Ipoacusia su Base Autoimmune dell'Orecchio Interno  [Malattia Autoimmune Dell'orecchio Interno (AIED) AIEDs ]

Parole chiave : Sordità neurosensoriale, Malattia autoimmune, Autoimmunità, Malattia di sistema, Immunopatologia, Corticosteroidi, Orecchio interno

RIASSUNTO

La sordità autoimmune è un'entità clinica confermata da argomenti sperimentali e clinici che chiamano in causa un supporto immunologico nell'orecchio interno ed è osservata in tre tipi di situazioni: associata a una patologia nota per avere un sostegno immunologico quasi certo o associata a una malattia disimmunitaria o autoimmune e di cui l'orecchio non è che un bersaglio tra altri organi attraverso meccanismi non specifici dell'orecchio interno o totalmente isolata o associata a una malattia autoimmune specifica di organo, ma con evoluzione indipendente. La sordità è neurosensoriale, in genere rapidamente progressiva e invalidante, bilaterale nell'80% dei casi e spesso associata a disturbi vestibolari. In assenza di una prova formale della natura autoimmune della sordità, in particolare in assenza di test di laboratorio di certezza, la sua prevalenza è mal valutata e la diagnosi è di esclusione. Tuttavia, fra i test di immunità umorale, il Western blot sembra il più interessante, in quanto permette di sospettare il possibile ruolo della proteina di shock termico (HSP-70) nel meccanismo della reazione immunologica. Il trattamento, empirico e mal codificato, si basa sulla terapia corticosteroidea, che è un argomento diagnostico di conferma in caso di regressione dei sintomi. Il ruolo dei trattamenti immunosoppressivi, talvolta proposti in caso di corticoresistenza, resta molto discusso. La somministrazione farmacologica locale, come l'iniezione endotimpanica, suscita numerose speranze nel trattamento della sordità autoimmune, ma la sua efficacia resta da dimostrare. In caso di evoluzione verso una sordità profonda bilaterale, l'impianto cocleare permette di sperare in una riabilitazione uditiva paragonabile alle altre cause di sordità.

Malattia autoimmune dell'orecchio interno (AIED)

§     Prospettiva storica:

§     Che cosa è la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

§     Quant’è comune la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

§             Fisiopatologia dell'autoimmunità.

§     Quali sono le cause della malattia autoimmune dell'orecchio interno?

§     Come è la malattia autoimmune dell'orecchio interno diagnosticata?

§     Come è la malattia autoimmune dell'orecchio interno trattati?

§     Studi di ricerca sulle malattie autoimmuni dell'orecchio interno

§     Riferimenti

Prospettiva storica:

Già nel 1958, Lehnhardt ha ipotizzato che i casi di sordità bilaterale recidivante erano dovuti a anticorpi anticocleari.

Nel 1979, McCabe ha riportato una serie di 18 pazienti che  rappresentatavano   casi di perdita dell'udito rapidamente progressiva bilaterale perdita dell'udito neurosensoriale (SNHL SensoriNeural Hearing Loss) autoimmune mediata. Il caso che ha descritto in dettaglio era quella di un uomo di 25 anni con perdita improvvisa in un orecchio e progressiva perdita nell'altro, così come una paralisi facciale unilaterale. Trattato con Decadron e Cytoxan (un soppressore di immunità cellulare), la perdita dell’ udito  e la paralisi facciale sono migliorate. Dei 18 pazienti, 5 hanno avuto paralisi facciale e un certo numero aveva lesioni granulomatose vasculitiche distruttive. Il segno distintivo di questa condizione diagnosticata clinicamente è la presenza di una rapida progressione, spesso fluttuante, SNHL bilaterale per un periodo di settimane o mesi. La progressione di perdita dell'udito è troppo rapido per essere diagnostico per presbiacusia e troppo lenta per concludere una diagnosi di SNHL improvvisa. Possono essere presenti Sintomi Vestibolari, come vero Vertigini, Squilibrio generalizzato, e Atassia, E 'possibile che molti dei pazienti descritti da McCabe aveva PAN o di altre malattie autoimmuni e non solo organo AIED.

McCabe ha osservato che la perdita dell'udito autoimmune era tipicamente bilaterale. Tra le entità cliniche che elencati nella diagnosi differenziale di fluttuanti o perdita di udito rapidamente progressiva sono molti che ora sono considerati correlati ad autoimmunità in un numero significativo di pazienti, come la Meniere cocleare e la sordità improvvisa neurosensoriale.

'Idrope post-traumatici "- di come la sindrome di Meniere che si verifica qualche tempo dopo un trauma cranico - è ormai considerato da molti come una condizione autoimmune simile a oftalmia simpatica (bilaterale panuveite granulomatosa nell'occhio controlaterale dopo penetrante infortunio che coinvolge il uvea del altro occhio). Allo stesso modo, i pazienti che soffrono di perdita progressiva o fluttuanti in una o entrambe le orecchie dopo chirurgia dell'orecchio interno presumibilmente fanno a causa della sensibilizzazione immune dal trauma chirurgico o osso temporale

Che cosa è la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

La sordità autoimmune [Malattie autoimmuni dell'orecchio interno (AIED)] è una sindrome caratterizzata da perdita progressiva dell'udito e / o vertigini che è causata da anticorpi o cellule immunitarie che attaccano l'orecchio interno. E’ un'entità clinica confermata da argomenti sperimentali e clinici che chiamano in causa un supporto immunologico nell'orecchio interno ed è osservata in tre tipi di situazioni: associata a una patologia nota per avere un sostegno immunologico quasi certo o associata a una malattia disimmunitaria o autoimmune e di cui l'orecchio non è che un bersaglio tra altri organi attraverso meccanismi non specifici dell'orecchio interno o totalmente isolata o associata a una malattia autoimmune specifica di organo, ma con evoluzione indipendente. Nella maggior parte dei casi, vi è la riduzione dell'udito accompagnata da tinnito (ronzio, sibilo, ruggente), che si verifica nel corso di pochi mesi. Le varianti sono attacchi bilaterali di perdita dell'udito e acufeni che somigliano malattia di Meniere , e gli attacchi di vertigini accompagnati da esami del sangue anomali per gli anticorpi. Circa il 50% dei pazienti con AIED hanno sintomi legati all’organo dell’equilibrio  (vertigini o instabilità).

Il sistema immunitario è complesso e ci sono diversi modi che può danneggiare l'orecchio interno. Sia allergie e malattie tradizionali autoimmuni come la spondilite anchilosante, lupus eritematoso sistemico (LES), la sindrome di Sjogren (sindrome dell'occhio secco), la malattia di Cogan , colite ulcerosa, la granulomatosi di Wegener, artrite reumatoide, sclerodermia, artrite psoriasica (Srikumar et al 2004) può provocare o essere associato con l’AIED. Un'altra malattia multisistemica, Bechet di, ha spesso problemi audiovestibulari. Allergia è tradizionalmente sospettato di essere legati all'alimentazione, ma non vi è attualmente alcun accordo circa l'importanza di allergia alimentare.

L’AIED è rara, probabilmente rappresenta meno dell'1% di tutti i casi di ipoacusia o vertigini (Bovo et al 2009). L'esatta incidenza è controversa.

È importante riuscire a porre una diagnosi positiva, in quanto si tratta di una delle rare forme di sordità neurosensoriale potenzialmente reversibili dopo un trattamento medico a base di corticosteroidi.

Punto importante

Definizioni delle ipoacusie neurosensoriali

Sordità autoimmune

•  Il più delle volte, sordità neurosensoriale rapidamente progressiva

•  Sordità bilaterale e asimmetrica

•  Segni vestibolari associati (frequenti, fino nel 50% dei casi)

•  Leggera prevalenza della donna di età media

•  Malattia autoimmune sistemica associata in meno del 30% dei casi

Sordità neurosensoriale rapidamente progressiva

•  Perdita di più di 30 dB su tre frequenze adiacenti che compare in un periodo di alcune settimane o di qualche mese

Sordità improvvisa

•  Perdita di più di 30 dB su tre frequenze adiacenti che compare in un periodo di meno di 3 giorni

•  Causa per definizione ignota

Sordità brutale

•  Causa per definizione conosciuta

Fisiopatologia

La malattia autoimmune dell'orecchio interno termine (AIED) implica un attacco diretto del sistema immunitario su un antigene endogena dell’orecchio interno. La maggior parte delle prove che collegano il sistema immunitario alla coclea sono indirette; Pertanto, la malattia dell'orecchio interno immuno-mediata può essere un termine preferito. AIED è una diagnosi clinica basata sul corso clinico della malattia, sui risultati dei test immunitari, e sulle risposte al trattamento. Il più importante risultato è il miglioramento diagnostico dell’ udito osservato con una prova di immunosoppressori.

I criteri specifici per sordità neurosensoriale idiopatica progressiva bilaterale (IPBSNHL) includono una SNHL bilaterale di almeno 30 dB a qualsiasi frequenza  progressiva in almeno un orecchio, definita come un cambiamento di soglia che è maggiore di 15 dB a qualsiasi frequenza o 10 dB a 2 o più frequenze consecutivi o un cambiamento significativo nel punteggio di discriminazione vocale. Questa definizione esclude pazienti con SNHL improvvisa che si verificano in meno di 24 ore, che più probabilmente è dovuto a una  eziologia virale microvascolare.

Un certo sottogruppo di pazienti con presunta malattia di Ménière (idrope endolinfatica idiopatica) in realtà potrebbe avere la sindrome di Ménière, in cui la fisiopatologia sottostante è immune mediata. In genere, la malattia di Ménière è inizialmente diagnosticata in questi pazienti; tuttavia, più tardi si sviluppa una perdita fluttuante uditiva nell'orecchio controlaterale. Questo cambiamento può richiedere un workup per AIED. Hughes et al trovato che circa la metà dei loro pazienti con AIED hanno manifestazioni della sindrome di Ménière autoimmune. [Hughes et al.,1983; Huang NC, Sataloff RT. 2011]

Quant’è comune la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

L’AIED è rara, probabilmente rappresenta meno dell'1% di tutti i casi di ipoacusia o vertigini. L'esatta incidenza è controversa. Circa il 16% delle persone con bilaterale malattia di Meniere , e il 6% delle persone con malattia di Meniere di ogni varietà può essere dovuto a disfunzioni immunitarie.

Sesso

E’ stato suggerito che  questa condizione può essere più comune nei pazienti di sesso femminile che possono o non possono avere malattia autoimmune sistemica concomitante rispetto ai pazienti di sesso maschile.

Eta’

Nella maggior parte dei pazienti, l'insorgenza dei sintomi si verifica iniziale all'età di 20-50 anni. Questi tipi di ipoacusia sono  poco frequenti nei pazienti pediatrici . [Huang NC, Sataloff RT. 2011]

Quali sono le cause della malattia autoimmune dell'orecchio interno?

La causa di AIED Generalmente si ritiene essere correlato al anticorpi o cellule immunitarie che causano danni all'orecchio interno. Ci sono diverse teorie su come questi potrebbero sorgere, analogamente ad altre malattie autoimmuni:

La comparsa di malattie autoimmuni è dovuta a due tipi di fattori principali: fattori genetici e fattori ambientali.

