Categorie DFN

Le sordità genetiche nella maggioranza dei casi sono malattie “mono-geniche”:

l’alterazione di un solo gene è responsabile di ciascuna forma di sordità, e la sordità è per lo più causata da un disordine dell’orecchio interno. Le diverse forme di sordità non sindromica sono state caratterizzate per mezzo di un analisi di legame genetico (“linkage”) eseguita su famiglie numerose che permettono di definire un “locus” su uno dei cromosomi, cioè una regione genomica contenente il gene responsabile della sordità. Spesso il gene viene isolato in un secondo tempo, ed in qualche caso un singolo locus può contenere due geni della sordità.

Una convenzione internazionale ha stabilito di denominare i loci della sordità non sindromica con le sigle DFNA (deafness, autosomica dominante loci 1-41), DFNB (deafness, autosomica recessiva loci 1-33), e DFN (deafness, X-linked loci 1-8) Tali sigle sono seguite da un numero, che definisce l’ordine di tempo nel quale ogni forma è stata definita. Ad oggi esistono 60 forme (24 con geni donati), 80 forme DFNB (39 con geni donati), e 5 forme DFN, Oltre a queste, nella classificazione sono state inserite 2 forme DFNM, (M modificante) caratterizzate dalla presenza di un gene “modificante”, cioè in grado di cambiare l’espressività di una determinata mutazione genetica. Le relazioni fra geni, fenotipo, e modalità di trasmissione del carattere sono complesse secondo il tipo di mutazione: così uno stesso gene può determinare una DFNA e/o una DFNB, e/o una sordità sindromica.

Nel 50% dei casi di sordità asindromica autosomica recessiva la causa è rappresentata da mutazioni presenti nella regione genomica (locus) DFNB1 presente sul braccio lungo del cromosoma 13. Il locus DFNB1 contiene il gene GJB2 (Gap Junction-2; OMIM 121011) che codifica per la proteina Connessina 26, ed il gene GJB6 (OMIM 604418) che codifica per la proteina Connessina 30. Ad oggi sono state individuate circa 100 mutazioni a carico del gene GJB2 (http://davinci.crg.es/deafness) e 2 delezioni che coinvolgono il gene GJB6 (D13S1830 e D13S1854) e che sono la causa della sordità non sindromica legata al locus DFNB1.

Fino ad oggi si sono identificati circa 150 “loci” cromosomici associati a forme genetiche di sordità. Si stima che questo numero rappresenti solamente la metà delle alterazioni genetiche che potrebbero causare una sordità. Esistono database che aggiornano puntualmente la classificazione delle sordità genetiche (per es.: hffp://hereditaryhearinglossorg).

La maggior parte delle forme di sordità non sindromica sono associati con perdita di udito permanente causata da danni alle strutture nell'orecchio interno. L'orecchio interno è costituito da tre parti: una struttura a forma di chiocciola chiamata coclea che aiuta suono processo, nervi che inviano informazioni dalla coclea al cervello, e strutture coinvolte con equilibrio. La perdita dell'udito causata da cambiamenti dell'orecchio interno è chiamato sordità neurosensoriale. La perdita dell'udito che deriva da variazioni nel dell'orecchio medio è chiamato ipoacusia trasmissiva. L'orecchio medio contiene tre piccole ossa che aiutano il suono trasferimento dal timpano all'orecchio interno. Alcune forme di sordità non sindromiche comportano cambiamenti sia l'orecchio interno e l'orecchio medio; questa combinazione viene chiamata ipoacusia mista.

 

La gravità della perdita dell'udito varia e può cambiare nel tempo. Può interessare un orecchio (unilaterale) o entrambe le orecchie (bilaterali). Gradi di gamma perdita dell'udito da lieve (difficoltà a comprendere il linguaggio morbido) a profonda (incapacità di sentire anche rumori molto forti). La perdita può essere stabile, o può progredire come una persona invecchia. Particolari tipi di sordità sindromica spesso mostrano modelli distintivi di perdita dell'udito. Ad esempio, la perdita può essere più pronunciato ad alta, media o bassa tonalità.

 

 

Epidemiologia 

Circa 1 su 1000 bambini negli Stati Uniti nasce con sordità profonda. In 9 anni, circa 3 su 1.000 bambini hanno perdita che colpisce le attività della vita quotidiana dell'udito. Più della metà di questi casi sono causati da fattori genetici. La maggior parte dei casi di sordità genetica (70% al 80%) sono non sindromiche; restanti casi sono causati da sindromi genetiche specifiche. Negli adulti, la possibilità di sviluppare perdita dell'udito aumenta con l'età; perdita dell'udito colpisce la metà di tutte le persone di età superiore ai 80 anni.

Geni legati alla sordità non sindromica 

Mutazioni in the ACTG1 , CDH23 , CLDN14 , COCH , COL11A2 , DFNA5 , ESPN , EYA4 , GJB2 , GJB6 , KCNQ4 , MYO15A , MYO6 ,MYO7A , OTOF , PCDH15 ,

 POU3F4 , SLC26A4 , STRC , TECTA , TMC1 , TMIE , TMPRSS3 , USH1C , e WFS1 

geni causano sordità non sindromica, con prove più deboli attualmente implicando genes 

CCDC50 , DIAPH1 , DSPP , ESRRB , GJB3 , GRHL2 , GRXCR1 , HGF ,LHFPL5 , LOXHD1 , LRTOMT , MARVELD2 , MIR96 , MYH14 , MYH9 ,

 MYO1A , MYO3A , OTOA , PJVK , POU4F3 , PRPS1 , PTPRQ ,RDX , SERPINB6 , SIX1 , SLC17A8 , TPRN , TRIOBP , e whrn.

Le cause di sordità non sindromiche possono essere complesse. I ricercatori hanno identificato più di 30 geni che, se mutati, possono provocare la sordità non sindromica; Tuttavia, alcuni di questi geni non sono state pienamente caratterizzato. Molti geni legati alla sordità sono coinvolti nello sviluppo e la funzione dell'orecchio interno. Mutazioni genetiche interferiscono con passaggi critici nel suono di trasformazione, con conseguente perdita dell'udito. Diverse mutazioni nello stesso gene possono causare vari tipi di perdita dell'udito, e alcuni geni sono associati con la sordità sia sindromica e non sindromica. In molte famiglie, il gene (s) coinvolti devono ancora essere identificati.

La sordità può anche derivare da fattori ambientali o una combinazione di genetica e ambientali fattori, tra cui alcuni farmaci, infezioni peri-natale (infezioni che si verificano prima o dopo la nascita), e l'esposizione a rumori forti per un periodo prolungato.

Tipi comprendono:

OMIM	Gene	Tipo
124900	DIAPH1	DFNA1
600.101	KCNQ4	DFNA2A
612.644	GJB3	DFNA2B
601.544	GJB2	DFNA3A
612.643	GJB6	DFNA3B
600.652	MYH14	DFNA4
600.994	DFNA5	DFNA5
601.543	TECTA	DFNA8 / 12
601.369	COCH	DFNA9
601.316	EYA4	DFNA10
601.317	MYO7A	DFNA11, neurosensoriale
601.868	COL11A2	DFNA13
602.459	POU4F3	DFNA15
603.622	MYH9	DFNA17
604.717	ACTG1	DFNA20 / 26
606.346	MYO6	DFNA22
605.192	SIX1	DFNA23
605.583	SLC17A8	DFNA25
608.641	GRHL2	DFNA28
606.705	TMC1	DFNA36
605.594	DSPP	DFNA36, con dentinogenesi
607.453	CCDC50	DFNA44
607.841	MYO1A	DFNA48
613.074	MIR96	DFNA50
220290	GJB2	DFNB1A
612.645	GJB6	DFNB1B
600.060	MYO7A	DFNB2, neurosensoriale (vedi anche sindrome di Usher)
600.316	MYO15A	DFNB3
600.971	TMIE	DFNB6
600.974	TMC1	DFNB7
601.072	TMPRSS3	DFNB8, esordio infantile
601.071	OTOF	DFNB9
605.316	TMPRSS3	DFNB10, congenita
601386	CDH23	DFNB12
603.720	STRC	DFNB16
602.092	USH1C	DFNB18
603.629	TECTA	DFNB21
607.039	OTOA	DFNB22
609.533	PCDH15	DFNB23
611.022	RDX	DFNB24
613.285	GRXCR1	DFNB25
609.823	TRIOBP	DFNB28
607.101	MYO3A	DFNB30
607.084	Whrn	DFNB31
608.565	ESRRB	DFNB35
609.006	ESPN	DFNB36
607.821	MYO6	DFNB37
608.265	HGF	DFNB39
610.153	MARVELD2	DFNB49
609.706	COL11A2	DFNB53
610.220	PJVK	DFNB59
611.451	LRTOMT	DFNB63
610.265	LHFPL5	DFNB67
613.079	LOXHD1	DFNB77
613.307	TPRN	DFNB79
613.391	PTPRQ	DFNB84
613.453	SERPINB6	DFNB91
304.500	PRPS1	DFNX1
304.400	POU3F4	DFNX2

Genetica 

Sordità sindromica può avere diversi modelli di ereditarietà.  Tra il 75% e il 80% dei casi sono ereditate in un modello autosomico recessivo, il che significa che due copie del gene in ogni cellula sono alterati. Di solito, ciascun genitore di un individuo con autosomica recessiva sordità è portatrice di una copia del gene alterato. Questi vettori non hanno la perdita dell'udito.

