Sindrome Oto-Palato-Digitale di tipo 1 e 2 (OPD)

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sindrome Oto-Palato-Digitale di tipo 1 e 2 (OPD)- la displasia fronto-metafisale (FMD) da afta epizootica - la sindrome di Melnick-Needles(MNS)- Terminal Displasia Ossea con difetti cutanei pigmentazione (TODPD)

Che Cosa Sono  Le Sindromi  Oto-Palato Digitale OPD

Sindrome Otopalatodigitale Tipo I/II Opd1/2

Sindrome Otopalatodigitale Tipo I Opd1

Sindrome Otopalatodigitale Tipo II Opd2

Sindrome otopalatodigitale tipo II e sindrome di Melnick-Needles  

Displasia Frontometafisaria Fmd

Terminal Ossea Displasia Con Difetti Cutanei Pigmentali (Todpd)

Diagnosi Differenziale

Diagnosi

Approfondimento 1

Approfondimento 2

 

Che cosa sono  le sindromi  oto-palato digitale OPD

Figura 1.

Next figure | Figure and tables index

A diagnostic algorithm for the OPD spectrum disorders. Un algoritmo diagnostico per i disturbi dello spettro OPD. As the clinical presentation of these conditions constitutes a spectrum, some phenotypes can exhibit overlap between diagnostic categories. Poiché la presentazione clinica di queste condizioni costituisce uno spettro, alcuni fenotipi possono esibire sovrapposizione tra le categorie diagnostiche.

 

Il termine disturbi o sindrome otopalatodigitale è una categoria ad ombrello che comprende cinque condizioni fenotipicamente correlate, tipi otopalatodigitale sindrome 1 OPD1 e 2 OPD2, displasia frontometafisaria FMD  sindrome Melnick-Needles MNS e  Terminal displasia ossea con difetti cutanei pigmentazione (TODPD). Il fenotipo di queste condizioni nel maschio va da una sindrome grave perinatale letale a sindrome malformative multiple ad una displasia scheletrica lieve. La maggior parte, ma non tutti, i casi di queste condizioni sono associate a mutazioni del gene X-linked che codifica per le proteine ​​del citoscheletro filamina A. Le mutazioni in questo gene sono raggruppati, mostrano una forte correlazione genotipo-fenotipo e si presume di esercitare il loro effetto da un gain-di-funzione meccanismo.

 

Clinical and radiological manifestions in the OPD spectrum disorders. Manifestioni cliniche e radiologiche nei disturbi dello spettro OPD. ( a ) Facial appearance in MNS; (A) l'aspetto del viso in MNS; ( b ) thoracic hypoplasia, irregular ribs and scoliosis in MNS; (B) ipoplasia toracica, le costole irregolari e scoliosi in MNS; ( c ) campomelia and hypoplasia of the halluces in OPD2; (C) campomelia e ipoplasia degli alluci in OPD2; ( d ) pattern defects in the foot of a male with OPD2; (D) i difetti del modello in piedi di un maschio con OPD2; ( e ) facial features in FMD; (E) i tratti del viso in FMD; ( f ) metacarpal and phalangeal modeling anomalies in FMD; (F) metacarpi e falangi anomalie modellazione in FMD; ( g ) skull base sclerosis and supraorbital hyperostosis in FMD; (G) la sclerosi base cranica e iperostosi sopraorbitale in FMD; ( h ) facies in OPD1; (H) facies in OPD1; ( i ) metacarpal and phalangeal modeling anomalies in OPD1 including accessory epiphyseal ossification centre of metacarpal II. (I) metacarpo e anomalie di modellazione falangea in OPD1 compreso accessorio centro epifisi ossificazione del metacarpo II.

Figura 2.

 

 

 

 

Stephen P Robertson Table 1. Phenotypic features of the otopalatodigital syndrome spectrum disorders associated with mutations in FLNA Tabella 1. caratteristiche fenotipiche delle sindrome otopalatodigitale disturbi dello spettro associate a mutazioni in FLNA

Diagnosis Diagnosi

Sex Sesso

Hearing loss La perdita dell'udito

Cerebellar hypoplasia Ipoplasia cerebellare

Joint dislocation Lussazione comune

Prenatal lethality Letalità prenatale

Neonatal lethality Letalità neonatale

Skeletal dysplasia Displasia scheletrica

Otopalatodigital syndrome type 1 Sindrome otopalatodigitale tipo 1

F F

+ +

- -

+/- +/-

- -

- -

+ +

M M

++ ++

- -

- -

- -

- -

+++ +++

Otopalatodigital syndrome type 2 Sindrome otopalatodigitale tipo 2

F F

+ +

- -

- -

- -

- -

++ ++

M M

+++ +++

+ +

+/- +/-

- -

++ ++

+++ +++

Frontometaphyseal dysplasia Displasia frontometafisaria

F F

+ +

- -

- -

- -

- -

+ +

M M

+++ +++

- -

+ +

- -

+ +

+++ +++

Melnick Needles syndrome La sindrome di Melnick Needles

F F

++ ++

- -

- -

- -

- -

+++ +++

M M

? ?

- -

+/- +/-

+++ +++

+++ +++

+++ +++

 

Diagnosis Diagnosi

Sex Sesso

Hearing loss La perdita dell'udito

Cardiac anomalies Anomalie cardiache

Omphalocele Onfalocele

Urinary tract obstruction Ostruzione delle vie urinarie

Cleft palate Palatoschisi

Craniofacial anomalies Anomalie cranio-facciali

Otopalatodigital syndrome type 1 Sindrome otopalatodigitale tipo 1

F F

+ +

- -

- -

- -

- -

++ ++

M M

++ ++

+ +

- -

- -

+ +

+++ +++

Otopalatodigital syndrome type 2 Sindrome otopalatodigitale tipo 2

F F

+ +

- -

- -

- -

+/- +/-

++ ++

M M

+++ +++

++ ++

++ ++

++ ++

++ ++

+++ +++

Frontometaphyseal dysplasia Displasia frontometafisaria

F F

+ +

- -

- -

- -

+ +

++ ++

M M

+++ +++

+ +

- -

+++ +++

- -

+++ +++

Melnick Needles syndrome La sindrome di Melnick Needles

F F

++ ++

+/- +/-

- -

++ ++

- -

+++ +++

M M

? ?

++ ++

+++ +++

+++ +++

- -

+++ +++

Symbols denote the frequency with which these phenotypic components are associated with the stated diagnosis: feature not associated or only reported rarely (- or +/-) to common or invariant component of the phenotype (++ or +++). Simboli indicano la frequenza con cui questi componenti fenotipiche sono associati con la diagnosi dichiarato: non funzione associata o segnalati solo raramente (- o +/-) per componente comune o invariante del fenotipo (++ o +++).

 

Sindrome Otopalatodigitale Tipo I e II OPD1/2

 

La sindrome oto-palato-digitale (OPD) è una malattia genetica rara, che associa a displasia scheletrica (con caratteristiche scheletriche patognomoniche), ipoacusia trasmissiva e/o neurosensoriale, palatoschisi e viso caratteristico (con ipertelorismo, radice nasale allargata, bozze frontali prominenti, naso piccolo piatto e rime palpebrali rivolte in basso e verso l'esterno) anomalie delle falangi distali (ipoplasia, aplasia, deficit di ossificazione) e lieve ritardo mentale. Sono stati descritti oltre 30 pazienti. Sono state identificate due forme: il tipo 2 è la più grave. Le due forme vengono differenziate in base alla presenza di ossa lunghe curve, agenesia della fibula, aspetto 'a ventaglio'' delle dita dei piedi, alterazioni delle dita delle mani, sindattilia, polidattilia e gravità dei difetti acrali ai raggi X. Le sindromi OPD di tipo 1 e 2 appartengono allo spettro fenotipico della osteodisplasia fronto-oto-palato-digitale, che comprende la sindrome di Melnick-Needles, la displasia fronto-metafisale e le sindromi OPD. Si tratta di malattie legate all'X, occasionalmente espresse in forma sfumata nelle femmine eterozigoti; sono tutte dovute a mutazioni nel gene FLNA, che codifica per la proteina del citoscheletro, la filamina A. La fisiopatologia della sindrome non è nota. La prognosi dipende dalla gravità dei segni clinici. La maggior parte dei pazienti presenta ritardo mentale lieve (QI che varia tra 75 e 90), forse secondario all'ipoacusia trasmissiva. La presa in carico, che è multidisciplinare, deve essere adattata ad ogni paziente (consulenza ortopedica, pediatrica, audiologica, genetica). È possibile la diagnosi prenatale.

Epidemiologia

La precisa incidenza della patologia non è nota. La forma tipo I colpisce solo i maschi. Generalmente colpisce solo i maschi, ma in alcuni casi anche le femmine possono manifestare i sintomi, sebbene in forma più sfumata.

Eziologia

La patologia riconosce un'eziologia genetica ed una modalità di trasmissione di tipo X-linked dominante (tipo I) o recessiva (tipo II). Il gene della forma tipo II responsabile è stato mappato al locus Xq28.

Sindrome otopalatodigitale tipo I 

E una malattia legata all'X caratterizzata da ipertelorismo, prominenza delle sporgenze sopraorbitali, anomalie delle pinne nasali, ponte nasale ampio, bocca e naso di piccole dimensioni, inclinazione antimongolica delle rime palpebrali. La facies è caratteristica e spesso viene definita “da pugile” Sono presenti numerose anomalie delle dita (brachidattilia con epifisi a forma di cono, sindattilia cutanea, estremita appiattita dei pollici, piedi 'a rana' con alluce corto e spazio notevole tra il primo e il secondo dito, dita inclinate lateralmente). La base cranica è ispessita. Il tronco è corto e presenta pectus excavatum. Le creste iliache sono ipoplasiche; vi può essere spina bifida occulta. Alla radiografia le ossa metacarpali appaiono corte ed epifisi a cono. Si possono associare altre alterazioni scheletriche quali difetti di pronosupinazione dell'avambraccio, lussazione del gomito, sinostosi carpale e tarsale, coxa valga, varismo tibiale. Può associarsi un deficit lieve o moderato delle capacità cognitive.


Sindrome otopalatodigitale tipo II 


E una patologia grave, X-linked con espressione sfumata nei portatori e caratterizzata da facies tipica, osteodisplasia generalizzata, sopravvivenza limitata.
Molti di questi pazienti muoiono nella prima infanzia per problemi respiratori. Le femmine portatrici possono manifestare alcuni di questi segni, ma in forma di regola sfumata. Riportata inizialmente da Fitch et al. (1976), la sindrome fu in seguito denominata sindrome otopalatodigitale tipo II (OPD2) dallo stesso autore (1983). L'eredita e di solito recessiva X-linked, con espressione lieve nelle portatrici femmine. Sono stati riportati almeno 29 casi di maschi affetti fino ad ora.

 La crescita intrauterina e di solito normale; i neonati affetti presentano fontanelle anteriori ampie, fronte ampia e prominenza dei processi sopraorbitari, ipertelorismo, inclinazione antimongolica delle rime palpebrali, radice nasale appiattita, microstomia con caratteristica inclinazione verso il basso del labbro superiore, micrognazia, orecchie con malformazioni e/o con impianto basso. In 20 di 24 pazienti osservati fu riportata palatoschisi posteriore, solo in due glossoptosi o sequenza di Robin (Ogata et al. 1990).

Il torace può essere stretto, talvolta con deformità del petto.

Gli arti sono corti e incurvati con piede equinovaro o convesso. Le mani e i piedi presentano una caratteristica apertura a ventaglio. La sindattilia e un segno frequentemente presente e generalmente interessa il terzo e quarto dito della mano e dal secondo al quinto dei piedi. 

Dita strette o vera e propria camptodattilia e stata riportata nella maggior parte dei pazienti. La facies si modifica con il tempo: le guance si abbassano e la micrognazia diventa meno evidente (Fitch et al.1983). 

Le radiografie evidenziano ossa lunghe iperostosiche (femori, tibie, ossa dell'avambraccio) che talvolta ricordano la displasia boomerang (Nishimura et al., 1997).
Il carpo e il metatarso sono corti, tozzi, con brachitelefalangia, ipoplasia grave a livello falangeo del primo segmento ed in misura minore del secondo, terzo, quarto e quinto. 
Le fibule sono assenti o fortemente ipoplasiche. Nuclei di ossificazione accessori possono essere presenti a livello del secondo metacarpo, e a livello del secondo e terzo metatarso. In alcuni soggetti e stata notata aggregazione delle ossa del carpo o del tarso [Kozlowski et al., (1977); Fitch et al., (1983)]. La base cranica e ispessita e presenta ritardata ossificazione a livello della volta. Le coste e le clavicole sono generalmente di spessore diminuito, irregolare o di aspetto ondulato. Possono essere riscontrate anche platispondilia, coxa valga, scoliosi, difetti sacrali. Le deformita scheletriche tendono a ridursi col tempo: i femori si possono raddrizzare, la platispondilia regredisce e la sclerosi diminuisce. 

La patologia ha una presentazione caratteristica in molti casi, ma recentemente sono state identificate molte anomalie, che rappresentano comunque segni incostantemente presenti. Molte di queste riguardano la linea mediana. Alcune malformazioni sembra che abbiano un importante rischio di ricorrenza all'interno della stessa famiglia. 

Lo sviluppo psicomotorio puo essere normale oppure puo essere presente un lieve ritardo mentale. In un paziente e stata diagnosticata un'epilessia tipo 'piccolo male'.

In alcuni pazienti e stata riportata sordità. L'espressione della sindrome otopalatodigitale tipo 2 nelle portatrici femmine fu analizzata da Preis et al. nel 1994 e quadri clinici furono presentati dallo stesso Preis e da Young nel 1991. Fronte ampia, ipertelorismo e inclinazione antimongolica delle rime palpebrali sono i segni piu facilmente riconoscibili. Ugola bifida o palatoschisi furono osservati nella famiglia descritta da Fitch e anormale eruzione dei denti fu riscontrata nei casi descritti da Preis. Lo sviluppo scheletrico e di solito normale, a parte un leggero allargamento dei metacarpi. I portatori obbligati possono essere del tutto asintomatici (Ogata et al., 1990). 
(Verloes,-A et al. Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1 and 2, and frontometaphyseal dysplasia. AM-J-MED-GENET 2000 Feb 28; 90(5): 407-22)

Storia naturale

Sindrome otopalatodigitale tipo II 

In uno studio condotto nel 1977 da Kozlowski et al. la sopravvivenza riportata fu meno di 1 anno in 11 dei 18 casi osservati. I bambini sopravvissuti raggiunsero almeno i 10 anni di età.

(Verloes,-A et al. Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1 and 2, and frontometaphyseal dysplasia. AM-J-MED-GENET 2000 Feb 28; 90(5): 407-22)

Eziologia

Sindrome otopalatodigitale tipo II

Il difetto alla base della sindrome otopalatodigitale (OPD) tipo II riguarda probabilmente la matrice extracellulare ed il suo turnover. L'ordinata mineralizzazione di tale matrice e responsabile della forza e della resistenza alla compressione dell'osso. La notevole quantita di manifestazioni non scheletriche della sindrome otopalatodigitale tipo II, quali, ad esempio, anomalie della parete addominale, anomalie cardiache e genitourinarie indicano che il gene responsabile della condizione ha un ruolo diffuso nelle fasi precoci dello sviluppo. La matrice proteica dell'osso e prevalentemente composta da collagene tipo I e da un certo numero di proteoglicani non collagene, uno dei quali e il biglicano. Il topo con deficit di biglicano presenta una riduzione del tasso di crescita e una diminuita massa ossea. E interessante notare che il topo portatore della mutazione ha una struttura ossea trabecolare poco organizzata e uno ridotto spessore corticale [Xu et al., 1998]. Il gene umano che codifica per il biglicano e stato mappato a livello di Xq28 [Traupe et al., 1992]. Esiste una considerevole sovrapposizione fenotipica tra casi di sindrome otopalatodigitale tipo I e II, con casi descritti di entrambe le condizioni verificantisi nell'ambito della stessa famiglia. 
Questo ha condotto all'idea che il tipo I e il tipo II possano essere disordini allelici. Verloes et al. [2000] recentemente hanno proposto che la sindrome otopalatodigitale tipo I e II, la sindrome di Melnick-Needles e la displasia frontometafisaria possano costituire realta di uno stesso spettro fenotipico chiamato 'osteodisplasia fronto-otopalatodigitale'.
Il gene apparentemente responsabile del tipo I e stato localizzato a livello di Xq28 [Biancalana et al., 1991]. Tali osservazioni indicano che il gene codificante per i biglicani potrebbe essere un buon gene candidato per la sindrome otopalatodigitale tipo II, anche se, almeno in uno dei casi esaminati, il gene codificante per i biglicani

è stato escluso dall'essere gene candidato per la sindrome tipo II.(Savarirayan,-R et al. Oto-Palato-Digital Syndrome type II: report of three cases with further delineation of the chondro-osseous morphology Am. J. Med. Genet. 95:193'200, 2000)

 

Sindrome otopalatodigitale tipo II e sindrome di Melnick-Needles 
Le due sindromi sono probabilmente malattie legate all'X, nonostante si attenda ancora la dimostrazione molecolare certa. Per motivi di tipo genetico e clinico Verloes et al. (2002) ipotizzano che OPD2 e sindrome di Melnick-Needles siano probabilmente

dovute a mutazioni nello stesso gene. La differenza di espressione potrebbe essere spiegata con la presenza di eterogeneita allelica. Verloes et al. (2002) ipotizzano che in OPD la maggior parte delle mutazioni riducano (OPD1) o aboliscano (OPD2) l'attività di una proteina, portando all'espressione della patologia in maschi emizigoti, mentre nella sindrome di Melnick-Needles altre mutazioni con effetto dominante negativo e/o aumento di funzione potrebbero determinare l'espressione in entrambi i sessi. Nei maschi l'assenza dell'allele normale potrebbe determinare mortalità precoce, o, in caso di mutazioni meno gravi, una maggiore e piu variabile espressione di malattia, a seconda dell'alterazione della funzione normale dell'allele mutato. Un ragionamento simile potrebbe essere applicato per displasia frontometafisaria (FMD). Al fine di mantenere una terminologia coerente Verloes et al. (2002) propongono il nome di osteodisplasia fronto-otopalatodigitale per descrivere l'entità clinica comprendente sindrome di Melnick-Needles (MNS), sindrome otopalatodigitale tipo II, sindrome otopalatodigitale tipo I e displasia frontometafisaria.

(Verloes et al. Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1 and 2, and frontometaphyseal dysplasia. AM-J-MED-GENET 2000 Feb 28; 90(5): 407-22)

 

Diagnosi

La diagnosi è essenzialmente clinica. Nonostante OPD1 e OPD2 abbiano molte caratteristiche in comune, la diagnosi differenziale è piuttosto semplice. L'incurvamento delle ossa lunghe, l'assenza delle fibule, dita dei piedi aperte a ventaglio, dita delle mani flesse, sindattilia, polidattilia, anomalie delle estremità di una certa gravita visibili alle radiografie, generalmente consentono una facile distinzione fra i due fenotipi (Fitch et al., 1983). Nonostante questo, la somiglianza fra i fenotipi e le modalità di trasmissione ereditaria sembrano confermare l'ipotesi che OPD1 e OPD2 siano varianti alleliche. 

