, è probabile che trascritti di RNA del gene anomalo vengono persi a causa di nonsense-mediata RNA degradazione con conseguente perdita di proteine dal gene anormale e haploinsufficiency in tessuti l'individuo interessato. Marsh et al 1998 , Jones et al 1999 , Dixon et al 2000 , Isaac et al 2000 ]. Mutazioni missense che permettono la produzione di una proteina anomala può interrompere i segnali di localizzazione nucleare sia la N- o C-terminale e sulla capacità della proteina di trasporto nel nucleo durante la prima e la seconda lo sviluppo arco branchiale, causando cellule della cresta neurale cefalica di sottoporsi apoptosi durante l'embriogenesi [ Marsh et al 1998 , Jones ed altri 1999 , Dixon et al 2000 , Isaac et al 2000 ].

POLR1C POLR1C

Gene structure. Gene struttura. POLR1C comprende nove esoni codificanti, con due isoforme. La trascrizione più lungo contiene un open reading frame di 1.355 nucleotidi con un 88-bp 5 'UTR e 226-bp 3' UTR. Table A , Gene Symbol . Per un riepilogo dettagliato delle informazioni di geni e proteine, vedere tabella A , Gene Symbol.

Pathogenic allelic variants.Dauwerse et al 2011 ]. Varianti alleliche patogeni. Sei composti mutazioni eterozigoti POLR1C sono stati identificati in tre individui affetti senza mutazione TCOF1 [ Dauwerse et al 2011 ]. Dauwerse et al 2011 ]. Mutazioni inclusi nonsense, missense, e sito di splice mutazioni, duplicazioni, inserzioni e delezioni [ Dauwerse et al 2011 ].

Normal gene product. Prodotto del gene normale. La polimerasi RNA 1 polipeptidi D e C sono 16 kd (133 aminoacidi) e 39 kd (346 aminoacidi), rispettivamente. Dauwerse et al 2011 ]. Queste subunità sono presenti in RNA polimerasi I e RNA polimerasi III, ed entrambi sono coinvolti nel RNA ribosomiale trascrizione [ Dauwerse et al 2011 ].

Abnormal gene product.Dauwerse et al 2011 ]. Prodotto del gene anormale. Mutazioni eterozigoti composti in POLR1C portano ad esaurimento funzionale POLR1C [ Dauwerse et al 2011 ].

POLR1D POLR1D

Gene structure. Gene struttura. POLR1D comprende tre esoni, con due isoforme. La trascrizione più lungo contiene un open reading frame di 1.945 nucleotidi con 118-bp 5 'UTR e un 1.458-bp 3' UTR. Table A , Gene Symbol . Per un riepilogo dettagliato delle informazioni di geni e proteine, vedere tabella A , Gene Symbol.

Pathogenic allelic variants.Dauwerse et al 2011 ]. Varianti alleliche patogeni. In persone senza una mutazione TCOF1, 20 mutazioni eterozigoti POLR1D sono state identificate [ Dauwerse et al 2011 ]. Dauwerse et al 2011 ]. Le mutazioni trovate comprendono nonsense, missense, e sito di splice mutazioni, duplicazioni, inserzioni e delezioni [ Dauwerse et al 2011 ].

Abnormal gene product.Dauwerse et al 2011 ]. Prodotto del gene anormale. Mutazioni in POLR1D anche portare a haploinsufficiency di RNA polimerasi 1 polipeptide D [ Dauwerse et al 2011 ].

Correlazioni Genotipo-fenotipo

Il fenotipo non può essere previsto dal genotipo [ Edwards et al 1997 , Splendore et al 2000 , Teber et al 2004 , Schlump et al 2012 ].

I dati presentati da Teber et al [2004] suggeriscono prove preliminari che ipoacusia è significativamente meno comune in individui con mutazioni nel 3 'ORF di TCOF1. I confronti di variazione fenotipica in quattro persone con la stessa mutazione ( c.790_791delAG , p.Ser264GlnfsTer7) indicano che espressività variabile in individui con mutazioni TCOF1 è probabilmente modificata da una combinazione di fattori genetici, ambientali e stocastici [Schlump 2012].

Penetranza

Penetranza di mutazioni associate con TCS è alta, ma sono stati riportati casi di non-penetranza.

• Ridotta penetranza (cioè, l'assenza di segni clinici o radiografici di TCS in individui con una mutazione TCOF1 patogena), sospetti negli studi di mappatura, è stata confermata da Marres et al [1995] , che ha rilevato sulla base dei dai risultati clinici e linkage analisi prima convincere caso di un individuo che è stato determinato ad avere la mutazione del gene, ma non hanno espresso il fenotipo.

• Katsanis et al [2003] ha individuato il ricorrente TCOF1 c.4369_4373delAAGAA mutazione in una madre colpita e figlio; test prenatale confermato la mutazione in una gravidanza successiva, che ha portato alla nascita di un bambino che alla nascita non aveva le caratteristiche cliniche di STC presenti nella madre o mezzo-fratello, tra cui gli occhi verso il basso-inclinato con basso palpebra coloboma, mandibolare ipoplasia, e microtia. Ora è evidente che, anche se penetranza incompleta è raro, sia espressività variabile e penetranza ridotta devono essere considerati, in particolare nel contesto prenatale.

• Penetranza incompleta in genitori di un bambino affetto da allora è stata riportata da Dixon et al [2004] per TCOF1 mutazioni c.2490delA (esone 15) e c.2853dupT (esone 16).

• In quattro famiglie con mutazioni POLR1D nel probando, la mutazione era non-penetrante di un altro membro della famiglia [ Dauwerse et al 2011 ].

Anticipazione

Una maggiore gravità apparente nelle generazioni successive è attribuito a bias di accertamento: Splendore et al [2002] ha osservato che probandi avevano più probabilità di avere malformazioni dell'orecchio rispetto ai loro genitori e hanno concluso che le anomalie dell'orecchio sembrava essere un fattore importante nella ricerca di valutazione medica.

Diagnosi

Clinical Diagnosis Diagnosi clinica

La diagnosi di sindrome di Treacher Collins (TCS) si basa sui risultati clinici e radiografici.

Segni particolari clinici [ Hertle et al 1993 , Posnick e Ruiz 2000 , Marszalek et al 2002 , Teber et al 2004 , Trainor et al 2009 ]

· Fotografie di individui con TCS che hanno una mutazione TCOF1 identificato; see Figure 1 Figure 1 , see Figure 2 . vedi Figura 4 . Per altre foto e ulteriori dettagli sulle persone in figura 1 , vedi figura 2 .

· Tre di otto persone con una diagnosi clinica inequivocabile di TCS, senza una mutazione TCOF1 rilevato; see Figure 3 . vedi figura 3 .

