La sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS)

RIASSUNTO

La sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS) è caratterizzata da un basso peso alla nascita e ritardo di crescita, schisi branchiali bilaterali che possono essere emangiomatose, occasionali lesioni della cute dietro le orecchie (lesioni simili a quelle prodotte da un'ustione), strabismo congenito, dotti nasolacrimali ostruiti, radice nasale slargata con punta nasale appiattita, labbro superiore sporgente con un filtro particolarmente ampio e prominente. Ad oggi, sono stati descritti circa 50 casi. Altre malformazioni descritte includono pseudoschisi del labbro superiore (che assomiglia ad una schisi corretta chirurgicamente o una schisi fusa), padiglioni auricolari malformati, la sordità di conduzione o neurosensoriale, le fossette preauricolari e labiali, il palato ogivale, le anomalie dei denti, le anomalie oculari (coloboma, microftalmia), e le cisti sottocutanee a livello del cuoio capelluto. Negli adulti è presente incanutimento precoce. Un paziente presentava, oltre alle caratteristiche tipiche della BOFS, agenesia parziale del verme cerebellare, mentre due fratelli con questa sindrome avevano anche cisti emangiomatose nelle orbite. L'esame urologico può rilevare anomali renali (agenesia, cisti, idronefrosi). In due casi di BOFS sono stati descritti polidattilia preassiale e frezza bianca dei capelli. L'intelligenza è normale e la voce è ipernasale. La crescita persiste dopo la nascita, ma si mantiene tra il terzo e il quinto percentile. I difetti branchiali cervicali retroauricolari sono tra le caratteristiche più comuni della sindrome e in numerosi casi il loro esame anatomopatologico evidenzia residui di timo. La BOFS è causata da mutazioni che coinvolgono il gene TFAP2A (fattore di trascrizione alfa AP-2; 6p24). Anche se alcuni casi sono sporadici, la maggior parte dei casi descritti è familiare. La modalità di trasmissione è autosomica dominante. La diagnosi è clinica e può essere confermata mediante analisi di DNA. La BOFS dovrebbe essere differenziata dalla sindrome branchio-oto-renale (sindrome BOR; si veda questo termine). La presa in carico è sintomatica e include un trattamento combinato per la ipoacusia e per le lesioni cutanee. La prognosi è in funzione della gravità delle manifestazioni associate.

 

La sindrome  branchio-oculo-facciale (BOFS) è caratterizzata da  l'ubicazione anormale delle orecchie, aplastica lesioni cutanee cervicali, padiglioni auricolari malformati, ipoacusia trasmissiva, anomalie oculari, e labio-palatoschisi.  La sindrome è stata descritta per la prima nel 1982 da pediatri americani Woon Lee Kwang, Allen Root e Neil Fenske. Un altro pediatra americano, Bryan Hall, ha descritto la partnership con i propri dipendenti la stessa sindrome un anno più tardi.

 

Presenza incidenza

L'incidenza non è nota. Le stime suggeriscono che la sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS)  colpisce meno di una persona per milione. In Svezia noto per avere un meno di 10 persone con la sindrome.

Causa della malattia / infortunio

La malattia è causata da un cambiamento (mutazione) nel gene TFAP2A sul cromosoma 6 (6p24.3). TFAP2A è un modello per la produzione di (codici) per il fattore di trascrizione AP-2 alfa. Un fattore di trascrizione è una proteina che è essenziale per l'informazione nel DNA del gene da trasferire (trascritto) all'RNA. DNA (acido desossiribonucleico) è il nucleo della cellula e contiene le informazioni genetiche. RNA (acido ribonucleico) è usato come messaggeri quando le proteine ​​vengono creati. TFAP2A richiesto per la trascrizione di geni che sono importanti per lo sviluppo delle occhi, le orecchie e il viso durante il periodo fetale precoce.

Eredità

La sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS)  è ereditata come carattere autosomico dominante. Ciò significa che se un genitore ha la sindrome, cioè, avere un gene normale ed un gene mutato, la probabilità di figli o figlie per farlo 50 percento. Quei bambini che non hanno avuto il gene mutato non possono sindrome e per non oltre.

In circa il 50-60 per cento ha la sindrome nasce come una mutazione spontanea. La mutazione è poi di solito si è verificato in un gamete genitoriale (ovuli o spermatozoi). La probabilità che essi saranno di nuovo un bambino con la sindrome è quindi stimato a meno dell'1 per cento. La mutazione di nuova provenienti da bambino, però, ereditaria e può essere trasmessa alla generazione successiva.

Sintomi

La sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS) è caratterizzata da anomalie craniofacciali, cervicali, oftalmologiche e orali. Possono includere dei difetti del primo e secondo arco branchiale, può essere paragonata ad una lesione cutanea aplastica o lineare angiomatosa, ed e stata descritta come 'assenza congenita di cute' orecchie; malformazioni degli occhi e delle orecchie, labbro leporino e caratteristiche facciali particolari. La gravità può variare da pochi e lievi anomalie di più approfonditi deformità e disabilità.

Le orecchie esterni possono essere deformati in modo diverso. Essi possono essere più piccoli del normale (microtia), invertire ruotata e spesso sedersi un po’più in basso sulla testa del normale. A volte, anche con malformazioni del canale uditivo, orecchio medio e / o dell'orecchio interno, che colpisce l'udito. Malformazioni delle orecchie esterne sono comuni anche in altre sindromi e spesso, ma non sempre associato a una perdita uditiva.

La perdita dell'udito si verifica in circa il 70 per cento delle persone che hanno la sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS) . Può essere causato da perdita uditiva causa di anomalie nel condotto uditivo e / o dell'orecchio medio (ipoacusia), oa causa di cambiamenti dell'orecchio interno (sordità neurosensoriale), ma può anche essere una forma combinata che include sia l'orecchio interno e medio. Uditiva è dovuto a qualcosa che colpisce la capacità dell'orecchio esterno o medio per trasmettere il suono al cervello e provoca una perdita uditiva moderata. Quando il suono non viene fuori come dovrebbe sentire il perdente ascoltando la nitidezza non è interessato. Malformazioni dell'orecchio interno (coclea, coclea), significa che il worm ha meno complicata rispetto alle fibre normali e nervose dell'orecchio interno non funziona o mancante. Alcuni suoni sono distorti o scompaiono come tutto o in parte.

FIG. Il suono è un'onda d'aria che provoca un movimento del timpano. Il movimento propagata attraverso tre ossicini martello, incudine e staffa alla finestra ovale, una membrana elastica che conduce l'organo dell'udito (coclea). Nella coclea le cellule cigliate sono piegato quando l'onda sonora continua attraverso un percorso di fluido, dopo di che la curva viene convertita in impulsi elettrici. Il segnale viene poi inviato al nervo uditivo attraverso i vari centri di commutazione nel cervello per il centro uditivo nei lobi temporali.

Nelle persone con sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS)  la perdita è spesso una ipoacusia mista :trasmissiva e cocleare interno, ma i 2 differenti tipi possono essere presenti anche separatamente. La perdita dell'udito è congenita e inizialmente può essere da lieve a peggiorare lentamente, il che rende a volte non viene rilevato fino a tardi. Si va da lieve a molto grave, e, talvolta, può portare alla sordità.