(Verloes et al. Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1 and 2, and frontometaphyseal dysplasia. AM-J-MED-GENET 2000 Feb 28; 90(5): 407-22)

 

Displasia frontometafisaria

Le manifestazioni cardine dell’ afta epizootica nel maschio sono: gravi iperostosi sopraorbitali, una displasia scheletrica che include ossa lunghe   curve , irregolarità corticale e undertubulation delle ossa lunghe , la sordità. 19 , 20 , 21Caratteristiche che definiscono separatamente da OPD1, sono manifestazioni scheletriche e facciali più gravi, una relativa mancanza di difetti di patterning acrali (anche se falangea distale ipoplasia è spesso visto) e anomalie extrascheletriche che comprendono una generazione astenica, contratture articolari del metacarpo e interfalangea e malformazioni all'interno dell'albero tracheo-bronchiale. 22 , 23 , 24 Una variante maschile letale è stato descritto con uropatia ostruttiva e difetti delle valvole atrio-ventricolare, oltre alle anomalie scheletriche, che contribuiscono alla morte perinatale di persone colpite. 25

 

Terminal ossea Displasia con difetti cutanei pigmentali (TODPD)

Le femmine mostrano anomalie del viso, le mani e la pelle pronunciato:

•        I principali reperti scheletrici sono nelle mani. C'è accorciamento variabile, fusion e ossificazione disorganizzata dei carpo e metacarpo. Camptodattilia può essere marcato e costituisce nessun modello chiaro.

•        Digital fibromi appaiono nell'infanzia e può crescere fino a grandi dimensioni; può ricrescere dopo l'asportazione, ma alla fine evolvente prima dei dieci anni.

•        Alopecia è un reperto clinico variabile.

•        I più caratteristici risultati cranio-facciali sono ampiamente occhi, frenulo orale distanziati, e perforato lesioni iperpigmentate caratteristicamente sulla regione temporale. A differenza dei fibromi non evolvente con l'età.

•        Una presentazione maschio TODPD è mai stata descritta ed un eccesso di aborto spontaneo precoce in affetti femmine è stato registrato, ma non statisticamente verificato.

 

Diagnosi differenziale

La Sindrome di Frank-ter Haar è un sindrome autosomica recessiva  con una displasia scheletrica che è simile ma molto più mite di quello visto nella sindrome Melnick-Needles (MNS). Macrocornea con o senza glaucoma è una caratteristica di differenziazione. Questa condizione è causata da mutazioni in SH3PXD2B .

Osteopathia striata congenita presenta striature delle ossa lunghe e una displasia scheletrica simile a quello visto in OPD2. Di tanto in tanto, i maschi sono stati riportati con simili anomalie extra-scheletriche a quelli osservati in OPD2. Le mutazioni in WTX causare questa condizione.

Malattia Serpentine fibula-policistico rene ha alcune manifestazioni scheletriche che assomigliano a quelli di MNS, ma MNS non comprende malattia renale cistica [ Albano et al 2007 ]. Le mutazioni in NOTCH2 causare questa condizione.

Disturbi Filamin B-correlati . Sindrome di Larsen (LS) e atelosteogenesi tipo III (AOIII) hanno diverse somiglianze fenotipiche a OPD1 e OPD2 rispettivamente. Questa somiglianza clinica riflette la stretta omologia condiviso dai rispettivi geni associati, FLNB e FLNA , e una simile distribuzione di cluster di mutazioni. Caratteristiche distintive sono la autosomica dominante ereditarietà delle condizioni filamina B-correlati, la presenza di grandi lussazioni (sia LS e AOIII), e vari gradi di ossificazione disordinata (in AOIII).

Sindrome Shprintzen-Goldberg (SGS) è caratterizzata da craniosinostosi, disabilità intellettiva, e una displasia scheletrica simile a quello osservato in MNS e afta epizootica. Reperti scheletrici in comune includono alto, vertebre di forma quadrata, si inchinò tibie, e, di tanto in tanto, la fusione delle vertebre cervicali. La presenza di disabilità intellettiva e craniosinostosi permette di solito questa condizione per essere distinto da MSN o afta epizootica. SGS è causata da mutazioni in SKI.

Possibile autosomica recessiva forma di otopalatodigitale sindrome tipo I. Una sola relazione di un possibile autosomica recessiva phenocopy di otopalatodigitale sindrome tipo I è stato descritto, ma non è stato oggetto di analisi molecolare [ Zaytoun et al 2002 ]. L'aspetto delle facies e mani rendono questa condizione clinica ben distinto dalle filaminopathies qui descritti.

 

 

La diagnosi delle sindromi OPD è costituito da una combinazione di esame clinico, studi radiologici,storia di famiglia coerente con ereditarietà X-linked, e test di genetica molecolare . I risultati clinici sono riassunti in tabelle 1 e 2 . Reperti radiologici sono presentati nella tabella 3 .

 

Risultati clinici

Tabella 1. otopalatodigitale Spectrum Disorders: / reperti scheletrici clinici

Fenotipo

Bassa statura

Craniofacies

Torace

Scoliosi

Cifre

Altro

OPD1

Caratteristica 1

Normale

-

Brevi pollici prossimale posti;ipoplasia falangi distali;anomalie punta 2

Estensione del gomito Limitata;polso sequestro;ossa lunghe ad arco

OPD2

+

Caratteristica; più gravi di OPD I

Ipoplasia

Occasionale

Pollici ipoplasia e alluci; alluci assenti, camptodattilia

Arco ossa lunghe; chiusura ritardata delle fontanelle

Fronto-metafisaria displasia

Più grave di OPD II

+

Distal falangea ipoplasia;contratture progressive delle mani

Gamma limitata di movimento (polsi, gomiti, ginocchia, caviglie)

Sindrome di Melnick-Needles

+

Proptosi, guance piene, micrognazia, asimmetria facciale

Ipoplasia

+

Cifre lunghe, lieve distale della falange ipoplasia

Inchinandosi;sublussazione

Terminal displasia ossea con difetti cutanei pigmentazione

+

Ampiamente occhi distanziati, i difetti della pelle pigmentazione, frenulae orale, alopecia

Normale

+

Ossificazione amorfo, fusioni, ipoplasia

Lesioni cistiche e incurvamento delle ossa lunghe;lussazione della testa radiale;risolvendo fibromi nell'infanzia

1. arcate sopracciliari prominenti, rime palpebrali, ipertelorismo oculare, nasale ampia e punta del naso, ipodonzia, oligodonzia

2. ipoplasia del dito grosso, un lungo secondo dito, e un gap di sandalo prominente

Tabella 2. otopalatodigitale Spectrum Disorders: altri dati clinici

Fenotipo

Sordità

Palatoschisi

Cuore

Onfalocele

Genito-urinario

CNS

IQ

OPD1

Misto

+

Normale

OPD2

Misto

+

Difetti del setto; destra ostruzione del ventricolo

+

Idronefrosi;ipospadia

Anormale1

Può essere ridotta

FMD

Misto

-

Uretrale e ureterale ostruzione

Normale

MNS

Misto

Idronefrosi

Normale

TODPD

-

-

Difetti del setto

-

Occasionali ureterale ostruzione

-

Normale

1. idrocefalo, ipoplasia cerebellare, e raramente, encefalocele e meningomielocele

Risultati radiologici

Tabella 3. otopalatodigitale Spectrum Disorders: Risultati radiologici

Fenotipo

Cranio

Spina dorsale

Torace

Ossa lunghe

Mani / Piedi

Pelvi

OPD1

Sclerosi della base del cranio; ispessimento della volta cranica;sottosviluppati seni frontali; mastoidi sotto-pneumatized

In mancanza di una fusione di archi vertebrali posteriori (in particolare cervicale)

Inchinandosi Lieve;dislocazione delle teste radiali

Vedi nota 1

Contratta;mancanza di flaring ilial

OPD2

Uguale OPD1;grande fontanella

Uguale OPD1 più anomalie segmentazione

Ipoplasico;costole sottili

Arco; metafisi strombate; fibule assente

Vedi nota 2

Uguale OPD1

FMD

Uguale OPD1;Craniosinostosi occasionalmente

Fusione di C2-3-4; carenza di archi vertebrali posteriori

Normale;costole possono essere anormale (forma appendiabiti)

Inchinandosi Lieve;undertubulation delle ossa lunghe

Vedi nota 3

MNS (femminafenotipo)

Uguale OPD1

Aumento dell'altezza del corpo vertebrale, in particolare lombare

Ribs irregolari;clavicola "ondulato", l'espansione di estremità prossimale

Arco; irregolarità corticale

Vedi nota 4

Costrizione Supra-acetabolare;flaring ilial

TODPD

Normale

Scoliosi

Nessuna anomalia costantemente descritti

Ossificazione irregolare, lesioni cistiche particolarmente vicino epifisi, inchinandosi

Vedi nota 5

Coxa vara

1. Pollice: corto, largo e metacarpo falangea distale ipoplasia; accessorio centro di ossificazione prossimale del secondo metacarpo; ossa carpali accessori e fusione di carpali e tarsali ossa

2. modellazione anormale dei metacarpi e falangi, in maniera più evidente sul lato radiale; ipoplasico o assente alluce;ampio e falangi mal modellato e metatarsi; occasionale duplicazione delle falangi terminali, polidattilia

3. carpale e tarsali fusioni; erosione delle ossa carpali nell'adolescenza e nell'età adulta; allungamento e scarsa modellazione dei metacarpi, metatarsi e falangi; ipoplasia delle falangi distali del pollice e alluci

4. Allungamento e undermodeling delle falangi, metacarpi, e metatarsi

5. ipoplasia, accorciamento, ossificazione irregolare, e / o fusioni comuni di ossa carpali e metacarpali

Gestione

Sperimentazione clinica

Tabella 4. Sintesi Molecular Genetic Testing Utilizzato in Disorders otopalatodigitale Spettro

Gene1

Metodo di prova

Fenotipo

Mutazioni rilevate 2

Mutation Detection Frequenza 3, 4

FLNA

Le analisi della sequenza dell'intero gene 5

OPD1

Mutazioni missense

94% (n = 15)

OPD2

Mutazioni missense

100% (n = 19)

FMD

Sequenza varianti 6

68% (n = 47) 6

MNS

Mutazioni missense

100% (n = 27)

TODPD

Missense mutazione c.5217G> A 7

100% (n = 6)

Cancellazione /duplicazione analisi 8

Partial- e all'in- grosso genedelezioni / duplicazioni

Unknown 9

1. Vedere tabella A. I geni e dei database per cromosoma locus e il nome della proteina.

1. Alcuni fenotipi tendono ad avere mutazioni in esoni specifici; vedi Genetica Molecolare .

2. La capacità del metodo di prova utilizzato per rilevare una mutazione che è presente nel indicata gene

3. Analisi per la scansione di mutazione dell'intero gene [ Robertson et al 2006b ]

4. Alcuni laboratori possono offrire analisi della sequenza di selezionare esoni.

5. Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza può includere piccoli intrageniche delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; tipicamente, exonic o interi gene delezioni / duplicazioni non sono rilevati.Per le questioni da considerare nell'interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, clicca qui .

6. Robertson et al [2006a]

7. Tutti i casi di questa condizione hanno dimostrato di essere eterozigote per il cambiamento sinonimo c.5217G> A , che induce una splicing anomalia che si traduce in una perdita di 48 basi della trascrizione maturo e prevede l' eliminazione di 16 amminoacidi la proteina risultante FLNA (p.Val1724_Thr1739del) [ Sun et al 2010 ]. Questa mutazione sembra definire questo disturbo.

8. Prova che identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti intronico di genomica DNA ; inclusi nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono:PCR quantitativa , a lungo raggio PCR, multiplex ligation-dipendente probe amplificazione (MLPA), e cromosomica microarray (CMA) che include questo gene / cromosoma segmento.

9. Grandi delezioni e duplicazioni sono stati associati con condizioni alleliche come mixomatosa distrofia valvolare cardiaca (vedi disturbi geneticamente correlati ) periventricolare eterotopia nodulare e ritardo mentale. Partial- / all'in- grosso gene delezioni non causano un OPD disturbo dello spettro fenotipo .

Le valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l'entità della malattia e bisogni in un individuo con diagnosi di otopalatodigitale (OPD) disturbi dello spettro, si consigliano le seguenti valutazioni:

  • Esame clinico completo
  • Completa indagine radiologica dello scheletro
  • Audiometria (vedi Sordità e Hearing Loss ereditario Panoramica )
  • Orecchio, naso, gola e l'esame
  • Ecografia apparato renale
  • Consultazione Genetica medica

Trattamento delle manifestazioni

  • Sordità è gestita con gli apparecchi (vedi dell'udito Sordità e Hereditary Hearing Loss Panoramica ). La perdita dell'udito può essere causata da ossicini fuse e deformi; i tentativi di separare gli ossicini di solito hanno successo ma possono  portare alla formazione di una fistola  perilimfatica.
  • Stridor nel periodo neonatale a causa di stenosi laringea richiede raramente un intervento chirurgico ed è non-progressiva crescita.
  • Interventi di chirurgia estetica per correggere la deformità fronto-orbitale è stata tentata in alcuni individui. Dopo l'intervento chirurgico non sembra Re-crescita si verifichi [ Kung & Sloan 1998 ]. Mani e piedi malformazioni possono anche richiedere un intervento chirurgico.
  • Chirurgia ortopedica
    • Non è stata riportata la correzione chirurgica dell'arto inchini.
    • Diverse persone hanno avuto scoliosi chirurgicamente affrontato, con risultati soddisfacenti.
    • Chirurgia espansione del torace è stato tentato in diversi individui con sindrome di Melnick-Needles, con il solo beneficio clinico marginale.
  • Prevenzione Apnea. Micrognazia e tracheobroncomalacia in gravemente colpiti gli individui possono portare al collasso delle vie aeree e apnea del sonno che sono stati corretti con successo con pressione continua positiva delle vie aeree (CPAP) [ Lan et al 2006 ] e la distrazione mandibolare nei più gravi casi di MNS.

Prevenzione delle complicanze secondarie

Anestesisti devono essere consapevoli della laringe stenosi associata, se l'intubazione e la ventilazione sono necessari [ Leggett 1988 , Mehta e Schou 1988 ].

Sorveglianza

La valutazione clinica per lo sviluppo di manifestazioni ortopediche (ad esempio, contratture mano in FMD, scoliosi in FMD e MNS) è appropriato. Dimensioni della testa e la forma devono essere monitorati nell'ambito della sorveglianza per l'evoluzione craniosinostosi.

Il monitoraggio di perdita di udito dovrebbe essere in corso, come la componente neurosensoriale può essere progressiva.

Diagnosi prenatale e prevenzione

La diagnosi prenatale può essere effettuata nei casi familiari mediante l'ecografia morfologica ove siano presenti malformazioni riconoscibili in epoca prenatale. Eccles et al.(1994) hanno riportato un possibile caso di sindrome otopalatodigitale tipo II rilevato con l'ecografia prenatale. (Eccles et al. Prenatal ultrasound findings in a fetus with otopalatodigital syndrome type II. Clin-Dysmorphol. 1994 Apr; 3(2): 175-9)

 

BIBLIOGRAFIA

Kristiansen,-Marianne; Knudsen,-Gun-Peggy; Soyland,-Anne; Westvik,-Jostein; Orstavik,-Karen-Helene Phenotypic variation in Melnick-Needles syndrome is not reflected in X inactivation patterns from blood or buccal smear. Am-J-Med-Genet. 2002 Mar 1; 108(2): 120-7

Kosho,-T; Uemura,-T; Tanimura,-M; Ohashi,-H; Muroya,-K; Ogata,-T
Refined mapping of the gene for otopalatodigital syndrome type I. J-Med-Genet. 2002 Feb; 39(2): E7


Robertson,-S-P; Walsh,-S; Oldridge,-M; Gunn,-T; Becroft,-D; Wilkie,-A-O
Linkage of otopalatodigital syndrome type 2 (OPD2) to distal Xq28: evidence for allelism with OPD1. Am-J-Hum-Genet. 2001 Jul; 69(1): 223-7

Verloes,-A; Lesenfants,-S; Barr,-M; Grange,-D-K; Journel,-H; Lombet,-J; Mortier,-G; Roeder,-E: Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1 and 2, and frontometaphyseal dysplasia. Am-J-Med-Genet. 2000 Feb 28; 90(5): 407-22

Superti-Furga,-A:Otopalatodigital syndrome and frontometaphyseal dysplasia, splitters and lumpers, and paternity of ideas. Am-J-Med-Genet. 2000 Nov 6; 95(1): 86

Nishimura,-G; Horiuchi,-T; Kim,-O-H; Sasamoto,-Y: Atypical skeletal changes in otopalatodigital syndrome type II: phenotypic overlap among otopalatodigital syndrome type II, boomerang dysplasia, atelosteogenesis type I and type III, and lethal male phenotype of Melnick-Needles syndrome.
Am-J-Med-Genet. 1997 Dec 12; 73(2): 132-8.

Eccles,-D-M; Moore,-I-E; Cook,-S; Griffin,-D-R; Chitty,-L; Hall,-C-M; Temple,-I-K
Prenatal ultrasound findings in a fetus with otopalatodigital syndrome type II.
Clin-Dysmorphol. 1994 Apr; 3(2): 175-9

Young,-K; Barth,-C-K; Moore,-C; Weaver,-D-D: Otopalatodigital syndrome type II associated with omphalocele: report of three cases.
Am-J-Med-Genet. 1993 Feb 15; 45(4): 481-7

Holder,-S-E; Winter,-R-M: Otopalatodigital syndrome type II. J-Med-Genet. 1993 Apr; 30(4): 310-3

 
European Journal of Human Genetics (2007) 15, 3-9. doi: 10.1038 / sj.ejhg.5201654; pubblicato online il 23 agosto 2006

disturbi dello spettro con sindrome Otopalatodigitale: tipi otopalatodigitale sindrome 1 e 2, displasia frontometafisaria e sindrome Melnick-Needles

Stephen P Robertson 1

1 Dipartimento di Pediatria e Child Health, Dunedin School of Medicine, Università di Otago, Dunedin, Nuova Zelanda

Corrispondenza: prof SP Robertson, Clinica Laboratorio di Genetica, Dipartimento di Pediatria e Salute Infantile, Dunedin School of Medicine, University of Otago, PO Box 913, Dunedin 9001, Nuova Zelanda.Tel: +64 3 479 7469; Fax: +64 3 479 7469; E-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.">Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

Ha ricevuto 19 dicembre 2005; Rivisto 18 aprile, 2006; Accettata il 21 aprile 2006; Pubblicato online il 23 agosto 2006.

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Astratto

Il termine disturbi sindrome otopalatodigitale è una categoria ad ombrello che comprende cinque condizioni fenotipicamente correlate, tipi otopalatodigitale sindrome 1 OPD1 e 2 OPD2, displasia frontometafisaria FMD  sindrome Melnick-Needles MNS e   Terminal displasia ossea con difetti cutanei pigmentazione (TODPD). Il fenotipo di queste condizioni nel maschio va da una sindrome grave perinatale letale a sindrome malformative multiple ad una displasia scheletrica lieve. La maggior parte, ma non tutti, i casi di queste condizioni sono associate a mutazioni del gene X-linked che codifica per le proteine ​​del citoscheletro filamina A. Le mutazioni in questo gene sono raggruppati, mostrano una forte correlazione genotipo-fenotipo e si presume di esercitare il loro effetto da un gain-di-funzione meccanismo.