Un altro 20% al 25% dei casi di sordità non sindromica è autosomica dominante, il che significa che una sola copia del gene alterato in ogni cella è sufficiente a causare la perdita dell'udito. Le persone con autosomica dominante sordità spesso ereditano una copia alterata del gene da un genitore che ha la perdita dell'udito.

Tra l'1% e il 2% dei casi mostrano un modello X-linked di eredità, che significa che il gene mutato responsabile per la condizione si trova sul cromosoma X. I maschi con collegata a X sordità sindromica tendono a sviluppare sordità più grave in precedenza in vita rispetto alle femmine che ereditano una copia della stessa mutazione del gene. Padri non passeranno tratti X-linked ai propri figli, poiché non passano sul cromosoma X alla prole maschile.

Sordità non sindromica Mitocondriale, che risulta dalle modifiche al DNA nei mitocondri, si verifica in meno di 1% dei casi negli Stati Uniti. Il DNA mitocondriale alterato viene passato da una madre ai suoi figli e figlie. Questo tipo di sordità non è ereditata dai padri.

sordità progressiva ad esordio tardivo è la disabilità neurologica più comune degli anziani. Anche se la perdita di decibel superiore a 25 è presente solo l'1% dei giovani adulti di età compresa tra 18-24 anni di età tra, questo aumenta al 10% nelle persone tra i 55-64 anni di età e circa il 50% negli ottantenni.

Il contributo relativo dell'ereditarietà di deficit uditivo legata all'età non è nota, tuttavia la maggior parte di sordità ereditaria ad esordio tardivo è autosomica dominante e non sindromica (Van Camp et al., 1997). Oltre quaranta geni associati con autosomica perdita di udito non sindromica dominante sono stati localizzati e di questi quindici sono stati clonati.

 

Autosomica dominante

Locus (OMIM) Gene (OMIM) Riferimento CRYM Abe et al., 2003 DFNA1 DIAPH1 Lynch et al., 1997 DFNA2A KCNQ4 Kubisch et al., 1999 DFNA2B GJB3 Xia et al., 1998 DFNA3A GJB2 Kelsell et al., 1997 DFNA3B GJB6 Grifa et al., 1999 DFNA4 MYH14 Donaudy et al., 2004 CEACAM16 Zheng et al., 2011 DFNA5 DFNA5 Van Laer et al., 1998 DFNA6 / 14/38 WFS1 Bespalova et al., 2001; Young et al., 2001 DFNA8 / 12 TECTA Verhoeven et al., 1998 DFNA9 COCH Robertson et al., 1998 DFNA10 EYA4 Wayne et al., 2001 DFNA11 MYO7A Liu ed al., 1997 DFNA13 COL11A2 McGuirt et al., 1999 DFNA15 POU4F3 Vahava et al., 1998 DFNA17 MYH9 Lalwani et al., 2000 DFNA20 / 26 ACTG1 Zhu et al, 2003.; Van Wijk et al., 2003 DFNA22 MYO6 Melchionda et al., 2001 DFNA23 SIX1 Mosrati et al. 2011 DFNA25 SLC17A8 Ruel et al., 2008 DFNA28 GRHL2 Peters et al., 2002 DFNA36 TMC1 Kurima et al., 2002 DFNA41 P2RX2 Yan et al., 2013 DFNA44 CCDC50 Modamio-Hoybjor et al., 2007 DFNA50 MIRN96 Mencia et al., 2009 DFNA51 TJP2 Walsh et al., 2010 DFNA56 TNC Zhao et al., 2013 DFNA64 SMAC / DIABLO Cheng et al., 2011  DFNA65 TBC1D24 Azaiez et al, 2014.; Zhang et al, 2014. DFNA67 OSBPL2 Xing et al, 2014.; Thoenes et al, 2015. Homer2 Azaiez et al., 2015         Geni autosomiche dominanti chiamate in causa   Locus (OMIM) Gene (OMIM) Riferimento originale Riferimento in disaccordo DFNA48 MYO1A Donaudy et al., 2003 Eisenberger et al., 2014

 

Autosomica recessiva

Locus (OMIM) Gene (OMIM) Riferimento (OMIM) DFNB1A GJB2 Kelsell et al., 1997 DFNB1B GJB6 Del Castillo et al., 2002 DFNB2 MYO7A Liu ed altri, 1997.; Weil et al, 1997. DFNB3 MYO15A Wang et al., 1998 DFNB4 SLC26A4 Li et al., 1998 DFNB6 TMIE Naz et al., 2002 DFNB7 / 11 TMC1 Kurima et al., 2002 DFNB8 / 10 TMPRSS3 Scott et al., 2001 DFNB9 OTOF Yasunaga et al., 1999 DFNB12 CDH23 Bork et al., 2001 DFNB15 / 72/95, GIPC3 (vedi nota 1) Ain et al., 2007; Rehman et al, 2011.; Charizopoulou et al, 2011. DFNB16 STRC Verpy et al., 2001 DFNB18 USH1C Ouyang et al., 2002; Ahmed et al., 2002 DFNB18B Otog Schraders et al., 2012 DFNB21 TECTA Mustapha et al., 1999 DFNB22 OTOA Zwaenepoel et al., 2002 DFNB23 PCDH15 Ahmed et al., 2003 DFNB24 RDX Khan et al., 2007 DFNB25 GRXCR1 Schraders et al., 2010 DFNB28 TRIOBP Shahin et al., 2006; Riazuddin et al, 2006. DFNB29 CLDN14 Wilcox et al., 2001 DFNB30 MYO3A Walsh et al., 2002 DFNB31 Whrn Mburu et al., 2003 DFNB35 ESRRB Collin et al., 2008 DFNB36 ESPN Naz et al., 2004 DFNB37 MYO6 Ahmed et al., 2003 DFNB39 HGF Schultz et al., 2009 DFNB42 ILDR1 Borck et al., 2011 DFNB44 ADCY1 Santos-Cortez et al., 2014 DFNB48 CIB2 Riazuddin et al., 2012 DFNB49 MARVELD2 Riazuddin et al., 2006 DFNB49 Bdp1 Girotto et al., 2013 DFNB53 COL11A2 Chen et al., 2005 DFNB59 PJVK Delmaghani et al., 2006 DFNB61 SLC26A5 Liu ed altri., 2003 DFNB63 LRTOMT / COMT2 Ahmed et al., 2008; Du et al, 2008. DFNB66 DCDC2 Grati et al., 2015 DFNB66 / 67 LHFPL5 Tlili et al., 2005; Shabbir et al., 2006; Kalay et al, 2006. DFNB70 PNPT1 von Ameln et al., 2012 DFNB73 BSND Riazuddin et al., 2009 DFNB74 MSRB3 Waryah et al., 2009; Ahmed et al, 2011. DFNB76 SYNE4 Horn et al., 2013 DFNB77 LOXHD1 Grillet et al., 2009 DFNB79 TPRN Rehman et al., 2010; Li et al, 2010. DFNB82 GPSM2 Walsh et al., 2010 DFNB84 PTPRQ Schraders et al., 2010 DFNB84 OTOGL Yariz et al., 2012 DFNB86 TBC1D24 Rehman et al., 2014 DFNB88 ELMOD3 Jaworek et al., 2013 DFNB89 KARS Santos-Cortez et al., 2013 DFNB91 SERPINB6 Sirmaci et al., 2010 DFNB93 CABP2 Schrauwen et al., 2012 DFNB94 NARS2 Simon et al., 2015 DFNB97 HA INCONTRATO Mujtaba et al., 2015 DFNB98  TSPEAR Delmaghani et al., 2012 DFNB99 TMEM132E Li et al., 2015 DFNB101 GRXCR2 Imtiaz et al., 2014 DFNB102 EPS8 Behlouli et al., 2014 DFNB103 CLIC5 Seco et al., 2014 FAM65B Diaz-Horta et al., 2014   Nota 1: GIPC3 è responsabile della progressiva ipoacusia neurosensoriale che può essere associata a convulsioni audiogenico

X-linked

Locus (OMIM) Gene (OMIM) Riferimento DFNX1 (DFN2) PRPS1 Liu et al., 2010 DFNX2 (DFN3)     POU3F4 De Kok et al., 1995 DFNX4 (DFN6) SMPX Schraders et al, 2011.; Huebner et al, 2011. DFNX6 COL4A6 Rost et al., 2014