Terreno genetico

Una predisposizione genetica è attestata dall'esistenza di casi familiari di malattia autoimmune, dall'associazione di aplotipi human leucocyte antigen (HLA) particolari che conferiscono una suscettibilità elevata alla malattia (gene di suscettibilità), di geni della frazione del complemento o di citochine e da una maggiore prevalenza delle malattie autoimmuni in gemelli monozigoti. aspetti controllati geneticamente del sistema immunitario possono aumentare o altrimenti essere associata ad una maggiore suscettibilità ai disturbi dell'udito comuni, come la malattia di Meniere. Una revisione sistematica della letteratura 1861-2011 ha concluso che fino a un terzo dei casi la malattia di Meniere può essere legato a cause immunologiche basate su dati clinici e risposta positiva agli steroidi. I fattori genetici possono anche avere un effetto positivo sulla dell'udito (Greco et al 2012). Gazquez e colleghi riferito che i pazienti con malattia di Meniere con la variante allelica MICA * 4, un complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), ha avuto una progressione più lenta di perdita dell'udito rispetto a quelli con una diversa MHC. In casi confermati di improvvisa perdita dell'udito autoimmune legata, la più importante proteina dell'orecchio interno, Cochlin, in grado di produrre la risposta delle cellule T, ed è stato implicato come l'antigene responsabile per l'infiammazione e danni all'orecchio interno (Baek et al 2006). Questi dati suggeriscono che più della malattia di Meniere e altre sindromi progressisti può essere causata da disfunzione del sistema immunitario che è attualmente generalmente si pensa.

Cross-reazioni: Anticorpi o T-cellule canaglia causano danni accidentali dell'orecchio interno perché le quote orecchio antigeni comuni con una sostanza potenzialmente dannosa, virus o batteri che il corpo sta combattendo off. Questa è attualmente la teoria favorita di AIED. CTL2 è stato recentemente riportato che un antigene bersaglio in AIED (Kommareddi et al 2009).

Intolleranza: L'orecchio, come l'occhio, può essere solo un luogo privilegiato parzialmente immune.Ciò significa che il corpo non può conoscere tutti gli antigeni dell'orecchio interno, e quando vengono rilasciati (forse dopo un intervento chirurgico o un'infezione), il corpo può erroneamente un attacco su l'antigene "straniera". Nell'occhio, vi è una sindrome chiamata oftalmia simpatetica, in cui a seguito di una ferita penetrante di un occhio, l'altro occhio può andare ciechi. Questa teoria non è attualmente favorevole per l'orecchio.

Fattori ambientali

Si tratta dei fattori esogeni come certi agenti infettivi, virali (p. es., Epstein-Barr virus [EBV] e lupus, CMV e sindrome di Guillain-Barré) e batterici (coxsackie B4 e diabete insulinodipendente), gli agenti tossici (p. es., sclerodermia e cloruro di vinile) e i farmaci (p. es., lupus indotto e procainamide). È stata osservata una relazione inversamente proporzionale tra la frequenza delle malattie autoimmuni e la prevalenza dei contagi infettivi. Questi agenti possono imitare degli antigeni self (mimetismo molecolare) o modificare la risposta immunitaria del soggetto. Sono anche ipotizzati dei fattori psicologici.

Presentazione clinica

I fattori endocrini, l'età e la risposta ai trattamenti immunosoppressivi formano un terreno evocatore. In effetti, davanti all'assenza di una prova formale della natura autoimmune della sordità, il medico si trova, il più delle volte, di fronte al dilemma dell'ipotesi diagnostica su un insieme di elementi, eventualmente rafforzato a posteriori dalla reversibilità della sordità dopo il trattamento con corticosteroidi (trattamento di prova). La prevalenza delle malattie autoimmuni è più importante nella donna in periodo di attività genitale. Gli androgeni hanno un ruolo protettivo e gli estrogeni un ruolo aggravante. Le malattie autoimmuni interessano preferenzialmente dei soggetti giovani, con la comparsa della malattia secondo la sindrome in causa nel secondo, nel terzo o nel quarto decennio.

• Perdita uditiva: Il segno distintivo della malattia dell'orecchio interno immuno-mediata è una sordità neurosensoriale (SNHL), che di solito è bilaterale e si verifica rapidamente nel corso di settimane o mesi.

• Fluttuazione: la perdita neurosensoriale può variare e stabilizzarsi a un certo livello, oppure può progredire senza fluttuazione.

• Lateralità: l’ipoacusia bilaterale si verifica nella maggior parte dei pazienti (79%). Di tanto in tanto, solo un orecchio è coinvolto inizialmente, con successiva perdita dell'udito nell'orecchio controlaterale . In casi bilaterali, le soglie audiometriche possono essere simmetriche o asimmetriche.

• Punteggio di discriminazione vocale: Spesso i punteggi di discriminazione vocale sono poveri nelle malattie dell'orecchio interno immuno-mediate. Pertanto, nei casi di malattia unilaterale o bilaterale-asimmetrica, bisogna includere la diagnostica per immagini e gli studi sierologici nel workup per escludere malattie retrococleare e la lue, malattia dell'orecchio interno.

• Sintomi vestibolari: Circa il 50% dei pazienti si lamentano di avere sintomi vestibolari tipici della malattia Ménière. I sintomi vestibolari possono includere squilibrio, atassia, movimento intolleranza, vertigini posizionali, e vertigini episodica.

• Acufene e la pienezza sonora: Ben il 25-50% dei pazienti presentano anche sintomi di tinnitus e pienezza sonora, che può oscillare in gravità.

• Malattia sistemica autoimmune: Coesistenza malattia autoimmune sistemica si verifica nel 15-30% dei pazienti. Le diagnosi sono l'artrite reumatoide, la colite ulcerosa, il lupus eritematoso sistemico, e poliarterite nodosa.

Le sordità di origine autoimmune possono raggrupparsi in tre categorie principali:

•  quelle che sono note per avere un sostegno immunologico quasi certo: sindrome di Cogan, policondrite atrofizzante, malattia di Vogt-Koyanagi-Harada. Esse sono rare, ma presentano un modello di studio interessante nell'uomo;

•  quelle associate a una malattia disimmunitaria o autoimmune e in cui l'orecchio non è che un bersaglio tra altri organi attraverso meccanismi non specifici dell'orecchio interno;

•  quelle che sono totalmente isolate o associate a una malattia autoimmune specifica di organo, ma a evoluzione indipendente. I pazienti con una sindrome disimmunitaria possono presentare una sordità di percezione scoperta di solito durante il follow-up della loro patologia, il che rende talvolta difficile chiamare in causa la responsabilità del disturbo disimmunitario nella sordità, a causa delle terapie spesso ototossiche già iniziate, o legata all'età o ai precedenti del paziente, che possono far sospettare una banale presbiacusia. La loro patogenesi rimane incerta senza poter affermare il tipo di mediazione immunitaria a livello dell'organo di Corti.

Classificazione delle malattie autoimmuni

•  Malattie autoimmuni specifiche di organo:

○  lesioni limitate a un tessuto o a un organo

○  lesioni secondarie a una risposta immune diretta contro un antigene la cui distribuzione è limitata a questo tessuto

•  Malattie autoimmuni non specifiche di organo:

○  lesione sistemica

○  lesione secondaria a una risposta immune diretta contro un antigene la cui distribuzione è ubiquitaria

La sordità colpisce il più delle volte il soggetto tra i 30 e i 50 anni, con una predominanza femminile. La sordità è, di solito, bilaterale, spesso asimmetrica, ed evolve in alcune settimane o in alcuni mesi, talvolta associata a vertigini e ad acufeni. La sordità evolve spesso piuttosto rapidamente ed è, a volte, reversibile con o senza trattamento. Questa evoluzione rapida della sordità è un elemento diagnostico importante a favore di una causa autoimmune, ma non deve far escludere alcune cause genetiche. L'esistenza di una malattia autoimmune nella famiglia o dei precedenti personali disimmunitari devono essere ricercati e sarebbero presenti nel 12-30% dei casi, a seconda degli autori. L'esame clinico otorinolaringoiatrico (ORL) è, di solito, normale. Occasionalmente, è osservata un'otite sierosa, che può condurre a dei dubbi diagnostici. L'audiometria non ha caratteristiche specifiche, benché le curve più spesso riscontrate siano a plateau con caduta sui suoni acuti. La lesione è di tipo endococleare. L'evoluzione può avvenire in maniera fluttuante, spesso con un miglioramento significativo della sordità sotto terapia corticosteroidea.

Dati essenziali della sordità autoimmune

•  Patologia rapidamente invalidante

•  Diagnosi difficile, di esclusione e, il più delle volte, incerta

•  Assenza di test di laboratorio specifici: test di presunzione diagnostica

•  Diagnostica per immagini: risonanza magnetica (RM) (con o senza tomografia computerizzata [TC] delle rocche)

•  Fondo dell'occhio

•  Trattamento non causale, mal codificato, basato sulla terapia corticosteroidea

•  Terapia a dosi elevate

•  Necessità di discutere con il paziente di rischi, benefici e alternative dei vari trattamenti

•  Riabilitazione uditiva in caso di assenza di miglioramento o di aggravamento uditivo: apparecchi acustici, impianto cocleare

•  Follow-up del paziente: sviluppo o aggravamento della patologia sistemica associata e conservazione della funzione dell'orecchio controlaterale

Lesioni dell'orecchio interno nel corso delle malattie sistemiche (Tabella 1)

La prevalenza della sordità autoimmune nel corso di una malattia sistemica è valutata pari a circa il 15-30% [Bovo et al.2006]18, ma può essere sovrastimata a causa dell'assenza di test diagnostici specifici.

Sindrome di Cogan

Essa è stata descritta inizialmente nel 1934 da Mogan e Baumgartner 19 poi da Cogan nel 1945 20.

Nella forma tipica, presente nel 70% dei casi, essa comporta una cheratite interstiziale non sifilitica e una sordità progressiva bilaterale associata a vertigini, realizzando un quadro simile alla malattia di Ménière. A volte, la cheratite interstiziale si associa o fa seguito a delle lesioni oculari come congiuntivite, uveite, episclerite o sclerite. La lesione è, il più delle volte, bilaterale durante l'evoluzione e può anche comportare fotofobia, lacrimazioni, dolori oculari e riduzione dell'acuità visiva, il più delle volte transitoria. L'evoluzione verso la sordità è piuttosto rapida, in un periodo di 1-3 mesi. L'importanza dello spostamento cronologico tra i sintomi uditivi e oculari rende a volte difficile la diagnosi, poiché esso può arrivare a 2 anni [Haynes et al.,1980]  21 (Tabella 2 ).

Nella forma atipica, la lesione dell'occhio e/o dell'orecchio è di natura differente, come una cheratite interstiziale o un'emorragia sottocongiuntivale, oppure i sintomi audiovestibolari non hanno le caratteristiche di una sindrome di Ménière o compaiono più di 2 anni prima dei sintomi oculari o dopo. La malattia interessa soprattutto gli adulti giovani, colpisce un altro organo in due casi su tre e dà un vero e proprio quadro di malattia sistemica, richiamando una vasculite, in un caso su tre. I sintomi più frequenti sono cardiovascolari, muscoloscheletrici, neurologici, digestivi e mucocutanei.

L'incidenza della sindrome di Cogan è sconosciuta. Trenta casi sono stati descritti su un periodo di 15anni in Francia, e il numero di casi clinici pubblicati nella letteratura internazionale è di circa 200 [Vinceneux P. 2005].