L’organo  dell’i equilibrio che si trova adiacente alle coclea è deformato, influenzando così l'equilibrio. Ciò potrebbe a sua volta portare a differenti abilità motorie durante il primo anno di vita sono in ritardo (ad esempio, a rotolare, sedersi e crawl), e che il bambino impara a camminare più tardi rispetto agli altri bambini.

Le malformazioni dell'orecchio a sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS)  sono molto simili a quelle che si verificano in altre sindromi, come la sindrome di 22q11 delezione, sindrome Pendreds, sindrome branchiootorenale (BOR) e brankiootosyndromet (BO)Per la sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS) anomalie sul collo e / o vicino alle orecchie (difetti della pelle branchiali). Questi possono variare da spot con  pelle sottile o aree dei capelli coperti da fistole, aperture e cisti, che sono per lo più situati dietro le orecchie e possono infettarsi.

La maggior parte delle persone con la sindrome hanno anomalie negli occhi e nei tessuti intorno agli occhi, come anormalmente piccoli occhi (microftalmia  unilaterale o piccole fissurazioni palpebrali), o completa assenza di occhi (anoftalmia) e difetti di chiusura (coloboma) dell'iride e della retina. Anomalie degli occhi comporta un rischio per la perdita della vista. Si osservano  anche Palpebre cadenti (ptosi), restringimento dei dotti lacrimali, cataratta (cataratta) e lo strabismo.

Labioschisi con o senza palatoschisi, si verifica in quasi tutti gli individui con sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS) , ma palatoschisi isolatE sono infrequenti. La faccia può anche avere altre caratteristiche estetiche peculiari, come grandi occhi-set (ipertelorismo), aumentate la distanza tra gli angoli degli occhi (telecanto), ampio punta del naso e bordi importanti sulle ali nasali

Il Timo (Thymus) potrebbe trovarsi al di fuori della sua posizione normale nella cavità toracica (posizione ectopica). Circa in un terzo ci sono anche malformazioni dei reni. Unghie e denti possono essere colpiti, e in alcuni capelli diventano prematuramente grigi. A volte le persone hanno polidattilia nelle mani e / o nei piedi ((Raveh E., Papsin BC, Forte V. Branchio-oculo-facial syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000 Jun 30;53(2):149-56).).

La performance psicomotoria e solitamente normale, ma possono essere presenti ritardo nello sviluppo, ipotonia e problemi di vista, di udito e di linguaggio. (Lin-AE; Gorlin-RJ; Lurie-IW; Brunner-HG; vanderBurgt-I; Naumchik IV; Rumyantseva-NV; StengelRutkowski-S; Rosenbaum-K; Meinecke-P; Muller-D. Further delineation of the branchio-oculo-facial syndrome. AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. MAR 13 1995; 56 (1) : 42-59)

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Eziologia

La sindrome branchio-oculo-facciale e una condizione che si trasmette con modalita autosomica dominante.

 

Non e ancora stato proposto un locus genico. Tuttavia, data la similitudine tra la sindrome branchio-oculo-facciale e la sindrome branchio-oto-renale, ci si puo aspettare che questo locus si trovi nel cromosoma 8q. (Raveh E., Papsin BC, Forte V. Branchio-oculo-facial syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000 Jun 30;53(2):149-56)

Diagnostica

La diagnosi viene fatta sulla base di segni esterni che hudavvikelser sul collo alle orecchie, orecchie e occhi anomalie, perdita di udito, i tratti del viso specifici. Fuori luogo timo e che ci sia un parente stretto con la sindrome rafforza la sindrome di diagnosi brankiookulofacialt.

Malformazioni dell'orecchio esterno devono sempre essere studiati perché a volte si verificano in combinazione con, per esempio, il canale auricolare non è completamente sviluppato; l'orecchio medio e / o coclea (coclea) sono deformate o che il nervo uditivo manca.

Chiunque sia sospettato di avere la sindrome è esaminato con la risonanza magnetica (MRI) del orecchio e il nervo uditivo, per determinare la gravità della malformazione dell'orecchio medio, orecchio interno e nervo uditivo è.

Il grado di perdita dell'udito può essere determinata con diversi test dell'udito (audiometria). Dal 2005, offerto a tutti i neonati in screening uditivo Svezia, in connessione con la nascita. E 'per mezzo di cosiddetti otoemissioni acustiche (OAE), che verifica la funzione di cellule ciliate esterne. Al tronco cerebrale, che è un metodo oggettivo per valutare il grado di perdita dell'udito, il bambino testato per il ticchettio delle cuffie. La risposta viene quindi registrato attraverso elettrodi nella regione temporale. Tronco cerebrale misure se il segnale è passato dal orecchio interno attraverso il nervo uditivo al centro uditivo del cervello. Audiometria impedenza è utilizzato per esaminare le ossa dell'orecchio e la funzione timpano dell'orecchio medio. Osservazione e gioco Condizionata audiometria dove il bambino è, per esempio, ottenere blocchi in movimento quando si sente un segnale o tono e discorso audiometria, che mette alla prova la capacità di percepire toni o lingua parlata, sono altri metodi. Combinando i risultati di queste misurazioni, la posizione e il grado di perdita dell'udito determinati.

La diagnosi viene confermata mediante analisi del DNA.

Quando viene effettuata la diagnosi, è importante che alla famiglia sia offerta consulenza genetica. La consulenza genetica include informazioni sulla malattia e la sua eredità, valutazione basata albero genealogico analisi del rischio di altri nella famiglia di ammalarsi, e informazioni sulla diagnosi e il trattamento(Raveh E., Papsin BC, Forte V. Branchio-oculo-facial syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2000 Jun 30;53(2):149-56). I vettori e diagnostica fetale, così come la diagnosi genetica preimpianto (PGD) in combinazione con la fecondazione in vitro, è possibile se la mutazione nella famiglia è nota.

Trattamento / interventi

Non esiste un trattamento che può curare la sindrome b branchio-oculo-facciale (BOFS) , senza alcun sintomo trattati separatamente. Si può fare molto per sostenere e compensare le limitazioni funzionali.

Se la perdita dell'udito completamente o in parte dovuti malformazioni dell'orecchio medio in alcuni casi è possibile operare. Apparecchi acustici può essere utilizzato in entrambe le anomalie nell'orecchio interno e l'orecchio medio.

Alla sordità da danni nell'orecchio interno, in alcuni casi impianto cocleare (CI) utilizzati, ma sulla sindrome br branchio-oculo-facciale (BOFS)  deformità del verme volte essere così grande che non è possibile. L’impianto cocleare t costituito da un processore vocale (un piccolo computer) che è posto dietro l'orecchio e un impianto che viene chirurgicamente sotto la pelle, anche dietro l'orecchio. L'impianto converte il suono in impulsi elettrici codificati. I segnali vengono quindi trasmessi attraverso un elettrodo al nervo uditivo, il cervello li interpreta come suono. I bambini che sono nati sordi dovrebbero preferibilmente sottoporsi ad intervento chirurgico intorno all'età di un anno. Una persona che una volta ascoltato, riesce a ricordare i suoni e parole, se il vostro udito è deteriorata, e potrebbe beneficiare di un impianto cocleare. E 'importante che i bambini con impianto cocleare offerti anche modi alternativi di comunicazione, come ad esempio il segno.