Mutazioni mitocondriali associate a deficit uditivo sindromica

Gene Mutazione Fenotipo Riferimenti OMIM entree MTTL1 3243A-> G MELAS e MIDD Goto et al., 1990  van den Ouweland et al., 1992 540000 (MELAS)  590050 (MTTL1) MTTK 8344A-> G 8356T-> C 8296A-> G MERRF MERRF MIDD Shoffner et al., 1990 Zeviani et al., 1993 Kameoka et al., 1998 545000 (MERFF)  590060 (MTTK) 590060 (MTTK) MTTS1 7512T-> C progressive mioclonica epilessia, atassia e disturbi dell'udito Jaksch et al., 1998b 590.080 (MTTS1) Parecchi Grande delezioni KSS Moraes et al., 1989 530000 (KSS) Parecchi Grande delezione / duplicazione MIDD Ballinger et al., 1992 520000 (MIDD) MTTE 14709T-> C MIDD Hao et al., 1995 590.025 (MTTE) I più frequentemente visto forme di menomazione uditiva mitocondriale sindromica comprendono acquisiti sindromi neuromuscolari mitocondriali quali KSS, MERFF e MELAS, così come il diabete mellito ereditarietà materna e sordità (MIDD). Accanto a grandi riarrangiamenti che coinvolgono diversi geni, tutte le mutazioni mitocondriali che portano a deficit uditivo sindromico sono mutazioni puntiformi nei geni tRNA; non sono state riscontrate mutazioni puntiformi in geni che codificano per le proteine. Sindrome di Kearns-Sayre (KSS): oftalmoplegia progressiva esterna (PEO) e la retinopatia manifesta prima dei 20 anni; atassia, blocco cardiaco o elevazione CSF proteina successivamente sviluppano. Ipoacusia neurosensoriale può verificarsi come parte del fenotipo. Epilessia mioclonica e fibre rosse sfilacciate (MERRF): Il fenotipo è caratterizzato da mioclono, epilessia e atassia, anche se la demenza, atrofia ottica e sordità si verificano frequentemente. Il grado di perdita dell'udito è variabile. Encefalopatia mitocondriale, acidosi lattica e simil-ictus (MELAS) episodi: MELAS è una malattia infantile che è caratterizzata da vomito intermittente, prossimale debolezza degli arti e insulti cerebrali ricorrenti simili a colpi e causando emiparesi e cecità corticale. MELAS è frequentemente associata a bassa statura. La vasta gamma di segni e sintomi clinici includono perdita di udito in circa il 30% delle persone colpite. Ereditarietà materna diabete e sordità (MIDD). Diverse famiglie sono state descritte con diabete mellito e sordità neurosensoriale, in cui sono state trovate mutazioni mitocondriali. La mutazione più frequente è la mutazione 3243A-> G, trovato anche in MELAS. In studi di popolazione di diabetici, il 3243A-> mutazione G è stato trovato in una piccola percentuale di pazienti (Kadowaki et al, 1994, Newkirk et al, 1997).

Mutazioni mitocondriali associati alla compromissione di udito non sindromica

Gene Mutazione Possibili sintomi aggiuntivi Riferimenti MTRNR1 1555A-> G  Aminoglicoside indotta / peggiorato Prezant et al., 1993; Usami et al., 1997;Estivill et al, 1998.  MTRNR1 1494C-> T Aminoglicoside indotta / peggiorato Zhao et al., 2004 MTRNR1 961 (mutazioni differenti) Aminoglicoside indotta / peggiorato Bacino et al., 1995; Casano et al, 1999. MTTS1 7445A-> G Cheratoderma palmo-plantare Reid et al., 1994; Fischel-Ghodsian et al., 1995; Sevior et al, 1998.  MTTS1 7472insC Disfunzione neurologica, tra cui atassia,  disartria e mioclono Tiranti et al., 1995; Jaksch et al, 1998a.,Jaksch et al, 1998b.; Schuelke et al., 1998;Verhoeven et al, 1999.  MTTS1 7510T-> C senza ulteriori sintomi segnalati Hutchin et al., 2000 MTTS1 7511T-> C senza ulteriori sintomi segnalati Friedman et al., 1999; Sue et al, 1999.    Mutazioni mitocondriali ereditarietà materna danno luogo a impairment di udito non sindromica in alcuni pazienti. Tuttavia, per alcune mutazioni, i pazienti sono stati trovati con sintomi aggiuntivi che accompagnano il deficit uditivo.

Perdita dell'udito Neurosensoriale Ereditaria Non Sindromica

Iris Schrijver
the journal of molecular diagnostics

November 2004Volume 6, Issue 4, Pages 275–284

Schema dell'articolo

  I.        Genetica

II.        Connessine

III.        Connexin Funzione

IV.        Altri geni

       A.        SLC26A4 (DFNB4)

       B.        COCH (DFNA9)

       C.        Mitocondriale perdita dell'udito

       D.        POU3F4 (DFN3)

       E.        WFS1 (DFNA6, DFNA14, DFNA38)

V.        Universale Newborn Hearing Screening

VI.        La valutazione medica di perdita dell'udito

VII.        Test genetici

VIII.        Considerazioni etiche

IX.        Trattamento

X.        Conclusioni

XI.        Riferimenti

Enormi progressi sono stati compiuti nella comprensione delle basi molecolari dell'udito e perdita dell'udito.Attraverso i recenti progressi, abbiamo cominciato a capire l'affascinante biologia del sistema uditivo e svelato nuovi meccanismi molecolari di danni all'udito. Cambiamenti nella impatto diagnostico dei test genetici sono verificati, nonché interessanti sviluppi in opzioni terapeutiche. Diagnosi molecolare, che è già una realtà per diversi geni acustici associati, sarà indubbiamente continuerà ad aumentare nel prossimo futuro, sia in termini di numero di mutazioni testate e lo spettro di geni. L'analisi genetica per la perdita dell'udito è usato soprattutto per la diagnosi e il trattamento, e relativamente di rado per le decisioni riproduttive, a differenza di altre malattie ereditarie. Ereditato perdita dell'udito, invece, è caratterizzata da notevole eterogeneità genetica. L'abbondanza di geni portano un gran numero di mutazioni, ma le mutazioni specifiche in un singolo gene può causare la perdita dell'udito sindromica o non sindromica.Alcune mutazioni predominano in singoli gruppi etnici. Per diagnostici clinici e di laboratorio, è difficile tenere il passo con le scoperte che si svolgevano. Questa recensione ha lo scopo di fornire il quadro pertinente per diagnostici e un approccio pratico per l'analisi di mutazione in non udenti.

La perdita dell'udito è comune a tutte le età. Si tratta di un grave problema di salute pubblica perché colpisce 6-8% della popolazione nei paesi sviluppati in cui tutte le cause sono combinati ed è il difetto congenito più comune. ¹ In seguito all'attuazione dello screening uditivo neonatale universale (UNHS) è stato trovato l'incidenza per essere ancora più alto di quanto si pensasse. Circa uno su 1000 neonati sono sordi, uno in 300 bambini sono colpiti con ipoacusia congenita di grado minore, e uno supplementare nel 1000 diventano profondamente udenti prima dell'età adulta. ^2, 3 Prima della realizzazione di programmi di rilevamento e di intervento precoce dell'udito, l'età media alla diagnosi era di 1,5 a 3 anni, che è ben oltre l'inizio dell'intervallo critica per la voce e l'acquisizione del linguaggio. ⁴ perdita di udito non diagnosticate e ritardo diagnostico hanno un profondo impatto sulla competenza linguistico-comunicativa, oltre che cognitivo e psicosociale sviluppo. ⁵ riconoscimento ritardata può portare all'isolamento più tardi nella vita. ⁶

La perdita dell'udito può essere dovuto a fattori ambientali, difetti genetici, o una loro combinazione.Presbiacusia (perdita di udito legata all'età) è generalmente considerato essere multi-fattoriale. Al contrario, circa il 25% dell'infanzia udito deterioramento negli Stati Uniti è causato da fattori ambientali come la prematurità, le infezioni, l'esposizione ai farmaci ototossici, e traumi. Si stima che almeno il 50% di perdita di udito prelinguale è causato da cambiamenti genetici, considerando l'eziologia rimane oscuro nel restante 25%. La maggior parte di questi casi, tuttavia, si presume essere di origine genetica. Così, cause genetiche rappresentano la parte più consistente di tutti i casi di perdita dell'udito prelinguale. ⁷

La perdita dell'udito può essere classificato ulteriormente diversi criteri, tra cui la gravità (lieve o da 20 a 39 dB, moderata o 40-69 dB, grave o 70-89 dB, e profonda o> 90 dB), ¹ età dell'insorgenza (prelinguale o post-linguale), e l'eziologia fisiologica. Ipoacusia trasmissiva è caratterizzata da anomalie dell'orecchio esterno o anomalie degli ossicini dell'orecchio medio, ipoacusia neurosensoriale è causa di un malfunzionamento dell'orecchio interno, e la perdita dell'udito centrale è causata da difetti del nervo VIII, il tronco cerebrale, o la corteccia cerebrale . La perdita dell'udito può essere miscelato.