La sindrome di Cogan colpisce soprattutto l'adulto giovane, con un esordio, una volta su due, tra i 20 e i 30 anni (età media: 30 anni) in soggetti caucasici senza predominanza sessuale. Non è stata riscontrata in modo formale alcuna prevalenza di gruppo HLA nei pazienti affetti.

Una lesione vestibolare isolata o associata immediatamente o secondariamente a una lesione uditiva realizza di solito un quadro di malattia di Ménière con vertigini, instabilità, sindrome delle nausee e acufeni. L'evoluzione è fluttuante e intermittente per alcuni giorni. I disturbi vestibolari regrediscono di solito al momento della comparsa di un deficit uditivo, spesso bilaterale fin dall'inizio, con evoluzione piuttosto rapida verso una sordità grave e, quindi, totale, che evolve il più delle volte per crisi. La prognosi è dominata dal rischio di sordità definitiva e dalle complicanze cardiovascolari, in particolare dall'insufficienza aortica. Così, al termine dell'evoluzione, l'80% dei pazienti è cofotico. Sono stati descritti anche una sordità di trasmissione con effetto on/off e dei disturbi vestibolari di tipo centrale.

Tabella 2 - Frequenza delle manifestazioni cliniche nella sindrome di Cogan secondo Vinceneux  2005.

Altri sintomi

Se i segni oculari e audiovestibolari fanno parte della definizione della sindrome di Cogan e sono indispensabili per la diagnosi, sono abituali altri sintomi, con, in almeno due terzi dei casi, una lesione di un altro organo che può simulare una malattia sistemica autoimmune in un terzo dei casi. Queste malattie sistemiche devono essere ipotizzate come diagnosi differenziale, così come una sifilide congenita (criterio di esclusione della sindrome di Cogan), una sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e la sindrome di Susac che colpisce le arteriole retiniche cocleari e cerebrali e che si manifesta in puntate, con riduzione dell'acuità visiva, sordità e disturbi neurologici centrali.

L'eziologia e i meccanismi fisiopatologici non sono chiaramente spiegati. Il ruolo favorente di un'infezione nelle settimane che precedono i sintomi è ipotizzato nel 30% dei casi. Il ruolo di un meccanismo tipo vasculite o infezione da Chlamydiae trachomatis o altri agenti infettivi resta da dimostrare. Degli anticorpi diretti contro la coclea e la cornea sono stati evidenziati in maniera occasionale, facendo ipotizzare l'intervento dell'immunità umorale. Più recentemente, Lunardi et al.,2002  hanno identificato un peptide Cogan che presenta delle omologie con degli antigeni fortemente espressi sull'endotelio vascolare e nell'orecchio interno.

Esami complementari

Benché alcuni esami laboratoristici complementari possano essere alterati nel corso della sindrome di Cogan, in particolare al momento delle puntate, nessuno è specifico.

Una sindrome infiammatoria è abituale. Varie anomalie di tipo immunologico possono essere osservate in maniera occasionale, ma l'indagine non apporta, di solito, alcun elemento determinante [Lejeune J.M., Charachon R.,2002] .Un innalzamento di autoanticorpi della HSP-70 è stato segnalato in tutti i casi adulti[ Bonaguri et al.,2007]. Sono stati osservati anche degli autoanticorpi anticoclea e anticornea [Arnold et al.,1984]. Sono stati evidenziati degli Ac anticonnessina 26 che potrebbero rappresentare un elemento diagnostico interessante, poiché si sa che una mutazione del gene che codifica per questa proteina porta ad ipoacusie neurosensoriali gravi [Lunardi et al.,2002].

È necessario un esame oftalmologico approfondito, alla ricerca di una cheratite interstiziale associata a un'uveite anteriore e/o posteriore più completa. Un bilancio cardiovascolare, in particolare una diagnostica per immagini aortica, è indispensabile a causa di una vasculite associata che può mettere in forse la prognosi vitale.

Trattamento

Il trattamento si basa sulla somministrazione di corticosteroidi che agiscono spesso in maniera favorevole sui segni oculari, vascolari o viscerali, ma il cui l'effetto sull'udito è molto più aleatorio, soprattutto quando si è instaurata la sordità.

Il trattamento deve essere instaurato precocemente e inizia con un bolo di 1 g di prednisolone. Quindi, è raccomandata una dose orale di 1-1,5 mg/kg/die di metilprednisolone, con una riduzione progressiva della dose alla ricerca di una dose di mantenimento minima.

In assenza di efficacia, può essere discussa un'alternativa con un trattamento immunosoppressivo, in particolare con il metotrexate, senza, comunque, che abbia dimostrato la sua efficacia.

Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada

Questa malattia associa una sindrome meningea di tipo virale, un'uveite bilaterale e una sordità neurosensoriale bilaterale nel 50-80% dei casi, il più delle volte simmetrica e associata a volte a delle vertigini e a una vitiligine seguita da un'alopecia[ Yamaki et al., 2000].

La malattia di Vogt-Koyanagi-Harada, chiamata anche malattia di Harada, colpisce soprattutto le giovani donne e le persone di pelle scura (asiatici, ispanici, indiani d'America), con un'incidenza annuale stimata a 1/400 000. L'età media di esordio è di 30anni.

I criteri diagnostici sono stati precisati nel 1999 e hanno permesso di separare tre forme: completa, incompleta e probabile [Read et al.,2001]. La forma completa comprende una lesione multiviscerale, la forma incompleta comprende una lesione oculare con segni neurologici o uditivi o cutanei e la forma probabile è una forma oculare isolata.

La malattia evolve secondo quattro fasi cliniche:

•  la fase prodromica associa febbre, cefalee, nausea e vertigini e, poi, dei sintomi neurologici (debolezza muscolare, emiparesi, emiplegia, disartria, dolori orbitari);

•  la fase oftalmologica si presenta alcuni giorni dopo con fotofobia, dolori oculari e, spesso, un distacco retinico bilaterale sieroso. A questo stadio, possono anche essere presenti, in un terzo dei casi, una perdita uditiva e dei segni vestibolari;

•  la fase di convalescenza compare nei tre mesi che seguono l'esordio della malattia e si caratterizza per dei segni cutanei come poliosi (che interessa le ciglia e le sopracciglia), caduta di capelli e vitiligine;

•  l'ultima fase è ricorrente, cronica e con la comparsa di uveite ricorrente e di complicanze oculari. La patogenesi è collegata a un disordine immunologico di IgG contro i melanociti, che induce una citotossicità e un'apoptosi mediata dai linfociti T, ma l'eziologia rimane incerta.

Non esistono indicatori specifici attuali di una lesione disimmunitaria dell'orecchio interno.

La diagnosi è clinica e, in caso di comparsa di una sindrome meningea monolinfocitaria fugace, l'esame del liquido cerebrospinale rivela una pleiocitosi che conferma la diagnosi. L'esame oculistico è fondamentale, alla ricerca di un'iridociclite e di un'uveite posteriore.

La sindrome infiammatoria laboratoristica è poco alterata. Si riscontrano più frequentemente i gruppi HLA DRB0405, DR4 e DRW53. Degli anticorpi (Ac) antigangliosidi sono stati evidenziati nel 70% dei casi [Yokoyama et al.,1981] e sono stati descritti degli anticorpi (Ac) antimelanina o un'autoimmunità cellulare contro i melanociti [Moorthy et al.,1995]  . È necessario escludere con esami sierologici una borreliosi, una sifilide, una toxoplasmosi, una rosolia, una lesione da citomegalovirus o herpes e, con gli indicatori specifici, una malattia di Wegener o una sarcoidosi.

Un trattamento precoce mediante terapia corticosteroidea a forti dosi è, in genere, efficace. La sordità può regredire all'inizio dell'evoluzione, mentre i segni oculari progrediscono. L'evoluzione a più lungo termine è segnata di solito da un'alterazione grave dell'udito e della vista. Nelle forme gravi, può anche essere proposto un trattamento immunosoppressivo [Rao et al.,2006]. L'evoluzione della malattia è segnata da complicanze oftalmiche, come glaucoma, cataratta, neovascolarizzazione della membrana coroidea, fibrosi subretinica e cecità [Read RW. 2002]. In caso di evoluzione verso una sordità profonda bilaterale, è indicato l'impianto cocleare.

Policondrite cronica atrofizzante

Una policondrite cronica atrofizzante è segnata da una condrite asettica ricorrente dei padiglioni auricolari e delle cartilagini del naso che conduce alla loro progressiva scomparsa. Essa interessa tutti i tipi di cartilagine: fibrosa, elastica o ialina.

La diagnosi segue o i criteri di McAdam et al.,1976 (associazione a tre dei seguenti criteri: condrite recidivante delle due orecchie, poliartrite non erosiva, condrite del naso, infiammazione oculare, condrite laringea o tracheale e lesione cocleare) o i criteri di Mac Caffrey et al.,1978  (esistenza di una condrite recidivante di due elementi cartilaginei differenti). Può essere presente una lesione cutanea e cardiovascolare.

L'età media è di 50 anni, e questa associazione può incontrarsi con un'altra sindrome disimmunitaria nel 25% dei casi. La sordità è progressiva o improvvisa, mono- o bilaterale e, a volte, con un fattore trasmissivo associato per lesione tubarica.

L'eziogenia e la patogenesi di questa lesione restano sconosciute.

Il meccanismo causale sembra essere una malattia immunitaria anticollagene di tipo II e di tipo IX 35, con depositi di collagene di tipo II all'interno della membrana tettoria e nella capsula otica [Nair et al.,1999].

Il bilancio laboratoristico mostra una sindrome infiammatoria non specifica al momento dell'evoluzione iniziale acuta, con innalzamento della velocità di sedimentazione (VS), della proteina C reattiva (PCR) e del complemento CH 50 e C3 e un'ipergammaglobulinemia [Kumakiri et al.2005]. Degli Ac antinucleari sono presenti nel 5-20% dei casi, mentre il gruppo HLA DR4 è presente nel 56% dei casi [Bachor et al.,2006]. Si possono riscontrare degli Ac anticollagene II nativi, ma solo nel 30% dei casi all'esordio della malattia [Yoo et al.,2002] e dei test di trasformazione linfoblastica (TTL) positivi diretti contro proteoglicani della cartilagine [Lejeune et al.,1991]. La migliore prova diagnostica è l'analisi istologica di una cartilagine infiammatoria dove un infiltrato di linfociti macrofagi è concomitante alla distruzione della matrice cartilaginea con necrosi. Possono essere evidenziati con una tecnica di immunofluorescenza dei depositi di Ig e di complemento all'interno delle cartilagini colpite, più frequentemente su una cartilagine auricolare.

Il trattamento utilizza una terapia corticosteroidea alla dose di 0,5 mg/kg al giorno, con un miglioramento prevedibile dell'udito in circa un terzo dei casi.