Diverso aspetto delle orecchie esterno può essere corretto, se necessario, la chirurgia plastica. Se fistole o cisti al collo e sopra le orecchie causando problemi, possono sottoporsi ad intervento chirurgico. Labbro leporino e palato chirurgia precoce. È anche possibile operare zoccoli condotti uditivi e condotti lacrimali.

Tratto urinario dovrebbe essere esaminata con ecografia per vedere se ci sono malformazioni renali. Continua follow-up medico può essere necessaria.

Malformazioni oculari e anomalie degli occhi dovrebbero essere esaminati e controllati da un oculista, che indaga la funzione visiva. Se ci sono coloboma o altre anomalie oculari giudici oculista trattamento continuato. E 'importante per scoprire il caso di una anomalia unilaterale o bilaterale, perché è molto importante per la visione. Si kolobomet situato in posizione centrale in un occhio si scaricano molto ridotta acuità visiva, e ausili visivi particolari. Coloboma VASCOLARE e la retina deve essere controllato regolarmente per distacco di retina da rilevare in tempo e un deterioramento della visione evitato.

I bambini ei giovani che hanno una visione e l'udito ha bisogno abilitazione della squadra con conoscenza approfondita di come la visione e dell'udito perdita e la sordità influenzano l'interazione con l'ambiente e la partecipazione alla vita sociale. Sforzi possono includere il trattamento, la formazione, la consulenza e l'assistenza tecnica, sotto forma di aiuti di vista / udito. Con l'aiuto di mezzi tecnici può aggiustamenti essere fatta in casa e in età prescolare / scuola.

Supporto e il trattamento è stato progettato in base alle esigenze che esistono. Essi variano nel tempo e sono condotte in stretta collaborazione con gli individui nel bambino / rete del giovanotto. La stretta collaborazione si svolge anche con il Comune, che, sulla base del grado d'invalidità in grado di offrire sostegno in varie forme per facilitare la vita di tutti i giorni. Per incontrare altre famiglie con bambini nella stessa situazione e imparare dalle reciproche esperienze sono utili.

Adulti con sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS)  e problemi di vista e all'udito bisogno di abilitazione in corso e tecnologie assistive. Casa e lavoro potrebbero dover essere regolata mediante ausili visivi e acustici. Se si dispone di un grado severo di visivo combinato e sentirlo contato come una persona con sordocecità. Dove ci sono regionali sordociechi gestisce l'abilitazione e la riabilitazione.

A disabilità che hanno limitato capacità di lavoro può rivolgersi al Centro per l'impiego per l'orientamento. Insurance Agency coordina gli sforzi necessari per essere in grado di trovare o tornare al lavoro dopo una disabilità influenzare lavoro.

Consigli pratici

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I gruppi di interesse

HRF, HRF, Gävlegatan 16, Box 6605, 113 84 Stockholm, tel 08-457 55 00, textphone 08-475 55 01, fax 08-475 55 03, e-mail Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo., www.hrf.se .

Giovane udienza, Gävlegatan 16, Box 6605, 113 84 Stockholm, tel 08-457 55 00, textphone 08-475 55 01, fax 08-475 55 03, e-mail Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.,www.uh.se.

Associazione svedese dei Sordi, Rissneleden 138, 174 57 Sundbyberg, telefono 08-442 14 61, e-mail Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo., www.sdr.org.Svezia Sordi Gioventù, Rissneleden 138, 174 57 Sundbyberg, Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo., www.sduf.se.

Ipovedenti Associazione, Sandsborgsvägen 52 122 88 Enskede, tel 08-39 90 00, e-mail Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo., www.srf.nu.

Corsi, scambi di esperienze per il personale

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Ricerca e sviluppo (R & S)

Un'intensa attività di ricerca sulla sindrome di audizione genetica andando in giro per il mondo. Molte delle sindromi di questo gruppo sovrappongono e finora è stato difficile separare, ma è ora possibile per un gran numero per diagnostica genetica. Collaborazione di ricerca si svolge tra i dipartimenti genetiche degli ospedali universitari.

Materiale informativo

Per ogni messaggio di diagnostica nel database Consiglio sulle malattie rare è un breve riassunto in forma illustrativo. Gli opuscoli possono essere scaricati e stampati (vedere "di più per noi" nella colonna di destra).

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Databasreferenser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim 
Sökord: branchiooculofacial syndrome, BOFS

GeneReviews (University of Washington) 
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116 
Sökord: branchiooculofacial syndrome, BOF syndrome

GeneReviews ^® [Internet].

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Sindrome Branchiooculofacial

Sinonimo: Sindrome BOF

Angela e Lin, MD, FAAP, FACMG e Jeff M Milunsky, MD, FACMG.

Autore Informazioni

Distacco iniziale: 31 maggio 2011.

Sommario

Caratteristiche cliniche.

La sindrome Branchiooculofaciale (BOFs) è caratterizzata da: branchiale (cervicale [90%] o [60%] infrastrutture o sovra-auricolare) difetti della pelle che spaziano dalla pelle sottile appena percettibile o patch di capelli per le lesioni eritematose "emangiomatose" al grande pianto erosioni; anomalie oculari che possono includere microftalmia, anoftalmia, coloboma e stenosi/ atresia del condotto nasolacrimale ; le anomalie facciali  possono includere l'ipertelorismo oculare o telecanto, punta larga del naso, rime palpebrali upslanted, labbro leporino o pilastri philtral importanti che danno l'aspetto di un labbro leporino riparato (precedentemente chiamato "labbro pseudocleft") con o senza palatoschisi, labbro superiore pozzi e debolezza facciale inferiore (asimmetrica faccia piangere o parziale 7 ^° debolezza nervo cranico). Padiglioni auricolari e udito perdita malformati e di primo piano da orecchio interno e / o anomalie rocca petrosa sono comuni. L'intelletto è di solito normale.

Diagnosi / testing.

La diagnosi si basa sul quadro clinico. TFAP2A è l'unico gene in cui mutazioni sono attualmente noti per causare BOFs.

Gestione.

Trattamento delle manifestazioni: In generale, i bambini con BOFs dovrebbero essere gestiti da un team multi specialistico  compresi, ad esempio, gli specialisti cranio-facciali, terapisti chirurghi plastici, otorinolaringoiatri, e del linguaggio. Piccole, lineari o superficiali difetti della buccia branchiali possono guarire spontaneamente; tuttavia, alcuni richiedono un intervento chirurgico. Anoftalmia o microftalmia grave può richiedere un con formero (una struttura, solitamente di plastica, inserite nella cavità oculare per favorire la sua crescita); stenosi del dotto naso-lacrimale o l'atresia spesso richiede un intervento chirurgico. Si raccomanda di labbro leporino essere riparato da un pediatra chirurgo plastico esperto. Forme minori di labioschisi ("pseudocleft") possono avere bisogno di correzione chirurgica.

Sorveglianza: Monitor per variazioni relative ai principali risultati nel tempo.

Consulenza genetica.

BOFs è ereditata come autosomica dominante maniera. De novo mutazioni sono osservate nel 50% -60% dei colpiti individui. Ogni figlio di un individuo con BOFs ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione. La diagnosi prenatale per gravidanze a rischio è possibile se la mutazione responsabile della malattia è stato identificato un membro di famiglia colpita.