Ipoacusia genetica ha diverse eziologie e si stima che circa l'1% di tutti i geni umani sono coinvolti nel processo di audizione. ⁸ Lasciando i modelli di eredità da parte, i conti perdita dell'udito non sindromici per oltre il 70% di tutta la perdita dell'udito ereditaria. ⁹ sordità non sindromica o isolato non è associato con un chiaro modello di altri difetti fisici. Al contrario, la sordità sindromica è caratterizzata da manifestazioni aggiuntive, come la retinite pigmentosa (ad esempio, la sindrome di Usher), gozzo eutiroideo e malformazioni dell'orecchio interno (sindrome Pendred), dismorfismo cranio-facciale (sindrome di Treacher-Collins), marfanoide habitus corpo (sindrome di Stickler), anomalie renali (sindrome di Alport), o la presenza di lunghi intervalli QT (Jervell e sindrome Lange-Nielsen). Sono state descritte diverse centinaia di sindromi che coinvolgono la perdita dell'udito. ¹ Sebbene utile quando caratteristiche sindromiche si possono riconoscere, questa suddivisione pone un dilemma quando le manifestazioni cliniche non sono completamente sviluppati.Ciò è particolarmente comune durante l'infanzia, ma può anche essere causato da l'espressione genica variabile. Ad esempio, il gozzo in autosomica recessiva sindrome di Pendred può svilupparsi solo in età adulta, se non del tutto. In assenza di altri sintomi evidenti all'esame obiettivo, la diagnosi di sindrome di Pendred rischia di perdere.

 

 

Genetica

La perdita dell'udito può seguire un modello di autosomica recessiva, autosomica dominante, X-linked, e l'ereditarietà mitocondriale. La base genetica è molto complessa. Mutazioni alleliche in alcuni geni possono causare la perdita recessiva e dominante l'udito, le mutazioni nello stesso gene può causare sindromico o perdita di udito non sindromica, e perdita di udito recessiva può essere causato da una combinazione di due mutazioni in geni diversi dallo stesso gruppo funzionale.

Del minimo stimato del 50% dei casi con perdita uditiva ereditaria, ~70% sono non sindromica e ~ 80% di questi sono autosomica recessiva (10, Figura 1). Perdita di udito non sindromica è molto spesso neurosensoriale. Può essere diviso in DFNA (autosomica dominante sordità, ~15 al 20%), DFNB (autosomica recessiva sordità, ~ 80%), DFN (sordità legata al cromosoma X, ~ 1%), e sordità mitocondriale (almeno l'1%) .^10, 11 autosomica dominante sordità neurosensoriale (SNHL) spesso è post-linguale e progressiva, mentre SNHL recessiva è prelinguale come una regola.

Figura 1

Una suddivisione di ipoacusia da causa (colonna 1), presenza o assenza di funzioni associate nei casi ad eziologia genetica (colonna 2), e modalità di trasmissione nel gruppo non sindromica (colonna 3). Lescatole più piccole in colonna 3 rappresentano la perdita di udito legata al cromosoma X, che rappresenta il ~ 1% di perdita di udito non sindromica, e perdita di udito mitocondriale, che rappresenta almeno l'1%.DC, autosomica dominante; AR, autosomica recessiva.

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A causa della eterogeneità genetica enorme, l'identificazione di geni e difetti del gene che influiscono sul processo di udienza è stato impegnativo. Considerando la complessità del sistema uditivo, che richiede l'interazione di una diversità di proteine ​​compresi canali ionici, matrice extracellulare, proteine ​​citoscheletriche, e fattori di trascrizione, questo non è sorprendente. Tuttavia, ostacola l'identificazione di geni con metodi genetici tradizionali, come il raggruppamento di più famiglie per analisi di linkage. Le analisi di linkage è anche complicata dal fatto che più di una causa di perdita dell'udito può separare in una famiglia dopo l'accoppiamento assortative, che è relativamente comune tra gli individui sordi.

Studi genetici di perdita dell'udito hanno avuto successo in popolazioni isolate e famiglie consanguinee.Anche dopo che il gene è stato localizzato in una regione su un cromosoma, tuttavia, il processo di clonazione posizionale tramite una mappa fisica seguita dall'identificazione trascrizione può essere arduo. ¹² Alcuni loci identificati, compresi DFNB1, DFNA2 e DFNA3, sono stati trovati per porto geni multipli. D'altra parte, alcuni geni hanno più assegnazioni locus causa denominazioni iniziali errati. ¹³ identificazione Gene è stato facilitato notevolmente dai recenti progressi nella genomica, la libreria cocleare feto umano, e dalla ricerca in organismi modello come il mouse. ^12, 13

Nel campo della perdita di udito non sindromica, 21 geni associati con ereditarietà autosomica recessiva, 20 associati con trasmissione autosomica dominante, e uno con trasmissione recessiva legata al cromosoma X sono stati identificati e caratterizzati (http://dnalab-www.uia.ac .be / dnalab / HHH /).

 

 

Connessine

Autosomica perdita di udito non sindromica recessiva nel locus sul cromosoma 13q11-12 DFNB1 è caratterizzata da congenita, di solito non progressiva, da lieve a insufficienza uditiva profonda. Il locus contiene due geni, GJB2 e GJB6. GJB2 codifica connexin 26, una proteina gap giunzione del gruppo beta con un peso molecolare di 26 kD. Le connessine umani sono classificati per la loro massa molecolare (riflessa dal numero nel nome connessina), e dalla portata di identità di sequenza, che è indicato nei simboli gene per GJA, B, e C sottotipi. I connexine sono molto simili e contengono loro regione codificante in un singolo esone, separato dal 5'-UTR da un introne. Identificazione della GJB2 gene è stato un punto di riferimento nella genetica di perdita dell'udito, perché ha sottolineato il ruolo centrale dei canali ionici gap junction cocleari. ¹⁴La sequenza codifica di GJB2 è circondata interamente da esone 2 e si compone di 681 bp, che si traducono in una proteina con 226 aminoacidi e comprendono il codone di stop. Esone 1 è contenuta nel 5'-UTR. Le mutazioni in questo gene rappresentano la causa più comune di perdita sporadica e autosomica recessiva non sindromica neurosensoriale dell'udito (SNHL). Essi sono responsabili per circa la metà dei casi negli Stati Uniti, Europa, Australia e Israele, e sono stati segnalati in altre popolazioni pure. ¹⁵

La mutazione più comune è una delezione di una singola guanina da una stringa di sei (35delG). Spiega questa mutazione per più di due terzi delle mutazioni e dei risultati identificate in un frame-shift con premature terminazione della proteina. Rimane ancora da determinare perché questa mutazione ha una frequenza relativamente alta, ma è stato suggerito che 35delG si trova in una regione hypermutable. ¹⁶ Sia un consenso motivo Chi locale e una sequenza TGGGG, che sono stati collegati a beta-globina mutazioni e la ricombinazione dei geni immunogobulin, potrebbero svolgere un ruolo. Se slittamento e mispairing dei fili durante la sintesi del DNA determinano l'elevata incidenza di questa mutazione, tuttavia, etnica dovrebbe non poco contribuire variazione nella frequenza. Tuttavia, la prevalenza di 35delG sembra variare notevolmente tra le popolazioni. Un'alternativa alla mutazione punto caldo ipotesi viene proposta da Van Laer et al, ¹⁷ il quale propone che l'alta frequenza di questa variante risultati da un comune fondatore. Perché la mutazione è pensato per essere evolutivamente antico, aplotipo sharing è osservata solo in una piccola regione cromosomica. Anche se queste ipotesi sembrano essere contraddittorie, entrambi i fenomeni possano aver contribuito alla elevata frequenza di alleli di questo singola mutazione. ¹⁷ La frequenza complessiva portante della 35delG negli Stati Uniti raggiunge il 2,5% in alcuni studi, ma sembra variare in base alla popolazione.^17, 18, 19 

. La mutazione 167delT è la mutazione più comunemente identificato nella popolazione ebraica ashkenazita, dove ha una frequenza portante di circa il 4% ²⁰ nel sud-est asiatici, 235delC è la più diffusa con una frequenza portante di ~ 1: 100. ²¹ un elenco di tutte le mutazioni pubblicati così come polimorfismi comuni inGJB2, è disponibile per la correlazione clinica e l'interpretazione alla home page di connessina-sordità(http://www.crg.es/deafness/). Circa 110 i singoli non sindromici GJB2 sono state descritte varianti del gene: otto sono dominanti, 89 sono recessive, e 11 sono di significato sconosciuto. Mutazioni riportate sono sciocchezze, missense, tranciati, e le mutazioni frame-shift così come in-frame delezioni(http://www.crg.es/deafness/).