Sindrome di Gougerot-Sjögren

La sindrome di Gougerot-Sjögren primitiva associa una cheratocongiuntivite a xerostomia e a disturbi sistemici, di eziologia sconosciuta [Manoussakis et al.,2004]. Le ghiandole salivari e lacrimali sono le più colpite e realizzano la sindrome sicca, potendo provocare una sordità di trasmissione con otite sierosa per alterazione della mucosa tubarica. Nessun segno o sintomo è patognomonico, e la diagnosi positiva è posta in presenza di diversi segni clinici, istopatologici e laboratoristici (consensus conference internazionale nel 2001) [Vitali  et al.,2002]. È frequente una lesione reumatoide moderata a evoluzione lenta e cronica. La biopsia delle ghiandole salivari accessorie è un elemento essenziale, ma non è indispensabile quando la sintomatologia risponde ai criteri della malattia. La sordità di percezione è riscontrata in una percentuale di casi che arriva fino al 40% [Tumiati et al.,1997]. La presenza di anticorpi anticardiolipina sembra essere un fattore prognostico infausto per l'udito, mentre né l'età né la gravità né l'antichità della malattia né i precedenti di trattamento con corticosteroidi sembrano essere correlati allo stato uditivo [Tumiati et al.,1997]. Le diagnosi differenziali responsabili di una sindrome di Gougerot-Sjögren « like » sono numerose: cause farmacologiche, infettive (in particolare virus dell'immunodeficienza umana [HIV], epatite C), tumorali (linfomi, amiloidosi), metaboliche (iperlipidemie di tipo II, IV e V) o post-irradiazione. Una sindrome di Gougerot-Sjögren, detta secondaria, compare spesso in numerose malattie autoimmuni (poliartrite reumatoide, lupus eritematoso, sclerodermia, cirrosi biliare primitiva, connettivite mista).

La lesione colpisce preferenzialmente le donne (rapporto 9/1), suggerendo il ruolo degli ormoni sessuali [Yamamoto K. 2003]. Essa compare nel quarto o nel quinto decennio senza predilezione geografica, con una prevalenza dell'1-3%; è la seconda lesione reumatologica autoimmune in ordine di frequenza dopo il lupus eritematoso sistemico [Dafni et al.,1997].

Il trattamento è essenzialmente sintomatico sulla sindrome sicca e sul trattamento specifico di organo in caso di interessamento di diversi grandi organi. Il trattamento della sordità con terapia corticosteroidea non ha dimostrato la sua efficacia in questa patologia.

Malattia di Behçet

La malattia di Behçet associa un'aftosi bipolare (orale e genitale) e una lesione della retina (uveite, irite), della cute (eritema nodoso, acne, fenomeno di patergia), delle articolazioni, del sistema nervoso e, più raramente, di altri organi.

Questa malattia di causa sconosciuta, denominata anche malattia o sindrome di Adamantiadès-Behçet, secondo il nome dei medici che l'hanno riconosciuta e descritta, compare di solito verso l'età di 30 anni e colpisce in pari misura gli uomini e le donne ed è più frequente in Medio Oriente e in Asia, con una predisposizione dei gruppi HLAB5 (Medio ed Estremo Oriente) e HLAB51 (israeliti). La diagnosi è clinica. Il test di patergia, che consiste nel pungere l'avambraccio del paziente con un piccolo ago e che provoca una pustola con areola infiammatoria, è specifico della malattia di Behçet, ma la reazione non è presente in tutti i pazienti [Ozdemir et al.,2007]. Le diagnosi differenziali da ipotizzare in caso di afte sono la sindrome di Reiter, il lupus eritematoso, l'aftosi idiopatica, l'herpes recidivante, l'HIV e, in caso di manifestazioni cutanee e articolari, la sarcoidosi o la spondilite anchilosante.

La lesione audiovestibolare, segnalata per la prima volta da Alajouanine nel 1961 , è piuttosto frequente, con un deterioramento progressivo dell'udito.

Malattia di Wegener

La granulomatosi di Wegener è una granulomatosi dell'apparato respiratorio nel suo insieme, associata a una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro, che può manifestarsi con un ampio ventaglio di segni clinici. L'età media si situa intorno ai 45 anni, ma tutte le età della vita possono essere colpite, con una leggera predominanza maschile. Si tratta di una malattia rara, la cui prevalenza è dell'ordine di due-tre per 100 000. La formazione di granulomi (pansinusiti destruenti, lesione otologica), la vasculite pauci-immune (noduli polmonari parenchimatosi) e le glomerulonefriti (vasculite renale) sono la testimonianza istologica della granulomatosi di Wegener e possono essere associate nel corso di una forma completa, costituendo la triade della malattia di Wegener (manifestazioni ORL, polmonari, renali), oppure essere presenti separatamente nella fase iniziale della malattia. Si distinguono, così, le forme diffuse (segni generali, lesione renale, emorragia alveolare importante ed evolutiva, lesione di uno o di più organi) e le forme localizzate (soprattutto respiratorie ORL e/o polmonari senza emorragia alveolare, senza lesione renale, ma, talvolta, anche cutanee, senza alterazioni dello stato generale). Il passaggio da una forma localizzata a una forma generalizzata e viceversa è possibile durante l'evoluzione della malattia e testimonia lo spettro clinico continuo della malattia.

L'orecchio è colpito diversamente, dal 19% al 61% dei casi[ Yildirim et al.,2008], e l'eziologia è sconosciuta. La caratteristica della lesione otologica nella malattia di Wegener è una sordità mista con l'associazione di un'otite media molto infiammatoria, dall'aspetto otoscopico spesso evocatore, e di una lesione neurosensoriale dell'udito. La lesione isolata dell'orecchio è rara.

La ricerca di anticorpi anticitoplasma dei polimorfonucleati neutrofili (ANCA) ha un valore diagnostico certo (sensibilità e specificità elevate). Gli ANCA che producono una fluorescenza perinucleare (p-ANCA), il cui antigene principale è la mieloperossidasi, sono meno specifici e possono essere osservati nel corso di altre vasculiti sistemiche (Churg e Strauss, poliangite microscopica, poliartrite reumatoide, lupus), delle glomerulonefriti a semiluna o, ancora, delle enteropatie infiammatorie. La prova istologica può essere difficile da ottenere, il che può giustificare dei prelievi multipli. Le biopsie nasali, sinusali o bronchiali mostrano tipicamente delle zone di necrosi circondate da un granuloma a palizzata a cellule giganti, associate a un'angioite necrotizzante acuta circonferenziale.

Il trattamento d'attacco si basa sull'associazione corticosteroidi-ciclofosfamide. Le forme limitate possono essere trattate meno aggressivamente con corticosteroidi e metotrexate a basse dosi. L'evoluzione, segnata da un elevato rischio di recidiva, giustifica il fatto che il trattamento sia di solito prescritto per una durata di 1 anno dopo l'ottenimento di una remissione completa e che sia interrotto progressivamente.

Malattia di Horton

La malattia di Horton (MDH) è definita come una panarterite infiammatoria, subacuta gigantocellulare segmentaria e plurifocale. Essa può colpire l'insieme del sistema arterioso di piccolo e medio calibro, con una predilezione per i rami della carotide esterna e oftalmici della carotide interna. Essa colpisce i soggetti di età superiore ai 50 anni e tipicamente oltre i 70 anni e la sua incidenza aumenta con l'età. Colpisce i due sessi con una preponderanza femminile (due uomini per sette donne). La diagnosi della malattia di Horton è, prima di tutto, clinica e si basa, in un soggetto anziano, sull'esistenza di segni cefalici associati a un'importante sindrome infiammatoria (Tabella 3 ). Le cefalee sono generalmente lancinanti e, talvolta, pulsanti, permanenti o inframmezzate, a volte, da fasi di quiescenza molto lunghe. Esse sono tipicamente temporali o frontotemporali, talvolta diffuse. L'ipersensibilità dolorosa del cuoio capelluto al tatto (segno del cuscino) è caratteristica, così come il suo aumento al contatto (segno del pettine). Sono a volte associati dei dolori masseterici che sono molto suggestivi (claudicatio intermittente della mandibola per lesione dell'arteria mascellare interna). Il dolore può, infine, essere cervico-occipitale, simulando un torcicollo febbrile (lesione dell'arteria occipitale). Le manifestazioni oculari di origine ischemica sono frequenti e rappresentano tutta la gravità della malattia, potendo portare alla cecità. La sua diagnosi formale si basa sull'analisi anatomopatologica della biopsia dell'arteria temporale, ma questa deve essere di una lunghezza sufficiente, dato il carattere segmentario abituale delle lesioni. La sua sensibilità varia dal 60% al 97% ed è legata in gran parte al carattere segmentario di questa arterite. Caratteristicamente, sono colpite le tre tuniche della parete (panarterite) con delle lesioni variabili tipo arterite gigantocellulare, distruzione delle fibre muscolari lisce della media, variabile e, talvolta, associata a una necrosi fibrinoide, distruzione della limitante elastica interna, indispensabile alla diagnosi, e assenza di fibrosi avventiziale. La negatività di un prelievo non permette, quindi, di escludere la diagnosi e la biopsia dell'arteria temporale controlaterale deve essere discussa, anche se, nei quadri caratteristici e, soprattutto, quando sono associate delle complicanze oculari o neurologiche, la sua realizzazione non deve far ritardare l'inizio del trattamento. L'esplorazione laboratoristica oggettiva una sindrome infiammatoria generalmente importante (velocità di sedimentazione [VS] superiore a 80 mm). Una colestasi anitterica è osservata con notevole frequenza. Le indagini immunologiche contribuiscono alla diagnosi solo per la loro negatività e hanno soltanto un interesse limitato. La lesione uditiva nella malattia di Horton è rara e pone il problema della diagnosi differenziale con la presbiacusia. Tuttavia, un'evoluzione rapida della sordità lascia pochi dubbi rispetto a una presbiacusia e deve far sospettare la malattia di Horton come fattore causale o aggravante della sordità. In assenza di trattamento, la malattia di Horton causa un rischio funzionale essenzialmente legato alle lesioni oculari (in un caso su due, con rischio di cecità nel 20% dei casi) e vitale legato alle lesioni vascolari dei grossi vasi. La terapia corticosteroidea è il trattamento essenziale della malattia di Horton, come della maggior parte delle vasculiti. La possibilità di comparsa di complicanze vascolari (infarto del miocardio, accidenti vascolari cerebrali, occlusioni arteriose in genere) secondarie all'introduzione della terapia corticosteroidea, senza che la sua imputabilità sia certa, giustifica, per alcuni, l'associazione di un trattamento anticoagulante o antiaggregante al momento dell'inizio della terapia corticosteroidea. Sotto trattamento, l'evoluzione è favorevole in modo spettacolare: i sintomi clinici regrediscono in alcune ore o in alcuni giorni e i segni laboratoristici in alcuni giorni (PCR) o in alcune settimane (VS).

Malattia di Lyme

Anche se causato dalle spirochete Borrelia burgdorferi, molti dei suoi sintomi possono essere mediati da autoimmunità attraverso la produzione di anticorpi anti-fosfolipidi (APLA). Altre infezioni associate alla produzione di APLA sono HIV, EBV, parvovirus, epatite A, B, e C, rosolia, parotite e, la sifilide.

Periarterite nodosa

La periarterite (o panarterite) nodosa (PAN) è una vasculite necrotizzante che colpisce preferenzialmente le arterie di medio calibro dirette ai visceri (renali, epatiche, coronarie, il tronco celiaco e le arterie mesenteriche) e le piccole arterie che corrispondono alle arterie intraparenchimali che si connettono alle arteriole 49. Il 70% ha una malattia renale. In questi vasculiti, perdita dell'udito è spesso abbastanza rapido, coerente con una patogenesi vascolare. Paralisi del nervo facciale risultante dalla vasculite all'interno del canale facciale è una manifestazione ben descritto di PAN.