Parole chiave: 

Sindrome otopalatodigitale 1, sindrome otopalatodigitale tipo 2, sindrome di Melnick-Needles, displasia frontometafisaria, filamin A

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In breve

  • Tipi otopalatodigitale sindrome 1 e 2, displasia frontometafisaria e sindrome di Melnick-Needles sono displasie scheletriche caratterizzati da ossificazione anomala e patterning scheletrico assiale e scheletro appendicolare.
  • Malformazioni scheletriche extra sono anche osservati e comprendono idrocefalo, encefalocele, palatoschisi, difetti cardiaci, omphalocoele [(Un onfalocele  britannico : omphalocoele ) è un tipo di difetto della parete addominale in cui i intestino , fegato , e occasionalmente altri organi rimangono all'esterno del dell'addome in una sacca a causa di un difetto nello sviluppo dei muscoli della parete addominale ( exomphalos )]. ( e uropatia ostruttiva.
  • La maggior parte dei pedigree sono coerenti con ereditarietà X-linked. Non è stata riportata maschio-maschio trasmissione.
  • Mutazioni nel gene FLNA sono stati segnalati nella maggior parte dei casi di afta epizootica e OPD2. Tutte le istanze di OPD1 e MNS tipici hanno mutazioni in FLNA.
  • I fenotipi associati a mutazioni in FLNA sono allelica a periventricolare eterotopia nodulare, un disturbo migrazione neuronale caratterizzata da convulsioni, disabilità cognitiva lieve e neuroni eterotopici periventricolari adiacenti le pareti dei ventricoli cerebrali laterali.
  • Mutazioni in FLNA che sono alla base delle condizioni dello spettro sindrome otopalatodigitale sono missense o piccole delezioni in-frame, che si prevede di conservare il quadro di lettura traslazionale e si presume di esercitare un effetto di guadagno-di-funzione.
  • Le mutazioni alla base dei disturbi dello spettro sindrome otopalatodigitale sono raggruppati e mostrano una certa correlazione genotipo-fenotipo.

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Introduzione

I disturbi dello spettro otopalatodigitale (inclusa la sindrome  otopalatodigitale tipo 1 e 2, OPD1, OPD2, displasia frontometafisaria, afta epizootica, sindrome di Melnick-Needles, MNS) sono stati a lungo considerati ad esporre parentela eziologico a causa delle loro somiglianze fenotipiche. 1 , 2 , 3 , 4 genealogico prove e più grave espressione in maschi supporta ereditarietà X-linked per la maggioranza dei casi. La displasia scheletrica esibita da queste condizioni è costituita da varie combinazioni e gradi di undertubulation delle ossa lunghe, irregolarità corticale e campomelia(arti curvi). Ipoplasia toracica può essere associato e sordità (sia conduttiva o neurosensoriale) è un accompagnamento comune. Le entità più gravi sono associate con il cervello e anomalie viscerali nel maschio (idrocefalo, ipoplasia cerebellare, anomalie cardiache, omphalocoele e uropatia ostruttiva in OPD2 e MNS) 4 , 5 , 6 con manifestazioni più lievi nei maschi con OPD1 (palatoschisi, perdita dell'udito ). 7 La prevalenza non è nota, ma le condizioni possono tranquillamente essere descritto come rare (<1 su 100 000 persone).

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Panoramica Clinical

Tutte e quattro le condizioni mostrano sovrapposizione fenotipica ma differenze qualitative e quantitative fanno distinzione clinica tra le condizioni utili ( figure 12 ).

Figura 1.

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Un algoritmo diagnostico per i disturbi dello spettro OPD. Poiché la presentazione clinica di queste condizioni costituisce uno spettro, alcuni fenotipi possono esibire sovrapposizione tra le categorie diagnostiche.

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Figura 2.

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Manifestioni cliniche e radiologiche nei disturbi dello spettro OPD. (A)l'aspetto del viso in MNS; (B) ipoplasia toracica, le costole irregolari e scoliosi in MNS; (C) campomelia e ipoplasia degli alluci in OPD2; (D) i difetti del modello in piedi di un maschio con OPD2; (E) i tratti del viso in FMD; (F) anomalie modellazione metacarpi e falangi in FMD; (G) la sclerosi della base cranica e iperostosi sopraorbitale in FMD; (H) facies in OPD1; (I) anomalie del metacarpo e della modellazione falangea in OPD1 compreso centro epifisi accessorio nell’ossificazione del metacarpo II.

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Sindrome otopalatodigitale tipo 1

OPD1 è il fenotipo più mite nei maschi di tutti e quattro i disturbi dello spettro OPD. 7 , 8 , 9 , 10 Le Caratteristiche Cliniche Principali  comprendono: iperostosi sopraorbitali, dismorfismo caratteristico, la sordità, malformazioni e anomalie Pectus excavatum patterning delle dita (punta delle dita a spatola, e breve ampia falange distale del pollice, overlengthening del secondo dito e scorcio del grande tep).Le femmine di solito mostrano la dismorfismi facciali più lievi, ma a volte possono essere gravemente colpite così come i maschi. 11 , 12 L’intelletto è intatta. Nella maggior parte dei casi la statura è leggermente ridotta ( Tabella 1 ).

Tabella 1 - caratteristiche fenotipiche delle sindrome disturbi dello spettro otopalatodigitale associate a mutazioni in FLNA.

Tabella 1 - Caratteristiche fenotipiche delle sindrome Disturbi dello Spettro otopalatodigitale associare un Mutazioni in FLNA - purtroppo non siamo in Grado di FORNIRE UN testo alternativo accessibile per this.  Se necessitano di Assistenza per accedere a this immagine, si prega di contattare l'autoreClassifica completa


Sindrome otopalatodigitale tipo 2

La displasia scheletrica in OPD2 è più grave che in OPD1. 4 , 13 , 14 , 15 , 16 . Le ossa lunghe   curve sono ipomineralizzate  nel periodo neonatale e non vi è pronunciato sclerosi base cranica. Ipoplasia toracica, che può essere  limitare la vita, è comune. Le ossa lunghe  curve  e patterning anomalie delle mani e dei piedi sono più pronunciate rispetto a OPD1 (ad es alluce assente). Idrocefalo, uropatia ostruttiva, difetti cardiaci e omphalocoele vengono ricorrentemente osservate. 13 , 17 Un dado maggioranza nel periodo perinatale o durante l'infanzia. La sopravvivenza è associata a ritardo dello sviluppo neurologico, ma questo non è invariabile. 16vettori femminili hanno una displasia ossea subclinica e dismorfismi facciali, ma di tanto in tanto possono manifestare un fenotipo più grave. 18 La discriminazione clinica da un vettore di sesso femminile con una mutazione associata con OPD1 in un caso femminile Singleton è inaffidabile.

Displasia frontometafisaria

Le manifestazioni cardine dell’ afta epizootica nel maschio sono: gravi iperostosi sopraorbitali, una displasia scheletrica che include ossa lunghe   curve , irregolarità corticale e undertubulation delle ossa lunghe , la sordità. 19 , 20 , 21Caratteristiche che definiscono separatamente da OPD1, sono manifestazioni scheletriche e facciali più gravi, una relativa mancanza di difetti di patterning acrali (anche se falangea distale ipoplasia è spesso visto) e anomalie extrascheletriche che comprendono una generazione astenica, contratture articolari del metacarpo e interfalangea e malformazioni all'interno dell'albero tracheo-bronchiale. 22 , 23 , 24 Una variante maschile letale è stato descritto con uropatia ostruttiva e difetti delle valvole atrio-ventricolare, oltre alle anomalie scheletriche, che contribuiscono alla morte perinatale di persone colpite. 25

Sindrome di Melnick-Needles

Questo è quasi un'entità del tutto femminile, limitato a causa della letalità embrionale o perinatale dei figli quasi tutti colpiti nati in genere da donne colpite.5 , 6 Nei maschi che sopravvivono al termine, il fenotipo è clinicamente indistinguibile da quello associato OPD2. 4 femmine hanno dismorfismi distintivo (iperostosi sopraorbitali, exorbitism, guance piene, micrognazia), ipoplasia toracico a causa di brevi, costole irregolari, irregolarità pronunciato delle ossa lunghe, e lunghe cifre. 26 La bassa statura è di solito presente, anche se sono stati segnalati eccezioni. 27 Intelligenza è intatta. Occasionalmente MNS presenta subclinically. 27 Alcuni individui muoiono nella seconda o terza decade di insufficienza respiratoria. E’ comune l’ostruzione dell’uretere sia all'incrocio della pelvi con i calici  che della vescica con l’uretere. 28 Alcune caratteristiche radiografiche sono simili a quelli osservati nella sindrome Sphrintzen-Goldberg da cui può essere clinicamente differenziata dalla presenza di craniosinostosi e ritardo mentale in quest'ultima condizione. 29

Fenotipi Overlap

Nonostante allelismo tra le entità discrete che compongono lo spettro OPD e periventricolare eterotopia nodulare (PVNH), un disturbo di migrazione neuronale associata a epilessia, disabilità cognitiva lieve, ma non displasia scheletrica, sono stati segnalati solo due esempi convincenti di fenotipi sovrapposizione tra le due condizioni. 30 Una femmina sporadici con una mutazione missenso nell'esone 45 dimostrato una combinata fenotipo PVNH-FMD, presumibilmente a causa della mutazione possedere il potenziale per promuovere splicing aberranti oppure portare ad una sostituzione aminoacido. La seconda istanza era un maschio sporadica con dismorfismi facciali, ma non displasia scheletrica in cui PVNH e un disturbo della motilità intestinale sono stati documentati. 31 La mutazione causativa prodotto un frameshift con conseguente downregulation di full-lengthFLNA trascrizione.

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Approcci diagnostici

Determinazione della diagnosi corretta è più accurata sulla considerazione della presentazione clinica nel maschio. Espressività variabile nella femmina, determinata in parte dalla sia la posizione della mutazione sottostante e l'effetto di gradi di inclinazione di X inattivazione differenti, rendono previsione della gravità del fenotipo maschile dalla presentazione di un isolato femmina difficile. Nel maschio, le marcate differenze nella gravità dovrebbero portare ad un problema nel differenziare OPD1 da OPD2 o OPD2 da afta epizootica, anche se gli individui e le famiglie sono state descritte nel quale si sovrappongono esistono chiaramente fenotipi. 1 , 2 , 25 Esame del fenotipo femminile fa solitamente definizione di OPD2 da MNS semplice. 4 Alcuni hanno messo in evidenza le somiglianze tra OPD1 e l'afta epizootica in maschi e femmine. 3 Nei maschi, palatoschisi è rara in afta epizootica, ma non in OPD1. Le anomalie riscontrate in extrascheletriche FMD possono anche aiutare nella diagnosi differenziale.

L'esame clinico, esame scheletrico completo e ecografia del tratto urinario sono pertinenti indagini di prima linea. Di imaging cerebrale e l'ecocardiografia può anche aiutare se clinicamente indicato. Analisi di mutazione del gene FLNA può anche aiutare a pronostico dato che molte delle mutazioni alla base di questi disturbi sono ricorrenti esiste e poca variabilità interfamiliare tra maschi indipendenti che hanno la stessa mutazione. Analisi molecolare può essere allestita con attenzione iniziale dato alla regione del gene implicato dalla diagnosi clinica ( Figura 3 ).

Figura 3.

Figura 3 - purtroppo non siamo in Grado di FORNIRE UN testo alternativo accessibile per this.  Se necessitano di Assistenza per accedere a this immagine, si prega di contattare l'autore

Schema di un dimero di filamin A. Le regioni rosse rappresentano il dominio di legame actina. Ci sono 23 ripetizioni filamina terminano in un 24 - il dominio dimerizzazione. Sulla destra sono indicate le posizioni delle sostituzioni cluster e / o piccole delezioni in-frame che portano ai diversi disturbi dello spettro OPD.

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Basi molecolari e clinica delle malattie

La stragrande maggioranza dei casi familiari presentano ereditarietà X-linked. Manifestazioni segnato nella femminile, in particolare per la displasia frontometafisaria rendono in alcuni casi una possibilità formale trasmissione autosomica dominante, anche se non è mai stata osservata trasmissione da maschio a maschio. Sono stati osservati Famiglie espositrici con consanguineità e con ricorrenza di un disturbo OPD2 simile suggeriscono  che di questa condizione esiste un fenocopia (phenocopy) [Una phenocopy è una variazione del fenotipo (riferito generalmente ad un singolo carattere ) che è causato da condizioni ambientali (spesso, ma non necessariamente, durante dell'organismo sviluppo )], autosomica recessiva.

Mutazioni in FLNA

L'unico locus associata al passo con i disturbi dello spettro OPD è il gene, FLNA, codifica per la proteina del citoscheletro, filamin A. FLNA comprende 48 esoni e codifica per una proteina modulare con un dominio di legame actina-N-terminale e una coda di 24 strutturalmente omologa ripete. Questa regione di ripetizione è distanziate da due regioni di cerniera tra le ripetizioni 15 e 16 e 23 e 24, e termina in un dominio di dimerizzazione (ripetere 24). Tutti e tre i paralogues Filamin (filamin A, B e filamin filamin C) condividono questa stessa organizzazione modulare e condividono considerevole omologia a livello struttura secondaria. Filamin Una forma omodimeri in vivo che legano actina attraverso domini actina-di legame N-terminale ( Figura 3 ). Una molteplicità di altre proteine ​​che interagiscono legano filamin attraverso ripetizioni filamina tandem organizzato. Funzioni cellulari mediati da filamin includono collegando eventi di trasduzione del segnale alla modulazione del citoscheletro actina e la trascrizione del gene. 32

Tutte le istanze di OPD1 e MNS finora riportati in letteratura hanno avuto mutazioni osservate in FLNA. 33 Per OPD2 e FMD la percentuale riportata con una mutazione FLNA in una serie è stata del 70 e 43%, rispettivamente. 33 Tutte le mutazioni alla base della OPD spettro disturbi sono missense o piccole delezioni che conservano il quadro di lettura traslazionale. Immunostaining e Western blot di cellule ottenute da maschi con mutazioni identificate indicano che full-length filamin A, che mantiene la sua associazione con il citoscheletro di actina, è ancora prodotto. Questo meccanismo mutazionale distingue la modalità di patogenesi dei disturbi dello spettro OPD da X-linked PVNH, che è associato con la perdita di funzione alleli e la mancanza di Filamin Una espressione in cellule esprimenti l'allele mutante. 34 , 35

Le mutazioni che portano a tutti e tre i disturbi sono raggruppati sul gene e mostrano una correlazione genotipo-fenotipo. 33 Tutti i casi di OPD1 tipici e OPD2 con mutazioni identificabili hanno previsto sostituzioni nel dominio-actina vincolante. Tre femmine con un fenotipo OPD2 simile avevano sostituzioni associate alla malattia nel rod dominio di filamin A. Non c'era parente maschio per dimostrare la corrispondente fenotipo maschile in tutti e tre i casi, e di conseguenza è ragionevole visualizzare la diagnosi di OPD2 in questi famiglie come provvisorio. Tutti gli individui con MNS (n = 12) avevano mutazioni che portano a uno dei soli tre mutazioni dell'esone 22 (codifica filamin ripetizione 10) associato a questa diagnosi. Le mutazioni alla base afta epizootica sono stati i più dispersi - trovati in esoni che codificano per le sostituzioni in ripetizioni 10, 14-15 e 23. Un recente studio che esamina una coorte estesa di individui con diagnosi, mutazioni identificate nel 57% degli individui, rafforzando l'impressione che questa condizione è caratterizzata da locus eterogeneità. No caratteristica clinica coerente differenzia quei pazienti in cui le mutazioni FLNA identificabili da coloro che non hanno tale filamin dimostrabile un difetto.

Variabilità in inclinazione di X-inattivazione nelle femmine è stato dimostrato che correlano con la gravità dello spettro OPD categorie fenotipici. 18 , 33 fenotipi più lievi (es OPD1) sono associati a inclinazione più casuale di X inattivazione;femmine con OPD2 o MNS sono espressione quasi completo inclinazione favorendo dell'allele nonmutant. In singoli casi il grado di inclinazione non correla con la gravità del fenotipo associato, una osservazione che può essere rappresentato dalla presenza di mosaicismo o di un tessuto o di variabilità legate all'età nel processo di inattivazione. Questa osservazione, insieme alla possibilità di locus eterogeneità per alcune di queste condizioni, guardia contro l'uso dell'analisi inattivazione X come guida per la gravità di un fenotipo maschile alla presentazione di un maschio affetto isolato.

Mosaicismo

Sia mosaicismo somatico e germinale sono stati osservati in FLNA portando a PVNH e sono stati associati con la modulazione della gravità del fenotipo e sopravvivenza nei maschi. 36 , 37 mosaicismo germinale è stata osservata in associazione con OPD1 e una mutazione somatica ha dimostrato di hanno portato a MNS, suggerendo processi simili possono modulare l'espressione di fenotipi spettro OPD. 38

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Gestione

Consulenza genetica

Valutazione del rischio accurata nelle famiglie dipende assegnare la corretta diagnosi, che è meglio definita dal fenotipo maschile. Espressività variabile nella femmina può rendere previsione della gravità del fenotipo maschile difficile e poco affidabile. Anche se tutte le istanze tipiche di OPD1 e MNS sono stati associati a mutazioni FLNA, una frazione considerevole di sesso maschile e di casi femminili con afta epizootica e una frazione imprecisato di individui con OPD2 hanno alcuna mutazione FLNA identificabile. In questo caso di afta epizootica, nessuna trasmissione da maschio a maschio del fenotipo è stato segnalato, ma casi di trasmissione verticale da madre a figlia, in assenza di mutazioni dimostrabile in FLNA, lascia aperta la possibilità di una trasmissione autosomica dominante. Una condizione autosomica recessiva è stato segnalato come un caso di OPD1, ma le malformazioni digitali sono distinti, e come tale non rappresenta un vero phenocopy del disturbo. 39

Mosaicismo germinale è stato documentato per OPD1 e quindi il rischio di recidiva sib quando la madre è risultato negativo per la mutazione causativaFLNA è superiore al fondo nuovo tasso di mutazione.

Strategia test genetici

Le analisi della sequenza di FLNA può concentrerà inizialmente sulle regioni stabilite in cui le mutazioni sono state mostrate a raggrupparsi (esoni 3-5, 11, 22, 27-29 e 45). 33 Con la descrizione di più mutazioni alla base dei disturbi dello spettro OPD, queste mutazioni hotspot possono essere ampliati ulteriormente.Diretto ricerca mutazione può essere inizialmente guidata dalla diagnosi clinica sottostante. Ad oggi, tutte le mutazioni causative di OPD1 sono stati localizzati in esone 3-5, che codifica per il dominio di legame actina filamin A. Allo stesso modo tutti i casi di maschi affetti in stile classico con OPD2 hanno mutazioni nella stessa regione. Alcune famiglie con fenotipi sovrapposizione tra OPD1 e OPD2 hanno esone 3-5 mutazioni. 2 Un piccolo numero di donne con una grave, fenotipo OPD2 come sono stati descritti con mutazioni in esoni 11 e 29. 33Inference da osservazioni di letalità maschile in MNS suggeriscono che queste mutazioni possono conferire un grave, forse embrionale letale, fenotipo nello stato emizigote.

Lo spettro mutazionale sottostante MNS è molto stretto. Tutte le 12 femmine imparentate con questa condizione hanno avuto una delle tre mutazioni che portano a questa condizione; due di queste mutazioni essere altamente ricorrente. 33 E 'quindi ragionevole limitare mutazione screening iniziale per questa condizione di esone 22, dove si trovano tutte queste mutazioni. Deve ancora essere riportato l'analisi mutazionale di un maschio affetto da MNS.

Mutazioni sottostanti FMD sono dispersi il più ampiamente sopra il locus FLNA.Queste mutazioni sono ancora raggruppati, all'interno esoni 4, 22, 29, 33 e 44-46. 25 , 30 , 33 La tipica fenotipo maschile è associata alle altre 5 mutazioni; solo le femmine sono stati riportati con mutazioni nel 'hotspot più 3, alcune delle quali con palatoschisi, che è una manifestazione rara nel FMD. Un fenotipo perinatale letale grave è stata recentemente descritta in associazione con mutazioni in esoni 22 e 29. 25

Complicazioni

La perdita dell'udito 

Forme neurosensoriale o conduttive o combinati di perdita dell'udito sono accompagnamenti comuni di tutti i disturbi dello spettro OPD. Le perdite sono spesso solo moderati in grado e di conseguenza la diagnosi tardiva è un evento frequente.