Anche se fino a metà degli individui con autosomica recessiva SNHL avere GJB2 mutazioni, ~ 10 al 50% portare solo uno. ¹⁵ Un ruolo per GJB6, il gene adiacente a GJB2 sul cromosoma 13, è stata suggerita nel 1999, quando una mutazione dominante ( T5M) è stata descritta. ²² La mutazione più comune in GJB6, però, è una delezione> 300 kb che causa SNHL non sindromica quando omozigote, o se è presente sulla allele opposto di un GJB2 mutazione. ²³ GJB2 e GJB6 sono solo ~ 35 kb a parte. GJB2 si trova sul lato centromerico(Figura 2). GJB6 è molto simile a GJB2, ma non interrotto da introni. ²² Entrambi i geni sono espressi nella coclea dove possono combinarsi per formare hemichannels più unità nella cella membrana, e la funzione come parte integrante del regolamento di potassio nell'orecchio interno. Un modello di topo con connessina 30 carenza dimostra profonda perdita dell'udito congenito. Un meccanismo DIGENICA di eredità, di conseguenza, è plausibile. In alternativa, la grande eliminazione potrebbe influenzare un elemento normativo monte da scoprire di GJB2. ²⁴

Figura 2

Rappresentazione schematica del braccio lungo del cromosoma 13, 12 bande (non in scala). I GJB2 eGJB6 geni, che codificano connessina 26 e connessina 30, rispettivamente, sono adiacenti. Δ, un 309-kb ¹⁵delezione, che elimina una parte del GJB6 gene ed è associata con perdita di udito in forma omozigote recessivo, o in stato eterozigote, in combinazione con una mutazione nel GJB2. Questa delezione era precedentemente pensato per estendersi 342 kb.

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Come si è visto con la mutazione 35delG nel gene connessina 26, la prevalenza della delezione del gene connessina 30 sembra variare notevolmente a seconda etnia. La frequenza delezione in materie di studio con uno o zero GJB2 mutazioni è più alta in Israele (71,4%), mentre il GJB6 mutazione avviene in circa il 20% della popolazione degli Stati Uniti con problemi di udito. ¹⁵ Il GJB6 eliminazione può spiegare ~ 10% di tutto DFNB1 alleli con una gamma estremamente ampia basata sull'origine etnica. Finora, l'informazione è stime molto limitate e affidabili preclusi da un piccolo numero di campioni in alcuni paesi. Anche all'interno degli Stati Uniti, ulteriori studi saranno necessari come la frequenza complessiva può variare notevolmente da stato a stato.Tuttavia, connessina 30 contribuisce in modo significativo la base molecolare di perdita dell'udito. Oltre ad un effetto diretto, è possibile che il GJB6 delezione modifica il fenotipo in individui che portano due recessiveGJB2 mutazioni. Non ci può essere notevole variabilità intra-familiare con perdite che vanno da lievi a profonde udito. Finora, tuttavia, ciò non è stato esplorato. ²⁵

Non sindromica sordità dominante associata a GJB2 mutazioni è insorgenza precoce, da moderata a grave, e (a differenza di autosomica recessiva GJB2 sordità legati) tipicamente progressive. Dominanti GJB2 mutazioni, però, spesso hanno effetti pleiotropici. Disturbi dell'udito è stata riportata in associazione con disturbi della pelle tra palmoplantar keratorderma (PPK, la sindrome di Vohwinkel), cheratite-ittiosi-sordità, e sindromi ittiosi sordità hystrix-like. ²⁶ GJB6 è stata anche associata con la sindrome di Clouston (hydrotic displasia ectodermica), che è autosomica dominante e può verificarsi con la sordità. ^27, 28

 

 

Connexin Funzione

Più di 20 proteine ​​connessina ampiamente espresse sono state identificate finora(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/). Attraverso la formazione di giunzioni, consentono la comunicazione tra cellule adiacenti e sono coinvolti in numerose funzioni cellulari tra cui la crescita cellulare, la differenziazione, la reazione a segnali, la sincronizzazione di attività in tessuti eccitabili, e omeostasi. ²⁹ I livelli di espressione differenti connexin isotipi sono interconnesse, come è stato dimostrato in un mouse connessina 32 knock-out, che ha avuto la riduzione simultanea di connessina 26 espressione in epatociti. ³⁰ connessine 26, 30, 31, 32, e 43 sono espressi nell'orecchio interno se soddisfano un importante ruolo nella udito normale.

Nella coclea, la endolinfa ricco di potassio, si mette in moto ondoso dalla vibrazione meccanica del suono.Questo devia microvilli sugli apici cellulari e sposta l'stereocilia-actina contenenti associato. Potassio fluisce poi nelle cellule cigliate e depolarizza la membrana risultante in un potenziale d'azione, che attiva il nervo acustico. Per mantenere il gradiente di potassio elettrochimica tra le cellule dei capelli e la endolinfa, però, gli ioni potassio devono essere riciclati dalle cellule dei capelli di nuovo al endolinfa. ³¹ Anche se la loro esatta funzione e il ruolo nella perdita di udito rimangono sconosciute allo stato attuale, è stato messo in avanti che giunzioni connexin, attraverso la comunicazione intercellulare, influenzano l'ambiente ionico delle cellule epiteliali cocleari e potassio ricircolo. ³² trova nella membrana cellulare, sei connessine dello stesso tipo o differenti tipi formare una connessone, che crea un poro nella membrana e canale di comunicazione intercellulare quando allineato con una seconda connessone in una cella adiacente ³³ (Figura 3). Riduzione di valore delle normali risultati di funzione dei canali ionici a morte delle cellule dei capelli e la sordità permanente. ^32, 34, 35 

Figura 3

Sei proteine ​​connessine (cxi) gruppo per formare un hemichannel nella membrana cellulare. Questo canale è chiamato connessone (CXO). Connexons possono essere fatte di sei connessine identici (omomerici) o di tipo diverso (eteromerico). Due connexons vicini, che creano un canale di comunicazione funzionale, possono essere identici (omotipica, come mostrato sotto A) o di diversa composizione (eterotipica, come mostrato sotto B).

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Gli studi sugli animali e in vitro di ricerca dei singoli connessine umani hanno illuminato le diverse, selettivi, e complessi compiti nei singoli tessuti. La molteplicità di funzioni cellulari è facilitata dalla espressione di una varietà di connessine in ogni tipo di cellula. Attraverso combinazione di diversi connessine come elementi costitutivi dei singoli connexons, e attraverso la formazione di diverse coppie di connessone, questi canali ionici dimostrano grande varietà nelle loro funzioni. D'altro canto, la struttura connessone può limitare alcune interazioni cellula-cellula per incompatibilità selettiva. ²⁹

Connessine Mutant espressi in coppie di Xenopus ovociti, con quantificazione dell'attività canale tra le due cellule mediante la tecnica del doppio morsetto di tensione hanno dimostrato una riduzione o completa mancanza di funzione connessone. Considerando che la perdita di funzione è il principale meccanismo patogenetico per mutazioni recessive connessine, mutazioni dominanti esercitano un effetto dominante negativo sulla proteina wild-type. L'inibizione negativamente dominante è molto probabilmente il risultato della interazione diretta di connessine normali e difettosi sulla membrana cellulare. ²² Non solo si verifica per effetto di un connexin difettoso su un intatto uno dello stesso tipo, ma può anche essere tra- dominante, come è stato dimostrato per la connessina 26 e 43, che può co-localizzare. ³⁶

Connessine 26 e 30 sono co-espressi nell'orecchio interno. Connessina 30 knock-out così come i modelli di topo in cui connessina 26 è stata selettivamente ablato nell'orecchio interno (un approccio scelto perché connessina 26 - / - mice non sono vitali) hanno grave ipoacusia, suggerendo che queste due connessine sono in grado di si completano a vicenda nella parte interna dell'orecchio. ³⁷ Una singola mutazione recessiva in ogni gene può anche portare a SNHL non sindromica attraverso un meccanismo apparentemente DIGENICA.Il deficit uditivo potrebbe essere dovuto ad un effetto di dosaggio, ma si può prevedere che la allele wild-type di ogni gene sarebbe in grado di compensare. Considerando che ci sono sei connessine in ogni connessone, tuttavia, è probabile che le proteine ​​anomale sono incorporati nella maggioranza dei connexons heteromeric e omomerici. Questo si traduce poi in connexons difettosi che non possono ricircolare efficace di potassio, sono privi di potenziale elettrico, e non riescono a fornire un ambiente in cui le cellule ciliate sopravvivere. Finora, tuttavia, la base funzionale dell'osservazione DIGENICA non è chiarita.

 

 

Altri geni

Diverse centinaia di geni sono coinvolti nella complessa biologia dell'udito. Piuttosto che alla lista tutti i geni completamente caratterizzati, la seguente sezione si propone di rivedere i geni diversi GJB2 e GJB6 coinvolti nella perdita di udito non sindromica per i quali le prove di laboratorio clinico è attualmente disponibile(http://www.genetests.org/servlet/access ) (Tabella 1).