Le arteriole sono poco o per nulla interessate. L'incidenza annuale è di 5-10 per 100 000 abitanti, uguale nei due sessi [Pettigrew et al.,2007]. Essa interessa tutte le età, con una prevalenza tra i 40 e i 60anni.

La gravità della PAN è definita dalla presenza di una proteinuria superiore a 1 g/24 h; di un'insufficienza renale con creatininemia superiore a 140 μmol/l, di una cardiomiopatia, di una lesione digestiva grave e di una lesione del sistema nervoso centrale. La lesione audiovestibolare è segnalata raramente.

Sarcoidosi

La localizzazione della sarcoidosi è principalmente polmonare e linfonodale. Essa è caratterizzata dalla formazione di ammassi cellulari chiamati granulomi sarcoidei, che svolgono un ruolo nell'infiammazione. Questi ammassi si formano soprattutto nei polmoni, ma possono interessare qualunque organo  [Baughman et al.,2001; Nunes et al.,2007]. L'esame oculistico è necessario, alla ricerca di un'uveite  [Baughman et al.,2010; Takase et al.,2010].

La lesione uditiva si manifesta con acufeni e, più raramente, con una sordità, di cattiva prognosi  [Cama et al.,2011;, Fusconi et al.,2011].

Lupus sistemico

Il suo altro nome è il lupus eritematoso acuto disseminato. È una malattia infiammatoria cronica, che colpisce numerosi organi come la cute, i reni, le articolazioni, i polmoni e il sistema nervoso, da cui il termine di sistemico. La parola lupus (lupo in latino) fa riferimento all'aspetto caratteristico a forma di maschera della lesione del volto. Sono descritti delle sordità lentamente progressive o a instaurazione improvvisa [Sugiura et al.,2006] e, diversamente, degli acufeni e delle vertigini [Karatas et al.,2007] . Sono state ipotizzate delle lesioni della stria vascolare e del legamento spirale con microinfarti capillari o arteriolari [Veldman et al.,1988], in particolare per la presenza di anticorpi anticardiolipici (sindrome degli antifosfolipidi) all'origine di microtrombi della vascolarizzazione labirintica [Green L., Miller E.B. 2001]. La risposta alla terapia corticosteroidea è incostante.

 Altre malattie sistemiche

Sono state pubblicate delle associazioni, in un piccolo numero di casi, tra sordità e malattia di Crohn, dermatomiosite e polimiosite, sindrome di Susac, sindrome degli antifosfolipidi  [Kang K.T., Young Y.H.2008; Wang et al.,2009]], sclerosi sistemica progressiva [Crawley et al.,2009], malattia di Takayasu [Smith et al.,2004] e malattia di Kawasaki  [Magalhaes et al.,2010;Kara et al.,2007].

Sordità isolate

Malattia di Ménière

La presenza di una ricca rete linfatica in vicinanza del sacco endolinfatico e la presenza delle cellule immunocompetenti (linfociti T e macrofagi) hanno portato a ipotizzare un'origine immunitaria per la malattia di Ménière [Semaan MT, Megerian CA 2011]. Si ammette che il termine di malattia di Ménière possa applicarsi alle forme semplicemente cocleari o vestibolari della malattia [Committee on Hearing and Equilibrium guidelines 1995], che sono sospettate di avere una causa autoimmune in una proporzione che arriva a un terzo dei casi [Hughes et al.,1983]. L'ipotesi autoimmune nella malattia di Ménière è suffragata da numerosi indizi sperimentali e clinici:

•  possibilità di indurre un'idrope sperimentale con iniezione di antigene o di autoanticorpo monoclonale [Yoo  T.J. 1984];

•  presenza di numerosi antigeni dell'orecchio interno testati nella malattia di Ménière: collagene III [Yoo T.J. 1984], IV, proteina PO [Hefeneider et al.,2004], beta-tubulina [Yoo et al.,2002], beta actina [Boulassel et al.,2001] Raf-1 [Yoo et al.,2002], proteina 68 kDa [Kawaguch et al.,2008];

•  deposito di complessi immuni circolanti nel 21-96% dei pazienti affetti da malattia di Ménière [Brookes G.B. 1986];

•  presenza di anticorpi antivirali [Yoo et al.,2002];

•  più alta percentuale di lesioni sistemiche autoimmuni nei pazienti affetti da malattia di Ménière rispetto a un gruppo controllo;

•  associazione all'allele CW7 del complesso maggiore di istocompatibilità (CMH) [Xenellis et al.,1986]  ;

•  presenza di un'idrope endolinfatica come indicatore istologico nell'osso temporale di pazienti affetti da malattia di Ménière  [Merchant et al.,2005; Sajjadi H., Paparella M.M. 2008];

•  efficacia del trattamento corticosteroideo [Ozer et al.,2008].

Tuttavia, la diagnosi è essenzialmente clinica e la presenza di indicatori immunologici quali gli anticorpi anti-heat shock protein 70 (HSP-70), il tumor necrosis factor alpha (TNF-α), gli ANCA e gli anticorpi antifosfolipidi [Yehudai et al.,2006] non sembra essere positivamente correlata alla malattia di Ménière, né essere predittiva dell'efficacia del trattamento corticosteroideo Suslu et al.,2009.

Sordità improvvisa

La sordità improvvisa è una sindrome definita da un' ipoacusia neurosensoriale monolaterale di almeno 30 dB su almeno tre frequenze audiometriche contigue, comparsa o instaurata in meno di 24-72 ore e di eziopatogenesi sconosciuta. La sordità brusca rappresenta circa l'1% delle ipoacusie neurosensoriali. Se ne contano circa 15 000 nuovi casi ogni anno nel mondo. Sono proposte numerose ipotesi eziopatogenetiche, tra cui l'infezione virale e le cause vascolari, neurologiche e traumatiche. Una causa tumorale benigna (schwannoma, meningioma) o maligna (linfoma, multiplo, metastasi) deve essere ricercata di principio attraverso un bilancio di diagnostica per immagini. Benché una sordità brusca possa essere associata a una malattia autoimmune, realizzando una delle manifestazioni cliniche della malattia, non è dimostrato che una sordità brusca isolata al di fuori di ogni contesto disimmunitario possa presentare una fisiopatologia autoimmune. Inoltre, i bilanci immunologici realizzati nel quadro di una sordità brusca non forniscono elementi di orientamento diagnostico a favore di un'origine autoimmune.

Sordità neurosensoriale rapidamente progressiva

L'ipotesi della natura autoimmune di una sordità neurosensoriale rapidamente progressiva rispetto a una sordità improvvisa è suffragata da una presentazione clinica differente: comparsa rapidamente progressiva (alcune settimane o mesi) piuttosto che brusca (poche ore), bilaterale (contro monolaterale), asimmetrica e, talvolta, fluttuante. Essa realizza, a volte, un'evoluzione alternante. Alla sordità possono essere associate delle vertigini, con un deficit vestibolare spesso bilaterale, che può arrivare fino all'areflessia vestibolare bilaterale. Talvolta, si riscontra una sensazione di pienezza dell'orecchio e la presentazione clinica può simulare in ogni punto una malattia di Ménière. La presenza di acufeni è variabile. Essa interessa tutte le fasce di età, con una leggera predominanza femminile 81. L'audiometria non ha alcun carattere specifico. Le curve possono essere ascendenti. Il tipo più frequente è una curva a plateau con caduta sugli acuti, ma sono stati descritti tutti i profili. Si ricordano due elementi di orientamento supplementare: la sordità mono- o bilaterale è migliorata dal trattamento immunosoppressivo e una malattia autoimmune, di qualunque tipo, è, a volte, riscontrata nell'anamnesi familiare o personale del paziente, in modo che la sordità sarebbe, così, la manifestazione iniziale della malattia autoimmune sistemica.

Vi è poca specificità clinica, ma la lesione bilaterale fin dall'inizio o la lesione controlaterale, la rapidità di evoluzione e il miglioramento a volte spettacolare con un trattamento corticosteroideo devono far ricercare una causa immunologica.

Come è diagnosticata la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

La diagnosi si basa sull’anamnesi ( storia), sui risultati dell’ esame fisico, sugli esami del sangue, sui risultati dell’esame audiometrico e vestibolare, la risonanza magnetica, e la risposta ai farmaci  immunosoppressivi. Il quadro clinico usuale è una subacuta bilaterale progressiva perdita dell'udito neurosensoriale .

Paziente con una perdita uditiva che in parte ha risposto agli steroidi per diverse settimane.

§     Perdita progressiva dell'udito bilaterale o progressiva vestibolare (equilibrio) perdita

§     Audiometria documentare progressiva sordità neurosensoriale bilaterale

§     ABR (se l'udito è abbastanza buono), o il test delle emissioni otoacustiche

§     Test CON sedia Rotatoria

§   ECOG (elettrococleografia)

§      Gli esami del sangue per la malattia autoimmune generale

§   ANA (per il lupus)

§   Velocità di sedimentazione eritrocitaria

§   Raji-Cell

§   Fattore reumatoide

§   Complemento C1Q

§   Anticorpo del muscolo liscio

§   Malattie della tiroide [ormone stimolante la tiroide (TSH), anti-microsomiale 
                anticorpi tireoglobulina]                

§   Gli anticorpi anti-gliadina e anti-endomisio (per la malattia celiaca)

§   Anticorpi anti-citoplasma neutrofili

§   Anticorpo cellula Antiendoteliali

§   Antifosfolipidi / anticorpo anticardiolopina

§   antigeni dei leucociti umani testing (HLA)

I medici possono ordinare alcuni o tutti questi test, che non sono specifici per AIED, ma possono dare evidenza di malattia autoimmune nel paziente (Garcia-Berrocal et al 2005).

§     Gli esami del sangue per specifiche patologie dell'orecchio interno

§     Test degli anticorpi anti-cocleare

§     Test di trasformazione dei linfociti

§     Immunofluorescenza della coclea animali (solo ricerca)

Questi anticorpi non sono presenti in tutti i pazienti con AIED, e possono essere presenti in alcuni pazienti senza evidenza di perdita dell'udito.

§     Gli esami del sangue per i disturbi che possono imitare AIED

·                     FTA (per sifilide )

·                     HBA1C (per il diabete, che è spesso anche autoimmune )

·                     HIV (HIV è associato a neuropatia uditiva nonché sifilide )

·                     Titolo di Lyme

·                     Risposta alla terapia steroidea per via orale (Ruckenstein, 2004)

Recentemente è stato suggerito che i livelli ematici di TNF, fattore di necrosi tumorale, è sia diagnostico e predittivo di risposta al trattamento (Svarkic, 2012). Come TNF è una citochina infiammatoria aspecifica, siamo dubbia in quanto riteniamo che il TNF dovrebbe logicamente essere elevata in molte condizioni.

Test di risonanza magnetica è fatto principalmente per escludere altre entità, ma di tanto in tanto il miglioramento è visto della coclea.

Diagnosi differenziale della malattia autoimmune dell'orecchio interno

·                     meningite compresa la sifilide

·                     Menieres (anche se è spesso AIED comunque di Meniere forse bilaterale).