· Variazione intrafamiliare di caratteristiche TCS; see Figure 4 . vedi Figura 4

		figura 1
	Figura 2. Gli individui con TCS e TCOF1 rilevato mutazioni (ak). Photographs are arranged according to the location of the mutation in TCOF1 . Le fotografie sono disposte secondo la posizione della mutazione in TCOF1. a. a. Patient M17639 ; Paziente M17639; mutation Met1Ile mutazione Met1Ile b. b. Patient M17807; Paziente M17807; 121Ter 121Ter c. c. Patient M20194; Paziente M20194; 209Ter 209Ter d. d. Patient M19731; Paziente M19731; Lys367Ter Lys367Ter e. e. Patient M18982; Paziente M18982; Gln563Ter Gln563Ter f. f. Patient M18923; Paziente M18923; 795Ter 795Ter g. g. Patient M17629; Paziente M17629; Gln818Ter Gln818Ter h. h. Patient M18013; Paziente M18013; 854Ter 854Ter i. i. Patient M18774; Paziente M18774; Gly848Ter Gly848Ter j. j. Patient M17995; Paziente M17995; c.2629-3A>G c.2629-3A> G k. k. Patient M18293; Paziente M18293; 1392Ter 1392Ter Reprinted by permission from Nature Publishing Group [ Teber et al 2004 ] Ristampato da permesso da Nature Publishing Group [ Teber et al 2004 ]

Figura 3

Figura 3. Tre degli otto individui con una diagnosi clinica inequivocabile di TCS, senza una mutazione TCOF1 rilevato
a. a. Patient M17739 Paziente M17739
b. b. Patient M18662 Paziente M18662
c. c. Patient M17652 Paziente M17652

Reprinted by permission from Nature (more...) Ristampato da permesso da Nature (more ...)

Figure

Figura 4

Figura Figure 4. Intrafamilial variation 4.

Variazione intrafamiliare

a. a. Pedigree of family M17629. Pedigree della famiglia M17629. (more...) Il probando mostra la caratteristica fenotipo facciale con ribasso fessure oblique palpebrali, ipoplasia complesso zigomatico, leggermente orecchie displasiche, ipoacusia, (more ...)

Esame Fisico

La diagnosi di disostosi mandibolare (Treacher sindrome di Collins) è facilmente determinata quando si verifica una espressività piena della sindrome. Tuttavia, i problemi diagnostici possono essere incontrati solo quando è presente una espressione minima di caratteristiche facciali.

Dismorfologia e sintomi sono i seguenti: ^[1]

Major clinical features Principali caratteristiche cliniche

· [ Posnick 1997 ] resulting in the following: Ipoplasia delle ossa zigomatiche e mandibola [ Posnick 1997 ]:

o ipoplasia della faccia media (89%) con un profilo convesso a simmetria bilaterale del viso, naso prominente e caratteristica inclinazione verso il basso delle occhi, ipoplasia secondarie laterali delle orbite

o Micrognazia e retrognazia (78%), con effetti variabili sulle articolazioni temporo e muscoli della mascella

· External ear abnormalities Anomalie dell'orecchio esterno (77%) tra cui orecchie assenti, piccole, e malformate (microtia) od orecchie ruotate

· Lower eyelid abnormalities including the following: Anomalie palpebra inferiore, tra cui i seguenti:

o Coloboma (notching) (69%) Coloboma (intaglio) (69%)

o Ciglia sparse, in parte assenti, o del tutto assente (53%)

· Family history Storia familiare coerente con ereditarietà autosomica dominante (40%)

Caratteristiche cliniche minori

· External ear abnormalities Anomalie dell'orecchio esterno compreso atresia o stenosi dei canali uditivi esterni (36%)

· Conductive hearing loss Ipoacusia trasmissiva (40% -50%) più comunemente attribuito a anchilosi, ipoplasia, o assenza degli ossicini e ipoplasia delle cavità dell'orecchio medio. Inner ear structures tend to be normal. Strutture dell'orecchio interno tendono ad essere normale.

· Ophthalmologic defects Difetti oftalmologici

o Vision loss (37%) La perdita della vista (37%)

o Amblyopia (33%) Ambliopia (33%)

o Refractive errors (58%) Errori di rifrazione (58%)

o Anisometropia (17%) Anisometropia (17%)

o Strabismus (37%) Strabismo (37%)

· Cleft palate with or without cleft lip (28%) Palatoschisi con o senza il labbro leporino (28%)

· Preauricular hair displacement Spostamento capelli preauricolare (26%), in cui la crescita dei capelli estende davanti all'orecchio agli zigomi laterali

· Airway abnormalities including the following: Anomalie delle vie aeree, tra cui i seguenti:

o Tracheostoma Tracheostomia

o Stenosi delle coane unilaterale o bilaterale o atresia

· Delayed motor or speech development Motore ritardato o lo sviluppo del linguaggio

· Family history Storia familiare coerente con ereditarietà autosomica recessiva (1%)

Faccia.

Il volto di un individuo con la sindrome di Treacher Collins è caratteristica. Anomalie sono di solito presenti bilateralmente e simmetricamente.
Il naso ha una dimensione normale; tuttavia, sembra grande a causa dell’ipoplasia dei cerchi sovraorbitarie e dell’ipoplasia degli zigomi.
Le rime palpebrali sono inclinata verso il basso, gli zigomi sono depressi, i padiglioni auricolari malformati con varia ed ampia gravità, e il mento si ritira con un grande, la bocca è girata in basso.

Cranio

Su radiografie, le ossa malare zigomatica, il processo dell’ osso frontale, i piatti pterigoidei laterali, i seni paranasali ed i condili mandibolari sono ipoplasico.
Le mastoidi non sono pneumatizzate.
I margini laterali delle orbite potrebbero essere difettosi, e le orbite sono iperteloriche.
La base cranica ha una cifosi progressiva.
I calvaria sono essenzialmente normali.

Occhi

Le rime palpebrali sono brevi e pendono lateralmente verso il basso.
Nel terzo esterno della palpebra inferiore è presente un coloboma e le ciglia (cioè, ciglia) può essere carente medialmente dalla palpebra inferiore, come si vede nell'immagine
qui sotto. proiezione antero-posteriore di 2 mesi ragazzo con Treacher sindrome di Collins.

Difetti oftalmologici

Vision loss (37%) La perdita della vista (37%)
Amblyopia (33%) Ambliopia (33%)
Refractive errors (58%) Errori di rifrazione (58%)
Anisometropia (17%) Anisometropia (17%)
Strabismus (37%) Strabismo (37%)

Orecchie

· Anomalie dell'orecchio esterno compreso l'anotia o la microtia,i atresia o stenosi dei canali uditivi esterni (36%). I padiglioni auricolari sono spesso malformati, posizionati in avanti o fuori luogo verso l'angolo della mandibola, come si vede nell'immagine qui sotto. Vista laterale di un bambino di 2 mesi con sindrome di Treacher Collins.

· Anomalie dell'orecchio medio ed Ipoacusia trasmissiva (40% -50%) più comunemente attribuito a anchilosi, ipoplasia, anomalie della catena degli ossicini o agenesia del martello e incudine, staffa monopodiale, anchilosi della staffa nella finestra ovale o l'assenza dell'orecchio medio e degli spazi timpanica delle cavità dell'orecchio medio che esitano in una sordità di conduzione.. Inner ear structures tend to be normal. Le strutture dell'orecchio interno tendono ad essere normale.,

Naso: Il naso sembra grande a causa della mancanza di sviluppo malare e arcate sopracciliari ipoplasia.
Bocca e gola

Un palatoschisi si trova in un terzo dei pazienti con sindrome di Treacher Collins, e congenita incompetenza palatofaringea (scorcio, immobile, o palato molle assente; in un ulteriore terzo dei pazienti si trova palatoschisi della sottomucosa.
Le ghiandole parotidi sono mancanti o ipoplasiche.
l’ipoplasia faringea è un riscontro costante.
Radiograficamente, l'angolo mandibolare è più ottusa del normale e il ramo è carente. I processi coronoidei e condiloidei sono piatti o aplastici.