Scoliosi 

Scoliosi progressiva è ben documentato nel FMD e MNS, comunemente richiedono un intervento chirurgico. 40 , 41 , 42 Questa complicanza devono essere monitorati per nelle femmine eterozigoti con FMD indipendentemente dalla gravità di altre manifestazioni della condizione.

Malattia polmonare restrittiva e ostruttiva sono anche le associazioni, non solo a causa di ipoplasia del torace e scoliosi co-esistente, ma anche anomalie all'interno dell'albero tracheo-bronchiale. 22 , 24

Ostruzione delle vie urinarie 

I maschi con FMD spesso presentano uretrale e / o ureterale ostruzione più frequentemente a livello della giunzione vesicoureteric.23 femmine con MNS possono presentare con idronefrosi secondaria a pelvicalyceal ostruzione del giunto. 28

Neurosviluppo e aspetti psicologici 

L'intelligenza è intatta in OPD1, FMD e femmine con MNS. Alcuni individui sopravvissuti con OPD2 sono stati documentati per avere ritardo globale nel neurosviluppo. Le significative manifestazioni craniofacciali dei disturbi dello spettro OPD spesso precipitano significativa morbidità psicologica, spingendo alcuni a chiedere un intervento chirurgico craniofacciale per migliorare gli effetti estetici della condizione. 43

La diagnosi prenatale

In presenza di una mutazione FLNA noto, diagnosi prenatale via CVS o l'amniocentesi è possibile. Ecografia può rilevare alcune delle anomalie associate a questi fenotipi quali toracica ipoplasia, omphalocoele o idronefrosi. 44

Conclusione

La moltitudine di condizioni che sono causate da mutazioni nei geni che codificano le proteine ​​del citoscheletro, le filamins, 33 , 34 , 45 , 46 , 47 indicano che esse svolgono un collegamento critico nell'organogenesi in diversi tessuti. La distribuzione cluster di mutazioni su FLNA portando ad uno spettro di condizioni in emizigoti maschi suggerisce che filamin A è una proteina con molteplici funzioni modulari. 48 L'espressività variabile nelle femmine, tuttavia, sottolinea che non solo le influenze genetiche ma epigenetici impatto sulla espressione fenotipica in eterozigote. Ulteriori approfondimenti arriveranno quando l'identità delle vie mediate da filamins durante organogenesi sono meglio definito e delineato.

References

  1. Verloes A, Lesenfants S, Barr M et al : Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1 and 2, and frontometaphyseal dysplasia. Am J Med Genet 2000; 90 : 407–422. |Article | PubMed | ISI | ChemPort |
  2. Horn D, Nitz I, Bollmann R: Oto-palato-digital syndrome with features of type I and II in brothers. Genet Couns 1995; 6 : 233–240. | PubMed |ChemPort |
  3. Gimelli F, Superti-Furga A: Frontometaphyseal dysplasia and the oto-palato-digital syndrome. Dysmorphol Clin Genet 1987; 1 : 2–5.
  4. Robertson S, Gunn T, Allen B, Chapman C, Becroft D: Are Melnick-Needles syndrome and oto-palato-digital syndrome type II allelic? Observations in a four-generation kindred. Am J Med Genet 1997; 71 : 341–347. Article |PubMed | ISI | ChemPort |
  5. Donnenfeld AE, Conard KA, Roberts NS, Borns PF, Zackai EH: Melnick-Needles syndrome in males: a lethal multiple congenital anomalies syndrome. Am J Med Genet 1987; 27 : 159–173. | Article | PubMed | ISI |ChemPort |
  6. Krajewska-Walasek M, Winkielman J, Gorlin RJ: Melnick-Needles syndrome in males. Am J Med Genet 1987; 27 : 153–158. | Article | PubMed |ChemPort |
  7. Dudding BA, Gorlin RJ, Langer LO: The oto-palato-digital syndrome. A new symptom-complex consisting of deafness, dwarfism, cleft palate, characteristic facies, and a generalized bone dysplasia. Am J Dis Child1967; 113 : 214–221. | PubMed | ISI | ChemPort |
  8. Le Marec B, Odent S, Bracq E, Bulard MB, Bourdiniere J, Babut JM: [Oto-palato-digital type I syndrome in five generations. Relationship to the type II form]. Ann Genet 1988; 31 : 155–161. | PubMed | ChemPort |
  9. Podoshin L, Heymans HS, Fradis M: The oto-palato-digital syndrome. J Laryngol Otol 1976; 90 : 407–411. | PubMed | ChemPort |
  10. Buran DJ, Duvall III AJ: The oto-palato-digital (OPD) syndrome. Arch Otolaryngol 1967; 85 : 394–399. | PubMed | ChemPort |
  11. Gorlin RJ, Poznanski AK, Hendon I: The oto-palato-digital (OPD) syndrome in females. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1973; 35 : 218–224. | Article |PubMed | ISI | ChemPort |
  12. Langer Jr LO: The roentgenographic features of the oto-palato-digital (OPD) syndrome. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1967; 100 : 63–70. |PubMed |
  13. Young K, Barth CK, Moore C, Weaver DD: Otopalatodigital syndrome type II associated with omphalocele: report of three cases. Am J Med Genet 1993;45 : 481–487. | Article | PubMed | ChemPort |
  14. Fitch N, Jequier S, Gorlin R: The oto-palato-digital syndrome, proposed type II. Am J Med Genet 1983; 15 : 655–664. | Article | PubMed | ISI |ChemPort |
  15. Fitch N, Jequier S, Papageorgiou A: A familial syndrome of cranial, facial, oral and limb anomalies. Clin Genet 1976; 10 : 226–231. | PubMed | ISI |ChemPort |
  16. Andre M, Vigneron J, Didier F: Abnormal facies, cleft palate, and generalized dysostosis: a lethal X-linked syndrome. J Pediatr 1981; 98 : 747–752. | PubMed | ISI | ChemPort |
  17. Stratton RF, Bluestone DL: Oto-palatal-digital syndrome type II with X-linked cerebellar hypoplasia/hydrocephalus. Am J Med Genet 1991; 41 : 169–172. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
  18. Robertson SP, Walsh S, Oldridge M, Gunn T, Becroft D, Wilkie AO: Linkage of otopalatodigital syndrome type 2 (OPD2) to distal Xq28: evidence for allelism with OPD1. Am J Hum Genet 2001; 69 : 223–227. | Article |PubMed | ISI | ChemPort |
  19. Gorlin RJ, Cohen Jr MM: Frontometaphyseal dysplasia. A new syndrome.Am J Dis Child 1969; 118 : 487–494. PubMed | ISI | ChemPort |
  20. Danks DM, Mayne V: Frontometaphyseal dysplasia: a progressive disease of bone and connective tissue. Birth Defects Orig Artic Ser 1974; 10 : 57–60. | PubMed | ChemPort |
  21. Holt JF, Thompson GR, Arenberg IK: Frontometaphyseal dysplasia. Radiol Clin North Am 1972; 10 : 225–243. | PubMed | ChemPort |
  22. Leggett JM: Laryngo-tracheal stenosis in frontometaphyseal dysplasia. J Laryngol Otol 1988; 102 : 74–78. | PubMed | ChemPort |
  23. Kanemura T, Orii T, Ohtani M: Frontometaphyseal dysplasia with congenital urinary tract malformations. Clin Genet 1979; 16 : 399–404. | PubMed |ChemPort |
  24. Fitzsimmons JS, Fitzsimmons EM, Barrow M, Gilbert GB: Fronto-metaphyseal dysplasia. Further delineation of the clinical syndrome. Clin Genet 1982; 22 : 195–205. | PubMed | ChemPort |
  25. Stefanova M, Meinecke P, Gal A, Bolz H: A novel 9 bp deletion in the filamin a gene causes an otopalatodigital-spectrum disorder with a variable, intermediate phenotype. Am J Med Genet A 2005; 132 : 386–390.| PubMed |
  26. Melnick JC, Needles CF: An undiagnosed bone dysplasia. A 2 family study of 4 generations and 3 generations. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1966; 97 : 39–48. | PubMed | ISI | ChemPort |
  27. Kristiansen M, Knudsen GP, Soyland A, Westvik J, Orstavik KH: Phenotypic variation in Melnick-Needles syndrome is not reflected in X inactivation patterns from blood or buccal smear. Am J Med Genet 2002; 108 : 120–127. | Article | PubMed | ISI |
  28. LaMontagne AE: Urological manifestations of the Melnick–Needles syndrome: a case report and review of the literature. J Urol 1991; 145 : 1020–1021. | PubMed | ChemPort |
  29. Greally MT, Carey JC, Milewicz DM et al : Shprintzen-Goldberg syndrome: a clinical analysis. Am J Med Genet 1998; 76 : 202–212. | Article | PubMedChemPort |
  30. Zenker M, Rauch A, Winterpacht A et al : A dual phenotype of periventricular nodular heterotopia and frontometaphyseal dysplasia in one patient caused by a single FLNA mutation leading to two functionally different aberrant transcripts. Am J Hum Genet 2004; 74 : 731–737. |Article | PubMed | ISI | ChemPort |
  31. Hehr U, Hehr A, Uyanik G, Phelan E, Winkler J, Reardon W: A Filamin A splice mutation resulting in a syndrome of facial dysmorphism, periventricular nodular heterotopia and severe constipation reminiscent of Cerebro-Fronto-Facial syndrome. J Med Genet 2005 doi:10.1136/jmg.2005.038505.
  32. Stossel TP, Condeelis J, Cooley L et al : Filamins as integrators of cell mechanics and signalling. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2 : 138–145. |Article | PubMed | ISI | ChemPort |
  33. Robertson SP, Twigg SR, Sutherland-Smith AJ et al : Localized mutations in the gene encoding the cytoskeletal protein filamin A cause diverse malformations in humans. Nat Genet 2003; 33 : 487–491. | Article |PubMed | ISI | ChemPort |
  34. Fox JW, Lamperti ED, Eksioglu YZ et al : Mutations in filamin 1 prevent migration of cerebral cortical neurons in human periventricular heterotopia.Neuron 1998; 21 : 1315–1325. | Article | PubMed | ISI | ChemPort |
  35. Sheen VL, Dixon PH, Fox JW et al : Mutations in the X-linked filamin 1 gene cause periventricular nodular heterotopia in males as well as in females.Hum Mol Genet 2001; 10 : 1775–1783. Article | PubMed | ISI | ChemPort|
  36. Guerrini R, Mei D, Sisodiya S et al : Germline and mosaic mutations of FLN1 in men with periventricular heterotopia. Neurology 2004; 63 : 51–56.| PubMed | ISI | ChemPort |
  37. Parrini E, Mei D, Wright M, Dorn T, Guerrini R: Mosaic mutations of the FLN1 gene cause a mild phenotype in patients with periventricular heterotopia. Neurogenetics 2004; 5 : 191–196. | Article | PubMed | ISI |ChemPort |
  38. Robertson SP, Thompson S, Morgan T et al : Postzygotic mutation and germline mosaicism in the otopalatodigital syndrome spectrum disorders.Eur J Hum Genet 2006; 14 : 549–554. Article | PubMed | ChemPort |
  39. Zaytoun GM, Harboyan G, Kabalan W: The oto-palato-digital syndrome: variable clinical expressions. Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 126 : 129–140. | Article | PubMed |
  40. Morava E, Illes T, Weisenbach J, Karteszi J, Kosztolanyi G: Clinical and genetic heterogeneity in frontometaphyseal dysplasia: severe progressive scoliosis in two families. Am J Med Genet A 2003; 116 : 272–277. | ArticlePubMed |
  41. Medlar RC, Crawford AH: Frontometaphyseal dysplasia presenting as scoliosis. J Bone Joint Surg Am 1978; 60 : 392–394. | PubMed | ChemPort|
  42. Bartolozzi P, Calabrese C, Falcini F, Giovannucci Uzzielli ML, Maggini M: Melnick–Needles syndrome: osteodysplasty with kyphoscoliosis. J Pediatr Orthop 1983; 3 : 387–391. | PubMed | ChemPort |
  43. Kung DS, Sloan GM: Cranioplasty in frontometaphyseal dysplasia. Plast Reconstr Surg 1998; 102 : 1144–1146. | PubMed | ChemPort |
  44. Eccles DM, Moore IE, Cook S et al : Prenatal ultrasound findings in a fetus with otopalatodigital syndrome type II. Clin Dysmorphol 1994; 3 : 175–179.| PubMed | ChemPort |
  45. Krakow D, Robertson SP, King LM et al : Mutations in the gene encoding filamin B disrupt vertebral segmentation, joint formation and skeletogenesis. Nat Genet 2004; 36 : 405–410. | Article | PubMed | ISI |ChemPort |
  46. Sheen VL, Jansen A, Chen MH et al : Filamin A mutations cause periventricular heterotopia with Ehlers–Danlos syndrome. Neurology 2005;64 : 254–262. | PubMed | ISI | ChemPort |
  47. Vorgerd M, van der Ven PF, Bruchertseifer V et al : A mutation in the dimerization domain of filamin c causes a novel type of autosomal dominant myofibrillar myopathy. Am J Hum Genet 2005; 77 : 297–304. |Article | PubMed | ChemPort |
  48. Robertson SP: Filamin A: phenotypic diversity. Curr Opin Genet Dev 2005;15 : 301–307. | Article | PubMed | ChemPort |

 

 

Disturbi otopalatodigitale Spectrum

Stephen Robertson, FRACP, DPhil

Dipartimento di Pediatria e Salute Infantile 

Dunedin School of Medicine 

Università di Otago 

Dunedin, Nuova Zelanda

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istacco iniziale: 30 Novembre 2005; Ultimo aggiornamento: 2 maggio 2013.

Sommario

. Caratteristiche della malattia I otopalatodigitale (OPD) disturbi dello spettro, caratterizzati principalmente da displasia scheletrica, sono i seguenti:

·  Otopalatodigitale sindrome tipo I (OPD1)

·  La sindrome otopalatodigitale tipo II (OPD2)

·  Displasia frontometafisaria (FMD)

·  Sindrome di Melnick-Needles (MNS)

·  Terminal displasia ossea con difetti cutanei pigmentazione (TODPD)

               Nella OPD1, la maggior parte delle manifestazioni sono presenti alla nascita; femmine possono presentare gravità simile ai maschi  colpiti , anche se alcuni hanno solo manifestazioni lievi. In OPD2, le femmine sono meno gravemente colpite dei maschi affetti correlati. La maggior parte dei maschi con OPD2 muoiono durante il primo anno di vita, di solito da ipoplasia toracico con conseguente insufficienza polmonare. I maschi che vivono oltre il primo anno di vita sono di solito evolutivamente ritardo e richiedono supporto respiratorio e l'assistenza con l'alimentazione. In FMD, le femmine sono meno gravemente colpite dei maschi affetti correlati. I maschi non provare progressione della displasia scheletrica, ma può avere contratture articolari e mani e piedi malformazioni. Scoliosi progressiva si osserva sia nei maschi affetti e femmine. In MNS, ampia variabilità fenotipica si osserva; alcuni individui sono diagnosticati in età adulta, mentre altri richiedono il supporto respiratorio e hanno ridotto la longevità.Letalità prenatale è più comune nei maschi con MNS. TODPD è una condizione limitata femminile, caratterizzato dal terminale displasia scheletrica, difetti pigmentazione della pelle, e ricorrente fibromi digitale.

               Diagnosi / test. La diagnosi viene fatta da una combinazione di esame clinico, studi radiologici, storia di famiglia coerente con ereditarietà X-linked, e test di genetica molecolare . FLNA è l'unico gene in cui le mutazioni sono noti per causare i disturbi dello spettro otopalatodigitale. Test genetici molecolari ( analisi della sequenza ) di FLNA rileva mutazioni di individui con OPD1, OPD2, afta epizootica, MNS, e TODPD.

               Gestione Trattamento di manifestazioni: Apparecchi acustici per sordità. La chirurgia estetica può correggere la deformità fronto-orbitale; chirurgia ortopedica può correggere la scoliosi; pressione continua positiva delle vie aeree (CPAP) e distrazione mandibolare può migliorare complicanze respiratorie legate alla micrognazia.

               Sorveglianza: Monitor per perdite e complicanze ortopediche tra cui la scoliosi e craniosinostosi dell'udito.

              Valutazione dei parenti a rischio: considerare i test di genetica molecolare per la specifica mutazione-famiglia in a rischio parenti.

               La consulenza genetica. I disturbi dello spettro OPD sono ereditate in modo X-linked. Se un genitore di un probando con OPD1, OPD2 o FMD ha il FLNA mutazione , la possibilità di trasmettere la mutazione in ogni gravidanza è del 50%. Quando la madre ha una mutazione FLNA, i maschi che ereditano la mutazione saranno colpite ; donne che ereditano la mutazione hanno una gamma di espressione fenotipica.I maschi con OPD2 non si riproducono; maschi con OPD1 o FMD trasmettono la mutazione responsabile della malattia a tutti i loro figlie e nessuno dei loro figli. Se la madre di un probando con TODPD o MNS ha la mutazione FLNA, la possibilità di trasmettere la mutazione in ogni gravidanza è del 50%. I maschi che ereditano la mutazione saranno interessati e di solito presentano letalità embrionale o morire perinatale (MNS); donne che ereditano la mutazione hanno una gamma di espressione fenotipica. Test Carrier per i familiari a rischio e diagnosi prenatale per gravidanze a maggior rischio sono possibili se la mutazione responsabile della malattia in famiglia è conosciuta.

GeneReview Scope

Otopalatodigitale disturbi dello spettro: Disturbi inclusi

·  Otopalatodigitale sindrome tipo I

·  La sindrome otopalatodigitale tipo II

·  Displasia frontometafisaria (FMD)

·  Sindrome di Melnick-Needles (MNS)

·  Displasia ossea terminale con difetti cutanei pigmentazione

Per sinonimi e nomi obsoleti vedere nomenclatura .

Diagnosi

Diagnosi clinica

Le otopalatodigitale (OPD) disturbi dello spettro, un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate principalmente da una displasia scheletrica di gravità variabile, sono le seguenti [ Verloes et al 2000 ]:

·  Otopalatodigitale sindrome tipo I (OPD1)

·  La sindrome otopalatodigitale tipo II (OPD2)

·  Displasia frontometafisaria (FMD)

·  Sindrome di Melnick-Needles (MNS)

·  Terminal displasia ossea con difetti cutanee pigmentate (TODPD) [ Horii et al 1998 , Bacino et al 2000 , Breuning et al 2000 , Brunetti-Pierri et al 2010 ]

La diagnosi delle sindromi OPD è costituito da una combinazione di esame clinico, studi radiologici,storia di famiglia coerente con ereditarietà X-linked, e test di genetica molecolare . I risultati clinici sono riassunti in tabelle 1 e 2 . Reperti radiologici sono presentati nella tabella 3 .

