OTOTOSSICITÀ: AGENTI CHEMIOTERAPICI

Parole chiave : antibiotici aminoglicosidici, diuretici dell'ansa, farmaci antineoplastici, derivati salicilati, eritromicina, minociclina

Che cosa è l’Ototossicità

l’Ototossicità è, molto semplicemente, l’avvelenamento dell'orecchio (oto = orecchio, tossicità = avvelenamento), che deriva dalla esposizione a farmaci o sostanze chimiche che danneggiano l'orecchio interno o il nervo cocleovestibolare . Poiché nell'orecchio interno c’è sia l’organo uditivo ,che  dell'equilibrio, l’ototossicità può provocare disturbi di uno o entrambi questi sensi. Tali danni possono portare a perdita uditiva temporanea o permanente, e / o a perdita dell’equilibrio. Le sostanze ototossiche includono diversi farmaci  (ad esempio antibiotici aminoglicosidi  , alcuni agenti anti-cancro , ciclo diuretici , farmaci anti-malarici  e l’aspirina ), ed altre sostanze ambientali (ad esempio mercurio, piombo e arsenico). La tabella elenca alcuni dei farmaci ototossici più comunemente usati e le sostanze.

Tabella 1. sostanze comuni note per essere associate con ototossicità

OTOTOSSICI EXTRAPROFESSIONALI

Farmaci

ANTITUMORALI

Agenti antineoplastici

Agenti antineoplastici più comunemente associati con ototossicità sono il cisplatino composti a base di platino e, in misura minore, carboplatino. Questi agenti sono ampiamente utilizzati in ginecologica, polmone , sistema nervoso centrale, testa e collo , e tumori testicolari . Antineoplastici sono ciclo cellulare agenti alchilanti non specifici che inseriscono nel elica del DNA, interrompendo la replicazione.

Il cisplatino è ampiamente distribuito, ma le concentrazioni più elevate si trovano nei reni, fegato e prostata. Cisplatino si lega in maniera irreversibile alle proteine ​​plasmatiche e può essere rilevato fino a 6 mesi dopo il completamento della terapia. Carboplatino non è legato alle proteine ​​plasmatiche e viene più facilmente eliminato dai reni. Dose e l'efficacia di cisplatino e carboplatino sono limitati in gran parte dagli effetti avversi. In particolare, questi agenti producono nefrotossicità e ototossicità con l'aumentare della dose.

Fisiopatologia

Il meccanismo di ototossicità platino è mediata dalla produzione di radicali liberi e la morte cellulare. Composti del platino danneggiano il vascularis stria nei media Scala e causano la morte delle cellule ciliate esterne a partire dalla giro basale della coclea. Specie di radicali liberi sono prodotti dalla NADPH ossidasi nelle cellule ciliate interne a seguito di esposizione cisplatino. NADPH ossidasi è l'enzima che catalizza la formazione di radicali superossido. Una forma particolare di NADPH ossidasi, NOX3, è fortemente e selettivamente prodotta nell'orecchio interno ed è un'importante fonte di generazione di radicali liberi nella coclea, che potrebbe contribuire alla perdita dell'udito. [6] I radicali liberi generati da questo meccanismo, allora conducono ai mitocondri-mediata e la morte cellulare per apoptosi caspasi-mediata, e la perdita dell'udito permanente definitiva.

Epidemiologia

L'incidenza e la gravità di ototossicità dipendono dalla dose, velocità di infusione, e il numero di cicli, lo stato renale e co-somministrazione di altri agenti ototossici. L'incidenza e la gravità è anche maggiore nella popolazione pediatrica e nei pazienti sottoposti a radioterapia alla testa e al collo. Alcuni studi descrivono una perdita uditiva del 61% dei bambini trattati con chemioterapia a base di platino. [14] Questo è paragonabile con gli studi precedenti.

Fattori di rischio

I seguenti fattori di rischio sono stati identificati per lo sviluppo e potenziamento di platino ototossicità indotta: (1) ad alta dose e il numero di cicli, (2) irradiazione cranica concomitante o passato, (3) età estreme, (4) disidratazione, (5 ) co-somministrazione di altri agenti ototossici, e (6) insufficienza renale.

Segni e sintomi

I pazienti con ototossicità platino indotta possono segnalare acufene e l'esperienza soggettiva perdita dell'udito. La perdita dell'udito associati a tossicità cisplatino è solitamente bilaterale, neurosensoriale, irreversibile e progressiva. Udito ad alta frequenza è tipicamente influenzata in primo luogo, ma la perdita non può essere visualizzato fino a diversi giorni o mesi dopo l'ultima dose. Al contrario, ipoacusia grave può verificarsi dopo una singola dose.

Prevenzione

Ottenere audiogrammi iniziali e periodici audiogrammi follow-up durante la terapia per tutti i pazienti trattati con questi farmaci. Eseguire questi studi immediatamente prima cicli successivi droga così l'effetto massimo del ciclo precedente può essere determinato. Infine, i pazienti devono continuare a sottoporsi a test audiometrico a causa di una significativa ritenzione farmaco a lungo dopo il completamento della terapia. Anche consigliare ai pazienti di evitare l'esposizione al rumore per un massimo di 6 mesi.

Recenti studi hanno esplorato agenti come l'a-tocoferolo (un derivato della vitamina E), D-metionina (un amminoacido), salicilati, chelanti del ferro, N-acetil-cisteina (un antiossidante), caspasi o inibitori calpaina, e anche la terapia genica come preventivi se usato in combinazione con agenti chemioterapici a base di platino. Questi studi hanno dimostrato un significativo beneficio in modelli animali, ma devono essere replicato in modelli umani preservando gli effetti antineoplastici di agenti come il cisplatino. [11]

Cisplatino

Il cisplatino attualmente è il farmaco antitumorale più utilizzato nei pazienti affetti da umori solidi pediatrici selezionati .Nelle neoplasie trattati con cisplatino è stato osservato un severo effetto ototossico mediato dal chemioterapico (Riwelski et al.. 2001) che può danneggiare le cellule di sostegno (Ramirez-Camacho et al, 2004).. Alcuni studi condotti su pazienti trattati con protocolli chemioterapici allestiti con ci-splatino hanno evidenziato una severa ma reversibile ototossicità (Shellens et al., 2001).  La tossicità inizia nelle cellule ciliate esterne (Reavis et al, 2011) e per questo motivo è stato suggerito che le DPOAE ' s ( Prodotti di Distorsione delle Otoemissioni Acustiche )rappresentino  un metodo valido  per rilevare la ototossicità. La tossicità del cisplatino è sinergica con gentamicina  e è stato segnalato che alte dosi di cisplatino possano  causare sordità totale. Rispetto al cisplatino, l’oxaliplatino è caratterizzato da una minore tossicità documentata nell’uomo (Haller et al, 2000; Su et al, 2000).

Livello d’azione/caratteristiche del danno: il danno ototossico mediato dal cisplatino si esplica a livello dell’organo del Corti. Le cellule ciliate esterne, specie quelle del giro basale, sono elettivamente coinvolte (Dehne et al.. 2001; Feghali et al.. 2001). Un possibile meccanismo ipotizzato per spiegarne l’ototossicità è l’alterazione dei sistemi antiossidanti con conseguente aumento dei radicali liberi mediato dal farmaco.

Carboplatino

Livello d’azione e caratteristiche del danno: in pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie sono stati osservati effetti ototossici negli esposti ad alte dosi di carboplatino.

In studi compiuti su topi esposti al chemioterapico è stato documentato che il carboplatino induce stress ossidativo nella coclea dell’animale generando radicali liberi e determinando inattivazione dei sistemi antiossidanti (Husain et al., 2001).

Test di base deve essere ottenuta prima dell'inizio di agenti chemioterapici, soprattutto cisplatino e carboplatino. In quei pazienti che assumono aminoglicosidi, test di base deve essere ottenuto entro 72 ore dall'inizio del trattamento. Selezione dei pazienti, complicando fattori medici, livello di coscienza, e l'età gioca un ruolo nella selezione dei metodi per la diagnosi precoce.

METODI DI MONITORAGGIO AUDIOLOGICO

Audiometria tonale di base, quando possibile, dovrebbe essere effettuata . Come minimo le soglie ai tono puri- bilateralmente per via  aerea per le frequenze audiometriche standard di 0,25-8 kHz. Se l’apparecchiatura permette frequenze di soglia di circa 8 kHz dovrebbero anche essere misurate. Ulteriori test dovrebbe includere la storia familiare, l'esame otoscopico, impedenzometria ,via ossea ed audiometria vocale.

Per i pazienti non sono in grado di cooperare effettuare  test  oggettivo con le emissioni otoacustiche (OAE), EchochG, e / o la risposta uditivi del tronco encefalico (ABR) test dovrebbe essere ottenuto per la documentazione e il monitoraggio. Test OAE è specificamente sensibili allo stato delle cellule ciliate esterne della coclea ed è un test obiettivo relativamente efficiente per valutare la cocleotossicità,l’.EChochG è un test transtimpanico più invasivo e richiede tempo che valuta risposte cocleari e neurali. ABR è anche un test che richiede tempo ed è inoltre limitata agli stimoli risposte a frequenze comprese tra 1 e 4 kHz.

Il monitoraggio deve continuare durante la terapia a intervalli regolari. Con qualsiasi segno di ototossicità, si dovrebbero adottare misure per ridurre la tossicità possibile. Per antibiotici aminoglicosidici, settimanale al test bi-settimanale è stato suggerito. Per i farmaci chemioterapici, si consiglia il test settimanale. L'intervallo per il test dovrebbe diminuire con il primo segno di cambiamento ototossico. Il monitoraggio dovrebbe continuare per almeno 3-6 mesi dopo la sospensione del farmaco potenzialmente ototossici o fino a quando l'udienza si stabilizza.

Definizione e gradi di ototossicità

La definizione e criteri per la ototossicità è stato stabilito dalla American Speech-Language-Hearing Association (ASHA), il National Cancer Institute Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE), e Brock.

ASHA definisce ototossicità come: (a) 20db o maggiore diminuzione del puro-tono soglia a una frequenza, (b) 10dB o superiore diminuito a 2 frequenze adiacenti, o (c) perdita di risposta a 3 frequenze di prova consecutivi in cui le risposte erano precedentemente ottenuto, quando viene utilizzato OAE o ABR.

Il CTCAE e Brock hanno determinato gradi per definire ulteriormente ototossicità come segue:

CTCAE gradi ototossicità 1-4

Grado 1 - spostamento Soglia o perdita di 15-25 dB rispetto al basale, una media di due o più frequenze contigui in almeno un orecchio.

Grado 2 - spostamento Soglia o perdita di> 25-90 dB, una media di due frequenze di prova contigui in almeno un orecchio

Grado 3 - La perdita dell'udito sufficiente indicare intervento terapeutico, compresi apparecchi acustici (ad esempio,> 20 dB HL bilaterale nelle frequenze del parlato;> 30 dB HL unilaterale, e che richiedono servizi aggiuntivi del linguaggio correlati)

Grado 4 - Indicazioni per impianto cocleare e che richiedono ulteriori servizi connessi discorso-linguaggio

Gradi di Brock perdita dell'udito

Grado 0 - Audizione soglie inferiore a 40 dB HL a tutte le frequenze

Grado 1 - Soglie 40 dB o superiore a 8.000 Hz

Grade 2 - Soglie 40 dB o superiore a 4.000-8.000 Hz

Grado 3 - Soglie 40 dB o superiore a 2,000-8,000 Hz

Grado 4 - Soglie a 40 dB o superiore a 1,000-8,000 Hz

Cavaliere et al suggeriscono che la tradizionale CTCAE ha sotto-riportata ototossicità e minimizzato il significato della perdita dell'udito nei bambini trattati con agenti chemioterapici a base di platino. [14]

Vestibolotossicità

Criteri Vestibolotossici  non sono stati ben stabiliti. Batteria standard di test vestibolare, compreso il test calorico, VEMP, e VNG, sono utili per documentare vestibulopathy. Inoltre, data oscillopsia come il sintomo principale, l'aggiunta di test rotazionale , soprattutto alle alte frequenze, è raccomandato. La presenza della funzione di rotazione può non essere evidente dopo il test calorico e può indicare le risposte intatti in altre aree di sensibilità vestibolare che potrebbero altrimenti perdere. Intatto funzione può separare il paziente che beneficeranno di riabilitazione vestibolare dal paziente che non lo faranno.