Tabella 1geni coinvolti nella non sindromica perdita di udito, per il quale laboratorio clinico Test è attualmente disponibile (http://www.genetests.org/servlet/access)
Chrom.posizione	Locus / mutazione	Simbolo Gene	In lei.	Proteina	Funzione	Rif.
13q11-12	DFNB1 / A3	GJB2	AR / AD	Connexin 26	Gap giunzione	13
13q12		GJB6	AR / AD	Connexin 30	Gap giunzione	19
7q31	DFNB4	SLC26A4	AR	Pendrin	Trasportatore anionico	38 3940
14q12-13	DFNA9	COCH	ANNO DOMINI	Cochlin	Proteina della matrice extracellulare	41
Mitoch.	1555A> G	MTRNR1	Mito.		12SrRNA	42 4344
	7445A> G	MTTS1			tRNA Serina
	7472insC
	7511T> C altro
Xq21.1	DFN3	POU3F4	XL	Pou Classe dominio 3	Fattore di trascrizione	45
4p16.1	DFNA6 / 14/38	WFS1	ANNO DOMINI	Wolframin	Non è chiaro: ER proteina transmembrana	46 4748

Chrom, cromosomica; Inher, eredità.; Mitoch, mitocondriale.; Ref., Riferimenti.

 

 

SLC26A4 (DFNB4)

Le mutazioni in SLC26A4 sono associati con autosomica recessiva SNHL e con la sindrome di Pendred. ^38, 39Questa è una delle forme più comuni di sordità sindromica, ma ha riconosciuto sotto-probabile. Si è associato con una coclea dismorfico che contiene 1,5 invece di 2,5 giri (Mondini displasia) e con l'allargamento l'acquedotto vestibolare, che può essere esaminato da tomografia computerizzata. Il deficit uditivo è in genere grave e spesso stabile, anche se può essere progressiva. Il SLC26A4 gene codifica Pendrin, cloruro / trasportatore di ioduro. Ulteriori manifestazioni della sindrome di Pendred includono gozzo eutiroideo, che deriva dalla limitata capacità della tiroide di iodio durante la organify ormone tiroideo biosintesi, ma questa caratteristica non è né specifica né sensibile. Gozzo può essere un sintomo clinico di altri disturbi, e non è sempre presente nella sindrome di Pendred causa di penetranza incompleta. Anche quando espresso, spesso non si manifesta fino all'età adulta. Un test di laboratorio che può essere utile è il test di scarico perclorato, che valuta la organificazione di ioduro. Test molecolare è prezioso e fattibile in questo disturbo, come quattro ricorrenti mutazioni spiegano ~75% dei cromosomi colpiti. Le mutazioni possono tuttavia essere trovati in tutto il gene. ⁴⁰

 

 

COCH (DFNA9)

Il COCH gene codifica Cochlin, una proteina abbondantemente espressa nella matrice extracellulare dell'orecchio interno. La perdita dell'udito associati a difetti in questo gene è in genere autosomica dominante, non sindromica, post-linguale con un esordio in età adulta, e progressiva. Gli individui affetti hanno l'unico osso temporale scoperta istopatologica di deposizioni mucopolisaccaridi, che sembrano soffocare le fibre dendritiche. Sintomi vestibolari quali squilibrio possono essere presenti. Questa malattia ha somiglianze cliniche per la malattia di Meniere, ma, al contrario, mostra la perdita dell'udito ad alta frequenza. ⁴¹

 

 

Mitocondriale perdita dell'udito

SNHL è presente nel 42-70% dei soggetti con disturbi mitocondriali e può essere non sindromica o sindromica. Mutazioni del DNA mitocondriale sono state identificate in> 3% dei pazienti con SNHL. Questa cifra è destinata ad aumentare a causa di un previsto aumento dei test genetici e la consapevolezza. ⁴²mitocondriali le mutazioni di perdita dell'udito sono trasmesse esclusivamente attraverso la linea materna, e dimostrano completa o quasi completa omoplasmia, il che significa che la mutazione è presente in (quasi) tutto dei genomi mitocondriali all'interno di un individuo. ⁴³

Fino al 25% dei pazienti che ricevono aminoglicosidi esperienza SNHL, anche quando somministrato a livelli terapeutici e per un periodo di tempo breve. Il cinquanta per cento delle persone colpite portano i 12S ribosomiale RNA mutazione 1555A> G nel MTRNR1. SNHL potrebbe essere evitato in molti pazienti se l'analisi del mtDNA verrebbe eseguita di routine e un alto indice di sospetto erano presenti prima della somministrazione aminoglicosidi. ⁴² Questa mutazione è anche una causa indipendente di non sindromica, e generalmente più mite, la perdita dell'udito in molteplici etnie.

La mutazione 7445A> G nel gene che codifica la serina tRNA provoca perdita dell'udito, ma penetranza dipende sul aplotipo mitocondriale in singole popolazioni. Ciò ha portato ad ipotizzare che sia modificatori genetici accessori o fattori ambientali giocano un ruolo nell'espressione di perdita dell'udito. Alcune mutazioni, come un inserimento citosina in posizione 7472 nel gene tRNASer, sono associate a sordità neurosensoriale progressiva combinata con manifestazioni neurologiche. La mutazione 7511T> C in tRNASer non è associato con manifestazioni neurologiche, ma porta alla perdita progressiva dell'udito con l'età variabile di esordio. ⁴⁴più mutazioni sono state identificate in pazienti con SNHL non sindromica, ma questi sono ancora in corso di valutazione per patogenicità, ⁴³ (http : //dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/).

Mitocondriale SNHL può essere sindromica e può essere associata a mutazioni puntiformi (compresi quelli in tRNALys e tRNASer), delezioni, duplicazioni e (http://dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh/). Sindromi associate con perdita uditiva mitocondriale includono quelli causati dalla 3243A> G mutazione puntiforme nel MTTL1, il gene che codifica per la leucina tRNA. In questi casi, la perdita dell'udito esiste in concomitanza con la sindrome di Kearns-Sayre, encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica e episodi di simil-ictus (MELAS), diabete ereditarietà materna e la sordità, o oftalmoplegia esterna progressiva cronica.

La patogenesi della perdita uditiva mitocondriale è dovuta all'elevata adenosina trifosfato (ATP) requisito nelle cellule ciliate cocleari. Una riduzione di ATP disponibile, causata da una disfunzione della fosforilazione ossidativa mitocondriale causa di mutazioni, provoca disturbi del gradiente ionico nell'orecchio interno. Così, mutazioni mitocondriali possono contribuire alla perdita progressiva dell'udito di invecchiamento, presbiacusia. ⁴²

 

 

POU3F4 (DFN3)

POU3F4 codifica per un fattore di trascrizione (POE è l'abbreviazione di Pit, ottobre, e il DNA Unc domini di legame). ⁴⁵ mutazioni sono state trovate disperse attraverso il gene, con il clustering nei domini POU. Sono causale nella X-linked, non sindromica, progressiva e profonda ipoacusia neurosensoriale (DFN3), che possono dare prova di una componente conduttivo a causa della fissazione staffa. I staffa è un osso a forma di staffa nell'orecchio medio. POU3F4 correlate perdita dell'udito è un altro disturbo per il quale l'imaging studi di TC possono essere utili, come un allargamento del canale acustico interno, e una dilatazione al confine tra la acustico interno canale e l'orecchio interno può essere visto. Come risultato, la pressione è aumentata e perilinfatica perilinfa dall'orecchio interno può trasmettere durante la rimozione chirurgica della staffa.

 

 

WFS1 (DFNA6, DFNA14, DFNA38)

WFS1 è stato descritto nel 1998 da Strom ed altri ⁴⁶ e più di 90 sono state identificate mutazioni nel WFS1gene da allora. WFS1 codifica l'wolframin glicoproteina ed è associata con autosomica recessiva sindrome di Wolfram in presenza di mutazioni inattivanti. Esso è legato anche a un aumento della suscettibilità al suicidio e malattia mentale, così come il diabete. Non mutazioni inattivanti, con un effetto dominante negativo presunto, sono una causa comune di autosomica dominante SNHL bassa frequenza (DFNA6 / 14/38). ⁴⁷ La maggior parte di queste mutazioni si trovano nel dominio della proteina carbossi-terminale. La perdita dell'udito mostra tipicamente esordio nell'infanzia ed è progressiva, ma non si avanza alla sordità profonda. La maggior parte dei pazienti non hanno alcuna significativa compromissione dell'udito nelle frequenze importanti per il discorso. Così, la maggior parte non richiedono apparecchi acustici. ⁴⁸

 

 

Universale Newborn Hearing Screening

In passato, un approccio di screening con l'inserimento di soli bambini ad alto rischio non è riuscito a identificare almeno il 50% dei bambini con perdita di udito, e molti neonati senza fattori di rischio è rimasta non diagnosticata solo dopo 18 mesi di età. Se la diagnosi e l'intervento si svolgono prima dei 6 mesi di età, tuttavia, un livello quasi adeguato all'età delle competenze linguistiche può essere realizzato. Nel 2000, il Comitato misto per l'Audizione Infant ha riconosciuto universale Newborn Hearing Screening (UNHS). ⁴⁹ Lo scopo è quello di fornire lo screening a tutti i neonati sentire prima dell'età di 1 mese, con la conferma della perdita di udito nei bambini che non superano il primo , o una proiezione successiva, attraverso una valutazione audiologica dall'età di 3 mesi. Trattamento completo può quindi essere iniziata prima dell'età di 6 mesi. ⁶ La maggior parte dei bambini identificati attraverso questo programma hanno genitori con udito normale.