Risultati clinici

Tabella 1. otopalatodigitale Spectrum Disorders: / reperti scheletrici clinici

Fenotipo

Bassa statura

Craniofacies

Torace

Scoliosi

Dita

Altro

OPD1

 

Caratteristica  1

Normale

-

Brevi pollici prossimale posti;ipoplasia falangi distali;anomalie punta  2

Estensione del gomito limitata;

sequestro polso;ossa lunghe ad arco

OPD2

+

Caratteristica; più gravi di OPD I

Ipoplasia

Occasionale

ipoplasia pollici e alluci; alluci assenti, camptodattilia

Ossa lunghe curve; chiusura ritardata delle fontanelle

Fronto-metafisaria displasia

 

Più grave di OPD II

 

+

Ipoplasia falange Distale,

contratture progressive delle mani

Gamma limitata di movimento (polsi, gomiti, ginocchia, caviglie)

Sindrome di Melnick-Needles

+

Proptosi, guance piene, micrognazia, asimmetria facciale

Ipoplasia

+

Dite lunghe, lieve ipoplasia della falange distale

Inchinandosi:

sublussazione

Terminal displasia ossea con difetti cutanei pigmentazione

+

Ampiamente occhi distanziati, i difetti della pelle pigmentazione, frenulae orale, alopecia

Normale

+

Ossificazione amorfo, fusioni, ipoplasia

Lesioni cistiche e incurvamento delle ossa lunghe;

lussazione della testa radiale; risoluzione  fibromi nell'infanzia

1. arcate sopracciliari prominenti, rime palpebrali, ipertelorismo oculare, nasale ampia e punta del naso, ipodonzia, oligodonzia

2. ipoplasia del dito grosso, un lungo secondo dito, e un gap di sandalo prominente

 

 

Tabella 2. otopalatodigitale Spectrum Disorders: altri dati clinici

Fenotipo

Sordità

Palatoschisi

Cuore

Onfalocele

Genito-urinario

CNS

IQ

OPD1

Misto

+

 

 

 

 

Normale

OPD2

Misto

+

Difetti del setto; ostruzione del ventricolo destro

+

Idronefrosi;ipospadia

Anormale 1

Può essere ridotta

FMD

Misto

-

 

 

Uretrale e ureterale ostruzione

 

Normale

MNS

Misto

 

 

 

Idronefrosi

 

Normale

TODPD

-

-

Difetti del setto

-

Occasionali ureterale ostruzione

-

Normale

1. idrocefalo, ipoplasia cerebellare, e raramente, encefalocele e meningomielocele

Otopalatodigitale sindrome tipo I (OPD1)

I maschi con OPD1 presente con il seguente:

·  Una displasia scheletrica manifesta clinicamente con:

o Anomalie digitali comprese corte, pollice spesso prossimale posti con ipoplasia delle falangi distali. Le falangi distali delle altre cifre possono anche essere ipoplasico con un quadrato (o "spatolate") predisposizione alle punte delle dita. Le dita dei piedi presentano un modello caratteristico di ipoplasia del dito grosso, un lungo secondo dito, e un divario di sandalo prominente.

o Limitazione di movimento articolare (estensione del gomito, del polso sequestro) in quasi tutti colpiti individui

o Arti che possono esibire incurvamento mite

·  Caratteristiche facciali caratteristici (arcate sopracciliari prominenti, rime palpebrali downslanted, occhi distanziati, ponte widenasal e largo punta nasale)

·  Sordità (secondaria sia per ossicini malformazioni, deficit neurosensoriale, o una combinazione di entrambi)

·  Palatoschisi

·  Oligohypodontia

·  Intelligenza normale

Le femmine con OPD1 presentano espressività variabile . Alcune femmine possono essere colpiti in misura simile a colpite, maschi correlati.

Nota: Non si può tranquillamente differenziarsi OPD1 da OPD2 nelle femmine portatrici simplex (cioè, il verificarsi di una sola colpita femmina in una famiglia senza maschi affetti).

Otopalatodigitale sindrome tipo II (OPD2)

I maschi con OPD2 [ Fitch et al 1976 , André et al 1981 , Fitch et al 1983 ] presente con il seguente:

·  Una displasia scheletrica manifesta clinicamente come:

o Ipoplasia toracica

o Limb inchinandosi

o Anomalie digitali (più comunemente ipoplasia della prima cifra delle mani e dei piedi, camptodattilia)

o Chiusura ritardata delle fontanelle

·  Caratteristiche cranio-facciali caratteristiche simili ma più pronunciati rispetto a quelli in OPD1.Sequenza di Pierre Robin è comunemente osservata.

·  Difetti del setto cardiaco e lesioni ostruttive a destra del tratto di efflusso del ventricolo in alcuniaffetti individui

·  Onfalocele associato, idronefrosi secondaria a ostruzione degli ureteri, e ipospadia [ Young et al 1993 , Robertson et al 1997 ]

·  Anomalie del sistema nervoso centrale, tra cui l'idrocefalo, ipoplasia cerebellare, e, raramente, encefalocele e meningomielocele [ Brewster et al 1985 , Stratton e Bluestone 1991 ]

·  Il ritardo dello sviluppo (comune)

·  La morte comunemente nel periodo neonatale come risultato di insufficienza respiratoria.Sopravvivenza nel terzo anno di vita è stata descritta con cure mediche intensive [ Verloes et al 2000 ].

Le femmine con OPD2 solito presentano con un subclinica fenotipo . Caratteristiche cranio-facciali caratteristici (arcate sopracciliari prominenti, ampio ponte nasale e un'ampia punta nasale) sono risultati più comuni. Di tanto in tanto, ipoacusia trasmissiva è stata descritta. Di tanto in tanto, le femmine possono manifestare un fenotipo simile in gravità a quella dei maschi (dismorfismi cranio-facciali, palatoschisi, ipoacusia trasmissiva, scheletrico e anomalie digitali).

Nota: Non si può tranquillamente differenziarsi OPD1 da OPD2 nelle femmine portatrici simplex (cioè, il verificarsi di una sola colpita femmina in una famiglia senza maschi affetti).

Displasia frontometafisaria (FMD)

Condivide molte caratteristiche con FMD OPD1 con alcuni autori considerano loro stessa condizione [Superti Furga e-Gimelli 1987 ].

I maschi con FMD presente con il seguente:

·  Una displasia scheletrica manifesta clinicamente come:

o Distal falangea ipoplasia

o Contratture progressive della mano nel corso dei primi due decenni con conseguente marcata limitazione di movimento alle articolazioni interfalangee e metacarpo

o Limitazione congiunta ai polsi, gomiti, ginocchia e caviglie

o Scoliosi [ Morava et al 2003 ]

o Limb inchinandosi

·  Caratteristiche cranio-facciali caratteristici con molto pronunciata iperostosi sopraorbitali, occhi distanziati, e rime palpebrali downslanted [ Gorlin & Cohen 1969 ]. Craniosinostosi può essere un reperto occasionale.

·  Oligohypodontia (frequente)

·  Ipoacusia trasmissiva e neurosensoriale in quasi tutti colpiti individui

·  Sottosviluppo della muscolatura, in particolare intorno al cingolo scapolare e nei muscoli intrinseci delle mani (comune)

·  Anomalie extrascheletriche tra cui la stenosi sottoglottica (che può presentarsi come congenitastridore [ Kanemura et al 1979 , Leggett 1988 , Mehta e Schou 1988 ]), stenosi uretrali e idronefrosi

·  Palatoschisi (rare)

·  Intelligenza normale

Le femmine con FMD presente con peculiari caratteristiche cranio-facciali simili a quelle di colpiti maschi [ Gorlin & Winter 1980 ]. I, sottoglottica, e anomalie urologiche digitali osservati nei maschi con FMD o non si verificano nelle femmine o si osservano in forma notevolmente attenuato.

Melnick-Needles Sindrome (MNS)

I maschi con la sindrome di Melnick-Needles (MNS) di solito presente con un fenotipo che è indistinguibile da, o più grave rispetto, che associato a OPD2. Molte donne con MNS classici hanno avutocolpiti gravidanze maschi diagnosticati in utero con un fenotipo letale che ricorda una grave forma di OPD2 [ Santos et al 2010 ]. Alcuni maschi leggermente colpiti sono nati da genitori clinicamente non affetti .

Le femmine con MNS presentano con il seguente:

·  Una displasia scheletrica caratterizzata da:

o Bassa statura

o Ipoplasia toracica

o Limb inchinandosi

o Sublussazione

o Scoliosi

o Le dita di entrambe le mani ed i piedi che sono in genere lunghi con lieve ipoplasia distale falangea

·  Caratteristiche cranio-facciali caratteristici (margini laterali di spicco del arcate sopracciliari, proptosi, micrognazia) [ Melnick & Needles 1966 , Dereymaeker et al 1986 ]

·  Oligohypodontia Agenesia dentale (frequente)

·  La sordità neurosensoriale e conduttivo (comune)

·  Idronefrosi secondaria ad ostruzione ureterale (comune)

·  Intelligenza normale

·  Sviluppo puberale normale

Terminal ossea Displasia con difetti cutanei pigmentali (TODPD)

Le femmine mostrano anomalie del viso, le mani e la pelle pronunciato:

·  I principali reperti scheletrici sono nelle mani. C'è accorciamento variabile, fusion e ossificazione disorganizzata dei carpo e metacarpo. Camptodattilia può essere marcato e costituisce nessun modello chiaro.

·  Digital fibromi appaiono nell'infanzia e può crescere fino a grandi dimensioni; può ricrescere dopo l'asportazione, ma alla fine evolvente prima dei dieci anni.

·  L’Alopecia è un reperto clinico variabile.

·  I più caratteristici risultati cranio-facciali sono ampiamente occhi, frenulo orale distanziato e lesioni iperpigmentate caratteristicamente perforate sulla regione temporale. A differenza dei fibromi non evolvono  con l'età.

·  Una presentazione di maschio TODPD non è mai stata descritta ed un eccesso di aborto spontaneo precoce in affetti femmine è stato registrato, ma non statisticamente verificato.

Risultati radiologici

Tabella 3. otopalatodigitale Spectrum Disorders: Risultati radiologici

Fenotipo

Cranio

Spina dorsale

Torace

Ossa lunghe

Mani / Piedi

Pelvi

OPD1

Sclerosi della base del cranio;

ispessimento della volta cranica;

sottosviluppati i seni frontali; 

mastoidi sotto-pneumatizzate

In mancanza di una fusione di archi vertebrali posteriori (in particolare cervicale)

Inchinandosi Lieve dislocazione

delle teste radiali

Vedi nota 1

Contratta;

mancanza di  normale allargamento del bacino.

OPD2

Uguale OPD1;grande fontanella

Uguale OPD1 più anomalie segmentazione

Ipoplasico;

costole sottili

Arco; metafisi strombate;fibule assente

Vedi nota 2

Uguale OPD1

FMD

Uguale OPD1;Craniosinostosi occasionalmente

Fusione di C2-3-4; carenza di archi vertebrali posteriori

Normale;costole possono essere anormale (forma appendiabiti)

Inchinandosi Lieve;undertubulation delle ossa lunghe

Vedi nota 3

 

MNS (femminafenotipo)

Uguale OPD1

Aumento dell'altezza del corpo vertebrale, in particolare lombare

Ribs irregolari;clavicola "ondulato", l'espansione di estremità prossimale

Arco;irregolarità corticale

Vedi nota 4

Costrizione

Sopra-acetabolare;

mancanza di  normale allargamento del bacino

TODPD

Normale

Scoliosi

Nessuna anomalia costantemente descritti

Ossificazione irregolare, lesioni cistiche particolarmente vicino epifisi, inchinandosi

Vedi nota 5

Coxa vara

1. Pollice: corto, largo e metacarpo falangea distale ipoplasia; accessorio centro di ossificazione prossimale del secondo metacarpo; ossa carpali accessori e fusione di carpali e tarsali ossa

2. modellazione anormale dei metacarpi e falangi, in maniera più evidente sul lato radiale; ipoplasico o assente alluce;ampio e falangi mal modellato e metatarsi; occasionale duplicazione delle falangi terminali, polidattilia

3. carpale e tarsali fusioni; erosione delle ossa carpali nell'adolescenza e nell'età adulta; allungamento e scarsa modellazione dei metacarpi, metatarsi e falangi; ipoplasia delle falangi distali del pollice e alluci

4. Allungamento e undermodeling delle falangi, metacarpi, e metatarsi

5. ipoplasia, accorciamento, ossificazione irregolare, e / o fusioni comuni di ossa carpali e metacarpali

Otopalatodigitale sindrome tipo I (OPD1)

Maschi

·  Cranio/Skull. I maschi con OPD1 hanno sclerosi della base del cranio, ispessimento della calotta cranica “calvaria”, e sottosviluppo dei seni frontali [ Taybi 1962 , Dudding et al 1967 ]. Le  mastoidi sono tipicamente sotto pneumatizzate, con angolo mandibolare aumentato.

·  Colonna vertebrale. La colonna vertebrale  posteriore può mancare o  fondersi, in particolare nel tratto cervicale.

·  Ossa lunghe. Le ossa lunghe degli arti superiori e inferiori possono essere leggermente curve . La dislocazione delle teste radiali è comune.

·  Mani e piedi. Caratteristico un centro di ossificazione accessorio prossimale del secondo metacarpo. Corto e largo il primo metacarpo ,è anche caratteristico una ipoplasia della falange distale più marcate nel pollice. Si possono anche  osservare ossa carpali accessorie e fusione delle ossa carpali e tarsali.

·  Pelvi. Il bacino è tipicamente contratto con una mancanza di normale allargamento  del bacino.

Otopalatodigitale sindrome tipo II (OPD2)

Maschi

·  Cranio/Skull. I risultati sono simili a quelli in OPD1; ma la calotta cranica  può avere un  notevolmente ritardato nell’ ossificazione, si manifesta con fontanelle ampie nell'infanzia.

·  Colonna vertebrale. La colonna cervicale può, in aggiunta al fallimento della fusione della archi vertebrali neurali posteriori , avere anomalie nella segmentazione.

·  Ossa lunghe. Le ossa lunghe degli arti superiori e inferiori possono essere inchinarono, con divaricazione delle metafisi.

·  Mani e piedi. Le mani sono caratterizzate da modellazione anomala dei metacarpi e delle falangi, in maniera più evidente sul lato radiale. L'alluce è spesso ipoplasico o assente del tutto. Le falangi ed i metatarsi sono tipicamente ampii e mal modellati.

·  Pelvi. Il bacino è ipoplasico, con la mancanza di normale allargamento  del bacino.

 

Le femmine caratteristicamente presentano sclerosi della base del cranio e del processo odontoideo [Robertson et al 1997 ]. Le metafisi delle ossa lunghe possono essere svasati. Anomalie digitali sono assenti o molto lieve (ipoplasia del primo metacarpo o metatarso).

Displasia frontometafisaria (FMD)

Maschi

·  Cranio/Skull. Sclerosi della base del cranio, sotto-pneumatizzazione del mastoidi, ipoplasia o aplasia dei seni paranasali, e uno sperone derivante dalla punta antero-inferiore della mandibola sono osservazioni frequenti. La calotta cranica può essere notevolmente ispessita. Può accadere Craniosinostosi.

·  Colonna vertebrale. Sono comuni la fusione dei corpi vertebrali (soprattutto C2-3-4) e la carenza degli archi vertebrali posteriori.

·  Torace. La gabbia toracica non è ipoplasico, ma le costole può adottare una forma distorta (configurazione appendiabiti).

·  Ossa lunghe. Le ossa lunghe sono sotto modellate e spesso leggermente curve.

·  Mani e piedi. Sono comuni fusioni tarsali e carpali. L'erosione delle ossa carpali è stato osservata durante l'adolescenza e l'età adulta. I metacarpi, metatarsi e falangi sono allungate e mal modellati. Le falangi distali del pollice e alluce sono ipoplasico.

Le femmine presentano le stesse caratteristiche delle ossa craniche e lunghi come i maschi, ma in misura più lieve.

Melnick-Needles Sindrome (MNS)

Femmine

·  Cranio/Skull. Sclerosi della base cranica e la chiusura ritardata delle fontanelle è caratteristica.

·  Colonna vertebrale. I corpi vertebrali può essere aumentata in altezza, in particolare nella regione lombare. La scoliosi è comune.

·  Torace. Le costole sono irregolari nel profilo e nella forma. La clavicola è simile ondulata e irregolare, con una certa espansione della sua estremità prossimale.

·  Ossa lunghe. Le ossa lunghe di entrambi gli arti sono curvei, con marcata irregolarità corticale.

·  Mani e piedi. Le falangi, metacarpi e metatarsi sono allungati e sotto modellate .

·  Pelvi. Il bacino presenta una costrizione sovra-acetabolare con svasatura del bacino.

Terminal ossea Displasia con difetti pigmentali (TODPD)

Femmine

·  Cranio/Skull. Skull ha un aspetto relativamente normale con non tanta sclerosi della base cranio come è stata associata con l'afta epizootica e MNS.

·  Colonna vertebrale. La scoliosi è comune.

·  Torace Gabbia toracica è leggermente ipoplasico.

·  Ossa lunghe. Ossa lunghe curve mostrano anomalie di ossificazione con  cisti "radiolucenti", e marcate irregolarità corticale.

·  Mani e piedi. I risultati includono ipoplasia marcatamente irregolare, ossificazione irregolare, modellazione anormale, e la fusione di metacarpo, carpale, metatarso, e le ossa tarsali.

Molecular Genetic Testing

Gene. FLNA è l'unico gene in cui le mutazioni sono noti per causare i disturbi otopalatodigitale (OPD) spettro.

Sperimentazione clinica

·  Le analisi della sequenza dell'intera regione codificante e di selezionare esoni:

Tabella 4. Sintesi Molecular Genetic Testing Utilizzato in Disorders otopalatodigitale Spettro

Gene 1

Metodo di prova

Fenotipo

Mutazioni rilevate  2

Mutation Detection Frequenza  3, 4

FLNA

Le analisi della sequenza dell'intero gene  5

OPD1

Mutazioni missense

94% (n = 15)

OPD2

Mutazioni missense

100% (n = 19)

FMD

Sequenza varianti  6

68% (n = 47)  6

MNS

Mutazioni missense

100% (n = 27)

TODPD

Missense mutazionec.5217G> A 7

100% (n = 6)

Cancellazione /duplicazione analisi  8

Partial- e all'in- grosso genedelezioni / duplicazioni

Unknown  9

1. Vedere tabella A. I geni e dei database per cromosoma locus e il nome della proteina.

1. Alcuni fenotipi tendono ad avere mutazioni in esoni specifici; vedi Genetica Molecolare .

2. La capacità del metodo di prova utilizzato per rilevare una mutazione che è presente nel indicata gene

3. Analisi per la scansione di mutazione dell'intero gene [ Robertson et al 2006b ]

4. Alcuni laboratori possono offrire analisi della sequenza di selezionare esoni.

5. Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza può includere piccoli intrageniche delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; tipicamente, exonic o interi gene delezioni / duplicazioni non sono rilevati.Per le questioni da considerare nell'interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, clicca qui .

6. Robertson et al [2006a]

7. Tutti i casi di questa condizione hanno dimostrato di essere eterozigote per il cambiamento sinonimo c.5217G> A , che induce una splicing anomalia che si traduce in una perdita di 48 basi della trascrizione maturo e prevede l' eliminazione di 16 amminoacidi la proteina risultante FLNA (p.Val1724_Thr1739del) [ Sun et al 2010 ]. Questa mutazione sembra definire questo disturbo.

8. Prova che identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti intronico di genomica DNA ; inclusi nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono:PCR quantitativa , a lungo raggio PCR, multiplex ligation-dipendente probe amplificazione (MLPA), e cromosomica microarray (CMA) che include questo gene / cromosoma segmento.

9. Grandi delezioni e duplicazioni sono stati associati con condizioni alleliche come mixomatosa distrofia valvolare cardiaca (vedi disturbi geneticamente correlati ) periventricolare eterotopia nodulare e ritardo mentale. Partial- / all'in- grosso gene delezioni non causano un OPD disturbo dello spettro fenotipo .

 

Strategia Testing

Per confermare / stabilire la diagnosi in un probando . Le analisi della sequenza di FLNA deve essere eseguita.

Nota: all'in- grosso gene delezioni causano periventricolare eterotopia nodulare nelle femmine e sono suscettibili di essere embrionale letale nei maschi. Delezioni parziale gene o duplicazioni non sono stati associati con disturbi dello spettro OPD. Duplicazioni Whole-gene (in associazione con geni vicini) sono stati associati con disabilità intellettiva e sequestri (vedi disturbi geneticamente correlati ).

Test per Carrier a rischio parenti richiede previa identificazione della mutazione responsabile della malattia in famiglia.