I pazienti con vestibolotossicità hanno deficit bilaterali e non presenteranno con nistagmo o denunce di vertigine. Test clinici come dinamica test dell'acuità visiva, testa comodino spinta test, [16] occhio di test grafico, e la testa impulso di prova orizzontale [17] sono stati utilizzati per esaminare il deficit del riflesso vestibolo-oculare (VOR) in pazienti con vestibulopathy bilaterale causata da farmaci vestibolotossicità . Purtroppo, le relazioni soggettive dei pazienti non correlano bene con parametri di prova. [16]

Un test capezzale per l'acuità visiva dinamica è la prova grafico occhio. In questo esame, l'esaminatore detiene una versione in miniatura di un grafico occhio sui 18 pollici di fronte al soggetto da testare. La persona legge la riga più piccolo possibile. Questo rappresenta la migliore visione normale della persona. Poi l'esaminatore ruota la testa in avanti e indietro circa una volta al secondo e chiede alla persona di leggere la riga più piccolo possibile. Una persona con un sistema vestibolare intatto e VOR dovrebbe essere in grado di leggere la stessa linea. Una persona con oscillopsia, tuttavia, può solo leggere le righe con molto più grande di stampa. Il numero di linee "lost" è indicativo del grado di oscillopsia. [18]

Un altro test capezzale utilizzato per valutare la VOR è la spinta testa. Il test head-spinta viene eseguita afferrando la testa del paziente e applicando breve piccola ampiezza, elevate spinte testa accelerazione, prima da un lato e poi dall'altro. Il paziente viene chiesto di fissare sul naso dell'esaminatore e l'esaminatore orologi per 'saccades catch-up, "un segno di diminuzione del guadagno VOR orizzontale sul lato ipsilaterale a cui la testa era stata trasformata. [19]

Gestione

La preoccupazione principale è mantenere la capacità di comunicazione del paziente durante quello che è generalmente una grave malattia. Consultare un medico specializzato in anticipo per la valutazione basale. Inoltre, è essenziale per consigliare i pazienti e genitori per quanto riguarda i rischi di farmaci ototossici e sottolineare l'importanza della tempestiva segnalazione di sintomi quali tinnito, perdita, oscillopsia, e dysequilibrium dell'udito.

-Suoni ad alta frequenza fornire importanti contributi alla intelligibilità del parlato e può pertanto avere effetti significativi sulla comunicazione e le abilità di ascolto. Quando si verifica la perdita dell'udito, riferendosi pazienti adeguatamente per ascoltare l'amplificazione per impedire la comunicazione, sociale, istruzione e battute d'arresto è essenziale.

Il sistema vestibolare è in grado di compensare la perdita unilaterale. vestibolare riabilitazione è raccomandato per aiutare un individuo nel facilitare compensazione. In perdita bilaterale, la riabilitazione sarà aiutare il paziente utilizzando altri meccanismi per migliorare l'equilibrio e la funzione.

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Prodotto Distortion otoemissioni acustiche: una tecnica oggettiva per lo screening di perdita dell'udito nei bambini trattati con i derivati ​​Platin.

      1. INTRODUZIONE

        Gli agenti chemioterapici contenenti platino svolgono un ruolo chiave nel trattamento di tumori solidi pediatrici selezionati. La somministrazione di cisplatino è complicata da sequele a lungo termine, come ad alta frequenza (HF) sordità neurosensoriale (SNHL).Carboplatino, un analogo del cisplatino, ha anche dimostrato attività antitumorale, ma è meno nefrotossici e ototossici meno di cisplatino ( Stern e Bunin 2002 ). 
ototossicità monitoraggio durante la terapia viene di solito eseguita per mezzo di ripetute audiometria tonale. Vari gradi (grado 0-4) di perdita dell'udito può essere scoredusing il sistema di classificazione Brock ( Brock et al 1991 ). Tuttavia, questa tecnica ha tre grossi inconvenienti: 
1.) effetti ototossici spesso mostrano il loro primo impatto nelle regioni frequenze al di sopra di 8000 Hz 
. 2) Nei bambini audiometria tonale è spesso problematico 
3) La scala Brock assume un udito normale al basale che possono non essere sempre così. 
Questo studio retrospettivo è stato progettato per esaminare l'efficacia di DPOAEs come alternativa obiettivo di HF audiometria tonale nella rilevazione di SNHL ototossici causa di un trattamento con dosi standard di derivati ​​Platin in una popolazione adulta pediatrica e giovani.

2. Materiali e Metodi

         Trentaquattro bambini e giovani adulti trattati per tumore alla Divisione Pediatrica di Ematologia e Oncologia presso l'Ospedale Universitario di Gand sono stati inclusi. 
Sedici pazienti sono stati precedentemente trattati con dosi standard di cisplatino (sei pazienti) o carboplatino (otto pazienti) o entrambi (due pazienti). Indicazioni per la chemioterapia erano neuroblastoma (NB, tre pazienti), epatoblastoma (un paziente), teratocarcinoma (un paziente), rabdomiosarcoma (RMS, tre pazienti), PNET-CNS (4 pazienti), osteosarcoma (un paziente) e nefroblastoma (tre pazienti ). 
          Oltre cisplatino o carboplatino e, orari di chemioterapia consisteva di alte dosi di methotrexate, ifosfamide, cyclofosfamide, vincristina, etoposide, adriamicina, bleomicina, actinomycin e epirubicina a seconda del tipo di cancro. 
Diciotto pazienti che non hanno ricevuto i derivati ​​Platin, serviti come controlli. Entrambi i gruppi hanno ricevuto schemi di trattamento antibiotico simili e gli stessi orari per neutropenia febbrile. 
nefrotossicità è stata misurata mediante la velocità di filtrazione glomerulare della creatinina (GFR CREA) utilizzando la formula di Schwartz. Le caratteristiche dei pazienti sono elencate nella Tabella 1.

                                                          * P: ns (ANOVA) 
                                                         ** TM: timpanica membrana

         Parametri otoscopia e Immittance normali sono stati considerati obbligatori per l'inclusione nel protocollo di prova. Standard conduzione aerea e ossea tono puro soglia audiometria è stata effettuata in una cabina trattato suono utilizzando un audiometro Interacoustics AC40 clinica (calibrazione: ISO389, 1975). La tecnica Hughson-Westlake modificato è stato applicato. Ad alta frequenza di conduzione dell'aria audiometria è stato testato con la stessa audiometro con Koss HV / Pro cuffie ad alta frequenza digitali. Toni puri pulsati sono stati presentati in 8000, 10000, 12500 e 16000 Hz. Riflessi condizionati strumentali (ICR) sono stati utilizzati in bambini di età inferiore ai 3 anni. Sei frequenze (250, 1000, 4000, 10000, 12500 e 16000 Hz) sono stati testati in questo gruppo per approssimare il grado di perdita dell'udito. DPOAEs sono stati registrati utilizzando il Otodynamics Analyzer (versione Research ILO-96), con un rapporto di frequenza di 1,22 e due livelli di stimolo di 75-70 e di 65-55 dB SPL, ottenendo il 2F1-f2 DP-GRAM. Il DPOAE variava da frequenze f2 comprese tra 1001 e 6165 Hz, con un otto punti per la risoluzione di ottava. Il criterio per una risposta valida DPOAE era un livello 2F1-f2 di 3 dB sopra rumore.

3. RISULTATI

        Fig. 1 mostra le soglie medie per tutti i gruppi (controllo e le tre sottogruppi di trattamento). L'ampiezza media del DP-grammi in funzione della frequenza f2 è mostrato in Fig. 2 . C'era una differenza significativa tra il gruppo cisplatino e ogni altro gruppo, per le soglie audiometriche medi, nonché per i livelli di risposta per tutti f2 frequenze di 3088 Hz e superiori.

            Ulteriori analisi dei dati audiometrici del gruppo cisplatino è stata effettuata utilizzando la classificazione di Brock et al (1991). Il rischio per lo sviluppo di ototossicità, cioè grado di perdita dell'udito HF, aumenta con la dose cumulativa di cisplatino (significativa correlazione di Spearman-rank di 0,74, p <0,05). L'importanza della dose cumulativa spiega l'assenza di una sostanziale perdita dell'udito HF nel sottogruppo carboplatino / cisplatino in cui la dose cumulativa cisplatino non superava 560 mg/m2. 
             grado di tossicità e cisplatino cumulativa percepita sono mostrati in Tabella 3. Un significativo correlazione di .83 (Spearman-rank correlazione, p <0.05), è stata trovata tra il livello di risposta 2F1-F2 e dose cumulativa cisplatino. I pazienti che avevano ricevuto una dose bassa o media (<600 mg/m2) era significativamente migliore DP-grammi (p <0,0001) rispetto ai pazienti che avevano ricevuto 600 mg/m2 o più. 
           Infine, un Pearson analisi di correlazione di tali dati ha mostrato una correlazione altamente significativa di 0,82 (p <0.01) tra i dati audiometrici e DPOAE ampiezza.

Tabella 2 : classificazione di perdita dell'udito ad alta frequenza bilaterale indotta da cisplatino secondo Brock et al. (1991) , il grado di tossicità e la dose accumulata cisplatino ricevuti.

4. DISCUSSIONE

Monitoraggio per ototossicità è essenziale nella gestione dei pazienti con tumore trattati con possibili agenti ototossici. La diagnosi precoce è importante per regolare il trattamento. Se ulteriori danni è inevitabile, possono essere adottate misure riabilitative precoci. Un'associazione tra la dose di cisplatino cumulativa e l'incidenza di ipoacusia è stata confermata nel nostro gruppo di pazienti. HF audiometria è più sensibile ai danni ototossico rispetto ai tradizionali audiometria tonale. Per il gruppo carboplatino trovato senza apprezzabili perdite uditive tono puro, né per i pazienti trattati con una combinazione di cisplatino e carboplatino.            Le dosi cumulative moderate dato per carboplatino nel nostro gruppo di pazienti, la variabilità fra suscettibilità alla ototossicità e il fatto che l' dose di carboplatino per corso era basso, può spiegare l'assenza di ototossicità in questi pazienti. ( Freilich et al 1996; Parsons et al 1998; Watanabe et al 2002 ). Diversi argomento autori l'uso di DPOEAs nella valutazione della funzione cocleare dopo chemioterapia con cisplatino ( Zorowka et al 1993; Littman et al 1998; Ress et al 1999; Stavroulaki et al 2001) . Le nostre osservazioni confermano i risultati di questi studi, dal fatto che DPOAEs correla molto bene con i dati audiometrici. E 'comunque importante sottolineare che, anche se i loro livelli di risposta sembrano superiori rispetto ai controlli, le risposte OAE ottenuti dai pazienti carboplatino e pazienti carboplatino cisplatino sono entro i valori normali e non differiscono in modo significativo l'uno dall'altro.          Una riduzione significativa è stata osservata solo nel gruppo cisplatino. Ototossicità Monitoraggio con l'uso di DPOAEs è particolarmente utile nel follow-up di bambini ed infanti perché è un metodo non invasivo, abbastanza rapido da gestire e facile da usare. Otoemissioni acustiche non sono influenzate da interpretazioni soggettive, rendendo questa tecnica altamente riproducibile e più preciso di audiometria.
           

RIFERIMENTI

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L'uso di ilicifolia Maytenus per prevenire ototossicità indotta da cisplatino

Cristiane Akemi Kasse ^I ; Oswaldo Cruz LM ^II ; Luis CN Iha ^III ;Henrique O Costa ^IV ; Elaine C Lopes ^V ; Flávia Coelho ^VI

^I Master e Dottorato, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM.Professore di ricerca, Universidade Bandeirantes, Uniban ^II Livre docente (abilitazione) professore, Universidade de São Paulo, USP. Professore affiliato, Otorinolaringoiatria disciplina, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp ^III Master, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp. Studente di dottorato, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp ^IV Dottorato di laurea, Santa Casa de Misericordia de São Paulo. Professore, Santa Casa de Misericordia de São Paulo ^V Medico in farmacologia, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp. Ricercatore, Instituto de Ciencias Avançadas em otorrinolaringología, ICAO ^VI Veterinario, Santa Casa de Misericordia de São Paulo e l'ospedale Sirio Libanes. Ricercatore, Instituto de Ciencias Avançadas em otorrinolaringología, ICAO. Dipartimento di disturbi della comunicazione umana, Otorinolaringoiatria disciplina, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)

Indirizzo per la corrispondenza

SINTESI

Maytenus ilicifolia è una pianta originaria del Sud America, con diverse proprietà medicinali, tra cui effetti antiossidanti. AIM: utilizzando un cisplatino indotto modello ototossicità originale, abbiamo valutato un possibile otoprotection causato da Maytenus estratto ilicifolia. MATERIALI E METODI: disegno dello studio clinico e sperimentale con la femmina cavie albine divisi in gruppi come segue: 9 animali trattati con cisplatino solo (tre dosi di 7.5mg/kg/day), 4 animali che ricevevano l'estratto della pianta solo 10 animali trattati con il protocollo di cisplatino e 1g/kg/day di estratto di 8 giorni, 5 animali con cisplatino e 3g/kg/day di estratto per 8 giorni, e 5 animali che ricevono estratto per 3 settimane e cisplatino nell'ultima settimana. Le prove sono state emissioni di prodotti distorsione otoacustiche, tronco encefalico risposta uditiva, prima e dopo il farmaco e microscopia elettronica a scansione. RISULTATI: . animali trattati con cisplatino più l'estratto vegetale, avevano alterazioni in tutte le prove, che presentano lesioni alla regione cocleare basale in microscopia elettronica CONCLUSIONI :Nonostante effetto antiossidante del estratto della pianta, non è stato sufficiente a proteggere la coclea contro cisplatino ototossicità.

Parole chiave: Maytenus, i radicali liberi, tossicità da farmaci.