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Diagnosi

Sfondo. La sindrome branchiooculofacial (BOFs) è una sindrome cranio-facciale distintivo primo caratterizzato da Lee et al [1982], Hall et al [1983], e Fujimoto et al [1987]. Lin et al [1995] ha pubblicato una grande revisione del risultati clinici. L'associato gene (TFAP2A) è stato scoperto nel 2008 utilizzando array di ibridazione genomica comparativa [Milunsky et al 2008], seguita da una grande genotipo - fenotipo analisi[Milunsky et al 2011].

Diagnosi clinica

La sindrome branchiooculofacial (BOFs) viene diagnosticata clinicamente. Non ci sono linee guida diagnostiche formali sviluppate da pannelli di consenso, utilizzando algoritmi di una gerarchia di dati clinici, o standard di test basati sull'evidenza.

I criteri diagnostici sono stati utilizzati in modo informale in base ai difetti caratteristici (B, O, F) e sono stati formalmente proposto nel 2011 che incorpora l'importanza delle anomalie del timo e diagnosticato in modo indipendente parenti di primo grado [Milunsky et al 2011 Tabella I)].

Nota: Dei tre caratteristiche originali che compongono il BOF mnemonico, la "B" (difetto pelle cutanea) è il più caratteristico quando è bilaterale e cervicali anteriori in posizione.

Criteri diagnostici:

• Tutti e tre delle principali caratteristiche sono presenti:
• Branchiale (cutanea) difetto di pelle
• Anomalia oculare
• Anomalie facciali (caratteristico aspetto del viso) O
• Due dei tre principali caratteristiche più uno dei seguenti sono presenti:
• Colpiti parente di primo grado, diagnosticato in modo indipendente
• Timo ectopica (cutanea)

Nota: i risultati puntati elencati di seguito, quelli in grassetto sono presenti nella maggior parte colpiti individui; risultati in corsivo non sono presenti negli individui più colpiti, ma si distinguono per BOFs.

Branchiali (cutanee) difetti

• Cervicali (90%) o infrastrutture o sovra-auricolare (60%) i difetti della pelle
• Variare da pelle sottile appena percettibile o patch di capelli per eritematosa "emangiomatose" lesioni alle grandi erosioni piangenti
• Differire dai tratti punteggiano seno della branchiootorenal (BOR) Sindrome
• Difetti più lievi possono essere riconosciuti, guariscono spontaneamente

Anomalie oculari

• Microftalmia, anoftalmia
• Coloboma
• Strabismo
• Ptosi
• Stenosi del dotto naso-lacrimale / atresia
• Cataratta

Anomalie facciali

• Aspetto caratteristico con dolicocefalia, ipertelorismo o telecanto, larga punta del naso, rime palpebrali upslanted (Figura1)
• Labioschisi (o pilastri philtral importanti tecnicamente noto come labbro leporino forma minore(precedentemente chiamato "labbro pseudocleft"), con o senza palatoschisi (99%), ma non isolatopalatoschisi
• Pozzi labbro superiore
• Del nervo facciale inferiore e / o ipoplasia muscolare (asimmetrica faccia piangere, parziale 7 ^° debolezza nervo cranico)
• Dell'orecchio interno e delle ossa petrosa anomalie (come nella sindrome CHARGE e la sindrome dibranchiootorenal, non ci può essere la displasia cocleare, Mondini displasia, e ampliato acquedotto vestibolare.)
• Padiglioni auricolari malformati e prominente
• La perdita dell'udito (70%) (conduttiva, neurosensoriale, misto)

Figura 1.

Foto di un bambino di cinque anni con la sindrome BOF. I dettagli delle scoperte molecolari sono riportate nelle Milunsky et al [2008] (3 pazienti, all'età di 2 anni). Ha un difetto cutaneo cervicale destro lati ("B"), che è stato riparato; dotto naso-lacrimale bilaterale (more ...)

Sistema immunitario

• Anomalie timo (ectopica, derma)

Sistema renale

• Anomalie strutturali (35%) (displastici, assente, multicistica, etc.)
• Reflusso vescico-ureterale

Ectodermica (capelli, denti, unghie)

• Incanutimento prematuro (poliosi) (35%)
• Denti ipoplasiche
• Chiodi displasiche
• Cisti (spesso sul cuoio capelluto, meno comunemente nella regione testa e del collo)

Sviluppo psicomotorio

• Handicap visivi e uditivi (frequente)
• Performance psicomotoria (di solito normale)
• L'autismo disturbi dello spettro, disabilità intellettiva (raro)

Crescita

• Restrizione della crescita: non comuni

Rari (<5 pazienti)

• Iridi eterocromia
• Cardiopatia congenita (difetto del setto atriale, tetralogia di Fallot)
• Polidattilia (bilaterali, di solito post-assiale)
• Medulloblastoma (descritto una volta [Milunsky et al 2008])

Molecolare Test genetici

Gene. TFAP2A è l'unico gene in cui mutazione è noto per provocare la sindrome branchiooculofacial.

Sperimentazione clinica

• Analisi di sequenza. Più del 95% degli individui che soddisfano i criteri diagnostici clinici per BOFs haTFAP2A sequenza varianti rilevabili mediante sequenza di analisi (cioè, piccole intragenica delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni) [Milunsky et al 2011].
• Cancellazione / duplicazione analisi. All'in- grosso gene delezioni di TFAP2A sono stati descritti[Milunsky et al 2008, Gestri et al 2009] e probabilmente sono presenti in meno del 5% delle persone con BOFs. Delezioni più grandi di cromosoma 6p24-p25 compresi TFAP2A sono rari [Davies et al 1999,Misceo et al 2008]. Non sono stati riportati parziale gene o exonic delezioni o duplicazioni.

Tabella 1.

Sintesi di ricerca di genetica molecolare Utilizzato nella sindrome Branchiooculofacial

Gene  1	Metodo di prova	Mutazioni rilevato  2	L'identificazione della mutazione frequenza con il metodo di prova  di 3
TFAP2A	Le analisi della sequenza	Sequenza varianti 4	> 95%
	Cancellazione /duplicazione analisi  5	All'in- grosso genedelezioni	<5%

1.

Vedi Tabella Geni A. e database per cromosoma locus e proteine.

2.

Vedere Genetica Molecolare per informazioni su varianti alleliche.

3.

La capacità del metodo utilizzato per rilevare una mutazione che è presente nella indicata gene

4.

Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza possono includere piccole intragenica delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; tipicamente, exonic o all'in- grosso gene delezioni / duplicazioni non vengono rilevati. Per problemi da considerare nell'interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, fare clic qui.

5.

Test che identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti intronic di genomico del DNA; inclusi nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono: PCRquantitativa, a lungo raggio PCR, multiplex ligation-dipendente probe amplificazione (MLPA), e cromosomica microarray(CMA) a cui questo gene / cromosoma segmento.

Strategia dei saggi

Per confermare / stabilire la diagnosi in un probando

1.

L'esame clinico per le funzioni di diagnostica

2.

Per quei che soddisfano i criteri diagnostici clinici, l'analisi della sequenza dei sette esoni codificanti eintrone / esone confini TFAP2A

3.

Se una mutazione non viene rilevato sulla analisi della sequenza, cancellazione / analisi di duplicazione

La diagnosi prenatale e diagnosi genetica preimpianto (PGD) per gravidanze a rischio richiedono previa identificazione della mutazione patogenetica in famiglia.