·                     carcinosi (incredibilmente raro)

·                     siderosi superficiale

·                     neuropatia uditiva

·                     ototossicità (compresi aminoglicosidi, nonsteroidals, chemioterapia)

·                     fonti genetiche della perdita dell'udito

·                     forme bilaterali di perdita dell'udito neurosensoriale prevalentemente unilaterale

·                     rumore

·                     tumori bilaterali come in neurofibromatosi

·                     Radiazione

Per la maggior parte, questa è la diagnosi differenziale della progressiva sordità neurosensoriale bilaterale. (Kishimoto et al, 2013)

Esami complementari

Non vi è attualmente nella pratica corrente un test abbastanza affidabile per confermare la diagnosi di lesione cocleovestibolare autoimmune, cioè che permetta di evidenziare delle cellule immunocompetenti o degli anticorpi circolanti diretti contro delle strutture del labirinto Frachet B,ed Al.,2008. La sensibilità (Se) e la specificità (Sp) dei vari test proposti in letteratura sono discutibili e devono essere interpretate con cautela, in quanto, in assenza di comparatori standard o gold standard, esistono numerose distorsioni metodologiche, distorsione di reclutamento, di controllo e di logica circolare, conducendo a una sovrastima probabile della Se e della Sp dei test, il che si manifesta, in particolare in letteratura, con una grande variabilità in funzione degli studi Hughes G.B.,1986 .

La realizzazione del bilancio complementare, in particolare laboratoristico, è in funzione dell'anamnesi (precedenti personali e familiari, ricerca di un trauma anche antico, sindrome virale recente, vaccinazione recente e assunzione di un farmaco ototossico) e della clinica. L'esame otoscopico e vestibolare è completato con delle misure audiologiche soggettive (audiometria) e, a volte, oggettive (potenziali evocati uditivi, otoemissioni evocate acustiche provocate) e con delle prove vestibolari strumentali. Quando una lesione cocleovestibolare accompagna un'altra malattia disimmunitaria conosciuta, il bilancio sarà quello di quest'ultima (Tabella 4 ) e l'iter clinico è, di solito, simile a quello del medico internista Papo T.,2006 . Tabella 5

^[a]  Gli anticorpi anti-ENA possono essere presenti mentre la ricerca globale di fattori antinucleari è negativa. Gli antigeni nucleari solubili sono soprattutto Sm, SSA oppure Ro, SSB o La e RNP.

^[b]  Soprattutto in caso di sindrome di Raynaud, alla ricerca di megacapillari presenti nella sclerodermia, ma anche nella dermatomiosite, nella connettivite mista o, più raramente, nel lupus.
^[c]  Da discutere, anche in assenza di sindrome sicca, alla ricerca di un infiltrato linfoide (Gougerot-Sjögren) o di un granuloma (tenendo presente che la sarcoidosi non è «autoimmune»).
^[d]  Ricerca di calcinosi o di artrite.

Test non specifici dell'orecchio interno

Un bilancio infiammatorio (VS, PCR) è realizzato sistematicamente. Secondo il risultato, è richiesto un bilancio complementare che comprenda delle sierologie virali, della sifilide o della malattia di Lyme, un'elettroforesi delle proteine sieriche, le immunoglobuline sieriche e dei dosaggi sanguigni alla ricerca di diverse stimmate di malattia autoimmune: crioglobuline, complessi immuni circolanti, dosaggio del complemento, fattore reumatoide, fattori antinucleari, anticorpi anticitoplasma dei polimorfonucleati neutrofili (ANCA), anticorpi non specifici (antinuclei, antitireoglobulina, antimitocondrio, antimuscolatura liscia e striata, antimicrosomi tiroidei, anticellule parietali gastriche, antiendotelio, antifosfolipidi, antimicrosoma epatico e renale, antireticolo) Lobo D., ed Al.,2008. Uno studio recente retrospettivo Hervier B, ed Al.,2010, su 49 pazienti che presentavano una sordità progressiva idiopatica non mostra alcun valore predittivo della positività degli Ac non specifici sull'efficacia di una terapia corticosteroidea. Nella malattia di Ménière che si presenta sotto forma di sordità fluttuante si riscontrano più spesso rispetto a dei soggetti normali dei complessi immuni circolanti Brookes G.B., Newland A.C. ed Al., ,1986. La ricerca di un gruppo HLA particolare può rinforzare gli argomenti a favore di una patologia autoimmune, in particolare se vari esami precedenti orientano verso una lesione disimmunitaria. La presenza isolata di un autoanticorpo non è sufficiente a definire una malattia autoimmune e l'ipotesi diagnostica di sordità autoimmune deve essere avanzata solo su un insieme di elementi clinici e paraclinici.

Test specifici dell'orecchio interno

I test di trasformazione linfoblastica (TTL), che esplorano l'immunità cellulare, e i test di Western blot, che esplorano l'immunità umorale, sono dei test antigenici specifici dell'orecchio interno. I test di inibizione di migrazione leucocitaria, di affidabilità insufficiente, sono stati abbandonati.

Test di immunità cellulare (TTL)

Dopo aver posto in incubazione dei linfociti di pazienti con antigeni (Ag) dell'orecchio interno di origine umana, si può misurare la loro stimolazione se sono stati sensibilizzati precedentemente in occasione di un processo autoimmune. La realizzazione di questi test richiede di raccogliere degli estratti di labirinto membranoso umano nel corso di un intervento per via translabirintica. I risultati forniti sono su un numero limitato di pazienti e la relazione con un miglioramento sotto corticosteroidi è molto variabile. È stato segnalato un aumento della produzione di interferone γ da parte delle cellule T poste in presenza di antigeni dell'orecchio interno umano Lorenz R.R., ed Al., 2002. La realizzazione pratica di questo esame richiede sangue fresco trasferito rapidamente al laboratorio ed è stata condotta solo da un numero molto ristretto di equipe  [Lejeune J.M., Charachon R.,1991  , Hughes G.B., ed Al., 1986]. Hughes et Al. riferivano una Se stimata tra il 50% e l'80%, una Sp del 93% e un valore predittivo positivo del 56-73% in funzione della prevalenza della malattia testata nella popolazione 83. Nessun test è specifico. È difficile attribuire un valore diagnostico. Il trattamento corticosteroideo crea più falsi positivi con il TTL che in Western blot Harris J.P., ed Al.,.,1989.

Test di immunità umorale

Immunofluorescenza indiretta (IFI)

Il principio si basa sulla visualizzazione, a partire da sezioni di osso temporale umano o animale, della fissazione di anticorpi umani prelevati dal siero dei pazienti, che permette di confermare che il siero contiene gli anticorpi specifici diretti contro le strutture dell'orecchio interno o non specifici (altri tessuti). La sensibilità è variabile, secondo gli studi, così come la soglia di positività, che si situa tra il 50% e il 75% Zeitoun H., ed Al.,2005 ,. Anche la specificità è mediocre e dipende in particolare dal supporto tissutale usato per evidenziare la presenza degli anticorpi sierici del paziente Disher M.J., ed Al., 1997. Le tecniche di immunofluorescenza indiretta non sono di realizzazione agevole e forniscono indicazioni solo sulla sede di fissazione degli autoanticorpi e, quindi, sulla loro presenza o meno, senza aspetti quantitativi. La loro interpretazione è delicata e dipende dalla tecnica utilizzata, dall'utilizzo di osso temporale umano o animale, dall'assenza di valori standard e dall'esistenza di falsi positivi.

Western blot

Il principio del test si basa sulla localizzazione e sull'individuazione degli autoanticorpi circolanti specifici rispetto a diversi Ag presenti nel labirinto umano seguendo la loro migrazione su un supporto a seconda della loro dimensione e del loro peso. È il test attualmente più utilizzato. Sono stati studiati numerosi antigeni candidati come bersagli nella sordità autoimmune: collagene tipo II, Po-mielina, β-actina, β-tubulina e diverse proteine di peso molecolare di 30, 32, 33, 34, 35 58, 68, 220 kDa  [Yehudai D., ed Al.,2006, Suslu N., ed Al.,2009, Lobo D., ed Al.,2005, Garcia-Berrocal J.R., ed Al.,2010  ] (Tabella 6 ).

Alcuni autoanticorpi non specifici dell'orecchio interno sono stati inizialmente incriminati. È il caso degli anticorpi anticollagene II Yoo T.J.,2003  si è, infine, dimostrato che essi non avevano alcun ruolo nella sordità autoimmune Lopez-Gonzalez M.A., 1999  . Altri antigeni sono stati oggetto di studi complessivamente concordanti: gli Ac diretti contro una proteina di 68 kDa sono stati frequentemente riscontrati in Western blot fino nel 60% circa dei casi di ipoacusie  neurosensoriali evolutive isolate, ma anche in altre patologie infiammatorie extralabirintiche  [Agrup C., ed Al.,2006, Park S.N., ed Al.,2006]. Questa proteina corrisponderebbe, per alcuni autori, alla proteina di shock termico (HSP-70), proteina cellulare liberata in caso di stress cellulare Bonaguri C., ed Al.,2007 , mentre, per altri, alla choline transporter-like protein 2 (CTL2) Mogan R.F., ed Al.,1934 .

La proteina HSP-70 è stata oggetto del più grande numero di studi, nella sordità improvvisa Park S.N., ed Al. 2006 e progressiva Zeitoun H., ed Al. 2005 e nella malattia di Ménière Rauch S.D., ed Al.  2000, ed è stato posto in commercio un kit di dosaggio. Il suo dosaggio non è, tuttavia, di pratica corrente e richiede un laboratorio di biologia altamente specializzato.

Gli autoanticorpi responsabili delle sordità autoimmuni bloccherebbero questo trasportatore CTL2, il che avrebbe per effetto una degenerazione delle cellule dell'organo di Corti Hervier B., ed Al.,2010  . La distribuzione del CTL2 non sarebbe, tuttavia, limitata soltanto alle cellule dell'organo di Corti, e la sua vicinanza a isoforme della coclina fa sospettare una cofunzione nel trasporto di molecole dall'ambiente extra- all'ambiente intracellulare delle cellule dell'orecchio interno Kommareddi P.K., ed Al.,2010  . Sono così state prodotte delle sordità autoimmuni sperimentali nell'animale Billings P.,2010 . Si sa, d'altra parte, che una mutazione del gene che codifica per la coclina porta a una sordità neurosensoriale ereditaria isolata (DFNA9). Sono state evidenziate delle cellule immunocompetenti sensibilizzate nei confronti della coclina in alcune ipoacusie  neurosensoriali di aspetto autoimmune Baek M.J., 2006, ma non vi sono ancora studi su un numero sufficiente di casi in diverse patologie cocleovestibolari per poter giungere a una conclusione. Inoltre, il carattere immunogeno del CTL2 resta da dimostrare nell'animale. Tuttavia, questa proteina specifica dell'orecchio interno sembra una pista di ricerca interessante, ma non è ancora stata realizzata la messa a punto di un esame a scopo diagnostico.

Punto importante

•  I test di laboratorio non hanno né la sensibilità né la specificità sufficienti per confermare la diagnosi e sono solo degli argomenti di presunzione che orientano verso una sordità autoimmune.

•  Gli esami di laboratorio e immunologici completi con lo scopo di «cercare di orientarsi» sono da proscrivere.

•  Un'esplorazione laboratoristica mirata, basata sui profili di rischio dei pazienti e orientata dall'indagine diagnostica, sembra fornire un'efficacia diagnostica equivalente a quella di un bilancio completo cinque volte più costoso 102.