Stato mentale

L'intelligenza è di solito normale.
Il ritardo dello sviluppo può essere secondaria a una perdita di udito non diagnosticata.

Sintomi disfunzionali

Ipoplasia e una lingua retroposizionata
Difficoltà alla deglutizione e di alimentazione (causata dal sottosviluppo muscoloscheletrico e palatoschisi)
Ipoacusia trasmissiva (causata da malformazioni del canale uditivo esterno e degli ossicini dell'orecchio medio)
Visione alterata (causato da un sottosviluppo dell’orbita laterale e dei muscoli estrinseci)

Test Genetici Molecolari

Genes.Table 1 ). Geni. I tre geni in cui mutazioni sono noti per causare TCS sono TCOF1, POLR1C, e POLR1D (vedi tabella 1 ).

Prove per ulteriori locus eterogeneità. Alcuni individui con tipici segni clinici di TCS non hanno mutazioni in TCOF1, POLR1C, o POLR1D.

Tabella 1. Sintesi della ricerca di genetica molecolare Utilizzato nella Sindrome di Treacher Collins

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Gene ¹ Gene ¹	Proporzione di TCS Attribuito a mutazioni in questo gene	Test Method Metodo di prova	Mutations Detected ² Mutazioni rilevate ²
TCOF1 TCOF1	71%-93% ³ 71% -93% ³	Sequence analysis ⁴ Le analisi della sequenza ⁴	Sequence variants Varianti Sequence
TCOF1 TCOF1	71%-93% ³ 71% -93% ³	Deletion/ duplication analysis ⁵ Cancellazione / duplicazione analisi ⁵	(Multi)exonic or whole- gene deletions ⁶ (Multi) exonic o all'in- grosso gene delezioni ⁶
POLR1D POLR1D	mutation ⁷ 8% degli individui con TCS senza TCOF1 rilevabile mutazione ⁷	Deletion/ duplication analysis ⁵ Cancellazione / duplicazione analisi ⁵	(Multi)exonic or whole- gene deletions ⁷ (Multi) exonic o all'in- grosso gene delezioni ⁷
POLR1D POLR1D		Sequence analysis ⁴ Le analisi della sequenza ⁴	Sequence variants Varianti Sequence
POLR1C POLR1C		Sequence analysis ⁴ Le analisi della sequenza ⁴	Sequence variants Varianti Sequence
POLR1C POLR1C		Deletion/ duplication analysis ⁵ Cancellazione / duplicazione analisi ⁵	(Multi)exonic or whole- gene deletions ⁸ (Multi) exonic o all'in- grosso gene delezioni ⁸

1. See Table A. Genes and Databases for chromosome locus and protein name.

1. Vedere tabella A. I geni e dei database per cromosoma locus e il nome della proteina.

2. See Molecular Genetics for information on allelic variants. 2. Vedere Genetica Molecolare per informazioni su varianti alleliche.

mutation in TCOF1 [ ]. Splendore et al [2000] reported a 93% sensitivity ; Teber et al [2004]Bowman et al [2012] 3. La maggior parte degli individui con TCS sono eterozigoti per una mutazione in TCOF1 [ Treacher Sindrome di Collins Collaborative Group 1996 .] Splendore et al [2000] hanno riportato un 93% di sensibilità ; Teber et al [2004] ha riportato una sensibilità clinica il 78% con 8 / 36 individui che avevano caratteristiche inequivocabili di TCS e nessuna mutazione nel TCOF1; Bowman et al [2012] ha individuato una mutazione patogena TCOF1 a 84/119 (70,6%) degli individui non imparentati con un forte sospetto di TCS.

4. Examples of mutations detected by sequence analysis 4. Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza può includere piccoli intrageniche delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; typically, exonic or whole gene tipicamente, exonic o interi gene delezioni / duplicazioni non sono rilevati. here . Per le questioni da considerare nell'interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, clicca qui .

sequence analysis DNA ; 5. Test che identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti intronico di genomica DNA ; quantitative PCR probe amplification (MLPA), and chromosomal microarray (CMA) that includes this gene / chromosome segment. inclusi nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono: PCR quantitativa , a lungo raggio PCR, multiplex ligation-dipendente probe amplificazione (MLPA), e cromosomica microarray (CMA) che include questo gene / cromosoma segmento.

6. Beygo et al [2012] , Bowman et al [2012] 6. Beygo et al [2012] , Bowman et al [2012]

7. Dauwerse et al [2011] 7. Dauwerse et al [2011]

8. No delezioni o duplicazioni di POLR1C sono stati segnalati per causare la sindrome di Treacher Collins. (Note: By definition, deletion/duplication analysis sequence analysis of genomic DNA .) (Nota: Per definizione, l'analisi delezione / duplicazione identifica riarrangiamenti che non sono identificabili mediante analisi della sequenza genomica del DNA .)

Strategia Testing

Per confermare / stabilire la diagnosi in un probando Per ogni individuo con almeno due caratteristiche principali o tre caratteristiche minori di TCS, test di genetica molecolare deve essere considerato:

· Le analisi della sequenza e cancellazione / duplicazione analisi TCOF1 viene eseguita prima per:

o Quelli con una storia familiare di TCS coerente con ereditarietà autosomica dominante;

and e

o Coloro che rappresentano casi simplex (cioè, una singola occorrenza in una famiglia).

· Se una mutazione o delezione in TCOF1 non è identificato, analisi di sequenza POLR1D dovrebbe essere considerata successivo.

· POLR1C Analisi della sequenza POLR1C dovrebbe essere considerato:

o Nelle famiglie con più colpiti fratelli e / o di consanguineità;

or o

o In coloro che rappresentano casi simplex che non hanno un TCOF1 o POLR1D mutazione.

La classificazione OMENS è stata sviluppato come un approccio globale e stage-based per differenziare le malattie. Questa sigla descrive cinque manifestazioni dismorfiche distinte, vale a dire asimmetria orbitale, ipoplasia mandibolare, deformità auricolare, lo sviluppo dei nervi, e malattie dei tessuti molli. La tabella seguente mostra la classificazione OMENS più in dettaglio (Vento AR, et al., 1991).