La diagnosi prenatale e la diagnosi genetica preimpianto (PGD) per gravidanze a rischio richiedono previa identificazione della mutazione responsabile della malattia in famiglia.

Geneticamente correlati (alleliche) Disorders

Periventricolare eterotopia nodulare, X-linked . Questo disturbo migrazione neuronale è caratterizzata dalla presenza di noduli uncalcified di neuroni ectopicamente situati lungo la superficie dei ventricoli laterali. Gli individui affetti sono prevalentemente femmine eterozigoti; maschi mostrano mortalità precoce. Femmine affetti presentano crisi epilettiche, in media, a 14 anni a 15 anni; gamme di intelligence da normale a funzionamento borderline. Il rischio di ictus e altri problemi vascolari / coagulopatie sembra essere aumentato [ Sheen et al 2005 ].

La perdita di funzione mutazioni diffuse ampiamente in tutta FLNA sono causali [ Fox et al 1998 , Sheen et al 2001 , Parrini et al 2006 ]; tuttavia, vi è una certa tendenza verso il raggruppamento nella esoni che codificano il dominio di legame actina filamin A [ Parrini et al 2006 ]. Mutazioni germinali portano alla alleli nulli si trovano quasi esclusivamente nelle femmine, mentre le mutazioni missense o mosaicismo per troncante mutazioni possono spiegare colpiti maschi o un lieve fenotipo nelle femmine [ Guerrini et al 2004 ].

Una variante di X-linked eterotopia periventricolare nodulare con disfunzione del tessuto connettivo segnato (fragilità cutanea, dilatazione vascolare) descritto nelle femmine [ Sheen et al 2005 ] è stata associata a mutazioni in FLNA previsto per portare alla perdita della funzione [ Sheen et al 2005 , Gómez-Garre et al 2006 , Reinstein et al 2013 ].

Dismotilità gastrointestinale è stato a lungo associato con periventricolare eterotopia nodulare:

·  Diverse famiglie con gravi disturbi della motilità gastrointestinale fenotipo [, pseudo-ostruzione intestinale cronica e le mutazioni nel 5 'esoni FLNA Gargiulo et al 2007 , Kapur et al 2010 ] sono stati descritti. Non è chiaro se periventricolare eterotopia nodulare cosegregate con pseudo-ostruzione intestinale in questa famiglia.

·  Hehr et al [2006], ha riportato una presentazione simile associato al sito di splice mutazione p.Tyr643GlyfsTer39 .

Una femmina è stata osservata con un doppio fenotipo di periventricular heterotopia nodulare e FMD causata da una mutazione variabile guida verso un una sostituzione o una piccola delezione come risultato di aberrant splicing [ Zenker et al 2004 ].

Mixomatosa distrofia valvolare cardiaca. Kyndt et al [2007] e Lardeux et al [2011] ha descritto questo disturbo (che non è associato con altri neurologiche o manifestazioni scheletriche) in quattro famiglie non imparentate in cui tre mutazioni missense e un g.10807_12749delinsTG mutazione sono stati identificati .Tutte le mutazioni portano a sostituzioni o delezione di amminoacidi nella maggior N terzo terminale della proteina. Da segnalare, anomalie valvolari cardiache sono associati con X-linked periventricolare eterotopia nodulare e alcuni disturbi dello spettro OPD come la displasia frontometafisaria.

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Descrizione clinica

Storia Naturale

Poco si conosce la storia naturale delle otopalatodigitale disturbi (OPD) spettro. Tutte le manifestazioni possono iniziare nell'infanzia in entrambi i sessi.

Nei maschi, lo spettro di gravità varia da manifestazioni lievi di sindrome otopalatodigitale tipo I (OPD1), ad una presentazione più grave displasia frontometafisaria (FMD) e la sindrome otopalatodigitale tipo II (OPD2). Letalità prenatale è la clinica più comune fenotipo nei maschi con sindrome di Melnick-Needles (MNS) [ Donnenfeld et al 1987 ].

Le femmine mostrano espressività variabile . In OPD1, le femmine possono presentare gravità similecolpiti maschi. Al contrario, alcune femmine hanno solo il più mite di manifestazioni [ Gorlin et al 1973 ].In OPD2 e l'afta epizootica, le femmine sono meno gravemente colpite dei maschi affetti correlate [Fitzsimmons et al 1982 , Robertson et al 1997 ].

Otopalatodigitale sindrome tipo I. La maggior parte delle manifestazioni sono evidenti alla nascita.Nulla in letteratura suggerisce qualsiasi esordio tardivo complicazioni ortopediche, riduzione della longevità, o riduzione della fertilità.

Altezza finale può essere lievemente ridotta, ma gli individui sono stati caratterizzati con mutazioni inFLNA e statura superiore al 90 ° percentile. Sviluppo puberale e l'intelligenza è normale in colpitiindividui.

Le femmine portatrici possono sviluppare ipoacusia neurosensoriale o.

Otopalatodigitale sindrome tipo II. La maggior parte colpiti maschi non sopravvivono oltre il primo anno di vita, di solito secondaria alla ipoplasia toracica con conseguente insufficienza polmonare.

I maschi che vivono oltre il primo anno di vita sono di solito evolutivamente in ritardo e hanno bisogno di assistenza con l'alimentazione e il supporto respiratorio.

Displasia frontometafisaria. I maschi non si verificano progressione della displasia scheletrica, ma possono sviluppare complicazioni secondarie di contratture articolari. Scoliosi progressiva è stata descritta in maschi e femmine. Craniosinostosi può evolvere dopo la nascita.

Melnick-Needles sindrome. Variabilità sostanziale si osserva. Alcuni individui sono diagnosticati in età adulta, dopo l'accertamento di un affetto familiare [ Kristiansen et al 2002 ]. Altri richiedono supporto respiratorio sostanziale; diverse persone hanno richiesto la supplementazione di ossigeno ambulatoriale, generalmente a partire nella seconda decade. La longevità è ridotta in questi individui. Di tanto in tanto, i maschi possono sopravvivere al periodo neonatale, ma in genere non vivere oltre il primo anno di vita [Robertson et al 1997 , Verloes et al 2000 , Santos et al 2010 ].

Il fenotipo di un maschio con una mutazione è stata riportata noto per provocare MNS convenzionali nelle femmine. Questo individuo aveva precedentemente descritto scheletrici (arti superiori flesse, i pollici ipoplasia, polidattilia post-assiale, piegato arti inferiori, piedi torti, cifoscoliosi e alluci ipoplasia), cranio-facciali (fontanelle ampie, appiattimento malare, palatoschisi bilaterali, lingua bifida, grave micrognazia) e viscerale (la fibrosi del pancreas e milza, displasia renale cistica bilaterale secondaria a ostruttiva uropatia e onfalocele) risultati, ma i segni oftalmologici inusuali (exophthalmia, occhi distanziati, sclerocornea, cataratta, angiomatosi retina e un difetto scissione delle camere anteriori di entrambi gli occhi) [ Santos et al 2010 ].

Terminal displasia ossea con difetti della pigmentazione. La storia naturale per le donne con questa condizione non è ben documentata in letteratura. Una presentazione maschio TODPD non  è mai stata descritta.

Genotipo-fenotipo Correlazioni

Le mutazioni associate con i disturbi dello spettro OPD si prevede di mantenere la traslazionalereading frame e di produrre la proteina full-length. Queste mutazioni sono raggruppati in regioni discrete del gene . Genotipo fenotipo correlazione è forte. Due grandi studi sono stati pubblicati fino ad oggi [ Robertson et al 2006a ]:

·  Otopalatodigitale sindrome tipo I. Tutti i maschi con questa diagnosi avevano mutazioni in esoni 3, 4, o 5.

·  La sindrome otopalatodigitale tipo II. Tutti i maschi con questa diagnosi aveva mutazioni in esoni 3, 4 o 5. Le femmine con un fenotipo simile a maschi con tipico OPD2 avuto mutazioni in esoni 28 e 29.

·  Displasia frontometafisaria

o Su 13 maschi con FMD, tutti avevano mutazioni in FLNA (esoni 3-5, 22, 28-29) [Robertson et al 2006a ]. Mutazioni in femmine con FMD (presenti nel 68% deicolpiti femmine) sono più ampiamente distribuite sul gene (esoni 3-5, 11, 22, 28-29, 44-47) che mutazioni identificate nei maschi.

o Una femmina con un combinato FMD-periventricolare eterotopia nodulare fenotipoaveva una mutazione di senso che ha anche creato un sito di splicing extrauterina [Zenker et al 2004 ].

o Alcune mutazioni sono associate con un maschio letale fenotipo causata da malformazioni cardiache e urologiche [ Stefanova et al 2005 , Robertson et al 2006a ].

o Nessuna distinzione clinica si osserva tra gli individui con l'afta epizootica e FLNAmutazione e quelli senza una tale mutazione [ Robertson et al 2006a ].

·  Melnick-Needles sindrome. La stragrande maggioranza (> 90%) degli individui con MNS hanno mutazioni in esone 22 di FLNA, con le due mutazioni preponderanti essere p.Ala1188Thr e p.Ser1199Leu . Rari individui hanno avuto mutazioni identificate in esoni 6 e 23.

Penetranza

Penetranza nei maschi con un FLNA mutazione che porta a un disturbo dello spettro OPD è completa.

Alcuni carrier obbligato femmine con FLNA mutazioni che portano a OPD1 hanno un aspetto clinico normale. Qual è la percentuale di tali femmine hanno indicatori radiografici del loro stato di portatore non è chiaro.

Anticipazione

Nessuna prova suggerisce genetica anticipazione in questi disturbi.

Nomenclatura

Il termine "sindrome otopalatodigitale disturbi dello spettro" è una categoria ombrello per quattro condizioni discrete ma clinicamente, fra loro correlati: displasia frontometafisaria, sindrome Melnick-Needles (originariamente denominata osteodysplasty), otopalatodigitale sindrome tipo I (chiamata anche sindrome Taybi dopo la sua prima descrizione nel 1963), e otopalatodigitale sindrome tipo II.Il termine "spectrum" riflette il fatto che, anche se la maggior parte degli individui possono essere inequivocabilmente diagnosticati con uno dei fenotipi costituenti, sovrapposizione dei fenotipi è stato osservato.

Verloes et al [2000] suggerito il termine "osteodisplasia fronto-otopalatodigital" per i disturbi dello spettro otopalatodigitale, indicativa della sua previsione che avrebbero dimostrare allelica tra loro.Questo termine non ha guadagnato l'accettazione perché alcuni di questi disturbi sono clinicamente discrete, e quindi la diagnosi, la gestione e la prognosi non è servita da loro grumi sotto un unico termine.

Prevalenza

Studi di popolazione sono stati condotti per valutare adeguatamente la prevalenza.

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Diagnosi differenziale

La Sindrome di Frank-ter Haar è un sindrome autosomica recessiva  con una displasia scheletrica che è simile ma molto più mite di quello visto nella sindrome Melnick-Needles (MNS). Macrocornea con o senza glaucoma è una caratteristica di differenziazione. Questa condizione è causata da mutazioni in SH3PXD2B .

Osteopathia striata congenita presenta striature delle ossa lunghe e una displasia scheletrica simile a quello visto in OPD2. Di tanto in tanto, i maschi sono stati riportati con simili anomalie extra-scheletriche a quelli osservati in OPD2. Le mutazioni in WTX causare questa condizione.

Malattia Serpentine fibula-policistico rene ha alcune manifestazioni scheletriche che assomigliano a quelli di MNS, ma MNS non comprende malattia renale cistica [ Albano et al 2007 ]. Le mutazioni in NOTCH2 causare questa condizione.

Disturbi Filamin B-correlati . Sindrome di Larsen (LS) e atelosteogenesi tipo III (AOIII) hanno diverse somiglianze fenotipiche a OPD1 e OPD2 rispettivamente. Questa somiglianza clinica riflette la stretta omologia condiviso dai rispettivi geni associati, FLNB e FLNA , e una simile distribuzione di cluster di mutazioni. Caratteristiche distintive sono la autosomica dominante ereditarietà delle condizioni filamina B-correlati, la presenza di grandi lussazioni (sia LS e AOIII), e vari gradi di ossificazione disordinata (in AOIII).

Sindrome Shprintzen-Goldberg (SGS) è caratterizzata da craniosinostosi, disabilità intellettiva, e una displasia scheletrica simile a quello osservato in MNS e afta epizootica. Reperti scheletrici in comune includono alto, vertebre di forma quadrata, si inchinò tibie, e, di tanto in tanto, la fusione delle vertebre cervicali. La presenza di disabilità intellettiva e craniosinostosi permette di solito questa condizione per essere distinto da MSN o afta epizootica. SGS è causata da mutazioni in SKI.

Possibile autosomica recessiva forma di otopalatodigitale sindrome tipo I. Una sola relazione di un possibile autosomica recessiva phenocopy di otopalatodigitale sindrome tipo I è stato descritto, ma non è stato oggetto di analisi molecolare [ Zaytoun et al 2002 ]. L'aspetto delle facies e mani rendono questa condizione clinica ben distinto dalle filaminopathies qui descritti.

Nota per i medici: Per un paziente-specifico 'simultaneo consultare' relative a questo disturbo, andare SimulConsult.jpg Immagine, uno strumento diagnostico interattivo di supporto decisionale software che fornisce diagnosi differenziali sulla base dei risultati del paziente (registrazione o accesso istituzionale richiesto).

·  OP1

·  OPD2

·  FMD

·  MNS

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Gestione

Le valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l'entità della malattia e bisogni in un individuo con diagnosi di otopalatodigitale (OPD) disturbi dello spettro, si consigliano le seguenti valutazioni:

·  Esame clinico completo

·  Completa indagine radiologica dello scheletro

·  Audiometria (vedi Sordità e Hearing Loss ereditario Panoramica )

·  Orecchio, naso, gola e l'esame

·  Ecografia apparato renale

·  Consultazione Genetica medica

Trattamento delle manifestazioni

·  Sordità è gestita con gli apparecchi (vedi dell'udito Sordità e Hereditary Hearing Loss Panoramica ). La perdita dell'udito può essere causata da ossicini fuse e deformi; i tentativi di separare gli ossicini sono di solito successo e può portare alla formazione di un pozzo petrolifero perilymphatic.

·  Stridor nel periodo neonatale a causa di stenosi laringea richiede raramente un intervento chirurgico ed è non-progressiva crescita.

·  Interventi di chirurgia estetica per correggere la deformità fronto-orbitale è stata tentata in alcuni individui. Dopo l'intervento chirurgico non sembra Re-crescita si verifichi [ Kung & Sloan 1998 ]. Mani e piedi malformazioni possono anche richiedere un intervento chirurgico.

·  Chirurgia ortopedica

o Non è stata riportata la correzione chirurgica dell'arto inchini.

o Diverse persone hanno avuto scoliosi chirurgicamente affrontato, con risultati soddisfacenti.

o Chirurgia espansione del torace è stato tentato in diversi individui con sindrome di Melnick-Needles, con il solo beneficio clinico marginale.

·  Prevenzione Apnea. Micrognazia e tracheobroncomalacia in gravemente colpiti gli individui possono portare al collasso delle vie aeree e apnea del sonno che sono stati corretti con successo con pressione continua positiva delle vie aeree (CPAP) [ Lan et al 2006 ] e la distrazione mandibolare nei più gravi casi di MNS.

Prevenzione delle complicanze secondarie

Anestesisti devono essere consapevoli della laringe stenosi associata, se l'intubazione e la ventilazione sono necessari [ Leggett 1988 , Mehta e Schou 1988 ].

Sorveglianza

La valutazione clinica per lo sviluppo di manifestazioni ortopediche (ad esempio, contratture mano in FMD, scoliosi in FMD e MNS) è appropriato. Dimensioni della testa e la forma devono essere monitorati nell'ambito della sorveglianza per l'evoluzione craniosinostosi.

Il monitoraggio di perdita di udito dovrebbe essere in corso, come la componente neurosensoriale può essere progressiva.

Valutazione del Parenti a rischio

Considerare i test di genetica molecolare per la specifica mutazione-famiglia in tutti i parenti a rischio

Poiché colpiti individui possono beneficiare di prime valutazioni per la perdita e le complicanze ortopediche, tra cui la scoliosi, sentendo i test di genetica molecolare per la specifica mutazione-famiglia in tutti i parenti a rischio deve essere considerato.

Se i test di genetica molecolare non è un'opzione per un bambino a rischio, le valutazioni per la perdita e le complicanze ortopediche, compresi scoliosi udito, dovrebbero essere istituite al più presto possibile dopo la diagnosi clinica è stabilito nel relativo a rischio.

Vedere consulenza genetica per le questioni legate alla sperimentazione di parenti a rischio perconsulenza genetica scopi.

Terapie Under Investigation

Cerca ClinicalTrials.gov per l'accesso alle informazioni su studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni. Nota: Non ci possono essere prove cliniche di questo disturbo.

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Consulenza genetica

La consulenza genetica è il processo di fornitura di individui e famiglie con le informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. I seguenti sezione tratta la valutazione del rischio genetico e l'uso della storia familiare e test genetici a chiarire lo status genetico per i familiari. Questa sezione non è destinata ad affrontare tutte le questioni personali, culturali, etiche o che gli individui possono affrontare o di sostituire la consultazione con un professionista la genetica . -ED.

Modalità di eredità

I disturbi dello spettro otopalatodigitale (disturbi dello spettro OPD) sono ereditate in modo X-linked.

Rischio di membri della famiglia - OPD1, OPD2, o frontometafisaria displasia (FMD)

I genitori di un maschio probando con OPD1, OPD2, o afta epizootica

·  Il padre di un affetto maschile non avrà la malattia né sarà un elemento portante dellamutazione .

·  In una famiglia con più di un interessato individuo, la madre di un maschio affetto è unobligate portatore .

·  Se pedigree analisi rivela che il probando è l'unico colpito familiare, esistono quattro possibili spiegazioni genetiche:

o Il probando ha una de novo mutazione . In questo caso, la madre del probando non ha un gene mutazione; e gli unici altri membri della famiglia a rischio sono la progenie del probando. de novo mutazioni sono comuni nei disturbi dello spettro otopalatodigitale.

o Il probando madre l 'ha una de novo mutazione . Due tipi di de novo mutazioni possono essere presenti nella madre:

a.

Un novo de germinale mutazione che era presente al momento del suo concepimento, è presente in ogni cellula del suo corpo, ed è rilevabile in DNAestratto dai suoi leucociti O

b.

Una mutazione che è presente in alcune delle sue uniche cellule germinali (definito " mosaicismo germinale ") e non è rilevabile nel DNA estratto dai suoi leucociti. Mosaicismo germinale è stata segnalata in otopalatodigitale sindrome tipo I e quindi dovrebbe essere considerato nella consulenza genetica di a rischio i familiari [ Robertson et al 2006b ]. In entrambi i casi (a. e b.) ciascuno dei probandi prole s 'la madre di è a rischio di ereditare la mutazione; nessuno dei fratelli e sorelle della madre del probando, tuttavia, è a rischio di ereditare la mutazione.


o La madre è un elemento portante e ha ereditato la mutazione responsabile della malattia sia dalla madre, che ha una mutazione responsabile della malattia, o dal padre asintomatica, che è mosaico per la mutazione.

I genitori di una femmina probando con OPD1, OPD2, o afta epizootica

·  Se il probando è una femmina con OPD1, OPD2, o l'afta epizootica, e se pedigree analisi rivela che lei è l'unica colpita membro della famiglia, è ragionevole offrire test di genetica molecolare di entrambi i genitori per determinare i rischi per i membri della famiglia.