INTRODUZIONE

Una sfida importante per Otology in questo secolo è stato il trattamento di dysacusis sensoriale; questa condizione è diventata più frequente causa di esposizione al rumore, l'invecchiamento e l'uso di farmaci, tra le altre cause. Recenti studi di piante medicinali ^1-3 hanno attirato l'attenzione del nostro gruppo nella ricerca di immobili otoprotecting per attenuare o evitare lesioni cocleare.

Maytenus ilicifolia è una pianta nativa in molte regioni del Sud America, tra sud-est del Brasile. Questa pianta ha diverse azioni possibili, tra cui medicinali analgesici, anti-infiammatori, ¹ antitumorale, antiulcera ² e gli effetti antioxidanting3. Abbiamo scelto ilicifolia Maytenus per indagare i possibili effetti otoprotective perché ha antioxydating proprietà (presenza di flavonoidi e alcaloidi), ^4,5 pochi effetti collaterali negli esseri umani, e minimizza l'azione tossica di una varietà di agenti. ^6-8

Abbiamo scelto cisplatino per la produzione di lesioni cocleari. Questo farmaco è un agente chemioterapico importante per il trattamento di tumori solidi in adulti e bambini; può causare (spesso irreversibili) lesioni uditive ed è nefrotossici, ⁹ causando anche gastrointestinali significativi e gli effetti collaterali neurologici. ^10,11 Cisplatino ferisce varie strutture cocleari, tra cui cellule ciliate, cellule di supporto, le strie vascolari e il nervo uditivo. ^12,13Cisplatino produce radicali liberi che agiscono sul sistema antiossidante delle cellule, che porta alla morte cellulare.¹⁴ Il grado di lesione dipende dal percorso e somministrazione delle dosi. ^dodici Abbiamo testato alcuni protocolli ototossicità in cavie, ^15-17 , ma non abbiamo incontrato il livello di pregiudizio descritto in alcuni di questi protocolli, ¹⁷ o c'era un alto tasso di mortalità con dosi ototossici. ¹⁶ Per questo motivo abbiamo sviluppato un protocollo originale che ha prodotto lesioni in tre circonvoluzioni cocleare, ratificata da prove di emissione dei prodotti distorsione otoacustiche (OAEDP), il tronco encefalico uditivo evocato potenziale (BAEP) e microscopia elettronica a scansione (EM); questo protocollo ha avuto un tasso di mortalità più basso. La dose ideale è 22,5 mg / kg somministrati per via intraperitoneale, divisa in tre dosi, Distanziati cinque giornate tra la prima e la seconda dose e un giorno tra le ultime dosi. ¹⁸

Lo scopo di questo studio era di verificare con funzione verifica ogni possibile azione otoprotective fornito dalla estratto acquoso di ilicifolia Maytenus in cavie trattati con cisplatino.

METODO

Il Comitato Etico di ricerca della nostra Università ha approvato questo studio clinico e sperimentale (numero 1461-1404). Gli animali sono stati 3 to 4 mesi albini femminile cavie di peso da 350 a 450g. La scelta del sesso, peso e mancanza di pigmentazione è basata sull'osservazione clinica e dati in letteratura ¹⁹ sulla sensibilità, cisplatino ototossicità, e aumento della sopravvivenza degli animali e uniformità risposta del test. Tutti gli animali erano sani e avevano otoscopies normali.

Ottenere la acquosa estratto del Maytenus ilicifolia

Il Centro de indagini Químicas, Biológicas e Agrícolas disponibile l'estratto ilicifolia Maytenus. La specie è coltivato in questo centro da parte dei medici Pedro Magalhães Mellilo e Ilio Montanari Júnior sotto la fertilità del suolo, umidità, luce solare, temperatura e erbivori e di inquinamento del suolo condizioni agricole controllate.

La foglia ilicifolia polvere Maytenus stato estratto da infusione (5%, 50 g / l) in acqua per 30 minuti a 73 ° C. Il liquido risultante è stato filtrato, concentrato a 150 ml in un evaporatore sotto vuoto a 50 ° C e liofilizzata per produrre l'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia.

Valutazione della funzione uditiva

Tutti gli animali sono stati sottoposti BAEP e test OAEDP per misurare le soglie uditive e l'integrità delle cellule ciliate esterne (OHC). Il dispositivo di prova è stato un Bio-logica, Navigator-Pro e il modello Audix. Le cavie sono stati sedati con xilazina (10 mg / kg) e ketamina cloridrato (40 mg / kg).

L'ambiente di prova era acusticamente adeguata e gli elettrodi sono stati collocati sulla regione mastoide di ciascun orecchio e il vertice della testa; auricolari sono stati collocati sulle corrispondenti orecchie.

Uno stimolo monocanale click è stato utilizzato per BAEP test (da 0,1 a 1,5 il filtro kHz, 10.66ms finestra, 100ms durata click, 13.3 volte al secondo tasso di stimolo, 50.000 guadagno medio, visualizzato su un oscilloscopio).Frequenze analizzati sono da 1 a 3 kHz. La soglia è definita come l'intensità minima che riprodotta onda tracciati deflessione. Le risposte sono state date in SPL (livello di pressione sonora).

Abbiamo usato il OAEDP quanto è un test altamente sensibile per cisplatino-provocato lesioni OHC. ^15,16 Le risposte sono state analizzate rispettivamente a 500, 1, 2, 3, 4 e 8 kHz, con L1 e L2 65-55 SPL intensità, e un rapporto di 1,2 F1/F2. Una sonda per emettere suoni (f1 e f2) è stato posto sopra l'orecchio in fase di verifica fino ad ottenere una risposta. Abbiamo confrontato il rumore di fondo parametri (NF) e la risposta (DP), e analizzato la differenza (DP-NF) prima e dopo il trattamento.

Le cavie che avevano le prove, prima alterati sono stati esclusi dallo studio.

Scanning Electron Microscopy Investigation

Microscopia elettronica a scansione è stato fatto sugli animali per dimostrare le lesioni OHC indotta da cisplatino, in particolare nel giro basale ¹⁶ e per osservare possibili cambiamenti morfologici negli animali trattati con l'estratto acquoso.

Alla fine del trattamento gli animali sono stati sacrificati con una iniezione letale di anestetico (ketamina), poi decapitati per dissezione microchirurgica cocleare.

Il cocleare era fissato con la tecnica di perfusione con una soluzione di glutaraldeide al 2,5%, e tamponata a pH 7,4 con acetato durante 24 ore; una quantità sufficiente è stato iniettato nella finestra rotonda fino perilymph esce l'apice. Il materiale è stato quindi posto in un cacodilate sodio tamponata 0.1 M, pH 7.2 soluzione per 12 ore. Etanolo disidratazione stato fatto aumentando la sua concentrazione dal 50% al 100%, in incrementi di 30 minuti. Il punto critico è stato fatto durante 60 minuti, e un bagno di oro è stato fatto durante un'ora. I campioni sono stati collocati in supporti e fissata con smalto per la visualizzazione in un dispositivo JEOL modello 5300 EM, a 1500 ingrandimenti e 2000x. Abbiamo osservato i tre strati OHC e uno strato di cellule ciliate interne in gyri tre e mezzo; abbiamo scelto quelle zone con meno artefatti e meno perdita di tessuto. Gyri fosse incollato separatamente e le aree che erano difficili da visualizzare sono stati scartati.

Trattamento

I gruppi sono stati così suddivisi:

Gruppo 1: 10 cavie (20 orecchie) hanno ricevuto 3 dosi di cisplatino (7,5 mg / kg / d) al 1 °, 5 ° e 6 giorni.

Gruppo 2: 10 cavie (20 orecchie) hanno dato solo l'estratto acquoso (3 g / kg / d) al giorno per 7 giorni.

Gruppo 3: 10 cavie (20 orecchie) hanno avuto l'estratto acquoso (1 g / kg / d) al giorno per 7 giorni e 3 dosi di cisplatino.

Gruppo 4: 5 cavie (10 orecchie) hanno avuto l'estratto acquoso (3 g / kg / d) al giorno per 7 giorni e 3 dosi di cisplatino.

Gruppo 5: 5 cavie (10 orecchie) hanno avuto l'estratto acquoso (1g/kg/d) per 3 settimane e 3 le dosi di cisplatino la scorsa settimana.

Le cavie sono stati sacrificati 24 ore dopo l'ultima dose di cisplatino. L'estratto orale è stato somministrato per os dopo un periodo di digiuno di 4 ore, una volta al giorno, iniziando il giorno prima della prima dose di cisplatino.

BAEP e test OAEDP sono state fatte prima di iniziare il farmaco e 24 ore dopo l'ultima dose. È stato registrato anche l'aumento di peso e la perdita. Pre-e risultati post-trattamento sono state confrontate.

Metodo statistico

I dati per ogni orecchio di ogni cavia sono stati analizzati separatamente come un unico dato, dopo che i dati sono stati raggruppati; La ragione di questo è che ciascun orecchio aveva risposte diverse nella prova e non vi era variazione inter-individuale entro i limiti normali, in particolare con test OAEDP.

Il test ANOVA è stato utilizzato per analizzare i risultati dei test BAEP; il livello di significatività del 5%. Il test del chi-quadrato è stato utilizzato per analizzare i risultati dei test OAEDP; il livello di significatività era 5%.

RISULTATI

OAEDP

Tabella 1 mostra i mezzi di differenze DP prima e dopo il trattamento, compresi i risultati dei test statistici. Il gruppo trattato solo con l'estratto acquoso (gruppo 2) ha mostrato differenze statisticamente significative in tutti i valori di frequenza (p <0,001) rispetto al gruppo trattato con solo cisplatino (gruppo 1). Abbiamo scoperto che ci sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi trattati con l'estratto acquoso e cisplatino solo i valori delle medie geometriche di 7206, 5434 e 2730 (gruppi 3,4 e 5) rispetto al gruppo 1 (solo cisplatino); queste differenze non sono stati trovati in altre cinque frequenze.

BAEP

La tabella 2 mostra i risultati pre-test e post-farmaco. Sono mostrate la media (M) e la deviazione standard (SD).

Gruppo 1 ha mostrato un aumento statisticamente significativo soglia (p <0.001) i seguenti farmaci rispetto al gruppo che è stato dato solo l'estratto acquoso (gruppo 2). Non c'erano differenze statisticamente significative tra le risposte dei gruppi 3,4 e 5 (gruppi indicati cisplatino e l'estratto acquoso) e quella del gruppo 1 (solo cisplatino) (p = 0,31).

Microscopia elettronica a scansione

L'indagine morfologica ha dimostrato che esiste un pregiudizio grave (perdita di oltre il 70% di OHC) e completa (100%), perdita di OHC osservati da microscopia elettronica a scansione in alcune cavie in mezzo (e soprattutto) il circonvoluzioni basale delle cavie trattate solo con cisplatino ( Figura 1 ). Le cavie trattate con l'estratto acquoso, indipendentemente dalla dose, mostravano lesioni gravi, ma con la conservazione di alcuni OHC.

La figura 1 mostra un'immagine di un EM guinea pig gruppo 1 in cui un esteso danno OHC è visto nel giro basali.Figura 2 mostra un'immagine EM di OHC dal gruppo 2 cavie in cui le strutture anatomiche sono conservati.

Figure 3 , 4 e 5 sono le immagini di OHC gyri basali dei gruppi 3, 4 e 5 cavie, mostrando grandi aree in cui le cellule ciliate sono assenti e la conservazione di alcune cellule e strutture anatomiche.

Stato clinica e peso

La pelliccia di cavie trattate congiuntamente con l'estratto acquoso non è stato irto, la loro assunzione di cibo e acqua non è diminuita, erano più attivi e l'aspetto fisico era buono. Le eccezioni erano cavie trattate per tre settimane ( Tabella 3 ).

La mortalità del cisplatino unico gruppo (gruppo 1) è stata del 50%; non c'era la mortalità nei gruppi 2, 4 e 5. Nel gruppo 3, il 20% degli animali non è sopravvissuto più di 5 giorni.

DISCUSSIONE

Si stima che la flora brasiliana è composta da tra 40.000 e 60.000 specie di piante; è dunque un paese con un grande potenziale per la produzione di farmaci. Maytenus ilicifolia è stato ampiamente studi, ed i suoi effetti medicinali sono stati ben dimostrata. ^20-24

Mattei e Carlini11 scoperto che l'estratto di Maytenus ilicifolia ha un significativo effetto antiossidante in vitro;inibisce il processo di lipoperossidazione nel cervello dei topi con la produzione di specie reattive (agenti antiossidanti).

Oliveira et al. ²² hanno studiato i globuli rossi e proteine ​​plasmatiche con tecnezio radioattivo e ha scoperto che ci sembrava essere agenti antiossidanti nell'estratto di questa pianta.

Melo et al. ²³ indotta la produzione di radicali liberi in E. Coli tipo di batteri precedentemente trattati con SnCl2 e confrontato le proprietà antiossidanti di Maytenus ilicifolia, Cymbopogon citratus e genistelloides Baccharis.Maytenus ha avuto l'effetto migliore dei tre impianti.

Nel nostro studio, l'estratto acquoso di Maytenus ilicifloia è stato dato nel 1g / d dosi per 8 giorni e 3g / d per 8 giorni, 24 ore prima e in collaborazione con cisplatino, per verificare una possibile azione otoprotective di questa pianta a causa del meccanismo antiossidante .