Geneticamente Correlate (alleliche) Disturbi

Nessun altro fenotipi sono noti per essere associati con la mutazione di TFAP2A.

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Descrizione clinica

Femmine e maschi sono colpiti allo stesso modo.

I neonati con crepacci hanno le sfide che ci si attende per l'alimentazione, ed eventualmente la respirazione.

I neonati con fessure hanno bisogno di supporto per una corretta alimentazione, e fare meglio quando nella cura di un team di palatoschisi stabilito. Alcuni dei più piccoli difetti della pelle cominciano a "curare" per seconda intenzione. Stenosi del dotto naso-lacrimale o l'atresia portare a occhi piangenti, e richiedono l'attenzione di un oculista pediatrico.

Durante l'infanzia, gli individui con BOFs stanno affrontando con cosmetici, visive, uditive, e le sfide di discorso. Possono avere lo strabismo; alcuni hanno significativa compromissione visiva. I più gravementecolpiti i bambini hanno chirurgici, medici, cosmetici e di apprendimento ha bisogno di simile a molti altri bambini con disturbi cranio-facciali. Tuttavia, i bambini lievemente affetti possono apparire ad avere bisogno di poco sostegno.

Gli adolescenti possono avere problemi con l'ansia e la stima sociale. Questi sembrano essere più che l'esperienza di vivere con un labbro leporino e altre anomalie cranio-facciali, ma il numero di affetti individui è piccolo.

La maggior parte hanno l'intelletto normale.

Adulti con BOFs tipiche sono state di solito diagnosticata durante l'infanzia. Gli individui con caratteristiche molto lievi possono non essere diagnosticati fino a che non danno vita a un classico colpito bambino.L'osservazione che gli adulti possono essere asintomatica o minimamente influenzato illustra l'espressione variabile delle mutazioni in questo gene.

Fertilità non sembra essere influenzata.

Genotipo-fenotipo Correlazioni

Genotipo / fenotipo correlazioni per mutazioni all'interno TFAP2A non sono ben stabiliti.

A genotipo - fenotipo analisi di 41 individui in 30 famiglie si è basata su criteri diagnostici che sono state soddisfatte in 87% [Milunsky et al 2011]. Inter- significativo e variabilità intrafamiliare sono stati osservati con le stesse mutazioni [Milunsky et al 2011]. Missense, frameshift, e splicing mutazioni insieme con riarrangiamenti complessi più [Tekin et al 2009, Milunsky et al 2011] in tutto il gene risultato in fenotipi simili.

L'assenza di clefting evidente si nota nei pochi individui che hanno all'in- grosso gene delezioni [Milunsky et al2008, Gestri et al 2009] e più grandi delezioni cromosomiche che includono TFAP2A [Davies et al 1999,Misceo et al 2008]. Tutti gli individui con delezione sembrano avere un philtrum anormalmente importante che potrebbe essere sullo spettro di microforma labioschisi [Lin et al 2009]. In caso contrario, la inter- e marcatavariabilità intrafamiliare sembra simile a quella osservata con mutazioni intragenica.

Fino ad oggi le informazioni sono insufficienti per fare delle generalizzazioni sulla presenza di tratti autistici e grave ritardo mentale in BOFs da solo due casi sono stati notati.

• SP2 paziente riportata da Reiber et al [2010], che aveva la mutazione c.806T> C, aveva sia grave ritardo mentale e autismo.
• Paziente 3 riportata da Gestri et al [2009], che ha avuto un all'in- grosso gene delezione, aveva caratteristiche autistiche.

Penetranza

BOFs ha mostrato quasi completa penetranza. Un attento esame di individui identificati in una famiglia con BOFs con un TFAP2A mutazione è necessario per rivelare i risultati sottili tra cui incanutimento precoce (individui possono aver tinto i capelli), capelli debole sul collo, o eterocromia delle iridi.

Anticipazione

Dati insufficienti sono stati segnalati per valutare se l'anticipazione può verificarsi in BOFs. Questo è particolarmente difficile a causa della variabilità clinica marcata in questo disturbo. Cinque delle sei famiglie con BOFs senza mosaicismo identificato aveva apparentemente più "gravi" scoperte nelle generazioni successive[Milunsky et al 2011]. Ulteriore studio è necessario.

Nomenclatura

Il termine "sindrome branchiooculofacial" è stato suggerito da Fujimoto et al [1987]. Nessun altro nome è stato usato per questa sindrome distintivo.

Prevalenza

BOFs è rara, con meno di 100 casi ben descritti, con analisi di genetica molecolare. La prevalenza non è nota.

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Sovrapposizione fenotipica con il branchiootorenal (BOR) sindrome è stato suggerito, ma BOFs ha più distintive anomalie cranio-facciali, e le due cose non devono essere confusi.

Anche se ci può sembrare superficiale sovrapposizione alcuni dei risultati, non ci dovrebbe essere alcuna confusione nel differenziare BOFs da sindrome CHARGE in quanto quest'ultimo non ha difetti della buccia, e BOFs non avere atresia delle coane. Il padiglione auricolare e dell'orecchio interno anomalie anormali differiscono.

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Le valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l'entità della malattia e le esigenze di un individuo con diagnosi di sindrome branchiooculofacial (BOFs), si consigliano i seguenti studi:

• CT Imaging dell'osso temporale di anticipare correzione ottimale audizione [Raveh et al 2000, Tekin et al2009, Stoetzel et al 2009]
• Ecocardiogramma se vi è un mormorio cardiaco o sintomi
• L'ecografia renale

I seguenti consultazioni sono consigliati:

• L'esame dei difetti cutanei da un chirurgo plastico pediatrico per delineare l'estensione della lesione (s), per determinare se vi è un seno e, soprattutto, per determinare se un residuo timica potrebbe essere presente
• Valutazione formale di labio / palatoschisi e altre possibili anomalie facciali da un team labbro / palatoschisi, che spesso include un genetista medico, pediatrico chirurgo plastico, otorinolaringoiatra, logopedista, specialista dentale e ortodonzia, e oculista
• Visita oculistica completa da un oculista pediatrico per valutare limitazioni visive, lo strabismo, e ostruzione del dotto naso-lacrimale
• Rinvio di quelli con anoftalmia e / o grave microphthalmia ai servizi di supporto per i non vedenti
• Rinvio ad un nefrologo se sono identificate anomalie renali
• Rinvio ad un audiologo
• Per quelli con una fenditura, la valutazione da un logopedista
• Valutazione Development soprattutto per i bambini con problemi visivi e / o acustici
• Monitoraggio per la depressione, l'attenzione disregolazione

Nota: i ritardi motore non fanno parte di BOFs, e, quindi, la terapia fisica e occupazionale non è prevedibile.

Trattamento delle manifestazioni

Milunsky et al [2011] ha fornito linee guida di gestione. Vedere Linee guida.

In generale, i bambini con BOFs e molteplici anomalie dovrebbero essere seguiti in un ambiente in cui la cura multispecialty può essere fornita da un team tra cui, per esempio, specialisti cranio-facciali, chirurghi plastici, otorinolaringoiatri e logopedisti [adattato da Milunsky et al 2011 Tabella III ].