·  Se il probando padre s 'è asintomatica, è possibile che egli ha la mutazione in alcune cellule del suo corpo ( somatica mosaicismo ). Se il padre è asintomatica e non ha somatica mosaicismo per l'alterata del gene , le possibili spiegazioni genetiche per l'origine della mutazione del gene del probando sono le stesse di un probando maschile con un negativostoria familiare .

·  Somatic mosaicismo per le mutazioni che portano a disturbi dello spettro OPD è stato descritto e ha il potenziale per modificare l'espressività di questi disturbi [ Robertson et al 2006b ].

Fratelli e sorelle di un maschio probando con OPD1, OPD2, o afta epizootica

·  Il rischio per i fratelli di un probando dipende dallo stato genetico dei genitori.

·  Se un genitore ha un FLNA mutazione , la possibilità di trasmettere la mutazione in ogni gravidanza è 50%:

o Quando la madre ha un FLNA mutazione , fratelli maschi che ereditano la mutazione saranno colpite ; fratelli e sorelle femmine che ereditano la mutazione avrà una gamma di possibile espressione fenotipica.

o Quando il padre ha un FLNA mutazione , tutti i fratelli e sorelle femminili erediteranno la mutazione; fratelli maschi non erediteranno la mutazione.

·  Quando i genitori sono clinicamente inalterato , il rischio per i fratelli di un probando sembra essere basso, ma superiore a quella della popolazione generale:

o Se la mutazione responsabile della malattia non può essere rilevato nel DNA di entrambi i genitori del probando , due possibili spiegazioni sono mosaicismo germinale in un genitore o di un de novo mutazione nel probando.

o Linea germinale mosaicismo è stata osservata in una famiglia con otopalatodigitale sindrome tipo I e quindi è una possibilità.

Figli di un maschio probando con OPD1, OPD2, o l'afta epizootica. I maschi con OPD2 non si riproducono. I maschi con OPD1 o FMD trasmettono la mutazione responsabile della malattia a tutti i loro figlie e nessuno dei loro figli.

Figli di una femmina probando . con OPD1, OPD2, o FMD Le donne con un FLNA mutazioneha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione responsabile della malattia per ogni bambino: figli che ereditano la mutazione sarà influenzato ; figlie avranno una serie di possibile espressione fenotipica.

Altri membri della famiglia di un probando con OPD1, OPD2 o afta epizootica. Se un genitore del probando si trova ad avere anche una mutazione responsabile della malattia , i suoi familiari di sesso femminile possono essere a rischio di avere la mutazione e di essere asintomatica o sintomatica ; ei suoi membri maschi della famiglia possono essere a rischio di essere colpiti a seconda della loro relazione genetica di probandi.

Rischio per i familiari - Melnick-Needles Sindrome (MNS) o Terminal osseo Displasia con difetti cutanee pigmentate (TODPD)

I genitori di un maschio probando con MNS

  Il padre di un affetto maschile non avrà la malattia né sarà un elemento portante della mutazione .

  In una famiglia con colpiti individui in più di una generazione, la madre di un maschio affetto è unobligate portatore .

  Se pedigree analisi rivela che il probando è l'unico colpito familiare, esistono quattro possibili spiegazioni genetiche:

·  Il probando ha una de novo mutazione , nel qual caso la madre del probando non ha un genemutazione. De novo mutazioni sono comuni nei disturbi dello spettro otopalatodigitale.

·  Il probando madre l 'ha una de novo mutazione . Due tipi di de novo mutazioni possono essere presenti nella madre:

a.

Una mutazione germinale che era presente al momento del suo concepimento. E 'presente in ogni cellula del suo corpo ed è rilevabile in DNA estratto dai suoi leucociti O

b.

Una mutazione che è presente in alcune delle sue uniche cellule germinali (definito " mosaicismo germinale ") e non è rilevabile nel DNA estratto dai suoi leucociti. Mosaicismo germinale è stata dimostrata nei disturbi dello spettro otopalatodigitale. In entrambi i casi ciascuna delle (a e b..)probandi prole s 'la madre di è a rischio di ereditare la mutazione; nessuno dei fratelli e sorelle della madre del probando, tuttavia, è a rischio di ereditare la mutazione.


·  La madre è un elemento portante e ha ereditato la mutazione responsabile della malattia dalla madre che ha una mutazione responsabile della malattia.

I genitori di una femmina probando con MNS o TODPD. Se i probandi è una femmina e sepedigree analisi rivela che lei è l'unica colpita membro della famiglia, è ragionevole offrire test di genetica molecolare a sua madre per determinare i rischi per i membri della famiglia.

Fratelli e sorelle di un probando con MNS o TODPD

·  Il rischio per i fratelli di un probando dipende dallo stato genetico della madre.

·  Se la madre ha il gene mutazione , la possibilità di trasmettere il FLNA mutazione in ogni gravidanza è 50%:

o Fratelli maschi di un probando con MNS che ereditano la mutazione saranno colpitie generalmente muoiono prenatale o perinatale; fratelli e sorelle femmine che ereditano la mutazione avrà una gamma di possibile espressione fenotipica.

o Fratelli e sorelle femminili di un probando con TODPD che ereditano la mutazioneavrà una gamma di possibile espressione fenotipica.

·  Quando la madre è clinicamente inalterato , il rischio per i fratelli di un probando sembra essere basso, ma superiore a quella della popolazione generale:

o Se la mutazione responsabile della malattia non può essere rilevato nel DNA della madre del probando , due possibili spiegazioni sono mosaicismo germinale in un genitore o di un de novo mutazione nel probando.

o Linea germinale mosaicismo è stata osservata in una femmina con una mutazioneche porta alla otopalatodigitale sindrome tipo I.

Figli di un maschio probando con MNS. I maschi con MNS solito muoiono nel periodo prenatale o perinatale e non si riproducono.

Figli di una femmina probando . con MNS o TORPD Donne con un FLNA mutazione ha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione responsabile della malattia per ogni bambino; figli che ereditano la mutazione sarà influenzato e generalmente muoiono prima della nascita; figlie avranno una serie di possibile espressione fenotipica.

Rilevamento Carrier

Test Carrier per i familiari a rischio è possibile se la FLNA mutazione è stata identificata nella famiglia.

Genetic Counseling Related Issues

Vedere Gestione, valutazione di parenti a rischio per le informazioni sulla valutazione a rischio parenti ai fini della diagnosi precoce e del trattamento.

Pianificazione familiare

·  Il periodo ottimale per la determinazione del rischio genetico e discussione di test prenatale è prima della gravidanza.

·  È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione dei potenziali rischi per la prole e opzioni riproduttive) a giovani adulti che sono interessati , sono portatori, o sono a rischio.

Banking DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da globuli bianchi) per un possibile uso futuro. Perché è probabile che la metodologia di test e la nostra comprensione dei geni, mutazioni, e le malattie migliorerà in futuro, occorre tenere in considerazione per bancaria DNA diaffetti individui.

Test prenatale

Test genetici molecolari. Se la mutazione responsabile della malattia è stata identificata nella famiglia, la diagnosi prenatale per gravidanze a maggior rischio è possibile attraverso l'analisi diDNA estratto dalle cellule fetali ottenuti mediante amniocentesi (solitamente eseguita a gestazione ~ 15-18 settimane) o Villocentesi (solitamente eseguita a gestazione ~ 10-12 settimane).

Nota: l'età gestazionale è espresso in settimane mestruali calcolati sia dal primo giorno dell'ultimo periodo mestruale normale o da misure ad ultrasuoni.

Ecografia. Molte delle manifestazioni del disturbo può essere visualizzata prenatale con l'ecografia, anche se l'età gestazionale alla quale varie anomalie può essere rilevato differisce. Un tratto onfalocele o urinario gravemente dilatato da ostruzione può essere visibile da molto all'inizio del secondo trimestre. Al contrario, la displasia scheletrica con il suo incurvamento dell'arto associata e ipoplasia toracica può essere visibile solo dopo 20 settimane di gestazione [ Eccles et al 1994 ].

La diagnosi genetica preimpianto (PGD) può essere un'opzione per alcune famiglie in cui lamutazione responsabile della malattia è stato identificato.

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Risorse

Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni malattie specifiche e / o di supporto ombrello e / o registri a beneficio di soggetti con questo disturbo e le loro famiglie.GeneReviews non è responsabile delle informazioni fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di selezione, clicca qui .

·  AboutFace Internazionale

123 Edward Street

Suite 1003

Toronto Ontario M5G 1E2

Canada

Telefono: 800-665-3223 (numero verde); 416-597-2229

Fax: 416-597-8494

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.aboutfaceinternational.org

·  Alexander Graham Bell Associazione per sordi e udenti

3417 Volta Luogo Northwest

Washington DC 20007

Telefono: 866-337-5220 (numero verde); 202-337-5220; 202-337-5221 (TTY)

Fax: 202-337-8314

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.agbell.org

·  American Society for Deaf Children (ASDC)

800 Florida Avenue Northeast

Suite 2047

Washington DC 20002-3695

Telefono: 800-942-2732 (numero verde Parent Hotline); 866-895-4206 (voce verde / TTY)

Fax: 410-795-0965

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.deafchildren.org

·  Bambini Craniofacial Association (CCA)

13140 Coit Road

Suite 517

Dallas, TX 75240

Telefono: 800-535-3643 (numero verde); 214-570-9099

Fax: 214-570-8811

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.ccakids.com

·  FACES: Il Craniofacial Associazione Nazionale

PO Box 11082

Chattanooga TN 37401

Telefono: 800-332-2373 (numero verde)

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.faces-cranio.org

·  Fondazione della crescita umano (HGF)

997 Glen Cove viale

Suite 5

Glen Head NY 11545

Telefono: 800-451-6434 (numero verde)

Fax: 516-671-4055

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.hgfound.org

·  MAGIC Foundation

6645 Occidentale North Avenue

Oak Park IL 60302

Telefono: 800-362-4423 (numero verde Parent Help Line); 708-383-0808

Fax: 708-383-0899

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.magicfoundation.org

·  Associazione Nazionale dei Sordi (NAD)

8630 Fenton Street

Suite 820

Silver Spring MD 20910

Telefono: 301-587-1788; 301-587-1789 (TTY)

Fax: 301-587-1791

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.nad.org

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Genetica molecolare

Le informazioni contenute in tabelle Genetica Molecolare e OMIM può differire da quello in altre parti del GeneReview: tavoli può contenere informazioni più recenti. - ED.

Tabella A. otopalatodigitale Spectrum Disorders: Geni e database

Gene Symbol

Cromosomica Locus

Protein Nome

Locus specifico

HGMD

FLNA

Xq28

Filamin-A

FLNA @ LOVD

FLNA

I dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: simbolo gene da HGNC ; cromosomico locus, nome luogo, regione critica, gruppo di complementazione da OMIM ; Nome proteine ​​UniProt . Per una descrizione di database (Locus Specific, HGMD) a cui vengono forniti i link, clicca qui .

Tabella B. OMIM Inserzioni per Disturbi otopalatodigitale Spectrum ( Vedi tutti in OMIM )

300017

Filamin A; FLNA

300049

Eterotopia, periventricolare, dominante legata all'X

304.120

SINDROME otopalatodigitale, TIPO II; OPD2

305.620

DISPLASIA frontometafisaria; FMD

309.350

Melnick-AGHI SINDROME; MNS

311300

Otopalatodigitale SINDROME, TIPO I; OPD1

Molecular Genetic Patogenesi

La classe filamin delle proteine ​​actina-di legame è noto per regolare la stabilità delle cellule, protrusione, e la motilità attraverso i vari sistemi biologici [ Gorlin et al 1990 , Cunningham et al 1992 , Ott et al 1998 , Leonardi et al 2000 , Stahlhut & van Deurs 2000 ] . Melanociti filamina-deficienti non riescono a sottoporsi locomozione in risposta a fattori che provocano migrazioni nelle stesse cellule-filamina esprimono. Essi mostrano prolungati blebbing circonferenziale, fagocitosi anormale, e regolazione del volume alterata, forse secondaria a regolazione anomala di attività dei canali del sodio. Un difetto simile si osserva in macrofagi filamina-carente con interruzioni di miosina durante diffondere e fagocitosi [ Stendhal et al 1980 ]. Filamin è necessario anche per la motilità cellulare e la formazione di pseudopodo nello stampo melma, Dictyostelium discoideum , suggerendo una funzione altamente conservata tra le specie [ Cox et al 1996 ]. Un meccanismo diretto può essere disegnato con l'associazione di filamin e integrine, che sono stati implicati in adesione cellulare e la migrazione.

Il contrasto tra le conseguenze fenotipiche della perdita-di-funzione mutazioni (che portano a periventricolare eterotopia nodulare) e quelli delle mutazioni missense cluster (che portano ai disturbi dello spettro OPD) è meno ben compreso. Alcune di queste mutazioni migliorano che affinità di filamin A per actina vincolante. Coordinare e integrare Filamins segnalazione cellulare e la successiva rimodellamento del citoscheletro di actina. La complessità di queste funzioni integrative rende l'implicazione di singole funzioni nella patogenesi di queste condizioni difficili. Tuttavia, associa filamina con integrine, che regolano tali processi cellulari, come l'adesione cellulare e la migrazione neuronale [ Meyer et al 1997 , Loo et al 1998 , Dulabon et al 2000 ]. Filamin A può avere un'influenza simile sulla migrazione neuroblasti durante lo sviluppo corticale all'interno del sistema nervoso centrale. Turbativa di questo processo probabilmente provoca la formazione di eterotopia periventricolare. Allo stesso modo, filamins regolano trasduzione del segnale dai recettori transmembrana e secondi messaggeri, la rottura dei quali potrebbe portare a difetti di sviluppo, come quelli osservati nel disordine fenotipi spettro OPD.

Varianti alleliche benigni. Come con altri loci all'interno Xq28, il livello di varianti benigne inFLNA è bassa. Diverse varianti sinonimo e non sinonime hanno dimostrato di essere presente in individui sani, tra cui alcuni che sono stati riportati in letteratura (erroneamente) come causale di fenotipi di malattia [ Masruha et al 2006 ]. FLNA , che codifica per la proteina filamin A, comprende 48 esoni si sviluppa su 26 kb sul cromosoma Xq28. Il FLNA trascrizione è 8.3 kb.

Varianti alleliche patogeni. Le mutazioni che portano a disturbi dello spettro otopalatodigitale sono sostituzioni o piccole delezioni di aminoacidi. Queste alterazioni si verificano in regioni definite del filamin proteina (vedi Abnormal prodotto del gene ). Sostituzioni nella porzione distale del dominio di legame actina (chiamati calponina dominio di omologia 2) portano a OPD1 e OPD2. Al contrario, un numero limitato di mutazioni (per lo più entro esone 22) portare alla sindrome Melnick-Needles.Le mutazioni che portano a frontometafisaria displasia sono il più ampiamente dispersa, essendo situato in regioni che codificano il dominio di legame actina, ripete 3, 9/10, 14/15, 22/23 e. Questa distribuzione di mutazioni indica che funzioni molto specifiche di filamins vengono modificati per portare a disturbi dello spettro OPD, in contrasto con una perdita complessiva di funzione che traduce nella periventricular nodulare heterotopia fenotipo .

·  OPD1. Sequencing di FLNA individuerà mutazioni in tutti i casi con intenso cluster in esoni 3-5. Mutazioni in altri esoni possono essere trovati nei casi in cui la clinica fenotipo interseca con l'afta epizootica.

·  OPD2. Sequencing di FLNA identificherà la maggior parte delle mutazioni per presentazioni tipici esoni 3-5. Raramente mutazioni in altri esoni (11 e 28-29) sono stati trovati, in particolare nei casi in cui le manifestazioni femminili sono più pronunciati.

·  FMD. FLNA mutazioni sono diffusi in tutto il gene in individui con questa diagnosi.Pertanto, l'approccio più efficiente è sequenziare l'intero gene con particolare attenzione alla esoni 3-5, 22, 28-29, e 44-47.

·  MNS. Quasi tutte le donne con questa diagnosi hanno mutazioni identificabili in esone 22.Una mutazione è stata identificata in ciascuno degli esoni 6 e 24.

Tabella 5. FLNA patogena Varianti discusse in questo GeneReview

Fenotipo  1

DNA Nucleotide Change 
(Alias  
​​2 )

Proteine ​​Amino Acid Change

Sequenze di riferimento

Disturbi dello spettro otopalatodigitale 
(sindrome di Melnick-Needles)

c.3552C> A

p.Asp1184Glu

NM_001110556.1 
NP_001104026 .1

c.3562G> A

p.Ala1188Thr

c.3596C> T

p.Ser1199Leu

Periventricolare eterotopia nodulare

c.65_66delAC 
(2-bp del 
esone 2)

p.Thr23AlafsTer82

c.1923C> T

p.Tyr643GlyfsTer39  3

Mixomatosa Distrofia valvolare cardiaca

g.10807_12749delinsTG
(1.9-kb 
delezione )

p.Val761_Gln942del

NT_011726 .13

Terminal displasia ossea con difetti cutanei pigmentazione

c.5217G> A  4, 5

p.Val1724_Thr1739del

NM_001110556.1

Nota sulla classificazione variante: Varianti riportati nella tabella sono stati forniti dall'autore. GeneReviewspersonale non sono verificate in modo indipendente la classificazione delle varianti.

Nota sulla nomenclatura: GeneReviews segue le convenzioni di denominazione standard del Human Genome Variation Society ( www .hgvs.org ). Vedere di riferimento rapido per una spiegazione di nomenclatura.

1. Vedere Disturbi geneticamente correlati .

2. Designazione Variant che non è conforme alle convenzioni di denominazione corrente

3. specifico splicing variante descritto in Hehr et al [2006]

4. Tutti riferito casi di questa condizione hanno dimostrato di essere eterozigote per il cambiamento sinonimo c.5217G> A che induce una splicing anomalia che si traduce in una perdita di 48 basi dalla trascrizione maturo e prevede la delezione di 16 aminoacidi dal risultante proteina FLNA (p.Val1724_Thr1739del) [ Sun et al 2010 ].Questa mutazione sembra definire questo disturbo.

5. Una mutazione che predice nessun cambiamento aminoacido ma colpisce splicing con conseguente cancellazionedi 16 aminoacidi [ Sun et al 2010 ]

Normale gene prodotto . Filamin A è una proteina filamentosa 280-KD comprendente 2.647 aminoacidi. La proteina collega recettori di membrana al citoscheletro actina e rappresenta un collegamento fondamentale tra trasduzione del segnale e il citoscheletro. La proteina è costituito da un dominio di legame actina al capolinea amino, 23 ripetizioni che assomigliano domini Ig-like e che formano una struttura a catena simile interrotto da due regioni cerniera, e una ripetizione C-terminale che subisce dimerization. Esistono due principali isoforme della proteina, prodotti da alternativesplicing di esone 32 che codifica un dominio "cerniera". Altri due filamins, filamin B filamin C, sono codificati da autosomica loci e condividere somiglianza significativa a livello proteico.

Anormale gene prodotto . Le mutazioni che portano a disturbi dello spettro otopalatodigitale si prevede un risultato in un proteine ​​filamina con sostituzioni o piccole delezioni di aminoacidi. Queste alterazioni si verificano in regioni definite del A. filamin Questa distribuzione di mutazioni indica che funzioni molto specifiche di filamins vengono modificati per portare a disturbi dello spettro OPD, in contrasto con una perdita complessiva di funzione che traduce nella periventricular nodulare heterotopia fenotipo .  Questo modello di mutazioni missense cluster suggerisce che le interazioni chiave con filamin o domini localizzati di filamin che hanno funzioni di regolamentazione sono alterati da queste mutazioni. Ad oggi, nessuna funzione specifica di filamin sono inequivocabilmente legati alla patogenesi dei disturbi dello spettro OPD.