L'estratto acquoso di Maytenus ilicifloia non bloccare indotta da cisplatino lesioni OHC, indipendentemente dalla dose, come confermato da test uditivo. Sebbene i risultati dei test hanno mostrato OAEDP statisticamente significative risposte ad alcune frequenze rispetto al gruppo cisplatino, c'erano scarsa risposta alla maggior parte delle frequenze. Ciò può essere spiegato osservando la EM scansione di alcune cavie in cui la maggior parte delle OHC sono stati feriti, ma alcune righe di queste cellule erano ancora conservati o ha avuto cambiamenti strutturali senza perdita delle ciglia, suggerendo che ci possono essere risposte favorevoli ad una certa frequenze OAEDP.

L'estratto acquoso anche conservato lo stato fisico degli animali; questi animali avevano meno di perdita di peso e bassa letalità. L'estratto acquoso come un farmaco antiossidante che producono usato prima di cisplatino per otoprotection non era efficace per preservare l'audizione delle cavie (gruppo 5).

Ci sono alcune ipotesi per spiegare i nostri risultati. L'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia sembra preservare lo status clinico delle cavie esposte al cisplatino, possibilmente da un'azione antiossidante su altri organi, come la perdita di peso e la mortalità era chiaramente differente tra i gruppi. Il metabolismo in questi organi, tuttavia, è diverso da quello in uditivo; l'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia è stato in grado di bloccare completamente l'azione di ototossico di cisplatino negli organi uditivi in ​​particolare. Una seconda ipotesi è che l'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia non attraversa la barriera emato-encefalica, e quindi non ha raggiunto la coclea; questo spiegherebbe il suo effetto solo in alcuni organi. Una terza ipotesi è che il meccanismo di blocco radicali liberi dal estratto acquoso di Maytenus ilicifolia non era sufficiente per evitare lesioni cisplatino dell'organo Corti alle dosi utilizzate in questo studio.

CONCLUSIONE

L'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia non ha avuto un effetto otoprotective sufficiente contro cisplatino in questo studio; il suo utilizzo fa affidamento migliorate condizioni fisiche negli animali e diminuisce la letalità di cisplatino.

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·         OTOTOSSICITÀ: AGENTI CHEMIOTERAPICI

Parole chiave : antibiotici aminoglicosidici, diuretici dell'ansa, farmaci antineoplastici, derivati salicilati, eritromicina, minociclina

·         Aspirina e farmaci correlati

·         Farmaci Varie ototossici

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·         Statistiche sulla Ototossicità

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·         Ototossicità Riferimenti

Che cosa è l’Ototossicità

l’Ototossicità è, molto semplicemente, l’avvelenamento dell'orecchio (oto = orecchio, tossicità = avvelenamento), che deriva dalla esposizione a farmaci o sostanze chimiche che danneggiano l'orecchio interno o il nervo cocleovestibolare . Poiché nell'orecchio interno c’è sia l’organo uditivo ,che  dell'equilibrio, l’ototossicità può provocare disturbi di uno o entrambi questi sensi. Tali danni possono portare a perdita uditiva temporanea o permanente, e / o a perdita dell’equilibrio. Le sostanze ototossiche includono diversi farmaci  (ad esempio antibiotici aminoglicosidi  , alcuni agenti anti-cancro , ciclo diuretici , farmaci anti-malarici  e l’aspirina ), ed altre sostanze ambientali (ad esempio mercurio, piombo e arsenico). La tabella elenca alcuni dei farmaci ototossici più comunemente usati e le sostanze.

Tabella 1. Comuni sostanze note per essere associate con ototossicità

OTOTOSSICI EXTRAPROFESSIONALI

Farmaci

ANTIBIOTICI

Penicilline di nuova generazione

ANTIBIOTICI CON BUONA PROVA PER ototossicità

Vancomicina

Anche per vancomicina sono stati descritti effetti ototossici (Tanaka et al.. 2001).

Aminoglicosidi

È documentata da tempo l’ototossicità degli aminoglicosidi (Leone et al., 2000), ed è inoltre noto che, mentre molti degli effetti collaterali degli antimicrobici sono prontamente reversibili dopo la sospensione della terapia. gli effetti ototossici mediati dagli aminoglicosidi  sono irreversibili (Cunha. 2001).

Recentemente è stata descritta l’efficacia dell’iniezione intratimpanica degli aminoglicosidi nel trattamento delle vertigini in pazienti con sindrome di Ménière. In questi pazienti è stata osservata una diversa entità di danno uditivo conseguente alla somministrazione di dosi diverse del farmaco in sedi diverse. Lo studio ha dimostrato che l’ototossicità dei vari aminoglicosidi è diversa, poiché alcuni di questi sono principalmente vestibolotossici, altri ototossici. Al momento attuale, però, non sono noti i meccanismi attraverso i quali si esplica l’ototossicità o la vestibolotossicità dei diversi aminoglicosidi (Nakashima et al., 2000).

Gentamicina

L’ototossicità della gentamicina, così come per altri aminoglicosidi (neomicina solfato. tobramicina), è stata da tempo dimostrata in studi condotti su animali. Gli studi condotti sull’uomo sono minori, anche se sono stati segnalati casi di ipoacusia neurosensoriale insorta dopo applicazione topica di questo antibiotico (Morpeth et al., 2001).

Livello d’azione: in uno studio condotto su cavie sono stati osservati effetti inibitori della gentamicina sui canali del calcio delle cellule ciliate esterne apicali e basali. Si è osservato che l’ingresso di calcio è maggiormente impedito a livello basale. È stato inoltre documentato che la acidificazione extracellulare può aumentare l’effetto ototossico acuto degli aminoglicosidi sul trasporto di calcio a livello delle cellule ciliate e di ciò si deve tener conto nell’utilizzo di preparazioni otologiche (Tan et al.. 2001).

Neomicina

Neomicina, un altro antibiotico aminoglicosido, che è stato isolato nel 1949. Ora è utilizzato principalmente per via topica a causa della tossicità renale e dell’ototossicità (per l'udito).  La neomicina è scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale normale - circa il 97% viene escreto nelle feci.  La neomicina è  quasi totalmente assorbita rapidamente  dalle superfici del corpo (tranne dalla vescica urinaria) dopo l'applicazione  locale e quando applicato topicamente in associazione con procedure chirurgiche.  Con dosi ripetute, avviene un progressivo accumulo nell'orecchio interno.  Si  è vista che viene rilasciato  lentamente, nell'arco di alcune settimane, dopo che la somministrazione è stata interrotta. L’ototossicità con interessamento uditivo da assorbimento orale di neomicina e 'stato segnalato (Rappaport et al, 1986) e ci può essere anche un effetto ototossico da gocce auricolari nei pazienti con perforazione del  timpano.  Questo problema è ancora dibbattuto (come del 12/1/98).  La tossicità da neomicina ha spesso una insorgenza ritardata, che non si può rilevare anche  molto tempo dopo che la neomicina è stata interrotta (Informazioni date  dalla letteratura dei produttori, Teva Pharmaceuticals, 11/1999).

Kanamicina

Kanamicina, è anche un aminoglicoside, che è stato prodotto nel 1957, ed è stato successivamente sostituito da nuove aminoglicosidi come gentamicina, tobramicina, netilmicina, e amikacina In uno studio condotto su pulcini cui è stata iniettata kanamicina per 8 giorni consecutivi è stata osservata una distruzione completa delle cellule ciliate nell’area compresa tra 04 e 0.8 mm dalla parte finale della papilla basale (Xiang et aL. 2001).

Tobramicina

La tobramicina è solo raramente associata a ototossicità (circa 1/150 di secondo Neu et al, 1986), ma non vi è una chiara prova che può produrre una sindrome vestibolare simile alla gentamicina (Barrsma, 1979; Lehmann, 1976).  La maggior parte dei casi di tossicità da tobramicina si sono verificati in persone con insufficienza renale.  Si è riscontrata  poca ototossicità visto nei pazienti  con somministrazioni ripetute (Pedersen et al, 1987; Thomesen et al, 1979), che suggerisce che possa essere gestita in modo diverso per l'orecchio.  Si sospetta che la tobramicina è ototossica per i neonati, ma non ci sono prove che lo  dimostrino  (de Hoog et al, 2002; 2003).  Negli animali, la tobramicina è molto meno ototossico della gentamicina (Bamonte et al, 1986; Kitasato, 1990; McCormick et al, 1985; Petorossi et al, 1986).

Azitromicina e claritromicina

Livello del danno: in uno studio condotto esponendo cavie in modo ripetuto ad azitromicina, claritromicina ed eritromicina, è stato osservato un danno diretto alle cellule ciliate negli animali esposti ad aminoglicosidi e non in quelli esposti a macrolidi (Uzun et al, 2001).

 La somministrazione di azitromicina può indurre lo sviluppo di ipoacusia neurosensoriale irreversibile (Mamikoglu et al., 2000).

References concerning specific antibiotics:

Relativi a tobramicina Related to tobramycin

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Gli antibiotici generalmente considerati sicuri

Macrolides and other antibiotics that are only slightly ototoxic: Macrolidi e altri antibiotici che sono solo leggermente ototossico:

Azithromycin, is a macrolide -- and not in the same family as Gentamicin. Azitromicina, è un macrolide - e non nella stessa famiglia come Gentamicina. Nevertheless, there are occasional reports of ototoxicity, when there have been prolonged and high levels. Tuttavia, ci sono rapporti occasionali di ototossicità, quando ci sono stati prolungati e alti livelli. The high levels generally require intravenous dosing. Gli alti livelli in genere richiedono la somministrazione per via endovenosa.

Clindamicina non è stato segnalato per causare ototossicità, di per sé, ed è probabilmente sicuro. Clindamycin has not been reported to cause ototoxicity, by itself, and is probably safe.

Chloramphenicol has been sporadically reported to be ototoxic systemically. Il cloramfenicolo è stata sporadicamente segnalata per essere sistemica ototossica.

L’Erythromycin, although not an aminoglycoside like gentamicin, is ototoxic in high intravenous doses. eritromicina, anche se non è un aminoglicoside come la gentamicina, è ototossico ad alte dosi per via endovenosa. (McGhan et al. 2003) . (McGhan et al. 2003). Pathologically McGhan and Merchant reported strial edema in all of the cochlear turns (in a single case report). McGhan e Merchant riportano  un edema striale patologico in tutti i giri cocleari (in un caso singolo). This might account for the relatively flat threshold loss with good speech discrimination that is the hallmark of erythromycin ototoxicity. Questo potrebbe spiegare la perdita di soglia relativamente piatto con una buona discriminazione vocale che è il segno distintivo dell’ ototossicità da eritromicina. It might also account for some reversibly to the hearing loss. Ciò potrebbe anche spiegare UNa perdita dell'udito un po’ reversibile.

Metronidizole (Flagyl) has been reported on several occasions to be ototoxic (Blake and Butt 1984; Hibberd, Nicoll et al. 1984; Hibberd, Nicoll et al. 1984; Lawford and Sorrell 1994; Iqbal, Murthy et al. 1999; Riggs et al, 1990). In diverse occasioni è stato segnalato che il metronidizole (Flagyl) è  ototossico (Blake and Butt 1984; Hibberd, Nicoll et al 1984;. Hibberd, Nicoll et al 1984;. Lawford e Sorrell 1994; Iqbal, Murthy et al 1999;. Riggs et al, 1990). Metronidizole toxicity fortunately appears to be rare and documented only by sporadic case reports. fortunatamente sembra che la tossicità del Metronidizole sia  rara e documentata solo da segnalazioni di casi sporadici.

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Altre informazioni utili sulle gocce ototossiche

 Le gocce auricolari  possono contenere antibiotici, alcuni dei quali possono essere ototossici se somministrato a persone con timpani perforati.  La soluzione di gocce otologiche di  Cortisporina sembra sia  la più ototossica per la coclea delle  cavie,  molta meno tossiche le   gocce di gentamicina.  Le gocce auricolari di Ofloxacina hanno una tossicità trascurabile (Barlow et al, 1995).   E’ stato segnalato che le gocce auricolari contenenti Neomicina possano  contribuire alla perdita (Podoshin et al, 1989)  uditiva ,ma di grado lieve , ma una valutazione definitiva del rischio non è ancora stata fatta.  Non sono stati riportati casi di ototossicità con le gocce di tobramicina .  La maggior parte di vestibolotossicità da  gocce auricolari non è finora stata studiata, sebbene casi clinici suggeriscono che le gocce contenenti gentamicina sono tossici se somministrati per lunghi periodi di tempo.

 Ci sono diverse note interazioni tra le famiglie di farmaci ototossici.  Diuretici dell'ansa (vedi in seguito) potenziano la tossicità degli aminoglicosidi. La Vancomicina è sinergica con la gentamicina, in quanto è più probabile che causare tossicità, come  il rumore.  La Vancomicina, di per sé in dosi appropriate, non è particolarmente ototossico (Gendeh et al, 1998).