Idealmente, le valutazioni multispecialty e chirurgia devono essere eseguite all'interno di una clinica cranio-facciale. Il trattamento chirurgico deve essere fatto solo da un chirurgo plastico pediatrico esperto nel trattamento labbro leporino. Forme minori di labioschisi (precedentemente conosciuto come "pseudocleft") possono avere bisogno di correzione chirurgica [Lin et al 2009]. Oltre al appiattimento punta nasale o asimmetria che possono essere associati con il labbro leporino, una caratteristica completa, punta del naso piatta può avere bisogno di una procedura correttiva. Inoltre colpiti gli individui possono avere bisogno di ricostruzione di malformati padiglioni auricolari sporgenti. Se diagnosticato nella prima infanzia, fusione auricolare può essere indicato.

Quando i difetti della pelle branchiali o sovra-auricolari sono piccole, lineari, o superficiale, possono guarire spontaneamente. I difetti della buccia più grandi dovrebbero essere trattati come una "ferita" umida da un chirurgo plastico, ma in genere non hanno bisogno di un intervento chirurgico. Non dovrebbero essere cauterizzato. La maggior parte dei difetti della buccia più grandi richiedono l'escissione chirurgica. È importante sottolineare che un tratto del seno deve essere sezionato da un pediatra chirurgo plastico esperto. Esplorazione per un residuo timica può essere necessario, che deve essere inviato per l'esame istopatologico.

Ostruzione da stenosi del dotto nasolacrimale o atresia deve essere sollevato e monitorato per restenosi.Microftalmia grave o anoftalmia possono essere gestite con l'inserimento di un conformero nella cavità oculare per favorire la sua crescita.

La perdita dell'udito è trattata di routine (vedi sordità ereditaria e dell'udito Panoramica perdita).

I denti devono essere monitorati per dimensioni e numero, la carie, e malocclusione.

Sfide sensoriali, psicologici, e di sviluppo devono essere trattati con terapie di supporto. Al momento, i dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni che più gravemente colpiti individui richiedono un supporto più psicologica.

Sorveglianza

Monitor per variazioni relative ai principali risultati nel tempo.

Monitorare i bambini più grandi che entrano nell'adolescenza segni di scarsa autostima e di altre questioni psicologiche.

Valutazione del Parenti a rischio

Vedere consulenza genetica per le questioni legate alla sperimentazione di a rischio parenti per consulenza genetica scopi.

Terapie Sotto inchiesta

Cerca ClinicalTrials.gov per l'accesso alle informazioni su studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni. Nota: Non ci possono essere gli studi clinici per questo disturbo.

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La consulenza genetica è il processo di fornitura di individui e famiglie con informazioni sulla natura, l'ereditarietà, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. I seguenti sezione tratta la valutazione del rischio genetico e l'uso della storia familiare e test genetici per chiarire lo status genetico per i familiari. Questa sezione non è destinata a affrontare tutte le questioni personali, culturali, etiche o che gli individui possono affrontare o per sostituire la consultazione con una genetica professionali. -ED.

Modalità di eredità

La sindrome Branchiooculofacial (BOFs) è ereditata come autosomica dominante maniera.

Rischio per i familiari

I genitori di un probando

• Una percentuale significativa (~ 40% -50%) di individui con diagnosi di BOFs hanno un affetto genitore[Milunsky et al 2011].
• Un probando con BOFs può avere la malattia come risultato di de novo mutazione. La proporzione di casi provocati da de novo mutazione si avvicina al 50% -60% [Milunsky et al 2011].
• Si raccomanda che i genitori di un probando hanno test di genetica molecolare per la variante patogena specifica alle famiglie per facilitare accurato rischio di ricorrenza di consulenza. La valutazione dei genitori può stabilire che si è colpiti, ma è sfuggito precedente diagnosi a causa della mancata da personale sanitario a riconoscere la sindrome e / o di una presentazione fenotipica più lieve. Pertanto, un apparentemente negativa storia di famiglia non può essere confermata fino a quando il test molecolare è stato completato.

Nota: (1) Anche se ~ 40% -50% delle persone con diagnosi di BOFs hanno un affetto genitore, la storia della famiglia può sembrare essere negativo a causa del mancato riconoscimento del disturbo di membri della famiglia o morte precoce del genitore prima della manifestazione di sintomi (ad esempio, incanutimento precoce). (2) Se il genitore è l'individuo in cui la mutazione prima verificato s / ​​egli può avere somatica mosaicismo per la mutazione e può essere leggermente / minimamente interessato.

Fratelli e sorelle di un probando

• Il rischio per i fratelli del probando dipende dallo stato genetico dei genitori del probando.
• Se un genitore del probando è interessata e / o ha un TFAP2A variante patogena, il rischio per i fratelli e sorelle di ereditare la variante patogena è del 50%.
• Quando i genitori sono clinicamente inalterati (dopo attento esame), il rischio per i fratelli e sorelle di unprobando sembra essere basso.
• I fratelli e sorelle di un probando clinicamente non affetti genitori sono ancora ad aumentato rischio per BOFs a causa della possibilità di espressività variabile e / o mosaicismo germinale in un genitore.

Prole di un probando. Ogni figlio di un individuo con BOFs ha una probabilità del 50% di ereditare la variante patogena.

Altri membri della famiglia di un probando. Il rischio per gli altri membri della famiglia dipende dallo stato dei genitori del probando. Se un parente viene colpita, i suoi familiari possono essere a rischio.

Genetica Related Issues Counseling

Per determinare se un genitore, figlio o altro membro della famiglia potrebbero essere colpiti, un attento esame fisico è il "test". Più importante

Considerazioni in famiglie con un apparente de novo mutazione. Quando nessuno dei genitori di unprobando con una autosomica dominante condizione ha evidenza clinica del disturbo, è probabile che i probandi ha una de novo mutazione. Tuttavia, la variabile espressività di BOFs warrants test molecolare dei genitori per i più accurato rischio di ricorrenza di consulenza. Possibili spiegazioni non medici, tra cui la paternità alternativo o di maternità (ad esempio, con la riproduzione assistita) o l'adozione riservate potrebbero anche essere esplorate.

Pianificazione famigliare

• Il momento ottimale per la determinazione del rischio genetico e discussione della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza.
• È opportuno offrire una consulenza genetica  (compresa la discussione dei rischi potenziali per la prole e le opzioni di riproduzione) a giovani adulti che sono interessati.

Banking DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da globuli bianchi) per un possibile uso futuro.Poiché è probabile che la metodologia di prova e la nostra comprensione dei geni, varianti alleliche, e le malattie migliorerà in futuro, occorre tenere in considerazione per bancaria DNA di affetti individui.

Test prenatale

Test di genetica molecolare. La diagnosi prenatale per gravidanze a rischio è possibile mediante l'analisi diDNA estratto da cellule fetali ottenuti mediante l'amniocentesi solito eseguita a circa 15 a 18 settimane di gestazione o prelievo dei villi coriali (CVS) a circa dieci a 12 settimane di gestazione. La variante allelica patogena di un colpiti membro della famiglia deve essere identificato nella famiglia prima del test prenatale può essere eseguita.

Esame ecografico. Una revisione sistematica delle caratteristiche prenatali di BOFs Non è stato condotto. E 'possibile che la diagnosi prenatale di labio / palatoschisi in un feto a maggior rischio di BOFs permetterebbe la sindrome di essere diagnosticata.