Orbita

· O0: dimensioni normali orbitale, la posizione

· O1: dimensione orbitale anormale

· O2: posizione orbitale anomala

· O3: le dimensioni e la posizione orbitale anomala

Mandibola

· M0: mandibola normale

· M1: piccolo mandibola e glenoideo fossa con breve ramo

· M2: ramo corto e sagomato in modo anomalo

1. 2A: glenoideo fossa in posizione accettabile anatomica

2. 2B: Temperomandibular joint inferiormente (ATM), medialmente, anteriormente spostato, con grave ipoplasia condilo

· M3: Totale assenza di Ramus, fossa glenoidea, e ATM

Orecchio

· E0: orecchio normale

· E1: ipoplasia Minore e coppettazione con tutte le strutture presenti

· E2: Assenza di canale uditivo esterno con ipoplasia variabile del padiglione auricolare

· E3: Malposizione del lobulo, con padiglione auricolare assente, residuo lobulare solito inferiore anteriormente sfollati

Nervo faciale

· N0: No coinvolgimento del nervo facciale

· N1: coinvolgimento del nervo facciale superiore (rami temporali o zigomatiche)

· N2: coinvolgimento del nervo facciale inferiore (vestibolare, mandibolare o cervicale)

· N3: Tutti i rami interessati

Tessuti molli

· S0: No tessuti molli o carenza muscolare

· Minima carenza dei tessuti molli o muscolari: S1

· Moderata carenza di tessuti molli o muscolari: S2

· Grave Carenza di tessuti molli o muscolarI: S3

Studi di laboratorio

Una ecografia del II trimestre può rilevare dismorfismi facciali e a causa della sua qualità non invasiva, è preferito alla fetoscopia, che ha notevolmente aiutato diagnosi prenatali nel 1980 (Tolarova M, Zwinger A,1981;Nicolaides K.H.et al.,1984). Le immagini qui sotto sono esempi di risultati fetali,proiezione antero-posteriore di 19 settimane di età feto con sindrome di Treacher Collins.La diagnosi è stata confermata sulla base di immagini fetoscopiche.Tolarova M, Zwinger A. L'uso di fetoscopy da anomalie morfologiche innate.Acta Chir Plast.1981; 23 (3): 139-51.Vista laterale di 19 settimane di età feto con sindrome di Treacher Collins.La diagnosi è stata confermata sulla base di immagini fetoscopiay.(Tolarova M, Zwinger A.,1981) L'uso di fetoscopie da anomalie morfologiche innate.Acta Chir Plast.1981; 23 (3): 139-51.

Mutazioni del TCOF1 gene possono essere rilevati come polimorfismi a singolo nucleotide. Quindi, la diagnosi prenatale è possibile, ma non ancora clinicamente disponibile. La diagnosi prenatale richiede quanto segue:

I campioni di sangue dei familiari
Cellule fetali ottenute tramite prelievo dei villi coriali (eseguita a 10-11 settimane di gestazione) o tramite l'amniocentesi (eseguita a 16-17 settimane di gestazione)

Valutazione e monitoraggio delle funzioni postnatali

Pulse ossimetro monitoraggio della saturazione dell'emoglobina con l'ossigeno
La valutazione di efficienza di alimentazione
Test audiologico
Valutazione Neurooftalmologica
TC cranio-facciale completa (sezioni assiali e coronali, dalla sommità del cranio attraverso la colonna vertebrale cervicale)
La valutazione e la diagnosi genetica da un genetista medico

Studi di imaging

I seguenti studi di imaging devono essere ottenuti per visualizzare dismorfismi cranio-facciale in dettaglio e ripetuti, se necessario, per la pianificazione chirurgica:

Cefalografia anteroposteriore e laterale
Completa scan craniofacciale CT (assiale e coronale fatte dalla parte superiore del cranio, attraverso la colonna vertebro- cervicale)
Come follow-up, TAC dalle orbite attraverso mandibola (di solito sufficiente per la pianificazione chirurgica)
Radiografia panoramica
MRI del cervello per interni condotto uditivo (IAC) studio preferito (MRI Se non è disponibile, la TC può essere ottenuto per IAC.)

Le radiografie

Se la diagnosi clinica della sindrome Treacher Collins è in dubbio, la valutazione radiologica può essere utile. Questi test sono più utili quando nella valutazione clinica, si sospetta l'espressione mite. La proiezione occipitomentoniera del cranio (proiezione di Waters , antero-posteriore con la linea cantomeatale esteso a 45 ° senza inclinazione del raggio incidente) può confermare un arco zigomatico ipoplasico o aplasico. Un ortopantomografia (OPG) è una panoramica dentale a raggi X della mascella superiore e inferiore dovrebbe essere usato per dimostrare una ipoplasia mandibolare e cambiamenti nella configurazione mandibolare. Anomalie dell'articolazione temporomandibolare e asimmetria possono essere valutati su queste ortopantogrammi. La radiologia può anche rivelare qualsiasi asimmetria ossea nei casi lievi di sindrome di Treacher Collins. . Essa mostra una immagine bidimensionale dall'orecchio all'orecchio. In particolare, OPG facilita un accurato follow-up post-operatorio e il monitoraggio della crescita ossea sotto un trattamento mono o doppio-distrattore. In tal modo, alcune caratteristiche TCS potrebbe essere visto in OPG, ma le tecniche migliori sono usati per includere l'intero spettro di anomalie TCS invece di mostrare solo le anomalie della mascella. [Senggen, E.,et al.,2011 ] La radiografia cefalometrica laterale TCS mostra ipoplasia delle ossa facciali, come l'osso malare, mandibola e la mastoide. [Senggen, E.,et al.,2011 ] Infine, le radiografie occipito mentali sono usati per rilevare ipoplasia o discontinuità dell'arcata zigomatica. [Posnick JC, et al., 2000 ]Se un paziente ha bisogno di qualche correzione chirurgica o trattamento è obbligatoria TC o RM.

Una CT dell'osso temporale utilizzando fettine sottili permette di diagnosticare il grado di stenosi e atresia del canale uditivo esterno, lo stato della cavità dell'orecchio medio, ossicini assenti o displastiche e rudimentali, o le anomalie dell'orecchio interno quale un carente coclea. Due e tridimensionali ricostruzioni CT con VRT e ossa e la pelle-emersione sono utili per la stadiazione più preciso e la progettazione tridimensionale di mandibolare e chirurgia ricostruttiva orecchio esterno.

La diagnosi differenziale

Altre malattie hanno caratteristiche simili a sindrome di Treacher Collins. Caratteristiche della sindrome Treacher Collins (TCS) sono anche associati con la sindrome di Nager (OMIM 154400 ), Sindrome di Nager o Disostosi craniofaciale. Probabile trasmissione AR. la maggior parte dei casi è sporadica: Zori et al, Nel 1993 (27) suggerirono che il gene responsabile ditale disordine fosse localizzato sul cromosoma 9 e osservarono, in un bimbo affetto. una traslocazione apparentemente bilanciata tra il cromosoma X e il cromosoma 9. definita come translocazione 46.X.t(X:9)(p22.l :q32). Nel 1998 Dreyer et al. (28) identificarono un nuovo gene potenzialmente coinvolto, chiamato ZFP37 e localizzato sul cromosoma 9q32; tale gene codifica per un fattore di trascrizione espresso in numerosi tessuti, tra cui la cartilagine fetale. Nel 1999 Waggoner et al. (29) riportano un caso di Sindrome di Nager con delezione di un blocco di eterocromatina ed eucromatina adiacente sul cromosoma lq, descritta come 46.XY,del(l)(q12q21.1) o 46XY.del( i )(q 1 2q2 1.3). È stata infine descritta un’associazione con un difetto del cromatide nella banda 3pl4 ed identificato un sito fragile chiamato FRA3B che potrebbe essere coinvolto nella Sindrome di Nager (30). Questa regione cade all’interno del gene FHIT che risulta deleto in numerose neoplasie dell’uomo. La sindrome è caratterizzata da anomalie della faccia con rima palpebrale rivolta verso il basso, ipoplasia malare e ipoplasia zigomatica, anomalie del palato, anchilosi dell’articolazione temporo-mandibolare; malformazioni dell’arto superiore con aplasia o ipoplasia del pollice e con ipoplasia o aplasia del radio. Malformazioni minori del padiglione e appendici preauricolari; ipoacusia trasmissiva solitamente modesta.