Altri test

È richiesto un fondo dell'occhio con esame della camera anteriore (esame alla lampada a fessura) e posteriore, alla ricerca di segni infiammatori quali uveite, sclerite ed episclerite.

Una capillaroscopia mira a osservare, a livello della microvascolarizzazione dei capillari ungueali, dei segni di vasculite con alterazione della microvascolarizzazione, quali degli aggregati di emazie (sludge), un microaneurisma, una vasculite e un'acrocianosi Lejeune J.M.,Charachon R. ed Al.,1992 . Il suo interesse è limitato.

La realizzazione di una RM cerebrale della fossa posteriore e dell'orecchio interno è sistematica in prima intenzione di fronte a qualsiasi sordità neurosensoriale asimmetrica, alla ricerca di una patologia retrococleare Saliba I. ed Al.,,2009 . La metodica RM ad alta risoluzione dovrebbe permettere in futuro una migliore risoluzione spaziale dei compartimenti endococleari 104. L'infiammazione della membrana labirintica nella sordità autoimmune permette un accumulo di gadolinio negli spazi liquidi intralabirintici, ma non è specifica.

L'utilità della tomografia per emissione di positroni nei pazienti con sordità autoimmune è incerta Morita N.,2 ed Al.,2009  . Il ruolo dei potenziali evocati uditivi del tronco cerebrale è limitato. La TC delle rocche conserva un ruolo importante, in particolare nel bambino, alla ricerca di anomalie morfologiche del labirinto.

La diagnosi si basa sulla storia, i risultati su esame fisico, esami del sangue, ed i risultati di ascolto e prove vestibolari. Come neuropatia uditiva può presentare con una ipoacusia neurosensoriale bilaterale progressiva, test ABR dovrebbe essere fatto in persone con sufficiente udienza per la prova di essere pratici. Prove delle emissioni otoacustiche può essere fatto in quelli in cui il test ABR non può essere fatto a causa di udienza gravemente compromessa. ECOG (elettrococleografia) test può anche essere utile.

Mentre i test specifici per l'autoimmunità all'orecchio interno sarebbe auspicabile, a partire dal 7/2012, non ce ne sono che sono disponibili in commercio e ha dimostrato di essere sempre utile. Questo è un settore che si sta evolvendo rapidamente comunque. E 'generalmente ritenuto che anticorpi anti-cocleare (detta anche anti-HSP70) analisi del sangue non sono sensibili o abbastanza specifico per essere molto utile. Anticorpi anti-HSP 70 si possono trovare anche nella malattia di Lyme, colite ulcerosa, tumori e in circa il 5% di individui sani. Uno studio ha suggerito che tutti i test anti-HSP sono diretti contro il substrato sbagliato (Yeom et al 2003).

 Se questo è vero o no, a causa della scarsa specificità di anti-HSP 70 test, la diagnosi si basa generalmente su prove di test più ampi di autoimmunità o di una risposta positiva agli steroidi. Immunofluorescenza di cellule di supporto di organi cavia del Corti è stato anche dimostrato di correlare con la malattia e la reattività di steroidi. Secondo Gray e altri, immunofluorescenza è più sensibile e specifico (86%, 41%) che è Western Blot (59%, 29%) (Gray e altri, abstract ARO, 1999 # 246). La specificità di entrambe le prove a noi sembra inaccettabilmente bassi.

Anche se ci sono alcuni individui con AIED che sembrano avere in primo luogo una presentazione bilaterale vestibolare (vertigini, atassia, oscillopsia), molto poco si sa circa il meccanismo così come se o non esami del sangue sono utili in questa popolazione. Questo potrebbe essere un argomento interessante per ulteriori ricerche (vedi sotto).

Come ci sono attualmente test specifici per AIED, un approccio comune è quello di cercare altre prove di un coinvolgimento autoimmune. Un gran numero di questi sono elencati sopra, e la ricerca ha successo tra il 20 e il 30% del tempo. Non è generalmente ritenuto che le persone con AIED bisogno di ognuno di questi esami del sangue. Generalmente un tasso sed e ANA sono fatti in tutti. Gli altri sono selezionati sulla base di sospetto clinico.

Ci sono anche condizioni che somigliano malattie autoimmuni, che a volte è prudente escludere (vedi sopra).Generalmente un FTA (per escludere l'infezione da sifilide) è fatto in tutti i casi in cui vi sia un ragionevole sospetto di AIED e altre prove sono effettuate sulla base di sospetto clinico.

Come è trattata la malattia autoimmune dell'orecchio interno?

Trattamento per AIED sembra essere in rapida evoluzione. Si consiglia di non fare affidamento sulle informazioni qui come corrente, come sembra molto probabile che ci possono essere progressi dal momento che questa pagina è stata aggiornata.

Terapia corticosteroidea(da EMC 2012)

È il solo trattamento validato che dimostra un'efficacia nella sordità autoimmune ed è spesso proposto in prima intenzione come test terapeutico, in assenza di test diagnostici specifici. La sua efficacia almeno parziale è presente in circa un caso su due Broughton S.S., ed Al.,2004  , con tanto più successo se la presunzione diagnostica in base agli elementi clinici e paraclinici è forte. Non esiste, tuttavia, alcuna correlazione tra la risposta terapeutica nella sordità improvvisa idiopatica e la presenza di anticorpi diretti contro l'orecchio interno Hervier B., ed Al.,2010   . I protocolli di trattamento variano secondo gli autori. Nell'adulto, la dose raccomandata varia tra 1 e 2 mg/kg al giorno di equivalente metilprednisolonico per 4 settimane.

Il trattamento è instaurato per via orale, poiché la terapia corticosteroidea per boli endovenosi non è stata valutata al di fuori del quadro delle sordità improvvise. Il grado di urgenza dell'instaurazione del trattamento è discutibile. Se, in teoria, un trattamento precoce mira ad agire prima che le lesioni dell'orecchio interno siano irreversibili, l'iter diagnostico richiede spesso un periodo di diversi giorni, in particolare per le indagini di laboratorio. Inoltre, i meccanismi fisiopatologici della sordità autoimmune non sono indubbiamente gli stessi della sordità improvvisa, mentre, in quest'ultima, è anche rimessa in questione la gestione terapeutica urgente Tran Ba Huy P., Sauvaget E., ed Al.,2007 . La durata di steroidi necessarie per accertare vera risposta steroide rimane incerta. Mentre molto brevi corsi (ad esempio, Medrol Dosepack) sono a volte efficaci, che molti considerano meno di un mese troppo breve per permettere ripartizione delle immunoglobuline. Harris e Ryan consiglia una prova di 1 mese di steroidi, che potrebbe essere proseguita per altri 1 - 2 mesi, a seconda della risposta.In assenza di una risposta ai corticosteroidi durante le prime quattro settimane, l'interruzione della terapia corticosteroidea è realizzata in un periodo di almeno 7 giorni a dosi progressivamente decrescenti. Nei pazienti che rispondono, può essere proposta una dose di mantenimento di 20-30 mg/die per diverse settimane 19 fino a un massimo di 6 mesi  [Hervier B., ed Al.,2010, Hervier B., ed Al.,2010   ]. Né i trattamenti di breve durata (per esempio, 5 giorni in cura breve) né quelli istaurati a lungo corso per numerosissimi mesi sembrano efficaci Mogan R.F., Baumgartner C.J. ed Al., ed Al.,1934  . Un nuovo ciclo di corticosteroidi è somministrato in caso di recidiva, ma le ricadute rapide e iterative si scontrano con il problema della terapia corticosteroidea prolungata (effetti collaterali e inibizione dell'asse ipotalamoipofisario).

Gli steroidi possono essere somministrati per via transtimpanica. Parnes, et al., Ha riferito l'uso di desametasone o metilprednisolone somministrato a 37 pazienti. Ha trovato notevole miglioramento in diversi casi di sordità improvvisa, ma nessun beneficio nei pazienti con idrope cocleare o quelli con un improvviso peggioramento di una perdita uditiva preesistente. 8% ha sviluppato una otite media transitori ma nessuno ha sviluppato la perdita di udito indotta dal trattamento o perforazioni timpanica permanenti.
Nel bambino, l'instaurazione del trattamento deve prendere in considerazione i rischi specifici della terapia corticosteroidea su un organismo in crescita.

Immunosoppressori

Un trattamento alternativo alla terapia corticosteroidea con ciclofosfamide (Endoxan ^® ) Huang N.C., Sataloff R.T.,2011 è stato proposto da Mac Cabe 109 o nei soggetti che non rispondono più ai corticosteroidi o quando una terapia corticosteroidea non è più possibile a causa degli effetti secondari o quando essa è rapidamente abbandonata a causa della sua elevata tossicità (cistite emorragica, mielosoppressione, tossicità polmonare, rischio di sterilità) o, per alcuni, dopo la terapia corticosteroidea, per stabilizzare il risultato funzionale acquisito nei soggetti che rispondono. Sono state sperimentate altre terapie farmacologiche immunomodulatorie, come il metotrexate  [Matteson E.L., ed Al.,2003, Harris J.P., ed Al.,2003  ], Questi Anti-metaboliti, come il metotrexato e la ciclofosfamide vengono utilizzati per risparmiare ai pazienti il ​​rischio di uso di steroidi a lungo termine. Per i pazienti senza controindicazioni, il metotrexato è prescritto a 7,5 mg / settimana come una singola dose. L'acido folico, 1mg / die è dato anche per ridurre al minimo la stomatite. Tuttavia, questi farmaci presentano i propri rischi e devono essere attentamente monitorati, di solito con l'assistenza di un reumatologo. Alcuni dei rischi di metotrexato includono anemia e trombocitopenia, epato- e nefrotossicità, e problemi polmonari. Alcuni dei rischi di ciclofosfamide (Cytoxan) includono soppressione del midollo, la sterilità, cistite emorragica, il cancro della vescica, e aumento del rischio di linfoma.l'etanercept (anti-TNF-α; Enbrel ^® ) Lobo D., ed Al., ed Al.,2003 , Etanercept (Enbrel) è un promettente agente per il trattamento di AIED (Rahmen et al, 2001; Wang et al, ed Al.,2003). Enbrel è un farmaco anti-TNF (fattore di necrosi tumorale). TNF è una citochina infiammatoria (vedi sopra). Wang et al ha recentemente riferito che etanercept data acutamente in sterile labirintite sperimentale portato a risultati molto migliori di udito in un modello animale. D'altra parte, Cohen et al (2005) hanno riportato che Enbrel non era migliore del placebo in persone con AIED cronica a ripristinare l'udito perso alla malattia. Non riteniamo che questo è sorprendente o molto significativo, in quanto non ci si aspetterebbe che Enbrel può causare cellule ciliate di tornare alla vita dalla morte. Nella pratica clinica , abbiamo avuto in genere risultati molto buoni nei nostri pazienti con steroidi reattivi, procedendo AIED e riteniamo che a causa del disegno dello studio (perdita di udito cronica, nessun obbligo di risposta steroide), che Enbrel è ancora la pena di provare.