Nota: l'età gestazionale è espresso in settimane mestruali calcolate sia a partire dal primo giorno dell'ultimo periodo mestruale normale o da misure ad ultrasuoni.

Diagnosi genetica preimpianto (PGD) può essere un'opzione per le famiglie nelle quali è stata identificata la variante patogena.

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Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni malattia-specifici e / o di supporto ombrello e / o registri per il beneficio di soggetti con questo disturbo e le loro famiglie. GeneReviews non è responsabile per le informazioni fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di selezione, clicca qui.

• AboutFace Internazionale

123 Edward Street

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Canada

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• AmeriFace: fessura / avvocati cranio-facciali

PO Box 751112

Las Vegas NV 89136

Telefono: 888-486-1209 (numero verde 24 ore); 702-769-9264

Fax: 702-341-5351

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Le informazioni contenute in tabelle Genetica Molecolare e OMIM può differire da quello in altre parti del GeneReview: tavoli può contenere informazioni più recenti. - ED.

Tabella A.

Sindrome Branchiooculofacial: Geni e database

Gene	Cromosoma Locus	Proteina	Locus specifico	HGMD
TFAP2A	6p24 .3	Fattore di trascrizione AP-2 alpha	Database TFAP2A	TFAP2A

I dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: gene da HGNC; cromosoma locus, nome luogo, regione critica, complementazione gruppo da OMIM; proteine ​​da UniProt. Per una descrizione di database (Locus specifico, HGMD) a cui vengono forniti i link, clicca qui.

Tabella B.

OMIM iscrizioni per la sindrome Branchiooculofacial (Vedi tutti in OMIM)

107580	FATTORE DI TRASCRIZIONE AP2-alfa; TFAP2A
113620	SINDROME BRANCHIOOCULOFACIAL; BOFs

Genetica molecolare Patogenesi

TFAP2A è un membro di acido-sensibile retinoico della famiglia AP-2 di trascrizione fattori che regolano geneespressione durante l'embriogenesi degli occhi, orecchie, viso, parete del corpo, degli arti, e del tubo neurale[Schorle et al 1996, Zhang et al 1996, Ahituv et al 2004, Nelson & Williams 2004].

Gene struttura. TFAP2A contiene sette esoni codificanti (riferimento della sequenza NM_003220.2). Per un riepilogo dettagliato delle gene informazioni e proteine, vedi tabella A, Gene.

Varianti alleliche patogeni. Le mutazioni all'interno TFAP2A o la cancellazione di tutto il gene risultato in branchiooculofacial (BOF) sindrome. Milunsky et al [2008] hanno descritto un famigliare delezione intero gene e quattro de novo mutazioni missense in casi simplex (cioè, una singola occorrenza in famiglia) che ha provocato BOFs. Ulteriori mutazioni e un'altra eliminazione familiare sono stati ora descritti [Gestri et al 2009,Stoetzel et al 2009, Tekin et al 2009, Reiber et al 2010].

Anche se le mutazioni avvengono in tutto il gene, una regione hotspot negli esoni 4 e 5 che ospita mutazioni missense in circa il 90% dei probandi / famiglie con BOFs è stato identificato [Milunsky et al 2011]. Ricorrenti mutazioni sono ormai riconosciuti (Tabella 2).

Mosaicismo è stato rilevato in una famiglia [Milunsky et al 2011].

Lo spettro molecolare in 30 famiglie con 41 colpite individui con BOFs incluso mutazioni eterozigoti missense (28/30; 93%), una mutazione frameshift, e uno all'in- grosso gene delezione [Milunsky et al 2011.] Tekin et al [2009] ha segnalato un complesso TFAP2A allele (soppressione di 18 e l'inserimento di 6 nucleotidi) tra gli amminoacidi 276 e 281 in un individuo con BOFs.

Tabella 2.

Recurrent TFAP2A patogeno Varianti Rivelando una mutazionale Hotspot

Exon	DNA Nucleotide Change	Proteine ​​Amino Acid Change	Sequenze di riferimento
4	c.709C> G	p.Arg237Gly	NM_003220 0,2  NP_003211 .1
4	c.710G> C	p.Arg237Pro
4	c.724G> A	p.Glu242Lys
4	c.752G> A	p.Gly251Glu
4	c.760A> G	p.Arg254Gly
4	c.760A> T	p.Arg254Trp
4	c.761G> C	p.Arg254Pro
4	c.763A> G	p.Arg255Gly
5	c.767C> T	p.Ala256Val

Tabella adattata da tabella III in Milunsky et al [2011].

Nota sulla classificazione variante: Varianti elencate nella tabella sono stati forniti dagli autori. GeneReviews personale non ha verificato in modo indipendente la classificazione delle varianti.

Nota sulla nomenclatura: GeneReviews segue le convenzioni di denominazione standard del Human Genome Variation Society(www .hgvs.org). Vedere di riferimento rapido per una spiegazione di nomenclatura.

Normale gene prodotto. Proteina TFAP2A comprende 437 aminoacidi. Ha una centrale di base di DNAregione di legame, un terminale carbossi motivo elica-portata-elica che media dimerizzazione, e un amino-terminale che contiene un dominio di transattivazione [Eckert et al 2005]. Gli aminoacidi nella regione di base del dominio di legame al DNA (esoni 4 e 5) mostrano elevata conservazione evolutiva da Homo sapiensattraverso Ciona intestinalis (trasparente ascidia) [Milunsky et al 2008].

Oltre al suo ruolo nella regolazione genica espressione durante l'embriogenesi, TFAP2A si occupa anche di tumorigenesi con espressione proteica livelli che interessano la trasformazione cellulare, la crescita del tumore, metastasi e la sopravvivenza [Jean et al 1998, Heimberger et al 2005, Orso et al 2007]. Numerose interazioni gene probabilmente alla base della variabilità del fenotipo risultante da difetti molecolari che coinvolgono TFAP2A. TFAP2A è noto per essere espresso in cellule della cresta neurale premigratory e migratori [Hilger-Eversheim et al 2000, Li & Cornell, 2007] ed è necessario per la morfogenesi precoce della lente [Gestri et al2009].

Anormale gene prodotto. Negli esseri umani, le anomalie descritte in BOFs sembra essere correlato a mutazioni o delezioni di TFAP2A portano alla regolamentazione disfunzionale soprattutto durante l'embriogenesi.

La perdita o l'alterazione della funzione di TFAP2A ortologhi proteine ​​in zebrafish o topi provocano clefting facciale, anomalie degli arti, e difetti dell'occhio, orecchio, parete del corpo, del tubo neurale, e deflusso cuore tratto [Schorle et al 1996, Zhang et al 1996, Nottoli et al 1998, Sud-Mays ed altri 1999, Brewer et al 2002,Holzschuh et al 2003, Cavaliere et al 2003, Ahituv et al 2004, Brewer et al 2004, Nelson & Williams 2004,Feng et al 2008]. Gestri et al [2009] ha studiato il ruolo di TFAP2A mutazione in zebrafish morfogenesi occhio che ha rivelato un'associazione con una moltitudine di patologie oculari. Inoltre, le mutazioni compromessa lagene funzione di sensibilizzare in tal modo l'occhio in via di sviluppo ad una mutazione deleteria di altri geni, tra cui BMP4 e tcf711a [Gestri et al 2009]. Damberg [2005] ha rilevato che la famiglia AP-2 può essere coinvolto nella regolazione della sistemi monoaminergici nel cervello adulto, causando disordini neuropsichiatrici. Brewer et al [2004] ha osservato che sopravvivono mutanti Tcfap2a topi hanno anomalie cranio-facciali, anomalo sviluppo dell'orecchio medio, e difetti di pigmentazione.