la sindrome di Goldenhar (OMIM 164210 ), Microsomia emifacciale/Sindrome di Goldenhar/ Spettro oculo-auricolo-vertebrale. Caratterizzata da microsomia craniofacciale, cisti dermoidi e anomalie vertebrali; o volte anomalie cardiache e renali, Prevalenza 1:3.000 nati vivi, nel 70% unilaterale e prevalentemente a destra: rapporto maschi/femmine 3:2. La sindrome di Goldenhar compare in modo sporadico. Sono state descritte alcune anomalie cromosomiche associate a questa sindrome, come del(5p). del(6q). mosaicismo con trisomia 7, del(8q), mosaicismo con trisomia 9. trisomia 18. cromosoma 18 ricombinante. cromosoma 21 ad anello. del(22q). 49 XXXXY e 47 XXY. Altri studi riportano esposizione della madre a farmaci contenenti acido retinoico, talidomide. anticonvulsivanti a base di primidone. presenza di un diabete gestazionale. Le anomalie dell’orecchio esterno variano dalla microtia all’anotia del padiglione auricolare associato ad atresia o stenosi del condotto uditivo esterno. Frequenti sono le appendici preauricolari. A carico dell’orecchio medio può essere presente unipoplasia della catena ossiculare e la tuba di Eustachio può essere malformata, Ipoacusia trasmissiva di grado variabile a seconda dell’estensione delle alterazioni anatomiche.

La malattia di Crouzon è caratterizzata da craniosinostosi e ipoplasia facciale. La prevalenza stimata nella popolazione europea è di 1/50.000. La craniosinostosi è variabile, ma in generale coinvolge molte suture. La dismorfologia facciale è caratterizzata da ipertelorismo, esoftalmo, ipoplasia mascellare e prognatismo mandibolare. La sinostosi è evolutiva e non presenta segni evidenti alla nascita, si manifesta di solito intorno ai 2 anni e peggiora progressivamente. Tuttavia sono stati riportati casi di forme congenite e precoci di ipoplasia pronunciata della mascella superiore associata a difficoltà respiratorie e di esoftalmia grave con occlusione delle palpebre. Queste forme possono rappresentare un'entità clinica separata. L'idrocefalia e il coinvolgimento delle tonsille cerebellari sono molto frequenti nella malattia di Crouzon e possono causare problemi terapeutici. La trasmissione è autosomica dominante e nel 60% dei pazienti esaminati sono state identificate mutazioni nel gene che codifica il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR2). È stata descritta una variante della malattia di Crouzon associata a acanthosis nigricans (un'alterazione della pelle caratterizzata da anomalie della pigmentazione) e causata da una mutazione specifica (da ala391 a glu) nella transmembrana di un'altra proteina della stessa famiglia, FGFR3 (sindrome di Crouzon- acanthosis nigricans; si veda questo termine). Due terzi dei pazienti affetti dalla malattia di Crouzon presentano ipertensione intracranica, che può portare a cecità. Al momento della diagnosi bisogna prendere in considerazione la terapia adatta per prevenire complicanze oftalmologiche e cerebrali. L'intervento chirurgico, da adattare a ogni singolo caso, deve tener conto della sinostosi cranio-facciale e dell'ipertelorismo.

la sindrome di Miller (OMIM 263750 ), sequenza di Pierre Robin (OMIM 261800 ) ed ipoplasia mandibolare non sindromica.

Nella diagnosi differenziale, si dovrebbe prendere in considerazione le disostosi craniofacciali. Altri disostosi mandibolari comprendono la sindrome Toriello (OMIM 301950 ), la sindrome di Bauru (OMIM 604830 ), la sindrome di Hedera-Toriello-Petty (OMIM 608257 ), e la sindrome di Guion-Almeida [ Wieczorek et al 2009 ]. L'aspetto del viso è simile a quella della sindrome di Treacher Collins, ma anomalie degli arti supplementari si verifica in quei pazienti. Esempi di queste malattie sono la sindrome di Nager e la sindrome di Miller . Lo spettro oculoauriculovertebral dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale. Un esempio è microsomia emifacciale , che colpisce principalmente lo sviluppo dell'orecchio, bocca e mandibola. Questa anomalia può verificarsi bilateralmente. In TCS, i colobomi verificano nella palpebra inferiore e sono tipicamente simmetrici, mentre nella sindrome di Goldenhar i colobomi sono presenti nella palpebra superiore e possono essere asimmetrici, la sindrome di Goldenhar comprende anomalie vertebrali, dermoidi epibulbari e deformità facciali (Dixon, MJ 1995).Lle caratteristiche associate con sequenza di Pierre Robin (compresi micrognazia, glossoptosi, e ostruzione delle vie aeree, con o senza palatoschisi deformità) tendono ad auto-correggersi, senza intervento [ Singh & Bartlett 2005 ].

Gli individui con ipoplasia mandibolare nonsyndromic hanno gravi deficienze mandibolari (tra cui ATM anchilosi, aglossia / microglossia e rara schisi craniofacciale) e progressiva micrognazia o retrognazia [ Singh & Bartlett 2005 ]. Singh & Bartlett 2005 ]. In uno studio, 52 dei 266 soggetti con ipoplasia congenita mandibolare avevano TCS [ Singh & Bartlett 2005 ]. Diagnosi molecolare non è stato confermato in questi individui

Gestione

Evaluations Following Initial Diagnosis Le valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l'entità della malattia in un bambino con diagnosi di sindrome di Treacher Collins, si raccomandano le seguenti valutazioni:

Le vie aeree per la prova di coane atresia / stenosi e / o micrognazia e glossoptosi predispone all'ostruzione dell'orofaringe
The palate for clefts La palato schisi
Swallowing function Studio della deglutizione
) Esame audiometrico per il controllo della funzione uditiva (vedi Sordità e Ereditaria Panoramica perdita dell'udito )
La valutazione oftalmologica con attenzione ai movimenti extraoculari, l'esposizione corneale, e l’acuità visiva

Se la perdita dell'udito è documentata nel corso dei primi sei mesi di vita, una TAC cranio-facciale (scansioni assiali e coronali fette) può essere eseguita per documentare l'anatomia della testa e del collo e del canale uditivo esterno, orecchio medio e orecchio interno.