L’ototossicità ritardata , cioè la  tossicità che continua per diversi mesi dopo che il farmaco è stato sospeso , è stata ben documentata perché gli aminoglicosidi sono trattenuti all'interno dell'orecchio interno molto più a lungo rispetto al  sangue.  E’ stato riportato che la  Gentamicina  persista per più di 6 mesi negli  animali.  E’ anche noto che la Neomicina, streptomicina e kanamicina sono  eliminate lentamente dall’ orecchio interno (Thomas et al, 1992)

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ANTITUMORALI

Cisplatino

Il cisplatino attualmente è il farmaco antitumorale più utilizzato nei pazienti affetti da umori solidi pediatrici selezionati .Nelle neoplasie trattati con cisplatino è stato osservato un severo effetto ototossico mediato dal chemioterapico (Riwelski et al.. 2001) che può danneggiare le cellule di sostegno (Ramirez-Camacho et al, 2004).. Alcuni studi condotti su pazienti trattati con protocolli chemioterapici allestiti con ci-splatino hanno evidenziato una severa ma reversibile ototossicità (Shellens et al., 2001).  La tossicità inizia nelle cellule ciliate esterne (Reavis et al, 2011) e per questo motivo è stato suggerito che le DPOAE ' s ( Prodotti di Distorsione delle Otoemissioni Acustiche )rappresentino  un metodo valido  per rilevare la ototossicità. La tossicità del cisplatino è sinergica con gentamicina  e è stato segnalato che alte dosi di cisplatino possano  causare sordità totale. Rispetto al cisplatino, l’oxaliplatino è caratterizzato da una minore tossicità documentata nell’uomo (Haller et al, 2000; Su et al, 2000).

Livello d’azione/caratteristiche del danno: il danno ototossico mediato dal cisplatino si esplica a livello dell’organo del Corti. Le cellule ciliate esterne, specie quelle del giro basale, sono elettivamente coinvolte (Dehne et al.. 2001; Feghali et al.. 2001). Un possibile meccanismo ipotizzato per spiegarne l’ototossicità è l’alterazione dei sistemi antiossidanti con conseguente aumento dei radicali liberi mediato dal farmaco.

Carboplatino

Livello d’azione e caratteristiche del danno: in pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie sono stati osservati effetti ototossici negli esposti ad alte dosi di carboplatino.

In studi compiuti su topi esposti al chemioterapico è stato documentato che il carboplatino induce stress ossidativo nella coclea dell’animale generando radicali liberi e determinando inattivazione dei sistemi antiossidanti (Husain et al., 2001).

Chemotherapy ototoxicity references

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Vasodilatatori diretti

Nitroprussiato di sodio

Livello «azione e caratteristiche del danno: è stato osservato che l’esposizione diretta della coclea a nitroprussiato determina perdita delle cellule ciliate interne cocleari dei giri basali, mentre continuando l’esposizione si è assistito ad un coinvolgimento delle cellule ciliate esterne apicali. A nessuna dose e per nessun periodo di esposizione si sono osservati danni alle cellule ciliate interne api- cali (Ruan et al.. 1997).

Antivirali

Inibitori della trascrittasi inversa

Caratteristiche del danno: in letteratura sono stati segnalati alcuni casi di ototossicità da utilizzo di antivirali in pazienti affetti da sindrome da immunodeficienza acquisita. In uno studio recente effettuato su pazienti affetti da HIV in terapia con inibitori della trascrittasi inversa, con storia di esposizione a rumore e in presenza di ipoacusia da rumore, è stato osservato un progressivo declino dell’udito dopo l’inizio della terapia antiretrovitale (Sirndon et aL, 2001).

ANTIMALARICI

DERIVATI chinino

Commento: Mentre l'ingestione di chinino può causare  sindrome che comprendono  tinnitus, sordità neurosensoriale e vertigini (Obasikene et al, 2012), i farmaci derivati ​​dal chinino raramente sono di per sé una fonte di sofferenza  dell'udito.  Alcuni derivati del ​​chinino, come la eflochina (Larium) impiegata per la prevenzione della malaria raramente causano  acufeni significativi e duraturi.  C'è anche qualche sospetto di vestibolotossicità e tossicità del CNS (Dow et al, 2006).  Studi recenti suggeriscono che la chinina altera la motilità delle cellule ciliate esterne (Jarboe e Hallworth, abstract ARO, 1999, N ° 237).

Clorochina

Livello d’azione e caratteristiche del danno: in animali da esperimento esposti a clorochina sono stati osservati danni alle cellule ciliate interne ed esterne per dosi superiori a 40 mg/Kg (Sykes et al.. 1984).

Chinino

Livello d’azione e caratteristiche del danno: come per i salicilati l’ototossicità del chinino è multifattoriale. Sono stati evidenziati danni diretti alle cellule ciliate, ma viene considerato quale fattore patogenetico anche la vasocostrizione e la conseguente riduzione del flusso ematico cocleare (Jung et al., 1993). In uno studio condotto su pazienti trattati con chinino (massima concentrazione plasmatica di 2 rng/L) è stata osservata l’insorgenza di ipoacusia neurosensoriale per le alte frequenze (20 dB a 14 kHz) dopo circa un anno di esposizione, reversibile al termine del trattamento. E stato quindi ipotizzato che l’ototossicità del chinino alle dosi terapeutiche per la malaria, sia un effetto collaterale comunque reversibile (Tange et al, 1997).

Meflochina

Caratteristiche del danno: sono stati descritti casi di ipoacusia neurosensoriale insorta in pazienti sottoposti a profilassi antimalarica con meflochina (Fusetti et al., 1999).

Idroclorochina

In letteratura sono stati segnalati alcuni casi di ipoacusia neurosensoriale in- sorta in soggetti esposti per alcuni anni alle dosi terapeutiche di idroclorochina (Johansen et al.. 1998; Seckin et al.. 2000).

Riferimenti:

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Ringraziamo Lariam Action USA (sito web http://www.lariaminfo.org /), per la fornitura di alcuni dei riferimenti di cui sopra relativa al Lariam.

Salicilati e antinfiammatori non steroidei

Livello d’azione e caratteristiche del danno: generalmente salicilati e FANS determinano danni uditivi reversibili sulle alte frequenze. Questi includono Advil, Nuprin, Motrin (ibuprofene), Aleve, Naprosyn, Anaprox (Naproxen), Feldene, Dolobid, Indocin, Lodine, Relafin, Toradol, Volteran, i salicilati: Aspirina, Disalcid, Bufferin, Ecotrin, Trilisate, Ascriptin, Empirin, Excedrin, Fiorinal. Arthrotec (diclofenac and misoprostel) has been associated with tinnitus and hearing reduction (Bombardier, Peloso et al. 1995). Arthrotec (diclofenac e misoprostel) è stato associato con l'acufene e la riduzione dell'udito (Bombardier, Peloso et al. 1995). Secondo alcuni autori il danno da rumore può essere esacerbato dall’assunzione ditali farmaci. mentre secondo altri ciò non si verifica. Il meccanismo fisiopatogenetico alla base del1 ototossicità dei salicilati appare multifattoriale; studi morfologici hanno escluso danni cocleari permanenti. Dati morfologici, elettrofisiologici e in vitro hanno osservato un coinvolgimento delle cellule ciliate esterne, ed appare possibile un danno mediato dalla diminuzione della perfusione cocleare. La diminuzione delle prostaglandine. mediata da salicilati e FANS. associata all’aumento dei leucotrieni sembra spiegare l’ototossicità di questi farmaci (Jung et al., 1993).

Idrocodone in combinazione con acetaminofene (es. Vicodin), è stata anche associata con perdita di udito (Friedman, Casa et al 2000.. Oh, Ishiyama et al 2000). A similar case of deafness associated with methodone has also been reported (Vorasubin et al, 2013). Un simile caso di sordità associata a MethodOne è stato anche segnalato (Vorasubin et al, 2013). Complete deafness, treated with a cochlear implant, can occur in persons addicted to these medications. Sordità completa, trattati con un impianto cocleare, può verificarsi in persone dipendenti da questi farmaci. This clinical picture is sometimes misdiagnosed as autoimmune inner ear disease . Questo quadro clinico è talvolta confusa con la malattia autoimmune dell'orecchio interno .

Fiorinal contains aspirin, which is well known to be an ototoxin capable of causing a sensorineural hearing loss and tinnitus (Brien 1993). Fiorinal contiene aspirina, che è ben conosciuto per essere un ototoxin in grado di provocare una perdita uditiva neurosensoriale e tinnito (Brien 1993).

Over the counter headache powders also commonly contain aspirin or related compounds (salicylates) and therefore have a potential for causing hearing toxicity. Negli polveri mal di testa contatore anche comunemente contengono aspirina o composti correlati (salicilati) e quindi hanno un potenziale di causare la tossicità udienza.

DIURETICI ototossici

Diuretici dell’ansa

Una maggiore probabilità di ototossicità si verifica con diuretici dell'ansa quando vengono somministrati contemporaneamente  con un antibiotico aminoglicoside . I diuretici includono:

•           bumetanide (Bumex)

•           acido etacrinico (Edecrin)

•           furosemide (Lasix)

•           torsemide (Demadex)

Nota: l’ Idroclorotiazide (HCTZ) e Maxide-diuretici comunemente prescritti per le persone con malattia di Ménière o altre forme di idrope endolinfatica sono diuretici dell'ansa.

Furosemide

Livello d’azione e caratteristiche del danno: l’ototossicità della furosemide è dimostrata già da tempo (Witworth et al.. 1993: Mills et al.. 1997). I meccanismi alla base dell’effetto tossico sono ancora dibattuti. Alcuni autori hanno ipotizzato che l’effetto sia imputabile all’interferenza nel trasporto di membrana del Na, K e Ci a livello cocleare (Ikeda et al., 1997).

Diuretici generalmente considerati sicuri: Clorotiazide

Rybak LP.  Ototossicità Furosemide: aspetti clinici e sperimentali.  Laringoscopio 1985 Settembre; 95 (9 Pt. 2 Suppl 38) :1-14.

Altri

Interferone alfa 2°

L’ototossicità dell’interferone alfa 2a è stata dimostrata in studi sperimentali condotti su animali.

In gruppi di animali da esperimento esposti a diverse dosi di interferone alfa 2a sono state osservate alterazioni istologiche cocleari conseguenti all’esposizione a tale farmaco.

Rispetto ai controlli, la coclea degli animali esposti ad interferone, ha evidenziato una diminuzione dei fibroblasti nel limbo spirale, associata alla formazione di importanti vacuoli citoplasmatici di queste cellule, non evidenziati nei controlli non esposti. Non è stata però osservata morte delle cellule ciliate (Akyol et al, 2001).

Tirapazamina

La somministrazione di tirapazamina può indurre effetti ototossici irreversibili (Wouters et al, 2001).

Ioduro di potassio

Livello d’azione/caratteristiche del danno: recentemente è stato descritto un caso di deficit cocleovestibolare acuto dopo applicazione topica di una soluzione di ioduro di potassio in un orecchio. Nonostante i sintomi vestibolari siano progressivamente scomparsi, al termine dell’esposizione è residuata un importante ipoacusia neurosensoriale nonostante trattamento in camera iperbarica e somministrazione endovenosa di corticosteroidi e vasodilatatori (Boudewyns et al., 2001).

Perossido di idrogeno

Livello «azione: isolando cellule cocleari di Hensen di cavie in presenza di perossido di idrogeno è stata osservata inibizione della conduttanza gap giunzionale tra le cellule. Questa inibizione è alla base dei meccanismi fisiopatologici che vengono utilizzati per spiegare l’ipoacusia da rumore da esposizione ad ototossici quali aminoglicosidi in associazione alla produzione di radicali liberi (Todtetal., 2001).

Preparazioni otologiche

Livello d’azione/caratteristiche del danno: molti studi hanno dimostrato l’ototossicità delle comuni preparazioni otologiche come le gocce di corticosporina. In un recente studio cellule ciliate esterne cocleari isolate sono state trattate con “Cortisporina’. Cipro HC. “Ciloxan” e Floxin”. Al termine dello studio si è osservato che “Corticosporina’ è caratterizzata da una maggiore tossicità sulle cellule ciliate esterne e tra i fluorochinoloni “Floxin” è caratterizzato da una maggiore tossicità rispetto a “Cloxan” e “Cipro HC’.

Ototossicità da Tobramicina Hain, MD

La tobramicina è un farmaco antibiotico. E’ più frequentemente usato in soggetti con fibrosi cistica che sviluppano infezioni polmonari ricorrenti con organismi resistenti come Pseudomonas. Tassi di ototossicità in unità fibrosi cistica eseguiti fino al 20% (Soulsby et al, 2009). Ototossicità sembra principalmente essere correlata con l'uso endovenoso, piuttosto che con l'uso per via inalatoria (Chuchalin et al, 2009). La tobramicina è usata raramente nella dialisi peritoneale (CAPD), dove il farmaco può persistere nel sangue per 72-96 ore (Mars et al, 2000). Mentre sappiamo di casi di ototossicità segnalati per questo protocollo, sembra probabile  che questo effetto sia poco frequente  solo per la rarità del suo utilizzo per CAPD.

La tobramicina è un ototossico  misto, che causa ipoacusia da (ototossicità cocleare) e disturbi dell'equilibrio (ototossicità vestibolare). La  ototossicità cocleare  inizia alle alte frequenze, e si estende alle frequenze più basse con dose maggiori.