La perdita dell'udito può essere identificato da diversi metodi complementari diversi. Seguendo le linee guida dal National Institutes of Health, tutti gli stati degli USA hanno adottato UNHS, ma algoritmi e di collaudo di variare. I due metodi principali utilizzati per il controllo neonatale sono emissioni otoacustiche e uditivi del tronco encefalico risposta automatica. ²

Una limitazione di UNHS è che non tutti i casi di perdita dell'udito dell'infanzia verranno rilevati. Lo screening neonatale dell'udito potrebbe non riuscire a identificare i bambini con perdita progressiva dell'udito, che rappresenta circa il 15% dei bambini in età prescolare con SNHL. ¹¹ La progressione è stata anche descritta nella perdita dell'udito prelinguale solitamente stabile associata a mutazioni GJB2. In due bambini con mutazioni omozigote 35delG, la perdita dell'udito sembra essere stata prelinguale ma non congenito. Entrambi i bambini superato test dell'udito neonato di risposta uditivi del tronco encefalico e di un campo audiogramma gratuito, rispettivamente. Ciò implica che un bambino può passare i UNHS ma potrebbe ancora diventare gravemente colpiti primi anni di vita. ⁵⁰

Il test UNHS è solo il primo passo di un programma di successo e conveniente. L'obiettivo principale è la diagnosi precoce e la gestione, lo sviluppo del linguaggio normale, e il successo a lungo termine dopo l'intervento. Gestione dei dati e il monitoraggio dei bambini per il follow-up sono attualmente in fase di sviluppo. Finora, tuttavia, non vi è alcun protocollo universale per la gestione medica dei bambini non udenti.

 

 

La valutazione medica di perdita dell'udito

La valutazione medica deve iniziare non appena la perdita dell'udito è sospettato di un prenatale, medico, e la storia completa della famiglia. I fattori di rischio quali bassi punteggi di Apgar, basso peso alla nascita, sofferenza respiratoria, ventilazione meccanica, l'ammissione in terapia intensiva neonatale, iperbilirubinemia, displasia retrolental, anomalie cranio-facciali e anomalie cromosomiche dovrebbero essere valutate in questo momento. ⁶

L'esame clinico e genetico sono necessari per escludere le caratteristiche spesso sottili compatibili con una eziologia infettiva sindromico o congenite. Inoltre, un esame oftalmologico devono essere effettuati esclusivamente a causa anomalie oculari sono presenti in più della metà dei bambini con grave di sordità profonda. ⁵¹ Ogni paziente con perdita di udito inspiegabile dovrebbe anche avere una ecografia renale e neuro-imaging dell'osso temporale. Studi di imaging possono includere risoluzione elevata TAC per valutare la presenza di una malformazione Mondini, o una risonanza magnetica per visualizzare il nervo acustico, escludere aplasia, e di escludere infettiva distruzione dell'orecchio interno. Una risonanza magnetica è particolarmente importante prima di un intervento chirurgico di impianto cocleare.

Gli esami di laboratorio deve essere personalizzata e diretta verso il sospetto diagnostico. I test possono includere un anticorpo test IgM nei primi anni di vita per valutare la possibilità di infezione intrauterina, test per emoglobinopatie come questi possono essere associati a SNHL, analisi delle urine e test di funzionalità renale nei bambini con possibile sindrome di Alport, test della tiroide di governare fuori una carenza, TSH e un test di scarica perclorato in sospetta sindrome Pendred, e una valutazione di disturbi metabolici come le malattie da accumulo lisosomiale. ¹¹ un ECG per valutare l'intervallo QT devono essere effettuate se Jervell e Lange-Nielsen o sindrome di Romano-Ward sono sospetto. Qualsiasi valutazione della perdita di udito richiede un approccio multidisciplinare, che dovrebbe includere la consulenza e il supporto per i genitori. Un recente sondaggio ha rivelato che l'identificazione della causa della perdita dell'udito è la priorità più alta di genitori che imparano che il loro bambino è non udenti. ⁶

 

 

Test genetici

GJB2 (connessina 26) L'analisi dovrebbe essere il primo passo nella analisi di mutazione per non sindromica sordità neurosensoriale, in quanto è la causa più comune nella sua categoria. I campioni utilizzati per le prove possono includere sangue e nei tessuti periferici, ma anche i campioni meno invasive come le cellule buccali ottenute con un tampone, o parte delle macchie di sangue raccolti per lo screening neonatale. Entrambe le modalità di raccolta di DNA ad alleviare l'obbligo di eseguire la venipuntura su bambini molto piccoli. GJB2mutazioni possono essere identificati con una varietà di test allele-specifici, tra cui PCR seguiti da restrizione digestione, PCR con allele-specifico ibridazione, primer extension, o in tempo reale PCR. Tali metodi sono rapidi, economico e altamente sensibile e specifico ma limitando perché il numero di mutazioni puntiformi indagato è tipicamente bassa. Come osservato in numerose altre condizioni, origine etnica svolge un ruolo importante nella prevalenza e frequenze di mutazioni come illustrato dalle mutazioni più comunemente osservati negli ebrei Ashkenazi (167delT), asiatici (235delC) e caucasici (35delG). La mutazione 35delG è nettamente raro negli afro-americani, ma la prevalenza di SNHL non lo è. Molto probabilmente, altri GJB2 alleli quali R143W giocano un ruolo. Questa mutazione è stata rilevata nella maggior parte dei soggetti dello studio non udenti in Ghana. ⁵² Così, origine etnica dovrebbe essere un fattore nel decidere quale tipo di test è la più appropriata per un paziente.

Metodi di scansione Mutazione quali DGGE, TTGE, SSCP, DHPLC e hanno bisogno di essere completamente ottimizzato per creare risultati riproducibili. A seconda della tecnica, condizioni, e livello di ottimizzazione, alcuni di questi metodi sono uno schermo generale mutazione con cui alcune mutazioni possono perdere. Il sequenziamento è il metodo più completo e definitivo, come quasi tutte le mutazioni puntiformi, nonché piccole delezioni e inserzioni possono essere rilevati. Le dimensioni relativamente ridotte della GJB2 gene rende adatto per questo approccio. Quasi tutte le mutazioni sono stati rilevati nella regione codificante, che è interamente comprendeva dalla seconda esone. Tuttavia, poiché la maggior parte dei laboratori si concentrano solo su questo settore, non è completamente risolto se l'inclusione dell'esone uno sarebbe vantaggioso. ⁵² Inconvenienti di sequenziamento del DNA diretta sono l'incapacità di rilevare delezioni di interi esoni o geni e l'interpretazione alta intensità di lavoro, anche se la sequenza software confronto facilita questo compito. Analisi di sequenza in presenza di una mutazione frame-shift può essere difficile perché altre mutazioni sottostanti possono essere presenti. Se viene rilevata una mutazione frame-shift, primers dovrebbero essere utilizzate per interrogare la sequenza in entrambe le direzioni. ⁵³ Grandi delezioni e inserzioni possono essere studiate con un lungo approccio PCR, accoppiato con l'analisi a base di gel per il dimensionamento.

Il GJB6 eliminazione dovrebbe essere esaminato in una seconda fase in individui in cui nessuno, o solo un singolo, GJB2 stata rilevata mutazione. ⁵⁴ Ciò può, per esempio, essere ottenuto mediante l'uso di primer che fiancheggiano il grande delezione, in quanto questo è un ricorrente cancellazione con gli stessi punti di interruzione. Solo individui con delezione dimostrerebbero presenza del prodotto, mentre un prodotto di controllo esterno della soppressione potrebbe essere utilizzato per la verifica di amplificazione. ²³ L'GJB2 e sei prodotti possono essere anche mirata simultaneamente da una PCR multiplex per valutare la presenza di eliminazione dal gel di agarosio elettroforesi, seguita da sequenziamento del DNA diretto della griglia di lettura aperta nel GJB2 gene. ⁵³

Oltre a UNHS e un controllo medico generale, potenti argomenti possono essere fatte per i test genetici in pazienti con perdita di udito. 1) Nella maggior parte degli individui con ipoacusia genetica, una eziologia non è possibile altra via, perché gli studi di imaging sono negativi, caratteristiche extra-uditiva non sono evidenti, e il fenotipo perdita di udito non consente la categorizzazione. La notevole e continuo progresso nella nostra comprensione della patologia molecolare di ipoacusia, al contrario, consente sempre l'individuazione di un difetto genetico specifico. 2) Poiché l'analisi molecolare è essenzialmente non-invasive, sedazione o anestesia generale di neonati e bambini possono essere evitabili e la necessità di una più ampia, e costoso, le prove possono essere ridotti. 3) L'analisi molecolare può risultare in una diagnosi accurata e precoce, che facilita lo sviluppo cognitivo ottimale. 4) L'analisi molecolare può essere utile per la diagnosi di sordità sindromica prima funzionalità aggiuntive emergere (ad esempio, nella sindrome di Pendred o Jervell e Lange-Nielsen sindrome), e in grado di distinguere gli individui con mutazioni mitocondriali che sono a rischio per la perdita dell'udito iatrogena se trattati con aminoglicosidi. I rapporti pubblicati sono, in generale, esclusi i casi con evidenti fattori di rischio ambientali o sindromiche pazienti di perdita dell'udito da GJB2 analisi. Dal momento che molti individui con questi fattori di rischio e la perdita dell'udito hanno dimostrato di portare GJB2mutazioni dopo tutto, però, i test genetici può essere opportuno in questi casi. 5) GJB2 varianti possono influenzare l'espressione di perdita dell'udito sindromica, ambientale, progressivo, e all'età. Perché GJB2vettori hanno ridotto la funzione delle cellule dei capelli, le mutazioni eterozigoti possono contribuire a manifestazioni più gravi o precedenti. ^52, 55 6) Altri benefici includono la conoscenza associata del modello di eredità e di consulenza genetica più accurata.