Valutazione per anomalie dei denti dovrebbe essere fatto quando i denti sono scoppiate.

Treatment of Manifestations Trattamento delle manifestazioni

Il trattamento deve essere adattata alle esigenze specifiche di ogni singolo e preferibilmente fatto da un team di gestione multidisciplinare craniofacciale che comprende tipicamente un genetista medico, un chirurgo plastico, della testa e collo , otorinolaringoiatra, orale, un ortodontista, audiologo, logopedista, e psicologo.

Hayashi et al 2007 , Thompson et al 2009 ]: I principali problemi di gestione possono essere stratificati per tre fasce di età e classificati per gravità [ Hayashi et al 2007 , Thompson et al 2009 ]:

Nascita a 2 anni: delle vie respiratorie e difficoltà di alimentazione
3 anni a 12 anni: logopedia e l'integrazione nel sistema di istruzione
13 anni a 18 anni: chirurgia ortognatica

Kobus & Wojcicki 2006 , Jayasekera 2007 ]. Le procedure per l'intervento chirurgico per le vie respiratorie, se necessario, sono standard, soprattutto per migliorare la funzione respiratoria o ripristinare la pervietà delle narici e la distrazione della mandibola [ Kobus & Wojcicki 2006 , Jayasekera 2007 ]. If a diagnosis of TCS is suspected prenatally, airway management at birth should be considered [ Morillas et al 2007 ]. Se una diagnosi di TCS si sospetta prenatale, la gestione delle vie aeree alla nascita dovrebbe essere considerato [ Morillas et al 2007 ]. Gestione delle vie aeree nei neonati in genere include particolare posizionamento del neonato o tracheostomia. Con una corretta gestione, l'aspettativa di vita si avvicina a quella della popolazione generale.

Marszalek et al 2002 ]. Gastrostomia può essere necessaria per garantire un adeguato apporto calorico, proteggendo le vie respiratorie [ Marszalek et al 2002 ].

Bone conduzione amplificazione, logopedia, e intervento educativo sono indicati per il trattamento della perdita di udito. Marres 2002 ]. L'apparecchio acustico osso-ancorata (BAHA) è un'alternativa per le persone con anomalie delle orecchie [ Marres 2002 ].

Posnick 1997 , Zhang et al 2009 ]. Ricostruzione craniofacciale è spesso necessario [ Posnick 1997 , Zhang et al 2009 ]. Generally, bone reconstruction precedes soft tissue corrections. In generale, la ricostruzione ossea precede correzioni dei tessuti molli. Ricostruzione può prevenire la progressione dell'asimmetria facciale. Recommendations by Posnick [1997] Raccomandazioni Posnick [1997] per la ricostruzione sono i seguenti:

Kobus & Wojcicki 2006 ] Riparazione della palatoschisi, se presente, in uno o due anni di età [ Kobus & Wojcicki 2006 ]
Ricostruzione zigomatico e orbitale quando lo sviluppo osseo cranio-orbitozigomatico è completo (da 5 anni a 7 anni)
Maxillomandibular reconstruction Ricostruzione Maxillo-mandibolare

Tipo I (lieve) e di tipo IIA (moderata) malformazione: età 13 e 16 anni
Tipo IIB (da moderata a grave malformazione): a maturità scheletrica
Tipo III (grave malformazione): dall'età di sei a dieci anni

Le procedure ortognatiche sono generalmente indicate prima dei 16 anni.

Denti disallineati spesso richiedono un trattamento ortodontico.

Ricostruzione nasale, se necessario, dovrebbero seguire interventi chirurgici ortognatica.

Ricostruzione dell'orecchio esterno deve essere eseguita dopo i sei anni, e dovrebbe precedere la ricostruzione del condotto uditivo esterno o dell'orecchio medio.

Condotto uditivo esterno e la ricostruzione dell'orecchio medio dovrebbero essere eseguiti per individui affetti da microtia bilaterale e / o condotti uditivi stretti.

Warner et al 2008 ]. Coloboma della palpebra inferiore può essere trattato con la tossina botulinica e successiva chirurgia, se necessaria, [ Warner et al 2008 ].

Evaluation of Relatives at Risk Valutazione del Parenti a rischio

See Genetic Counseling Vedere consulenza genetica per le questioni legate alla sperimentazione di parenti a rischio ai fini di consulenza genetica.

Therapies Under Investigation Terapie Under Investigation

Outcome chirurgico può essere migliorata con l'incorporazione di cellule staminali nel trattamento terapeutico di anomalie cranio-facciali, in particolare in osso e la cartilagine; Trainor et al 2009 ]. tuttavia, tale intervento è sperimentale e controverso [ Trainor et al 2009 ].

Jones et al 2008 , Trainor et al 2009 ] Soppressione di p53 durante l'embriogenesi, anche controverso, può impedire neurocristopathies [ Jones et al 2008 , Trainor et al 2009 ]

Search ClinicalTrials.gov Cerca ClinicalTrials.gov per l'accesso alle informazioni su studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni.

Genetic Counseling Consulenza genetica

La consulenza genetica è il processo di fornitura di individui e famiglie con le informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. I seguenti sezione tratta la valutazione del rischio genetico e l'uso della storia familiare e test genetici a chiarire lo status genetico per i familiari. . Questa sezione non è destinata ad affrontare tutte le questioni personali, culturali, etiche o che gli individui possono affrontare o di sostituire la consultazione con una genetica professionali. —ED. -ED.

Mode of Inheritance

Modalità di eredità

La sindrome Treacher Collins (TCS) causata da mutazione in TCOF1 (o meno comunemente, POLR1D) è ereditata come carattere autosomico dominante. Conti AD eredità per la maggior parte di TCS.

TCS causata da mutazioni eterozigoti composte in POLR1C è ereditata come carattere autosomico recessivo.

Risk to Family Members Rischio per i familiari

I genitori di un probando -Autosomal eredità dominante

Circa il 40% degli individui con diagnosi di autosomica dominante TCS hanno un genitore affetto.
Jones et al 1975 , Splendore et al 2000 , Trainor et al 2009 ]. Circa il 60% dei probandi con autosomica dominante TCS hanno la malattia come il risultato di una mutazione del gene de novo [ Jones et al 1975 , Splendore et al 2000 , Trainor et al 2009 ].
Marres 2002 ]. Raccomandazioni per la valutazione dei genitori di un probando con una apparente mutazione de novo sono i test di genetica molecolare per la mutazione trovata nel probando o, se nessuna mutazione è stata identificata nel probando, esame radiografico da vista di Waters, che può rivelare lieve zigomatica arch ipoplasia o aplasia [ Marres 2002 ].

Nota: Anche se il 40% degli individui con diagnosi di autosomica dominante TCS hanno un genitore affetto, la storia della famiglia può sembrare negativo a causa del mancato riconoscimento all'espressione mite del disturbo in membri della famiglia o la rara presenza di penetranza incompleta in un genitore.