Alcuni autori suggeriscono che non vi è alcuna perdita di udito dopo l'uso tobramicina nei pazienti affetti da fibrosi cistica (Sheenstra et al, 2010). Questo è in qualche modo contrario alla nostra esperienza (es Figura 1.2), nonché contraria letteratura animale - tobramicina è un ototossico  misto negli animali. Tuttavia, abbiamo visto alcuni esempi di una "wipeout vestibolare" e udito normale, simile alla situazione che si trovano comunemente con ototossicità gentamicina. La nostra posizione su questo è che la funzione vestibolare è probabilmente più sensibili alla tobramicina che sentire e, nonostante questo, con la droga sufficiente, sia danneggiato. Questa non è la situazione di consueto con gentamicina dove sentite la tossicità è molto insolito.

Sembra anche probabile che la tossicità da tobramicina dipenda dalla dose media utilizzata per lunghi periodi di tempo (ad esempio un anno). In altre parole, è probabile un effetto tempo . Vedi questa pagina per ulteriori dettagli sulla previsione di tossicità .

La vestibolotossicità da tobramicina è un vestibolopatia bilaterale, discusso più in dettaglio qui , si verifica quando sono danneggiate entrambe gli organi dell'equilibrio dell’ orecchio interno. I sintomi includono tipicamente squilibrio e sintomi visivi. Lo squilibrio è peggio nel buio, o in situazioni in cui basamento è incerto. Spinning vertigine è insolito.

I sintomi visivi, chiamati "oscillopsia", si verificano solo quando la testa è in movimento. Un film che mostra oscillopsia, da uno dei nostri educativa DVD , può essere visto cliccando qui . L’oscillopsia si verifica spesso durante la deambulazione (Freyss et al, 1988). Movimenti rapidi della testa sono associati con un offuscamento transitorio della vista. Ciò può causare difficoltà a vedere  i segni durante la guida, o il riconoscimento delle  facce mentre si cammina.

Altro che tobramicina, ci sono numerosi altri aminoglicosidi ototoxins .

Patologia

Negli studi patologici, grave tossicità degli aminoglicosidi è associato con la morte delle cellule ciliate dell'orecchio interno (Plogar et al, 2001). Le dosi che non sono abbastanza per uccidere le cellule dei capelli possono danneggiare i loro capelli sensibili al movimento (sterocilia), che li rende incapaci di rispondere al movimento, almeno per alcuni mesi. (Oei, Segenhout et al. 2004).

Gli studi osso Più temporali con gli esseri umani sono assolutamente necessarie! Se si dispone di tobramicina ototossicità, perche donare l'orecchio interno al Registro osso temporale , in caso di decesso.

Dosaggio della tobramicina:

Secondo Bragier e Brown (1998), l'emivita della tobramicina nei bambini con fibrosi cistica è 2.3h. Questo è simile allasituazione con gentamicina . Secondo Cipolle et al (1980), l'emivita varia 0,5-8,6 ore. Questo è più di una variazione di 10 volte, e suggerisce che il monitoraggio dei livelli è prudente.

Tipica dosaggio IV iniziale di tobramicina è di 10 mg / kg / die, regolato con livelli (Prescott e Nagel, 2010). Ciò a fronte di tipico dosaggio IV per Gentamicina essere circa 5 mg / kg / die. In altre parole, tobramicina viene somministrata in dosi elevate. Nella nostra esperienza, i pazienti con significativo ototossicità tobramicina hanno avuto almeno un corso per via endovenosa per 4 settimane o più.

Inalatoria tobramicina non è segnalato per essere ototossica (Chuchalin et al, 2009), anche se c'è un singolo caso clinico di esso si verificano in un paziente che aveva anche insufficienza renale.

Ci aspetteremmo che il dosaggio peritoneale di tobramicina è molto ototossici, ma sappiamo di non case report o serie che confermano questo. Nikolaidis et al (1991) ha trovato alcuna prova di udito tossicità.

In donne in gravidanza , Bourget et al (1991) ha suggerito che c'era clearance inferiore nel terzo trimestre, come pure la possibilità di accumulo di tobramicina nel feto.

Come gentamicina , tobramicina e furosemide (un diuretico) interagiscono. Kaka et al (1984) hanno riportato che furosemide riduce il volume di distribuzione, che possono aumentare i livelli. Come furosemide è ototossico sé, è ototossicità può aggiungere a quella di tobramicina. Altri diuretici dell'ansa è probabile simili.

Sembra probabile che tobramicina e Vancomicina dato insieme in forma endovenosa aumenterebbero ototossicità, come è il caso con gentamicina. Tuttavia, la letteratura tace su questa situazione.

Gentamicina e metronidazolo (Flagyl) probabilmente hanno una sinergia per la tossicità, e ci si aspetterebbe che la tobramicina e metronidazolo avrebbero anche ototossicità più combinato di uno dei due soli. Anche in questo caso, nessuna letteratura.

Sembra anche probabile che tobramicina data topica in un orecchio con una perforazione sarebbe, come gocce gentamicina, essere ototossico. Tobradex (tobramicina desametasone) gocce sono commercializzati per l'uso negli occhi, e gocce oculari sono a volte utilizzati nell'orecchio. Non sappiamo di casi di ototossicità segnalati da questa situazione. Estrapolando da altri aminoglicosidi contenente gocce, la tossicità probabilmente richiederebbe settimane di trattamento.

Vedi questa pagina per ulteriori discussione su di dosaggio. 

Diagnosi

Diagnosi non è difficile. Ciò che è richiesto è l'esposizione alla tobramicina, la documentazione di sostanziale vestibolare bilaterale e / o riduzione dell'udito, e l'esclusione di alternative ragionevoli.

Per quanto riguarda la documentazione della riduzione vestibolare bilaterale (paresi), la prova con  sedia rotatoria è preferita. la prova calorica a volte può indicare l'assenza di funzione ,anche quando in realtà vi è una notevole funzione. I VEMP’s sono ridotti o assenti nella maggior parte dei casi di rilevante ototossicità da aminoglicosidi. Nulla è stato segnalato finora in ototossicità tobramicina.

C'è un problema quando non si fanno prove caloriche con ghiaccio , o si utilizza l’aria, in quanto questi test sono a volte falsamente positivi. I Test di rotazione attiva della  testa come il " Vortec "o" IVA " sono meno sensibili  ai test sedia rotatoria.

L’esame audiometrico è generalmente utile in quanto la tobramicina colpisce sia l'udito e la funzione vestibolare. D'altra parte, il test della fistola e l’ABR hanno ruolo diverso per escludere diagnosi alternative.

Diagnosi alternative che dovrebbero essere considerati sono altre atassie sensoriali (perdita soprattutto propriocettiva, che si  può essere trovare nei diabetici), atassie cerebellari, ipotensione ortostatica , VPPB , e simulazione di malattia(principalmente riscontrato in situazioni in cui gli infortunati  sperano di essere pagati perché sono  malati - Inoltre vedi qui ).

Prevenzione - monitoraggio della funzione vestibolare o acustica

A questa scrittura, non ci sono in corso protocolli di monitoraggio dell'orecchio interno che sono di uso comune e che possono impedire attendibile della tossicità tobramicina, e sembra improbabile che essi sono ancora possibili. La difficoltà è che la tossicità è ritardata - che non causi sintomi clinici per una settimana dopo l'assunzione, e danno può progredire dopo che il farmaco è fermato.

Fausti e colleghi (1994) hanno utilizzato l’audiometria ad alta frequenza, nel tentativo di individuare l’ototossicità. Solo il 37% di orecchi testati in questo modo hanno mostrato una significativa riduzione, dopo il trattamento con diversi aminoglicosidi per una durata media di 11,4 giorni .

Può audiometria ad alta frequenza la segnalazione di ototossicità? Questo studio non affronta questo punto come i farmaci monitorati varia nella loro propensione a causare la perdita dell'udito e inoltre non c'era alcun tentativo di correlare vestibulotoxicity con i risultati audiometrici. Un altro problema è che le persone anziane perdono generalmente alte frequenze in ogni caso, senza lasciare nulla di misurare.

Otoemissioni acustiche , in particolare quelle ottenute a frequenze estremamente alte, hanno un potenziale per rilevare l’ototossicità. (Orts et al, 2000) Non si è trovata la loro  utilità  nella pratica per il  fatto, che  gli anziani in genere non hanno OAE, le persone ancora più giovani spesso non hanno OAE ad alta frequenza  e praticamente le OAE non sembrano siano molto sensibili alla tobramicina. In realtà, Katbamna et al (1999) hanno riferito che le ampiezze dei DPOAE non erano significativamente differenti nei pazienti trattati.

Nelle figure di cui sopra, le OAE sono conservate alle frequenze più basse mentre la funzione vestibolare è perduta. In altre parole, anche se ad altissima frequenza DPOAE può essere sensibile a ototossicità, finora, non ci sono dati per essere sicuri. Inoltre, è improbabile che possano essere specifico a causa del tasso elevato che goccia ad alta frequenza di DPOAE fuori, a causa di cose come l'ascolto di musica ad alto volume.

Katbamna et al (1998) suggeriva che una maggiore soppressione controlaterale può essere il primo segno di sviluppo di ototossicità da tobramicina. E 'sconcertante per noi che la valorizzazione di ogni risposta deve essere un segno precoce di un farmaco distruttivo.

Altri approcci alla prevenzione sono discussi qui .

Altri dati

Si prega di consultare la nostra bilaterale vestibulopathy pagina per ulteriori informazioni riguardanti la diagnosi, il trattamento, la prognosi, e gli sforzi di ricerca relativi alla ototossicità vestibolare.

Inoltre, Comprendere il vostro vertigini e disturbi dell'equilibrio DVD ha un segmento drammatico che illustra oscillopsia.

Riferimenti:

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OTOTOSSICI PROFESSIONALI

Solventi organici

I derivati del benzene (toluene, stirene, xilene) appartengono alla classe degli idrocarburi aromatici monociclici e sono assorbiti prevalentemente per via inalatoria. Non sono stati osservati effetti ototossici in tutti i lavoratori esposti a derivati benzenici, e la gravità del danno, qualora si manifesti, sembra correlata a diversi parametri tra i quali principalmente la diversa suscettibilità individuale all’azione di questi tossici.

Livello d’azione: le alterazioni isto funzionali più evidenti, conseguenti all’azione tossica dei solventi considerati, si manifestano principalmente a livello dei distretti anatomici più ricchi in lipidi, quali il sistema nervoso centrale e periferico, il fegato ed il midollo osseo, ma spiccano comunque per gravità e frequenza i disturbi del sistema nervoso e dell’epitelio stato-acustico. I disturbi audiovestibolari da inalazione dei vapori di derivati benzenici costituiscono l’iniziale e spesso unica manifestazione dell’ototossicità dei solventi organici. La complessità delle funzioni del labirinto, le sue elevate esigenze metaboliche ed energetiche e la sua discreta capacità di adattamento alle noxae chimiche spiegano perché l’area labirintica sia quella che più precocemente di ogni altra manifesta i segni di una sofferenza da agenti tossici (Pollastrini et al., 1994).

In uno studio condotto su 53 soggetti esposti cronicamente a vapori di benzene sono state valutate le alterazioni più precoci a carico delle funzioni vestibolo-oculomotorie e del sistema uditivo, conseguenti all’inalazione di derivati benzenici alle concentrazioni normalmente ammesse per l’aria degli ambienti di lavoro. I lavoratori sono stati sottoposti. oltre che ad una batteria di test vestibolari ed oculomotori, anche ad una serie di esami audiologici. Al termine dello studio i dati ottenuti dall’audiometria tonale liminare sono risultati nel range di normalità, mentre i’ audiometria vocale sensibilizzata, considerata strumento sensibile di diagnosi di lesioni corticali comprendenti la corteccia uditiva, ha evidenziato una riduzione di vario grado dell’intellegibilità in una percentuale superiore al 50% dei soggetti. In 24 soggetti le lesioni erano bilaterali mentre in 7 soggetti interessavano solo l’orecchio sinistro. Tale rilievo ha consentito di ipotizzare, come già evidenziato in passato (Larsby et al., 1980; Odkvist et ah, 1982), che nella esposizione cronica ad idrocarburi aromatici si può avere un interessamento della corteccia cerebrale, anche se lesioni del tronco encefalico possono essere alla base di risposte alterate quando vengano interessate le vie uditive. In questo studio il riflesso stapediale, ritenuto un test attendibile e sensibile per la diagnosi precoce di patologie del tronco encefalico, è risultato normale (Pollastrini et al., 1994).

Esposizioni multiple: alcuni studi condotti su animali da esperimento hanno dimostrato che gli effetti ototossici dei solventi, quando si ha un’esposizione combinata, mostrano interazioni additive, taluni sinergiche, altri antagonistiche.

Effetto sinergico con il rumore: da tempo è noto che il rumore interagisce in modo sinergico con i solventi organici nella patogenesi dell’ipoacusia (Dayal et al., 1975; Young et al., 1987).

In uno studio recente è stato dimostrato che l’esposizione contemporanea a rumore e solventi organici, anche a concentrazioni infèriori ai TLV, determina un danno uditivo (da insulto coclearie e corticale) maggiore della sola esposizione a rumore (Sliwimska-Kowalaska et al., 2001).