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Literature Cited

1.         Albano LM, Bertola DR, Barba MF, Valente M, Robertson SP, Kim CA. Phenotypic overlap in Melnick-Needles, serpentine fibula-polycystic kidney and Hajdu-Cheney syndromes: a clinical and molecular study in three patients. Clin Dysmorphol. 2007; 16 :27–33. [ PubMed ]

2.         André M, Vigneron J, Didier F. Abnormal facies, cleft palate, and generalized dysostosis: a lethal X-linked syndrome. J Pediatr. 1981; 98 :747–52. [ PubMed ]

3.         Bacino CA, Stockton DW, Sierra RA, Heilstedt HA, Lewandowski R, Van den Veyver IB. Terminal osseous dysplasia and pigmentary defects: clinical characterization of a novel male lethal X-linked syndrome. Am J Med Genet. 2000; 94 :102–12. [ PubMed ]

4.         Brewster TG, Lachman RS, Kushner DC, Holmes LB, Isler RJ, Rimoin DL. Oto-palato-digital syndrome, type II — an X-linked skeletal dysplasia. Am J Med Genet. 1985; 20 :249–54. [PubMed ]

5.         Brunetti-Pierri N, Lachman R, Lee K, Leal SM, Piccolo P, Van Den Veyver IB, Bacino CA. Terminal osseous dysplasia with pigmentary defects (TODPD): Follow-up of the first reported family, characterization of the radiological phenotype, and refinement of the linkage region. Am J Med Genet A. 2010; 152A :1825–31. [ PMC free article ] [ PubMed ]

6.         Breuning MH, Oranje AP, Langemeijer RA, Hovius SE, Diepstraten AF, den Hollander JC, Baumgartner N, Dwek JR, Sommer A, Toriello H. Recurrent digital fibroma, focal dermal hypoplasia, and limb malformations. Am J Med Genet. 2000; 94 :91–101. [ PubMed ]

7.         Cox D, Wessels D, Soll DR, Hartwig J, Condeelis J. Re-expression of ABP-120 rescues cytoskeletal, motility, and phagocytosis defects of ABP-120- Dictyostelium mutants. Mol Biol Cell. 1996; 7 :803–23. [ PMC free article ] [ PubMed ]

8.         Cunningham CC, Gorlin JB, Kwiatkowski DJ, Hartwig JH, Janmey PA, Byers HR, Stossel TP. Actin-binding protein requirement for cortical stability and efficient locomotion. Science. 1992;255 :325–7. [ PubMed ]

9.         Dereymaeker AM, Christens J, Eeckels R, Heremans G, Fryns JP. Melnick-Needles syndrome (osteodysplasty). Clinical and radiological heterogeneity. Helv Paediatr Acta. 1986; 41 :339–51.[ PubMed ]

10.      Donnenfeld AE, Conard KA, Roberts NS, Borns PF, Zackai EH. Melnick-Needles syndrome in males: a lethal multiple congenital anomalies syndrome. Am J Med Genet. 1987; 27 :159–73. [PubMed ]

11.      Dudding BA, Gorlin RJ, Langer LO. The oto-palato-digital syndrome. A new symptom-complex consisting of deafness, dwarfism, cleft palate, characteristic facies, and a generalized bone dysplasia. Am J Dis Child. 1967; 113 :214–21. [ PubMed ]

12.      Dulabon L, Olson EC, Taglienti MG, Eisenhuth S, McGrath B, Walsh CA, Kreidberg JA, Anton ES. Reelin binds alpha3beta1 integrin and inhibits neuronal migration. Neuron. 2000; 27:33–44. [ PubMed ]

13.      Eccles DM, Moore IE, Cook S, Griffin DR, Chitty L, Hall CM, Temple IK. Prenatal ultrasound findings in a fetus with otopalatodigital syndrome type II. Clin Dysmorphol. 1994; 3 :175–9. [PubMed ]

14.      Fitch N, Jequier S, Gorlin R. The oto-palato-digital syndrome, proposed type II. Am J Med Genet. 1983; 15 :655–64. [ PubMed ]

15.      Fitch N, Jequier S, Papageorgiou A. A familial syndrome of cranial, facial, oral and limb anomalies. Clin Genet. 1976; 10 :226–31. [ PubMed ]

16.      Fitzsimmons JS, Fitzsimmons EM, Barrow M, Gilbert GB. Fronto-metaphyseal dysplasia. Further delineation of the clinical syndrome. Clin Genet. 1982; 22 :195–205. [ PubMed ]

17.      Fox JW, Lamperti ED, Eksioglu YZ, Hong SE, Feng Y, Graham DA, Scheffer IE, Dobyns WB, Hirsch BA, Radtke RA, Berkovic SF, Huttenlocher PR, Walsh CA. Mutations in filamin 1 prevent migration of cerebral cortical neurons in human periventricular heterotopia. Neuron.1998; 21 :1315–25. [ PubMed ]

18.      Gargiulo A, Auricchio R, Barone MV, Cotugno G, Reardon W, Milla PJ, Ballabio A, Ciccodicola A, Auricchio A. Filamin A is mutated in X-linked chronic idiopathic intestinal pseudo-obstruction with central nervous system involvement. Am J Hum Genet. 2007; 80 :751–8. [ PMC free article ] [ PubMed ]

19.      Gómez-Garre P, Seijo M, Gutiérrez-Delicado E, Castro del Río M, de la Torre C, Gómez-Abad C, Morales-Corraliza J, Puig M, Serratosa JM. Ehlers-Danlos syndrome and periventricular nodular heterotopia in a Spanish family with a single FLNA mutation. J Med Genet. 2006; 43:232–7. [ PMC free article ] [ PubMed ]

20.      Gorlin JB, Yamin R, Egan S, Stewart M, Stossel TP, Kwiatkowski DJ, Hartwig JH. Human endothelial actin-binding protein (ABP-280, nonmuscle filamin): a molecular leaf spring. J Cell Biol. 1990; 111 :1089–105. [ PMC free article ] [ PubMed ]

21.      Gorlin RJ, Cohen MM. Frontometaphyseal dysplasia. A new syndrome. Am J Dis Child. 1969;118 :487–94. [ PubMed ]

22.      Gorlin RJ, Winter RB. Frontometaphyseal dysplasia — evidence for X-linked inheritance. Am J Med Genet. 1980; 5 :81–4. [ PubMed ]

23.      Gorlin RJ, Poznanski AK, Hendon I. The oto-palato-digital (OPD) syndrome in females. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1973; 35 :218–24. [ PubMed ]

24.      Guerrini R, Mei D, Sisodiya S, Sicca F, Harding B, Takahashi Y, Dorn T, Yoshida A, Campistol J, Krämer G, Moro F, Dobyns WB, Parrini E. Germline and mosaic mutations of FLN1 in men with periventricular heterotopia. Neurology. 2004; 63 :51–6. [ PubMed ]

25.      Hehr T, Classen J, Welz S, Ganswindt U, Scheithauer H, Koitschev A, Bamberg M, Budach W. Hyperfractionated, accelerated chemoradiation with concurrent mitomycin-C and cisplatin in locally advanced head and neck cancer, a phase I/II study. Radiother Oncol. 2006; 80 :33–8. [PubMed ]

26.      Horii E, Sugiura Y, Nakamura R. A syndrome of digital fibromas, facial pigmentary dysplasia, and metacarpal and metatarsal disorganization. Am J Med Genet. 1998; 80 :1–5. [ PubMed ]

27.      Kanemura T, Orii T, Ohtani M. Frontometaphyseal dysplasia with congenital urinary tract malformations. Clin Genet. 1979; 16 :399–404. [ PubMed ]

28.      Kapur RP, Robertson SP, Hannibal MC, Finn LS, Morgan T, van Kogelenberg M, Loren DJ. Diffuse abnormal layering of small intestinal smooth muscle is present in patients with FLNA mutations and x-linked intestinal pseudo-obstruction. Am J Surg Pathol. 2010; 34 :1528–43. [PubMed ]

29.      Kristiansen M, Knudsen GP, Soyland A, Westvik J, Orstavik KH. Phenotypic variation in Melnick-Needles syndrome is not reflected in X inactivation patterns from blood or buccal smear.Am J Med Genet. 2002; 108 :120–7. [ PubMed ]

30.      Kung DS, Sloan GM. Cranioplasty in frontometaphyseal dysplasia. Plast Reconstr Surg. 1998;102 :1144–6. [ PubMed ]

31.      Kyndt F, Le Scouarnec S, Jaafar P, Gueffet JP, Legendre A, Trochu JN, Jousseaume V, Chaventré A, Schott JJ, Le Marec H, Probst V. Genetic aspects of valvulopathies. Arch Mal Coeur Vaiss. 2007; 100 :1013–20. [ PubMed ]

32.      Lan CC, Hung KF, Liao YF, Lin SW, Chen NH. Melnick-Needles syndrome with obstructive sleep apnea successfully treated with nasal continuous positive airway pressure ventilation. J Formos Med Assoc. 2006; 105 :77–9. [ PubMed ]

33.      Lardeux A, Kyndt F, Lecointe S, Marec HL, Merot J, Schott JJ, Le Tourneau T, Probst V. Filamin-a-related myxomatous mitral valve dystrophy: genetic, echocardiographic and functional aspects. J Cardiovasc Transl Res. 2011; 4 :748–56. [ PubMed ]

34.      Leggett JM. Laryngo-tracheal stenosis in frontometaphyseal dysplasia. J Laryngol Otol. 1988;102 :74–8. [ PubMed ]

35.      Leonardi A, Ellinger-Ziegelbauer H, Franzoso G, Brown K, Siebenlist U. Physical and functional interaction of filamin (actin-binding protein-280) and tumor necrosis factor receptor-associated factor 2. J Biol Chem. 2000; 275 :271–8. [ PubMed ]

36.      Loo DT, Kanner SB, Aruffo A. Filamin binds to the cytoplasmic domain of the beta1-integrin. Identification of amino acids responsible for this interaction. J Biol Chem. 1998; 273 :23304–12.[ PubMed ]

37.      Masruha MR, Caboclo LO, Carrete H, Cendes IL, Rodrigues MG, Garzon E, Yacubian EM, Sakamoto AC, Sheen V, Harney M, Neal J, Sean Hill R, Bodell A, Walsh C, Vilanova LC. Mutation in filamin A causes periventricular heterotopia, developmental regression, and West syndrome in males. Epilepsia. 2006; 47 :211–4. [ PubMed ]

38.      Mehta Y, Schou H. The anaesthetic management of an infant with frontometaphyseal dysplasia (Gorlin-Cohen syndrome). Acta Anaesthesiol Scand. 1988; 32 :505–7. [ PubMed ]

39.      Melnick JC, Needles CF. An undiagnosed bone dysplasia. A 2 family study of 4 generations and 3 generations. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1966; 97 :39–48. [ PubMed ]

40.      Meyer U, Meyer T, Jones DB. No mechanical role for vinculin in strain transduction in primary bovine osteoblasts. Biochem Cell Biol. 1997; 75 :81–7. [ PubMed ]

41.      Morava E, Illés T, Weisenbach J, Kárteszi J, Kosztolányi G. Clinical and genetic heterogeneity in frontometaphyseal dysplasia: severe progressive scoliosis in two families. Am J Med Genet A.2003; 116A :272–7. [ PubMed ]

42.      Ott I, Fischer EG, Miyagi Y, Mueller BM, Ruf W. A role for tissue factor in cell adhesion and migration mediated by interaction with actin-binding protein 280. J Cell Biol. 1998; 140 :1241–53. [ PMC free article ] [ PubMed ]

43.      Parrini E, Ramazzotti A, Dobyns WB, Mei D, Moro F, Veggiotti P, Marini C, Brilstra EH, Dalla Bernardina B, Goodwin L, Bodell A, Jones MC, Nangeroni M, Palmeri S, Said E, Sander JW, Striano P, Takahashi Y, Van Maldergem L, Leonardi G, Wright M, Walsh CA, Guerrini R. Periventricular heterotopia: phenotypic heterogeneity and correlation with Filamin A mutations.Brain. 2006; 129 :1892–906. [ PubMed ]

44.      Reinstein E, Frentz S, Morgan T, García-Miñaúr S, Leventer RJ, McGillivray G, Pariani M, van der Steen A, Pope M, Holder-Espinasse M, Scott R, Thompson EM, Robertson T, Coppin B, Siegel R, Bret Zurita M, Rodríguez JI, Morales C, Rodrigues Y, Arcas J, Saggar A, Horton M, Zackai E, Graham JM, Rimoin DL, Robertson SP. Vascular and connective tissue anomalies associated with X-linked periventricular heterotopia due to mutations in Filamin A. Eur J Hum Genet. 2013; 21 :494–502. [ PMC free article ] [ PubMed ]

45.      Robertson S, Gunn T, Allen B, Chapman C, Becroft D. Are Melnick-Needles syndrome and oto-palato-digital syndrome type II allelic? Observations in a four-generation kindred. Am J Med Genet. 1997; 71 :341–7. [ PubMed ]

46.      Robertson SP, Jenkins ZA, Morgan T, Adès LA, Aftimos S, Boute O, Fiskerstrand T, Garcia-Minãur S, Grix A, Green A, Der Kaloustian V, Lewkonia R, McInnes B, van Haelst MM, Mancini G, Illés T, Mortier G, Newbury-Ecob R, Nicholson L, Scott CI, Ochman K, Brożek I, Shears DJ, Superti-Furga A, Suri M, Whiteford M, Wilkie AO, Krakow D. Frontometaphyseal dysplasia: mutations in FLNA and phenotypic diversity. Am J Med Genet A. 2006a; 140 :1726–36. [ PubMed ]

47.      Robertson SP, Thompson S, Morgan T, Holder-Espinasse M, Martinot-Duquenoy V, Wilkie AO, Manouvrier-Hanu S. Postzygotic mutation and germline mosaicism in the otopalatodigital syndrome spectrum disorders. Eur J Hum Genet. 2006b; 14 :549–54. [ PubMed ]

48.      Santos HH, Garcia PP, Pereira L, Leão LL, Aguiar RA, Lana AM, Carvalho MR, Aguiar MJ. Mutational analysis of two boys with the severe perinatally lethal Melnick-Needles syndrome.Am J Med Genet A. 2010; 152A :726–31. PubMed ]

49.      Sheen VL, Dixon PH, Fox JW, Hong SE, Kinton L, Sisodiya SM, Duncan JS, Dubeau F, Scheffer IE, Schachter SC, Wilner A, Henchy R, Crino P, Kamuro K, DiMario F, Berg M, Kuzniecky R, Cole AJ, Bromfield E, Biber M, Schomer D, Wheless J, Silver K, Mochida GH, Berkovic SF, Andermann F, Andermann E, Dobyns WB, Wood NW, Walsh CA. Mutations in the X-linked filamin 1 gene cause periventricular nodular heterotopia in males as well as in females. Hum Mol Genet. 2001; 10 :1775–83. [ PubMed ]

50.      Sheen VL, Jansen A, Chen MH, Parrini E, Morgan T, Ravenscroft R, Ganesh V, Underwood T, Wiley J, Leventer R, Vaid RR, Ruiz DE, Hutchins GM, Menasha J, Willner J, Geng Y, Gripp KW, Nicholson L, Berry-Kravis E, Bodell A, Apse K, Hill RS, Dubeau F, Andermann F, Barkovich J, Andermann E, Shugart YY, Thomas P, Viri M, Veggiotti P, Robertson S, Guerrini R, Walsh CA. Filamin A mutations cause periventricular heterotopia with Ehlers-Danlos syndrome. Neurology. 2005; 64 :254–62. [ PubMed ]

51.      Stahlhut M, van Deurs B. Identification of filamin as a novel ligand for caveolin-1: evidence for the organization of caveolin-1-associated membrane domains by the actin cytoskeleton. Mol Biol Cell. 2000; 11 :325–37. [ PMC free article ] [ PubMed ]

52.      Stefanova M, Meinecke P, Gal A, Bolz H. A novel 9 bp deletion in the filamin a gene causes an otopalatodigital-spectrum disorder with a variable, intermediate phenotype. Am J Med Genet A.2005; 132 :386–90. [ PubMed ]

53.      Stendahl OI, Hartwig JH, Brotschi EA, Stossel TP. Distribution of actin-binding protein and myosin in macrophages during spreading and phagocytosis. J Cell Biol. 1980; 84 :215–24. [PMC free article ] [ PubMed ]

54.      Stratton RF, Bluestone DL. Oto-palatal-digital syndrome type II with X-linked cerebellar hypoplasia/hydrocephalus. Am J Med Genet. 1991; 41 :169–72. [ PubMed ]

55.      Sun Y, Almomani R, Aten E, Celli J, van der Heijden J, Venselaar H, Robertson SP, Baroncini A, Franco B, Basel-Vanagaite L, Horii E, Drut R, Ariyurek Y, den Dunnen JT, Breuning MH. Terminal osseous dysplasia is caused by a single recurrent mutation in the FLNA gene. Am J Hum Genet. 2010; 87 :146–53. [ PMC free article ] [ PubMed ]

56.      Superti-Furga A, Gimelli F. Fronto-metaphyseal dysplasia and the oto-palato-digital syndrome.Dysmorph Clin Genet. 1987; 1 :2–5.

57.      Taybi H. Generalized skeletal dysplasia with multiple anomalies. A note on Pyle's disease. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1962; 88 :450–7. PubMed ]

58.      Verloes A, Lesenfants S, Barr M, Grange DK, Journel H, Lombet J, Mortier G, Roeder E. Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1 and 2, and frontometaphyseal dysplasia. Am J Med Genet. 2000; 90 :407–22. [ PubMed ]

59.      Young K, Barth CK, Moore C, Weaver DD. Otopalatodigital syndrome type II associated with omphalocele: report of three cases. Am J Med Genet. 1993; 45 :481–7. [ PubMed ]

60.      Zaytoun GM, Harboyan G, Kabalan W. The oto-palato-digital syndrome: variable clinical expressions. Otolaryngol Head Neck Surg. 2002; 126 :129–40. [ PubMed ]

61.      Zenker M, Rauch A, Winterpacht A, Tagariello A, Kraus C, Rupprecht T, Sticht H, Reis A. A dual phenotype of periventricular nodular heterotopia and frontometaphyseal dysplasia in one patient caused by a single FLNA mutation leading to two functionally different aberrant transcripts. Am J Hum Genet. 2004; 74 :731–7. [ PMC free article ] [ PubMed ]

Suggested Reading

1.         Feng Y, Chen MH, Moskowitz IP, Mendonza AM, Vidali L, Nakamura F, Kwiatkowski DJ, Walsh CA. Filamin A (FLNA) is required for cell-cell contact in vascular development and cardiac morphogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 :19836–41. [ PMC free article ] [PubMed ]

 

 

 

sindrome Oto-palato-digitale con le caratteristiche di tipi I ed II in fratelli.

    Segnaliamo sulla sindrome oto-palato-digitale (OPD) in due figli di una madre che mostra i segni minimi della circostanza. Il paziente di indice, un ragazzo di 10 anni, sintomi tipici dei presente di OPD scriv la I a macchina insieme alla curvatura delle ossa lunghe e delle anomalie del torace e della colonna spinale. Durante la seguente gravidanza gli studi ultrasonographic del feto maschio in sedicesima settimana della gestazione hanno rivelato il micrognathia severo, brevi e pollici larghi ed alluci ed hanno piegato le tibie. Dopo il termine dellagravidanza ulteriori caratteristiche sono state osservate che hanno compiuto i test di verifica diagnostici di entrambi i OPD I ed II. Una spiegazione possibile di questi risultati è quel tipo I di OPD ed II e le caratteristiche nei casi descritti fa parte di uno spettro clinico continuo della stessa mutazione di fondo, o quello varialleli è coinvolto nel tipo I di OPD, nel tipo II e nei fenotipi misti. ( info)

 

Otosclerosi

La Sordità’ da Rumore