Sibs of a proband Fratelli e sorelle di un probando

Il rischio per i fratelli del probando dipende dallo status genetico dei genitori del probando.
Se un genitore del probando è interessato, il rischio per i fratelli è del 50%. Le malformazioni specifici o la loro gravità non possono essere previsti.
Quando i genitori sono clinicamente non affetti, il rischio per i fratelli e sorelle di un probando è solitamente basso.
Se una mutazione patogena non può essere rilevato nel DNA di entrambi i genitori, due possibili spiegazioni sono mosaicismo germinale in un genitore o di una mutazione de novo nel probando.
Shoo et al [2004] Sospettato germinale mosaicismo della TCOF1 mutazioni 1639_1640delAG è stata riportata da Shoo et al [2004] , per cui la mutazione è stata rilevata nel sangue periferico, ma non nei fibroblasti cutanei di una madre inalterata di un bambino con diagnosi di TCS.
Splendore et al 2000 ]. Non è noto se le precedenti relazioni di due individui affetti nati da genitori non affetti rappresentano eterogeneità genetica, mosaicismo della linea germinale, o un'alterazione inosservata in TCOF1 [ Splendore et al 2000 ].

Offspring of a proband Figli di un probando

Ogni figlio di un individuo con autosomica dominante TCS ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione.
Le malformazioni specifici o la loro gravità non possono essere previsti.

Other family members of a proband. Altri membri della famiglia di un probando. Il rischio per gli altri membri della famiglia dipende status genetico dei genitori del probando. Se un genitore è affetto o ha una mutazione TCS-causa, i suoi familiari sono a rischio.

I genitori di un probando -Autosomal eredità recessiva

Parents of a proband I genitori di un probando

I genitori di un bambino con autosomica recessiva TCS sono eterozigoti obbligati (cioè, portatori di un allele mutante POLR1C).
Eterozigoti (vettori) sono asintomatici.

Sibs of a proband Fratelli e sorelle di un probando

Al momento del concepimento, ogni sib di un individuo affetto ha una probabilità del 25% di essere colpiti, una probabilità del 50% di essere un portatore asintomatico, e una probabilità del 25% di essere influenzato e non un vettore.
Una volta che un sib a rischio è conosciuto per essere inalterato, il rischio della sua / suo essere un vettore è 2/3.
Eterozigoti (vettori) sono asintomatici.

Offspring of a proband. Figli di un probando. I figli di un individuo con autosomica recessiva TCS sono eterozigoti obbligati (vettori) per una mutazione responsabile della malattia POLR1C.

Other family members. Altri membri della famiglia. Ogni sib dei genitori del probando è a un rischio del 50% di essere portatrice.

Carrier Detection Rilevamento Carrier

Test Carrier per i familiari a rischio è possibile se sono state identificate le mutazioni che causano la malattia POLR1C in famiglia.

Related Genetic Counseling Issues Genetic Counseling Related Issues

Considerazioni in famiglie con una mutazione de novo apparente. Quando nessuno dei genitori di un probando con una malattia autosomica dominante ha la mutazione responsabile della malattia o evidenza clinica del disturbo, è probabile che i probandi ha una mutazione de novo. Tuttavia, le possibili spiegazioni non medici, tra cui la paternità o la maternità alternativo (ad esempio, con la riproduzione assistita) o l'adozione riservate potrebbero anche essere esplorate.

Family planning Pianificazione familiare

Il periodo ottimale per la determinazione del rischio genetico e discussione della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza.
È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione dei potenziali rischi per la prole e le opzioni di riproduzione) di giovani adulti che sono affetti oa rischio.

DNA banking Banking DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da globuli bianchi) per un possibile uso futuro. Perché è probabile che la metodologia di test e la nostra comprensione dei geni, varianti alleliche, e malattie migliorerà in futuro, occorre tenere in considerazione al DNA bancario di individui affetti

QUAL È IL MOMENTO MIGLIORE PER INTERVENIRE?

Il momento ideale per gli interventi correttivi dipende dall’entità e dalla tipologia del difetto che si vuole correggere. Ci sono poi variazioni tra i diversi centri, in virtù della propria esperienza clinica e professionale.

Gli interventi ricostruttivi cranio-facciali possono iniziare entro i cinque anni con osso autologo (cioè proveniente dal paziente stesso); nello stesso periodo o anche nella stessa seduta operatoria si può intervenire sugli occhi.

La ricostruzione dei padiglioni auricolari inizia solitamente più tardi e comunque non prima dei sei anni. Alcuni centri effettuano in un’unica seduta l’intervento su entrambe le orecchie. In casi selezionatissimi è possibile una ricostruzione plastica dell’orecchio medio, della cassa e del condotto uditivo esterno; tuttavia pure in questi casi i risultati non sono sempre soddisfacenti. In altre situazioni si può valutare la possibilità di applicare una protesi impiantabile.

Una valutazione audiologica ed otochirurgica andrebbe comunque fatta entro il primo anno di vita, riservando l’intervento chirurgico, dove indicato, ad epoche successive.

È POSSIBILE LA CORREZIONE CHIRURGICA DELL’IPOPLASIA MANDIBOLARE?

La correzione dei difetti mandibolari avviene di solito a tappe ed il momento ideale dell’intervento dipende molto dall’entità del difetto e dall’urgenza.

DOVE DOVREBBE ESSERE SEGUITO UN BIMBO CON SINDROME DI TREACHER COLLINS? E DA CHI?

È meglio essere seguiti in un centro specializzato e che abbia molta esperienza con questa sindrome. Le figure specialistiche che dovrebbero essere coinvolte sono: il neonatologo, il pediatra, l’oculista, l’audiologo/otochirurgo/otorinolaringoiatra, il chirurgo maxillo-facciale, il genetista, il neuroradiologo, l’intensivista/anestesista, il logopedista, lo psicologo/neuropsichiatra, il neurochirurgo, l’odontoiatra, l’antropologo. La possibilità di notevoli perdite di sangue durante gli interventi chirurgici obbliga al coinvolgimento di un centro trasfusionale per la preparazione di sangue autologo (proprio) o eterologo (di un donatore) da trasfondere, se necessario.

Cure Mediche

Trattamento di disostosi mandibolo (Treacher sindrome di Collins) è lungo e richiede un approccio multidisciplinare incentrato sulla cura dei sintomi. [21] In neonati con disostosi mandibolare le preoccupazioni primarie sono la respirazione e problemi di alimentazione, che sono una conseguenza della ipoplasia della mandibola e l'ostruzione dell'ipofaringe dalla lingua,pertanto è fondamentale una immediata attenzione alle vie aeree ed alla deglutizione inadeguata. [22]

• In pazienti con manifestazioni gravi in cui inadeguatezza delle vie aeree è la caratteristica prominente dopo la nascita, viene eseguita una tracheostomia necessario mantenere una via aerea adeguata. [Goel L, et al., 2009 ] (e può rimanere per diversi anni, fino a che la mandibola è sufficientemente cresciuta o fino all'esecuzione di distrazione alveolare per consentire il passaggio dell'aria attraverso la cavità orale ). Altrimenti, speciale posizionamento del bambino può essere sufficiente.

• Nei pazienti con grave difficoltà di deglutizione, introdurre l'alimentazione tramite sonda gastrica o anche attraverso un tubo di gastrostomia per garantire un adeguato apporto calorico e l'idratazione proteggendo le vie respiratorie.