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Literature Cited

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2. Brewer S, Jiang X, Donaldson S, Williams T, Sucov HM. Requirement for AP-2alpha in cardiac outflow tract morphogenesis. Mech Dev. 2002;110:139–49. [PubMed]
3. Brewer S, Feng W, Huang J, Sullivan S, Williams T. Wnt1-Cre-mediated deletion of AP-2alpha causes multiple neural crest-related defects. Dev Biol. 2004;267:135–52. [PubMed]
4. Damberg M. Transcription factor AP-2 and monoaminergic functions in the central nervous system. J Neural Transm. 2005;112:1281–96. [PubMed]
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Author Notes

As of January, 2011, there is no disease advocacy organization (“support group”) for BOFS. Through Dr. Lin, several parents of children with BOFS have reached out to the families of newly diagnosed individuals.

Acknowledgments

We thank the many families and international colleagues who have supported our research.

Revision History

• 31 May 2011 (me) Review posted live
• 11 January 2011 (al) Original submission

Copyright © 1993-2015, University of Washington, Seattle. All rights reserved.

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For questions regarding permissions: ude.wu@tssamda.

Bookshelf ID: NBK55063PMID: 21634087

 

Ann Dermatol. 2009 Aug; 21 (3): 288-290. Inglese. 
Pubblicato online il 31 agosto 2009.  http://dx.doi.org/10.5021/ad.2009.21.3.288

Copyright © 2009 coreano dermatologica Associazione e la Società coreana per Dermatology Investigative

Un caso di sindrome Branchio-oculo-facciale

Min Young Park, MD e Lei Chan Kim, MD

Dipartimento di Dermatologia, Ajou University School of Medicine, Suwon, Corea.

 Ristampa richiesta: Si Chan Kim, MD, Dipartimento di Dermatologia, Ajou University School of Medicine, 5, Woncheon-dong, Yeongtong-gu, Suwon 443-721, Corea.Tel: 82-31-219-5190, Fax: 82-31-219-5189, E-mail:Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo." target="_blank">Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Ricevuto 12 Dicembre 2008; Accettato 8 Gennaio 2009.

Questo è un articolo Open Access distribuito sotto i termini della licenza Creative Commons Attribuzione-Non commerciale (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) che consente libero uso non commerciale, la distribuzione e la riproduzione in qualsiasi medie, purché l'opera originale sia correttamente citata.

 A cinque anni di età, il paziente ha visitato la nostra clinica dermatologia per le lesioni del collo persistenti. Le lesioni cutanee erano più guarito rispetto al passato, ma zone poco epitelizzata rimaste (Fig. 1C). Campioni bioptici pelle hanno mostrato caratteristiche di guarigione pelle con epidermide appiattite, fibrosi nel derma e totale assenza di strutture annessiali (Fig. 2B). I genitori hanno riferito che la riparazione chirurgica del labbro leporino e sonda l'inserimento di ostruzione dotto naso-lacrimale sono state eseguite a 10 mesi di età. Inoltre, durante il primo anno di vita, una cisti è stato trovato sul cuoio capelluto posteriori, che è stato rimosso. Le lesioni del collo sono stati trattati in modo conservativo con una semplice medicazione. Si consiglia di rivalutazione degli occhi, orecchie e reni, e la riparazione chirurgica per le lesioni cutanee. Tuttavia, i genitori hanno rifiutato un'ulteriore valutazione e trattamento invasivo. Il trattamento ha incluso l'applicazione della soluzione di fattore di crescita epidermico attualità e idrocolloidi spogliatoio materiale.

DISCUSSIONE

BOFs è una malattia genetica rara caratterizzata dalla presenza di cranio-facciale distintivo, cervicale, auricolare, e le anomalie oftalmologiche. Questi possono includere i difetti del seno branchiali con pelle aplastica, basso delle orecchie con rotazione posteriore, labioschisi con o senza palatoschisi, una pseudocleft del labbro superiore, ostruzione del dotto naso lacrimale e microftalmia 2.Sebbene i criteri diagnostici non sono stati chiaramente definiti, le caratteristiche di cui sopra quando presenti insieme solito consentono per una diagnosi clinica. Inoltre, anomalie renali, tra cui l'agenesia, aplasia, ipoplasia o displasia dei reni non sono infrequenti. In alcuni casi, la perdita dell'udito conduttivo, ectopica dermica timo, cisti del cuoio capelluto, e anomalie ectodermiche come piccoli denti e le unghie displastiche sono anche noti 3. La maggior parte di queste caratteristiche sono stati trovati nel nostro caso. BOFs viene ereditata come una malattia autosomica dominante a penetranza incompleta e espressione variabile4. I cromosomi appaiono normali, e non locus genico è stato identificato. Tuttavia, recentemente, Milunsky et al. 5riferito che BOFs è causata da mutazioni che coinvolgono il gene TFAP2A, che è uno della famiglia AP-2 di fattori di trascrizione. Questo gene è stato dimostrato che regolano lo sviluppo di protuberanze facciali, gemme degli arti, chiusura cranica e la vescicola lente. Uno studio genetico non è stato condotto nel nostro caso perché i suoi genitori non erano d'accordo di avere lo studio fatto. Tuttavia, finora la diagnosi di BOFs è basata sulle manifestazioni cliniche e non sulla identificazione di un gene mutato 6. Pertanto, si considera che una diagnosi di BOFs era ragionevole in questo caso.

La diagnosi differenziale del BOFs comprende sindrome branchiooto-renale (BORS). Entrambi possono essere associati con stenosi nasolacrimale condotto, perdita di udito, e anomalie renali. Tuttavia, le caratteristiche cliniche quali la labiopalatoschisi, pseudocleft del labbro, e la pelle aplastica non si trovano in BORS. Inoltre, i geni responsabili per i due sindromi sembrano essere diverso 7.

La gestione di BOFs deve essere individualizzato sulla base delle anomalie associate. In alcuni casi, le lesioni cutanee aplastiche di BOFs, spontaneamente regrediscono lasciando una lesione cicatrice simile a 8; in altri casi sono necessari escissione chirurgica e riparazione 9. Quando presente, il timo dermica ectopica può esistere sul lato con la lesione aplastica; la presenza di un timo normale radiografia toracica deve essere confermata prima di rimuovere la lesione 10.

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10.   Civi I, Kurtay M, Civi S. Bilateral thymus found in association with unilateral cleft lip and palate. Plast Reconstr Surg 1989;83:143–147.

 

una biopsia cutanea dalla lesione collo del neonato mostrava un'ulcera con derma infiltrati infiammato e completa assenza di strutture appendageal. (B) La pelle di guarigione dimostrato epidermide appiattite con fibrosi cutanea. Strutture annessiali non sono stati rispettati (A, B: H & E, x 200).

 (A, B) Il neonato si è presentato con patch erosivi su entrambi i lati del collo. Sono evidenti pure delle orecchie basse, con rotazione posteriore. (C) Cinque anni dopo, la lesione aveva ancora la pelle poco guarito con riepitelizzazione incompleta.