Come saranno disponibili ulteriori dati, correlazioni genotipo-fenotipo possono essere fatte e il significato clinico delle singole mutazioni, o loro combinazioni, può essere valutata più affidabile. La domanda per i test molecolari è già in aumento con la scoperta dei difetti molecolari alla base varie perdita dell'udito. Lo spettro di test molecolari disponibili clinicamente o su una base di ricerca è in crescita e può essere seguito sul sito web GeneTests (http://www.genetests.org/servlet/access). E c'è da aspettarsi che i test genetici diventerà parte integrante di ascoltare le valutazioni di perdita a tutte le età, e che UNHS saranno accoppiati con le linee guida per il follow-up. Anche se una mutazione non può essere identificato al momento, ri-contattare e test genetici di follow-up può essere giustificata quando vengono sviluppati saggi molecolari supplementari.

Risultati diagnostici molecolari dovrebbero sempre essere interpretati con cautela, in quanto la nostra conoscenza delle basi molecolari di perdita dell'udito è ancora in evoluzione. Questo pone una sfida per gli operatori sanitari, come pochi sono specializzati in questo settore. Una errata percezione comune è che una mutazione screen negativo esclude la sordità genetica. I nostri rapporti e interpretazioni deve essere personalizzata, dettagliate, e riflettono incertezze attuali conoscenze al momento opportuno. Patogenicità non è ancora stato determinato per tutte le mutazioni descritte (vedi la homepage connessina-sordità per i dati connessina attuali, http://www.crg.es/deafness/) e nuove mutazioni sono scoperti da approcci globali come il sequenziamento del gene. In tali casi, la patogenicità può dedurre dalla conservazione amminoacidica tra le specie, luogo della mutazione ad un residuo corrispondente a mutazioni patogene in geni correlati, impatto di una mutazione in carica e la polarità, coesistenza con altre mutazioni nello stesso gene o in un altro, tipo di perdita dell'udito identificato, studi familiari, e l'assenza della nuova mutazione in un grande gruppo di soggetti di controllo con lo stesso sfondo etnico. Anche così, la patogenicità può essere risolto solo con espressione e studi funzionali. ⁵³ Cautela deve essere praticata anche in termini di eredità, come autosomica dominante e perdita di udito recessivo può essere causata da mutazioni nello stesso gene. Correlazioni genotipo-fenotipo stanno solo ora emergendo e sono oggetto di studio su scala più ampia per determinare l'effetto di composti set mutazione eterozigoti. Anche con mutazioni ben noti, come la mutazione 35delG nel GJB2 gene, tuttavia, la variabilità intra-familiare da lieve a sordità profonda può essere osservato e la prognosi accurata non è attualmente possibile. Ci possono essere mutazioni missense specifiche che esercitano un'influenza nello stato eterozigote. Mutazioni eterozigoti possono anche influenzare la suscettibilità alla presbiacusia o menomazione dell'udito causata dal rumore attraverso un effetto semi-dominante. ²⁰

 

 

Considerazioni etiche

I test genetici per la perdita di udito e la sordità non sono collettivamente percepito come vantaggiosa.Soprattutto nella comunità dei non udenti in generale, la sordità è né considerato negativo, né limitando.Questa comunità ha una propria cultura linguistica (linguaggio dei segni), i valori e l'identità di cui la sordità è parte integrante. Non è percepita come una condizione medica. Di conseguenza, i progressi nella ricerca di perdita dell'udito e test genetici potrebbero essere percepite come dannose. Servizi genetici possono essere considerati, tuttavia, perché alcuni individui preferiscono avere bambini sordi. Servizi di consulenza genetica per le famiglie con sordità possono essere solo efficace e appropriato se si prendono i valori sociali della comunità dei non udenti in considerazione. ⁵⁶

Per sentire i genitori, d'altra parte, avere un figlio non udente o sordo solleva tipicamente molte domande e preoccupazioni per il futuro. La possibilità di determinare l'eziologia della perdita uditiva del loro bambino attraverso metodi non invasivi, la prospettiva di un trattamento mirato e cura completa primi anni di vita, insieme con una comprensione della modalità di trasmissione e del caso di recidiva, sono generalmente accolti e portare ad una maggiore l'accettazione nella comunità udienza. Non a caso, la diagnosi prenatale sarebbe considerato ascoltando individui più di due volte più spesso di quanto da persone sorde (49% contro il 21%), con l'audizione con problemi di caduta tra (39%). All'interno di tutti questi gruppi, l'interruzione della gravidanza sarebbe considerato solo da una piccola minoranza. ⁵⁷

Atteggiamenti generali del più ampio dell'udienza, sordo, e la comunità con problemi di udito verso i test genetici sono stati recentemente esaminati in collaborazione con l'applicazione generalizzata dello screening uditivo neonatale. Ottantacinque percentuale di udito, e il 62% dei sordi o con problemi di udito individui consentirebbe analisi genetica per il loro bambino, che punta ad aumentare l'accettazione dei test genetici per la perdita dell'udito. ⁵⁸

 

 

Trattamento

La sordità è il solo difetto sensoriale che può essere trattata con successo anche se sordità è completo. Un recente studio impianto cocleare in bambini di 8 a 9 anni di età che hanno ricevuto i loro impianti, prima dei cinque anni, ha dimostrato che tutti i bambini hanno beneficiato di impianto cocleare nei settori della produzione del linguaggio, la percezione del parlato e la lingua. C'era una differenza positiva significativa nella performance cognitiva e la lettura nei bambini con identificati GJB2 mutazioni che causano un insulto isolato alla coclea senza danni al nervo VIII o il sistema uditivo centrale. Anche se la perdita di udito in altri bambini può essere non sindromica e isolato in apparenza, le eziologie sottostanti sono suscettibili di includere asintomatica citomegalovirus congenito (CMV) e la meningite non diagnosticata. Così, questi bambini rischiano di affrontare SNHL con lievi minorazioni aggiuntive a causa di effetti centrali. ⁵⁹

Chirurgia impianto cocleare è stata eseguita anche in pazienti con MELAS, ereditarietà materna diabete e sordità, sindrome di Kearns-Sayre, e oftalmoplegia esterna progressiva cronica. Anche se una varietà di mutazioni può causare la perdita dell'udito mitocondriale e, anche se la gravità variabile così come progressione dopo l'esordio iniziale sono caratteristiche, la chirurgia impianto cocleare è stato molto utile.Questo suggerisce fortemente che i cambiamenti patologici derivanti dalle mutazioni del mtDNA colpiscono soprattutto la coclea. ⁴²

 

 

Conclusioni

Il campo di perdita dell'udito e della sordità ha fatto grandi passi avanti nei settori della ricerca, screening neonatale, diagnosi molecolare e trattamento. La perdita dell'udito è ora identificato presto in tutti i 50 stati, e dei primi risultati di conferma della possibilità di utilizzo più inclusivo del linguaggio e della parola. Attraverso un maggiore indice di sospetto, cause sindromiche possono essere diagnosticati o esclusi con una attenta valutazione, e la base molecolare della sordità può essere determinato in modo più affidabile che mai. Nei casi di SNHL non sindromica, GJB2 analisi della mutazione deve sempre essere offerto, preferibilmente in combinazione graduale con GJB6 test. Eredità e test mitocondriale devono essere considerati in ogni famiglia con più persone affette, tranne quando la perdita di udito è stato chiaramente trasmessa attraverso un maschio. Quando più saggi diventano disponibili, test molecolari potrebbe diventare il primo passo verso la determinazione causale durante il test più invasivi potrebbe essere evitato. Una volta stabilita la causa, il trattamento come ad esempio l'impianto cocleare può migliorare notevolmente la comunicazione e la qualità della vita di molti pazienti. Allo stesso tempo, ogni scoperta nella biologia del sistema uditivo ci porta un passo più vicini a trasformare il silenzio al suono.

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