Enbrel è somministrato per iniezione sottocutanea una volta / settimana, di solito tra 25 e 50 unità. Enbrel è stata generalmente ben tollerata, ma in base alle informazioni del produttore, i pazient trattati con  Enbrel hanno sviluppato infezioni gravi (2%), disturbi del sistema nervoso e disturbi di depressione / personalità (1%). l'infliximab (Remicade ^® ), anticorpo chimerico monoclonale anti-TNF-α  Liu Y.C., ed Al.,2011, Un agente correlato, (infliximab) Remicade, non è stato trovato utile per AIED, ma questo studio si è basato solo su pochi casi (Pyykkö et al, 2002). Inflixamab è stata trovata utile in un altro studio (Heywood, 2013).  l'asatiopirina (Imurel ^® ) Saracaydin A., ed Al.,1993  , la ciclosporina A (Neoral ^® )Daneshi A., ed Al.,2002, il micofenolato sodio (Cellcept ^® ) Rennebohm R.M., ed Al.,2006 e il rituximab (Mabthera ^® ) Deane K.D. ed Al.,,2011  . È anche stata proposta un'associazione che utilizza metotrexate ed etanercept Street I., ed Al.,2006 . La conduzione del trattamento richiede un monitoraggio stretto (ematologico, biologico e radiologico) svolto da internisti e deve in ogni momento essere pronta a discutere il rapporto beneficio/rischio. Nessuno di questi trattamenti è stato oggetto di una validazione nell'indicazione della sordità autoimmune, che compare in modo isolato o nel quadro di una malattia sistemica. Solo il metotrexate è stato valutato in un recente ampio studio prospettico randomizzato controllato e non sembra un'alternativa terapeutica efficace ai corticosteroidi Harris J.P., ed Al.,2003  . La loro prescrizione non è, inoltre, esente da inconvenienti importanti: comparsa o riacutizzazione della tubercolosi, menopausa precoce e comparsa di neoplasie. Farmaci già disponibili nel mondo che sono anche agenti anti-TNF sono talidomide, pentossifillina (un vasodilatatore utilizzato per la cattiva circolazione), e rolipram (un antidepressivo disponibile in Giappone ed Europa). Questi farmaci non sono stati provati in AIED.

Nessuno di questi farmaci ha un'indicazione ufficiale di FDA per AIED. Recentemente c'è stata una certa preoccupazione in merito a questi farmaci che colpiscono altri problemi di salute come il modo in cui il corpo combatte l'infezione o uccide le cellule tumorali. In studi controllati di tutti i farmaci che bloccano il TNF-alfa, più casi di linfoma sono stati notati nei pazienti trattati rispetto ai controlli . I linfomi sono spesso visti con l'uso di altri immunosoppressori compresi azathiprine e / o mercaptopurina. Inoltre, è generalmente ritenuto che quando questi farmaci sono utilizzati ci dovrebbe essere una maggiore vigilanza per la riattivazione della tubercolosi.

La colchicina, utilizzata soprattutto in terapia per il suo effetto antinfiammatorio nella crisi di gotta, nella condrocalcinosi articolare, nella malattia periodica, nella malattia di Behçet, nella sclerodermia o in alcune forme cliniche di sarcoidosi e nella malattia da siero, è stata proposta anche nella sordità autoimmune. È un alcaloide estratto dalla colchica, che appartiene alla famiglia dei veleni del fuso e che impedisce la polimerizzazione dei microtubuli bloccando le cellule in metafase. La dose raccomandata è di 1 mg/die. Nell'animale, la colchicina modifica la regolazione dei fluidi del labirinto da parte del sacco endolinfatico Takumida M., ed Al.,1989 . La sua utilità nel trattamento delle sordità autoimmuni è incerta.

Attualmente, al di fuori di casi molto particolari e salvo la necessità di curare una patologia sistemica associata, il trattamento immunosoppressivo non ha, a nostro parere, alcun ruolo nel trattamento della sordità autoimmune.

Scambi plasmatici

Lo scambio plasmatico (o plasmaferesi) è fondato sul principio della depurazione del siero dalle gammaglobuline attraverso un procedimento simile a quello della dialisi per depurazione extrarenale. Esso è riservato, per alcuni, agli insuccessi di tutti gli altri trattamenti 120, senza, tuttavia, essere stato validato a tutt'oggi Luetje C.M., Berliner K.I. 1997. E 'stato anche riportato recentemente che plasmaferesi può essere utile nelle AIED (Bianchin et al 2010).Plasmaferesi è costoso, deve essere effettuata periodicamente (di solito mensilmente),  è adatta solo per disturbi mediati da anticorpi.

Gammaglobuline

Le immunoglobuline endovenose sono state proposte in quanto agenti immunoregolatori nel trattamento di patologie autoimmuni e infiammatorie, con un'efficacia paragonabile alle plasmaferesi, ma senza i loro inconvenienti Graff-Dubois S., ed Al.,2007  . La loro modalità d'azione è poco nota. Esse regolano le funzioni effettrici di numerose cellule del sistema immunitario, interagendo con un ampio spettro di attori del sistema immunitario, come le citochine, il complemento, i recettori Fc, nonché delle molecole di superficie. In Francia, esse non hanno alcuna indicazione nel trattamento della sordità autoimmune.

Iniezione transtimpanica

L'iniezione locale transtimpanica di agenti farmacologici, in primo luogo i corticosteroidi, ha diversi vantaggi: facilità di somministrazione sotto anestesia locale in visita ambulatoriale, costo modesto, diffusione passiva nell'orecchio interno di grandi concentrazioni della molecola Bird P.A., ed Al.,2011 , assenza di passaggio sistemico, eventuale trattamento sequenziale tra l'orecchio destro e sinistro e trattamento di seconda intenzione dopo l'insuccesso di un trattamento per via sistemica.

La somministrazione sistemica espone, infatti, a una grande variabilità di concentrazione del farmaco, che dipende dal suo profilo farmacocinetico. Gli effetti collaterali possibili sono legati al disagio che può essere sperimentato dal paziente al momento dell'iniezione, alla comparsa di vertigini, all'infezione, alla degradazione uditiva e alla perforazione timpanica residua. Diversi studi prospettici randomizzati nella sordità improvvisa mostrano un'efficacia paragonabile del trattamento locale in confronto con la terapia corticosteroidea per via sistemica Spear S.A., Schwartz S.R.,2004  . Non esiste attualmente alcuna prova di un'efficacia superiore della somministrazione transtimpanica, nel trattamento di prima intenzione, nel trattamento combinato oppure nel trattamento adiuvante di seconda intenzione. È, tuttavia, possibile, almeno in teoria, sperare in un'efficacia almeno equivalente nella sordità autoimmune rispetto alla sordità improvvisa. Buoni risultati sono stati descritti nel trattamento della sordità autoimmune, ma in piccole serie macchiate da distorsioni metodologiche Parnes L.S., ed Al.,1999  . Le terapie locali aprono delle prospettive nuove e promettenti le cui modalità esatte e i cui protocolli terapeutici sono un vasto campo di studio: iniezione intratimpanica, MicroWick™ di

Silverstein, diffusione mediante microcatetere asservito o meno a micropompe osmotiche, idrogel e trasportatori per nanoparticelle McCall A.A., ed Al.,2011 . Analogamente alla sordità improvvisa, il trattamento della sordità autoimmune è, almeno in teoria, molto adatto alla terapia locale. I suoi maggiori svantaggi sono legati ai fattori anatomici (copertura della nicchia della finestra rotonda da parte di mucosa o di tessuto connettivo in un terzo dei casi McCall A.A., ed Al.,2011  ), alla variabilità della diffusione per la perdita del principio attivo attraverso la tuba di Eustachio, alla variabilità delle condizioni fisiologiche e farmacocinetiche dell'orecchio medio (clearance attraverso la finestra rotonda, distribuzione nei compartimenti dell'orecchio interno), alla dose e alla concentrazione della molecola attiva da erogare determinate in maniera empirica

Impianto cocleare

L'impianto cocleare è indicato [come ultima risorsa (Wang et al, 2010)],  in caso di evoluzione verso una sordità profonda bilaterale, secondo le raccomandazioni ufficiali della gestione della sordità profonda. Esso può essere ipotizzato a uno stadio variabile della malattia, al termine dell'evoluzione rapida della sordità in alcune settimane o in alcuni mesi, oppure dopo un periodo più o meno lungo in cui il trattamento corticosteroideo, talvolta con immunosoppressori, ha permesso un recupero uditivo di qualità sufficiente, con o senza apparecchio, ma transitorio. L'indicazione non è, in linea di principio, da ipotizzare in urgenza, ma è opportuno valutare caso per caso, in funzione della causa, se esiste un rischio di fibrosi e/o di osteoneogenesi con il progressivo riempimento della rampa timpanica. I risultati dell'impianto cocleare nei pazienti con una sordità autoimmune sono simili a quelli ottenuti nelle altre eziologie Aftab S., ed Al. 2010 . Gli impianti cocleari sono estremamente costosi. A nostro parere, la gestione medica (vale a dire immunosoppressori) dovrebbe essere tentata prima.

La ricerca è necessaria per l’AIED

Le malattie autoimmuni dell'orecchio interno sono rare, il che rende difficile lo studio. Si può ipotizzare che ci potrebbero essere trattamenti efficaci che semplicemente non sono stati scoperti. Per esempio, ci sono numerosi trattamenti potenziali che non sono state provate in modo formale. Infusioni di gamma globulina, sono utili in numerosi disturbi autoimmuni. Questo trattamento è molto costoso, il che limita il suo utilizzo. Farmaci immunomodulatori quali vengono utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla (beta-interferone, alfa-interferon, Copaxone) non sono stati provati nell’ AIED. Altri farmaci che hanno una soppressione delle risposte immunitarie, come la minociclina, o altri farmaci anti-TNF (vedi sopra), potrebbero essere processati.

CONCLUSIONI

    In assenza di una prova diagnostica formale, clinica, laboratoristica e anatomopatologica, la sordità autoimmune non è, a tutt'oggi, un'entità nosologica ben definita. La capacità dell'orecchio interno di reagire a meccanismi immunitari è, tuttavia, ben dimostrata. È una forma rara di sordità neurosensoriale, di difficile indagine, la cui diagnosi è spesso di esclusione, al di fuori dei casi in cui si inserisce in un contesto autoimmune poliviscerale ricco e conclamato, a volte secondariamente confortata dopo una risposta positiva alle terapie corticosteroidee o immunosoppressive. Occorre ipotizzarla nelle forme isolate quando il bilancio eziologico di una sordità definita improvvisa o neurosensoriale progressiva è negativo. I test di laboratorio non hanno né la sensibilità né la specificità sufficienti per confermare la diagnosi e sono soltanto degli argomenti di presunzione che orientano verso una sordità autoimmune. La messa a punto di test specifici e accessibili in un laboratorio non specializzato resta una speranza ed è un filone importante della ricerca nell'autoimmunità. Una visita oculistica, così come un bilancio di diagnostica per immagini, sono richiesti al minimo dubbio durante l'iter diagnostico. Se il trattamento in prima intenzione con corticosteroidi è ampiamente accettato, anche se non chiaramente codificato nelle sue modalità, l'instaurazione di un trattamento immunosoppressivo, in seconda intenzione dopo l'insuccesso o l'insufficienza della terapia corticosteroidea, rimane molto discutibile e, a nostro parere, non giustificata. Le terapie locali, in pieno sviluppo, suscitano speranza nella sordità autoimmune come in altre malattie del labirinto. La gestione dei pazienti affetti da sordità autoimmune richiede in tutti i casi una collaborazione stretta tra ORL e internista. In caso di evoluzione verso la sordità profonda, l'impianto cocleare è una buona indicazione

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