Toluene

Livello d’azione, caratteristiche del danno e progressione: numerosi studi hanno dimostrato insorgenza di ipoacusia ed evidenziato danni cocleari in topi esposti a toluene (Morata et aL, 1994). L’esame morfòlogico della coclea degli animali esposti ha mostrato perdita o danno delle cellule ciliate della parte basale della coclea.

In uno studio condotto su cavie esposte a bassi livelli di toluene (250, 500, 1000 ppm per 8 ore giorno, per 5 giorni/settimana, per 1-4 settimane) è stato osservato un danno uditivo conseguente ad alterazione del metabolismo energetico delle cellule ciliate, in particolare è stata osservata una diminuzione dell’attività enzimatica di succinato deidrogenasi nella regione cocleare delle medie frequenze. Tale alterazione insorge acutamente, e nonostante sia stata osservata una progressione della disfunzione uditiva da I a 4 settimane di esposizione, questi soggetti non hanno sviluppato un danno permanente, infatti non si è assistito a morte delle cellule ciliate. Questo studio evidenzia quindi un danno precoce al sistema uditivo della cavia esposta a basse dosi di toluene per deficit nel metabolismo energetico delle cellule ciliate (McWilliams et al., 2000).

In uno studio condotto su topi esposti a toluene è stato dimostrato che il danno interessa principalmente le alte frequenze (Johnson et al., 1988).

In un altro studio nel quale animali da esperimento sono stati esposti a livelli di toluene di 1750 ppm (per 6 ore/die, 5 giorni a settimana, per un mese) è stato osservato un deficit uditivo sia per frequenze di 12-14 kHz che 3-4 kHz (Books et al., 1999).

Effetto sinergico con il rumore: in uno studio trasversale sugli effetti dell’esposizione a rumore e solventi. Morata e collaboratori (1993) hanno dimostrato che esiste una interazione tra esposizione a rumore (88-98 dB) ed esposizione a toluene (100-365 ppm) nella genesi del danno uditivo. In un altro studio Morata e collaboratori (1997) hanno evidenziato che la prevalenza di ipoacusia in soggetti esposti a rumore e toluene, anche se al di sotto dei valori limite, era maggiore rispetto a gruppi di non esposti al solvente.

Altri studi hanno dimostrato che la simultanea esposizione a toluene e rumore determina un aumento della suscettibilità agli effetti uditivi di entrambi gli agenti (Morata et al.. 1994).

Relazione dose-risposta: in uno studio condotto su 193 donne non fumatrici e astemie esposte a toluene è stato dimostrato. suddividendo la casistica per classi di esposizione. che l’ipoacusia insorta in conseguenza a tale esposizione aveva un andamento dose-risposta, essendo correlata sia al tempo che all’intensità dell’esposizione (Lee-B-K et al., 1988).

Stirene

Tra i solventi organici l’ototossicità del toluene è stata spesso osservata in studi su animali.

Lo stirene è strutturalmente simile al toluene ed è ototossico per i topi.

Caratteristiche del danno e progressione: in alcuni studi è stato dimostrato che in lavoratori esposti a stirene in industrie plastiche non sono osservabili danni all’udito evidenziabili con l’audiometria; in particolare, in uno studio condotto da Sass-Kortsac e collaboratori (1995) su un gruppo di lavoratori di un’industria plastica, esposti a livelli di stirene inferiori a 50 ppm, non sono state osservate alterazioni a carico degli esami audiometrici.

E stato invece evidenziato un innalzamento della soglia uditiva in lavoratori esposti a bassi livelli di stirene.

Relazione dose-risposta: in questo studio l’innalzamento della soglia era direttamente proporzionale alla concentrazione di stirene nell’area respirabile. Inoltre è stata osservata una relazione dose-dipendente tra aumento della concentrazione di stirene nell’area respirabile, acido mandelico urinario e innalzamento della soglia uditiva.

Livello d’azione: molte sostanze ototossiche agiscono a livello dell’area cocleare corrispondente alle alte frequenze essendo questa la più suscettibile agli insulti dei farmaci.

I solventi organici, al contrario, determinano un danno iniziale che interessa le medie frequenze (Crofton et al., 1994), anche se studi condotti su animali esposti a stirene hanno evidenziato un coinvolgimento anche delle alte frequenze. Ciò ha condotto ad ipotizzare che l’ototossicità da stirene evidenzi una progressione dalle medie verso le alte frequenze (Marioka et al, 1999).

Effetto sinergico con il rumore: esposizione a stirene e rumore hanno effetto additivo nell’insorgenza del danno acustico (Morioka et al., 1999; Morata et al., 199.3).

Tricloro etilene

Livello d’azione e caratteristiche del danno: già da tempo è stato dimostrato che l’esposizione a tricloroetilene può determinare l’insorgenza di ipoacusia neurosensoriale con coinvolgimento delle alte frequenze in lavoratori esposti, anche se alcuni studi condotti su animali da esperimento hanno evidenziato l’insorgenza di ipoacusia a livello delle medie-alte frequenze (Rebert et al., 1991).

In uno studio più recente condotto su topi esposti a livelli di tricloroetilene variabili da 400 a 3200 ppm è stato osservato un calo uditivo corrispondente alle medie frequenze negli animali esposti alle dosi più alte di tricloroetilene (Crofton et al., 1997).

Solfuro di carbonio

Caratteristiche del danno: in uno studio effettuato per valutare il potenziale contributo di test audiologici ed otoneurologici per evidenziare intossicazioni da solfuro di carbonio sono stati testati 259 lavoratori esposti a varie concentrazioni di solfuro di carbonio (da 30 a 900 mg/m3) e a livelli di rumore compresi tra 84-88 dB. I test condotti su questo gruppo hanno evidenziato un aumento di incidenza di sintomi di patologie vestibolari ed ipoacusia neurosensoriale rispetto a quelli condotti su un gruppo di lavoratori esposti agli stessi livelli di rumore ma non esposti a solfuro di carbonio.

Effetto sinergico con il rumore: numerosi studi hanno dimostrato che l’incidenza di ipoacusia è maggiore negli esposti contemporaneamente a solfuro di carbonio e rumore ed inoltre che il grado di ipoacusia è maggiore nei co-esposti rispetto agli esposti agli stessi livelli di rumore, ma non a solfuro di carbonio (Morata et al., 1994).

Monossido di carbonio

Livello d’azione e caratteristiche del danno: numerosi autori hanno ipotizzato che il meccanismo attraverso il quale il monossido di carbonio provoca un danno a livello della coclea sia di tipo ischemico o da ipossia ipossica. In uno studio compiuto su ratti acutamente esposti a monossido di carbonio, è stata osservata una buona corrispondenza tra livelli ematici di carbossiemoglobina e declino della funzione cocleare, inoltre la sede preferenziale del danno è risultata essere localizzata alle alte frequenze (Tawackoli et al., 2001).

Effetto sinergico con il rumore: numerosi studi hanno dimostrato che la simultanea esposizione a monossido di carbonio e rumore incrementa il danno uditivo di quest’ultimo. Tossico e rumore hanno effetto sinergico (Young et al., 1987; Fechter et al.. 1995; Cary et al., 1997; Morley et al., 1999).

Ciò è stato spiegato tramite l’osservazione che il rumore può indurre danno cocleare riducendo la disponibilità di ossigeno nei tessuti attraverso un aumento della richiesta metabolica, e tale effetto associato all’ipossia indotta da tossici quali il monossido di carbonio facilita l’insorgenza del danno cocleare negli esposti a rumore e monossido di carbonio (Cary et al., 1997).

Cianuri

Livello d’azione, caratteristiche del danno e progressione: nello stesso studio di Tawackoli. descritto per il monossido di carbonio, gli animali da esperimento sono stati esposti acutamente anche a cianuro di potassio. In questo caso si è osservato che il danno cocleare, dopo somministrazione di cianuro. era più precoce rispetto a quello che si è osservato dopo esposizione a CO. Anche nel caso del cianuro si è osservato un maggior coinvolgimento delle alte frequenze. E stato però ipotizzato che la somministrazione di cianuro di potassio determini una progressiva distruzione della stria vascolare cocleare, interferendo con i canali di trasporto elettronico a livello di questa struttura metabolicamente attiva, mentre si ritiene che il bersaglio dell’azione ototossica del CO non sia la stria vascolare cocleare (Tawackoli et al., 2001).

Metilmercurio

Caratteristiche del danno: in topi esposti a dosi di metilmercurio di 4-8 mg/Kg è stato osservato un deficit uditivo per tutte le frequenze indagate (da 4 a 78 kHz) con maggior coinvolgimento delle alte frequenze (Books et al.. 1985).

Pesticidi

I dati riportati in letteratura circa l’ototossicità dei pesticidi sono ancora discordanti. In particolare. in un recente studio effettuato su 631 agricoltori è stata osservata una netta associazione tra deficit dell’udito e utilizzo di pesticidi. Tale risultato è però difficilmente interpretabile poiché la raccolta di informazioni sull’esatta tipologia di pesticidi utilizzati e il quantitativo è risultata difficoltosa. Inoltre l’operazione di applicazione dei pesticidi genera rumore. il che può contribuire all’ aggravamento dell’ ipoacusia (Beckett et al., 2000).

In un altro studio condotto su 9 lavoratori addetti allo spargimento di pesticidi da più di 20 anni è stato osservato un deficit uditivo conseguente a neurotossicità cronica (Horowitz et al.. 1999).

Statistiche sulla Ototossicità

L’Ototossicità può colpire chiunque riceve un trattamento CON I  farmaci sopra elencati. Tuttavia, la probabilità di sviluppare ototossicità è altamente dipendente quale farmaco viene somministrato, alla durata dell'uso, e diversi altri fattori sottostanti, come funzione renale e l'uso di altri farmaci ototossici allo stesso tempo.

Circa il 10% delle persone che prendono antibiotici aminoglicosidici esperienza ototossicità, anche se fino al 33% è stata riportata anche in pazienti adulti, con una probabilità del 3% di tale danno sia permanente. In generale, ototossicità si verifica più comunemente negli adulti che nei bambini e neonati, dove il tasso di incidenza è di circa il 2%. Tossicità vestibolare da aminoglicosidi è documentato a verificarsi in circa il 4% dei pazienti adulti e circa il 2% dei pazienti trattati con il rapporto gentamicina perdita dell'udito.

Nei pazienti in trattamento con il cisplatino agente anti-cancro, ototossicità può verificarsi in circa il 50% dei pazienti. La velocità e la gravità di ototossicità è maggiore nei bambini e nei pazienti che hanno avuto precedente radioterapiaalla testa e al collo. Circa il 60% dei bambini trattati con chemioterapia a base di platino esperienza di perdita dell'udito.

C'è una incidenza 6% e 0,7% di ototossicità dai diuretici, furosemide e acido etacrinico, rispettivamente. Fino al 1% dei pazienti riferisce ototossicità da aspirina, anche se questo si verifica più frequentemente negli anziani.

Fattori di rischio per Ototossicità

Ci sono alcuni fattori che possono mettere i pazienti ad aumentato rischio di ototossicità:

·         Dose e la durata della terapia

·         Velocità di infusione e la dose cumulativa di vita

·         Funzione renale alterata, che può portare ad un rapido accumulo del farmaco ototossico

·         La somministrazione concomitante di un altro farmaco ototossici (ad esempio aminoglicosidi e di diuretici dell'ansa)

·         Età

·         Perdita dell'udito preesistente, sordità neurosensoriale

·         L'esposizione durante la gravidanza

·         Precedente esposizione di testa e di radiazione del collo (per gli agenti chemioterapici)

·         Suscettibilità genetica

·         Storia familiare di ototossicità

Progressione dell’ Ototossicità

I sintomi di ototossicità possono verificarsi rapidamente o apparire mesi dopo la somministrazione. Spesso, nelle prime fasi, ototossicità non diagnosticata, come quando la perdita dell'udito è molto minimale o ristretta ad alti suoni acuti. E 'di solito quando la perdita dell'udito raggiunge le frequenze vocali basse che i pazienti notano nulla, e da quel momento si è già verificato un danno permanente.

Gli aminoglicosidi sono noti per la loro capacità di provocare la perdita permanente dell'udito, normalmente precedute da tinnito acuto e una graduale perdita dell'udito che inizia nelle frequenze più alte. Perdita di sensibilità vestibolare può anche essere permanente, e può causare visione del paziente di oscillare o rimbalzo.

Sintomi di aspirina e tossicità chinino sono dipendente dalla dose e sono generalmente reversibili. Essi sono caratterizzati da acufene e perdita di udito lieve. Grandi dosi di chinino, tuttavia, sono stati conosciuti per causare la perdita permanente dell'udito, in particolare nei pazienti anziani che assumono farmaci a lungo termine per i crampi alle gambe.

Gli agenti chemioterapici sono cause ben note di perdita che può essere grave e permanente dell'udito. La perdita dell'udito solito inizia come una perdita di alte frequenze in entrambe le orecchie, e progredisce ad una perdita di tutte le frequenze. La perdita dell'udito presenta come una sensazione di sentire voci soffocate. Effetti vestibolari (ad esempio perdita di equilibrio, incoordinazione, vertigini ) sono anche comuni. La perdita dell'udito si verifica in genere dopo 1-2 settimane di trattamento, anche se spesso può essere ritardata fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Diuretici possono causare ronzio nelle orecchie o ridurre l'udito. Questo è di solito reversibile quando il trattamento viene interrotto.