• Fit apparecchi acustici poco dopo la nascita se il paziente ha una notevole perdita uditiva. Gli apparecchi acustici sono importanti per lo sviluppo delle capacità di comunicazione del bambino e per il normale processo di incollaggio all'interno della famiglia.

• Famiglia-to-familiare di supporto ha dimostrato di essere di grande valore psicologico.

Cura chirurgica

Riparazione operativo della sindrome di Treacher Collins si basa sulla deformazione anatomica e la tempistica della correzione avviene in base alle esigenze e allo sviluppo fisiologica.

La questione più urgente alla nascita è delle vie aeree e l'ostruzione secondaria retrognazia mandibolare. Occlusione dell'orofaringe può verificarsi in fenotipi più gravi, con il collasso della muscolatura sopraioidea e la base della lingua. Intubazione Emergent con o senza tracheostomia può essere richiesto.

Una nuova tecnica di gestione è stata eseguita in casi selezionati. Distrazione osteogenesi, un metodo ortopedica allungamento osseo, è stato utilizzato per allungare la mandibola neonatale. Il bambino è intubato alla nascita, e, nel giro di pochi giorni, un taglio è fatto in entrambi i lati della mascella e hardware distrazione è collocato. La mascella è allungata a 1-2 mm / d, e estubazione viene di solito eseguita quando viene raggiunto 10 mm di allungamento. Tracheostomia è ancora la gestione standard per la severa gestione delle vie aeree, ma le alternative potrebbe essere applicabile in determinati casi.

Per ulteriori ostacoli minori che possono essere corretti con il posizionamento, un'adesione lingua labbro è considerato. Adesione chirurgica viene eseguita tra la lingua, labbra e la mandibola anteriore. Questo tira la lingua in avanti, correggendo la base della lingua ostruzione, e tira la lingua fuori del rinofaringe in presenza di palatoschisi. Se tracheostomia è stata effettuata per le preoccupazioni delle vie respiratorie emergenti, distrazione mandibolare può essere utilizzato durante l'infanzia per accelerare decannulazione, come dimostrato nelle immagini sottostanti.

Destra-laterale Radiografia cranica di un 18-month-old bambino con la sindrome di Treacher Collins. Notare le osteotomie mandibolari e hardware distrazione interna. Sinistra-laterale radiografia cranica mostrando mandibolari osteotomia e distrazione osteogeneses per micrognazia. radiografia laterale dello stesso paziente in file multimediali 7 e 8. Completamento di distrazione; nota maggiore lunghezza mandibolare.

Come accennato in precedenza, la lingua e la muscolatura sopraioidea sono avanzati anteriormente con la mandibola allungata.

Dopo le vie aeree è controllato, carenze dei tessuti molli sono rivolti, di solito entro il primo anno di vita. Cicatrici infantile tendono ad essere più piccolo e meno evidente, anche se questo non deve essere confuso con scarsa guarigione della ferita fetale.

Il coloboma laterale della palpebra inferiore è stato tradizionalmente corretto con un lembo cutaneo-muscolare dalla palpebra superiore o sopracciglia. Questo aggiunge altezza verticale al coperchio laterale, correggendo la tacca e giù-girata fessura palpebrale laterale.

Macrostomia, se presente, può essere riparato, allo stesso tempo con Z-plasty o riparazione della pelle in linea retta; Tuttavia, il ripristino della continuità nella muscolatura orale è importante, in quanto ripristina la funzione dello sfintere orale e limiti cicatrice contrattura.

Palatoschisi, presenti in un terzo dei casi, viene riparata a circa età 10-12 mesi, ma può essere ritardata se esistono problemi delle vie respiratorie, una polisonnografia è necessario con un piatto palatina in atto; questo può prevedere la situazione postoperatorio e fornisce una visione su la possibilità della presenza di apnea del sonno (OSAS) dopo l'operazione. [Katsanis SH, et al., 2004 ] [Rose E.,et al.,2002 ] [Bannink N.et al.,2010 ]I tempi supplementari prima di riparazione palatoschisi consente una certa crescita mandibolare a verificarsi prima del restringimento chirurgica delle vie aeree con la riparazione del palato.

Microtia è rivolta all'età di 5-7 anni, che è quando l'orecchio esterno è di circa 80-90% delle dimensioni degli adulti e costola cartilagine è una cubatura sufficiente da utilizzare come materiale di innesto. L'orecchio è costruito in 3 fasi; il primo stadio è il più coinvolto. Innesti costocondrali autologhe sono di solito raccolte dal quinto, sesto e settima costola. La cartilagine è scolpito in una struttura che simula l'elica e viene poi inserito in una tasca sottocutanea nel sito orecchio assente. Questo è permesso di guarire; lobulo residuo viene quindi ruotato in posizione anatomica sul elicoidale o creato se non è presente. Infine, il quadro viene rilasciato dal lato della testa; questo passaggio richiede un trapianto di pelle.

Rivolgendosi ai tessuti duri di solito è differito fino alla maturità scheletrica. Osteotomie e innesti ossei affrontare la lunga midface, corta della mandibola, e schisi facciali laterali. L'osteotomia Le Fort II viene eseguita per derotazione del centro della faccia con la giunzione nasofrontale come fulcro. La mascella e le ossa nasali sono disgiunti dal cranio di riduzione della faccia media anteriore, mentre l'allungamento della parte posteriore altezza facciale. Un osteotomia di compensazione mandibolare viene eseguita sia verticalmente che orizzontalmente allungando la mascella e equilibrando l'occlusione dentale. Innesti ossei riempiono i difetti congeniti del bordo orbitale laterale, zigomatico, e della prominenza malare. Questa fase di ricostruzione è più invasiva e fisicamente tassazione sul paziente. Ulteriori procedure come la rinoplastica e genio plastica (avanzamento del mento) possono essere effettuate dopo le principali osteotomie.

Mitsukawa et al hanno ideato la seguente correzione chirurgica in tre stadi di deformità tessuti duri e molli della metà superiore della faccia in pazienti con sindrome Treacher Collins [23] :

• Grasso Dermal dalla palpebra inferiore si innesta nella zona sottocutanea malare

• Un innesto viene eseguita con un zigomo sintetico misura

• Un lembo Z-plasty trasposizione dalla palpebra superiore a quello inferiore, e un sistema di ancoraggio Mitek viene utilizzato per il riposizionamento superiore e fissaggio del canthal tendine laterali

Gli autori dello studio hanno riportato buoni risultati per i quattro pazienti affetti dalla sindrome di Treacher Collins con moderata a grave ipoplasia delle palpebre inferiori e zigomi. [23]

Consulti

• Rinvio della famiglia di un bambino con diagnosi di sindrome di Treacher Collins ad un genetista clinico o consulente genetico è importante per informare i genitori circa l'ereditarietà autosomica dominante del disturbo.

• Poiché più della metà dei casi rappresentano nuove mutazioni, la maggior parte delle famiglie non hanno un rischio di recidiva in gravidanze future, anche se il loro bambino affetto ha una probabilità del 50% di passare il tratto di propria prole.

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