Sintomi dell’ Ototossicità

I sintomi più comuni sperimentato da ototossicità sono:

·         Acufene o ronzio nelle orecchie

·         Perdita di udito bilaterale o unilaterale

·         Vertigini

·         Incoordinazione dei movimenti

·         Instabilità dell'andatura

·         Visione oscillante o rimbalzare

Come viene diagnosticata l’Ototossicità?

Diversi test audiologici sono disponibili specifici che il medico può svolgere.Essi comprendono varie udito e prove di equilibrio. Questi dovrebbero essere effettuate prima dell'inizio del trattamento con un noto agente ototossico, così come durante il trattamento e dopo l'interruzione del trattamento.

·         Tono di prova Pure conduzione aerea: Può rilevare piccolissime variazioni anche prima comparsa di acufeni, come la maggior parte agenti ototossici producono la perdita dell'udito nelle più alte frequenze per primo. La diagnosi precoce permette la modifica del trattamento prima frequenze vocali sono interessati.

·         Pure tono osso di conduzione: Utilizzato per determinare la funzione neurosensoriale.

·         Test di riconoscimento delle parole

·         Test di Romberg: prova Balance per rilevare il danno vestibolare.

Per i neonati ei pazienti criticamente malati che sono allettati o coma, test alternativi sono disponibili:

·         Emissioni otoacustiche (OAE): prevede l'utilizzo di un microfono per misurare i segnali che sono prodotte dalla coclea.

·         Risposta uditivi del tronco encefalico (ABR): Misure funzione uditiva che utilizza le risposte prodotte dal nervo uditivo e il tronco encefalico. Aiuta a differenziare sensoriale da perdita dell'udito neurale.

Prognosi dell’ Ototossicità

Come un paziente recupera da ototossicità dipende dal tipo di farmaco e la dose e la durata del trattamento. Di solito la perdita dell'udito dal trattamento con cisplatino è irreversibile, considerando che si verificano da salicilati e chinino è più spesso reversibile.

La maggior parte delle sostanze chimiche ambientali sono associati con la perdita permanente dell'udito. Mercury è stato associato a problemi di equilibrio permanente.

Se i sintomi sono diagnosticati precocemente, allora la probabilità di guarigione è molto più alta. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti non si accorgono di eventuali variazioni significative fino a quando è troppo tardi.

Come si tratta l’Ototossicità ?

Attualmente non ci sono trattamenti disponibili per ototossicità, oltre a ritirare il farmaco non appena si sospetta la tossicità. La prevenzione è fondamentale per evitare la perdita permanente dell'udito. Quando un noto agente ototossico è prescritto, l'udito frequenti e prove di equilibrio dovrebbero essere condotte, in particolare nei pazienti che sono ad alta rischio di insufficienza renale questa  essere misurata prima di iniziare un farmaco ototossico.

Perdita di udito acuto spesso passa inosservato, e non è fino a quando una parola pronunciata non può essere sentito che i pazienti cercano di trattamento. A questo punto, il danno è in genere irreversibile. Questo è il motivo per test dell'udito regolari sono così importanti.

Ove possibile, i farmaci ototossici deve essere evitato, specialmente in combinazione.

I trattamenti disponibili sono volte a ridurre l'effetto del danno e ripristinare la funzione. Per ipoacusia grave e permanente, l'amplificazione usando apparecchi acustici o impianti cocleari può essere l'unica opzione di trattamento. Per ripristinare la funzione equilibrio perduto, terapia fisica può essere usato per aiutare riqualificare il cervello a sviluppare altri modi per mantenere l'equilibrio. Questo è spesso successo nei pazienti più giovani.

La ricerca ha scoperto che l'assunzione di taurina o un altro antiossidante  (es. Vitamina E ) con il farmaco ototossico può essere in grado di ridurre la tossicità. Inhibitors di vie di morte cellulare sono anche oggetto di indagine, così come la terapia genica per aminoglicosidi ototossicità.

APPROFONDIMENTO

Aminoglicosidi

Fin dalla loro introduzione nel 1944,si sono resi disponibili molteplici preparazioni di aminoglicosidi, tra cui la streptomicina, diidrostreptomicina, kanamicina, gentamicina, neomicina, tobramicina, netilmicina, e amikacina. Gli aminoglicosidi sono antibiotici battericidi che si legano al ribosoma 30S e inibiscono la sintesi proteica batterica. Sono attivi solo contro i bacilli aerobi gram-negativi e cocchi.

Anche se gli effetti ototossici degli aminoglicosidi sono ben documentati, questa classe di farmaci ancora oggi è ampiamente usata. Gli aminoglicosidi possono essere utilizzati in combinazione con la penicillina contro gli  stafilococchi, streptococchi, e, soprattutto, nell’endocardite da enterococchi. Un aminoglicoside è spesso aggiunto ad un antibiotico beta-lattamico, quando sono trattate gravi infezioni da Pseudomonas aeruginosa. Gli aminoglicosidi possono essere efficaci nel trattamento della tubercolosi. Alcuni gruppi particolari di pazienti, compresi quelli con fibrosi cistica , disfunzioni immunitarie e certe malattie infettive croniche, hanno maggiori probabilità di essere trattati con questa classe di antibiotici.

Di tutti i farmaci ototossici, gli aminoglicosidi sono i più vestibolotossici, anche se i loro effetti differenziali variano notevolmente  sui sistemi vestibolare e cocleari.[2] kanamicina, amikacina, neomicina, e diidrostreptomicina sono preferenzialmente cocleotossici. La Gentamicina colpisce sia i sistemi cocleare ,che vestibolari; Tuttavia, la maggior parte degli  autori considerano la gentamicina principalmente come vestibolotossico. La streptomicina, tobramicina e netilmicina sono principalmente vestibulotossici.

Fisiopatologia

La tossicità degli aminoglicosidi coinvolge  principalmente il sistema renale e cocleovestibolare; Tuttavia, non esiste una chiara correlazione tra grado di nefrotossicità ed ototossicità. La tossicità cocleare che si traduce in una perdita di udito che di solito colpisce le alte frequenze ed è secondaria alla distruzione irreversibile delle cellule ciliate esterne  dell’organo del Corti, prevalentemente a livello della zona  basale della coclea. Nell'apparato vestibolare, le cellule cigliate di I tipo sono più sensibili delle cellule cigliate di II tipo . [3]

Gli aminoglicosidi sono liquidati più lentamente dai liquidi dell'orecchio interno che dal siero e quindi una latenza esiste al ototossica effetti di aminoglicosidi. Questa latenza può determinare la progressione della perdita o l’insorgenza della perdita uditiva dopo l'interruzione del trattamento aminoglicosidi dell'udito. E’ importante continuare  a monitorare il paziente per gli effetti cocleotossici e vestibolotossici  fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento con aminoglicosidi

I meccanismi esatti della ototossicità degli aminoglicosidi rimangono sconosciute. Molti processi cellulari sono stati implicati, e questo continua ad essere un'area attiva di ricerca. Sembra che gli agenti aminoglicosidi devono entrare nelle cellule ciliate i per indurre la morte delle cellule. [4] Dopo la penetrazione nelle cellule ciliate possono essere coinvolti, molti meccanismi e  processi cellulari. Alterazione  della sintesi proteica mitocondriale, formazione di radicali liberi dell'ossigeno, possono derivare dall'attivazione di c-Jun chinasi N-terminale (JNK), e dall'attivazione delle caspasi e nucleasi. Gli aminoglicosidi hanno anche dimostrato di avere effetti diretti sui potenziali di membrana cellulare attraverso le interazioni con i canali del potassio. [5] Inoltre, l'interazione degli aminoglicosidi con i metalli di transizione come il ferro e il rame potenziano la formazione dei radicali liberi con ulteriori danni alle cellule.

In definitiva, una certa interazione di molti di questi processi porta alla perdita permanente delle cellule ciliate sensoriali sia nella coclea che nell’apparato vestibolare, con conseguente perdita permanente dell'udito o dell’ equilibrio . [6, 7]

L’ototossicità degli aminoglicosidi è probabilmente multifattoriale, e si continua a studiare. Alcune ricerche  stanno indagando sull’attività chelante del ferro e degli antiossidanti come possibili agenti per prevenire la perdita dell'udito durante la terapia, mentre altri studi stanno esplorando forme di terapia genica come future opzioni di trattamento. Attualmente, nessun trattamento è disponibile a parte l'utilizzo di protesi acustiche  e di impianti cocleari ; Pertanto, la prevenzione è fondamentale.

Epidemiologia

In alcuni paesi, gli antibiotici sono prescritti liberamente o sono disponibili senza prescrizione medica. In queste aree, gli aminoglicosidi causano  ben il 66% dei casi di sordomutismo. A seconda dell’ agente e del dosaggio, fino al 33% dei pazienti adulti trattati con  aminoglicosidi possono avere cambiamenti audiometrici. Anche la tossicità vestibolare è ben documentata; si verifica in circa il 4% dei pazienti adulti. L'incidenza di pazienti che soffrono di tossicità dovuta agli aminoglicosidi sono in diminuzione a causa dei miglioramenti nel monitoraggio e della consapevolezza della ototossicità.

Gli studi indicano che la tossicità cocleare da aminoglicosidi è meno comune nei neonati e nei bambini che negli adulti. E’ stata stimata che l'incidenza di tossicità cocleare indotta da aminoglicosidi nei neonati sia intorno al 2%. [8]

Fattori di rischio

Alcuni fattori possono mettere i pazienti ad aumentato rischio di ototossicità. L’ ototossicità è più probabilità che si  verifichi con dosi maggiori, livelli ematici più elevati o durata della terapia con  aminoglicosidi. Altri pazienti ad alto rischio sono i pazienti anziani, quelli con insufficienza renale, quelli con problemi  uditivi  preesistenti, quelli con una storia familiare di ototossicità, e quelli che utilizzano  diuretici o altri farmaci ototossici o nefrotossici.

Una predisposizione genetica esiste in una mutazione 1555A> G RNA mitocondriale, che si è  trovata  associata con una perdita  uditiva  non sindromica e aminoglicosidica indotta. [9] Il difetto crea un'alterazione nella sintesi delle proteine mitocondriali. Pazienti cinesi con questo difetto hanno effetti di ototossicità da aminoglicosidi più rapidi e gravi. Un'attenta valutazione della storia familiare è importante e può prevenire molti casi. Inoltre, alcuni hanno suggerito che le popolazioni ad alto rischio (ad esempio, pazienti con fibrosi cistica, una storia di famiglia, e disfunzione immunitaria) dovrebbero essere sottoposti a screening per questa mutazione. [10, 7]

Segni e sintomi

Clinicamente, il danno cocleare acuta può presentarsi come tinnito. Sordità precoce può non essere riconosciuti dal paziente e inizialmente manifesta come un aumento della soglia di frequenze più alte (> 4000 Hz). Con la progressione, frequenze vocali inferiori sono colpiti e il paziente può diventare sordi se il farmaco viene proseguita. Se il farmaco viene interrotto precocemente nel corso di danno, ulteriore perdita può essere impedito, e parziale recupero di soglie uditive può essere possibile. Tuttavia, la perdita è di solito permanente.

I sintomi di tossicità vestibolare includono tipicamente squilibrio e sintomi visivi. Lo squilibrio è peggiore al buio o in situazioni in cui basamento è incerto. Spinning vertigine è insolito. I sintomi visivi, chiamati oscillopsia, si verificano solo quando la testa è in movimento. Movimenti rapidi della testa sono associati con transitorio offuscamento della vista. Ciò può causare difficoltà di vedere i segni durante la guida o riconoscere i volti delle persone mentre si cammina. Clinicamente, nistagmo può essere presente come un segno precoce.

Prevenzione

Prevenzione della aminoglicosidi ototossicità comporta un attento monitoraggio dei livelli sierici di droga e la funzione renale, così come l'udito valutazioni prima, durante e dopo la terapia. Misurare basale funzione audiometrico prima della terapia; tuttavia, questo non è sempre possibile in situazioni acute. Somministrazione giornaliera riduce incidenza di ototossicità e dovrebbe essere considerata quando possibile. Coscienziosamente identificare i pazienti ad alto rischio e seleziona antibiotici alternativi per loro. Infine, perché aminoglicosidi rimangono nella coclea lungo dopo la terapia è terminata, istruire i pazienti ad evitare ambienti rumorosi per 6 mesi dopo il completamento della terapia in quanto rimangono più sensibili al rumore indotto danno cocleare.

Recenti studi sugli animali hanno coinvolto la somministrazione di spazzini dei radicali liberi, chelanti del ferro, e inibitori di vie di morte cellulare come possibili meccanismi di prevenzione ototossicità. Diversi agenti promettenti, compresa la vitamina E, acido alfa lipoico, Ebselen, e ginkgo biloba, sono stati trovati per essere otoprotective ed efficace in alcuni studi sugli animali. Ulteriori studi clinici sono necessari per determinare se i meccanismi protettivi dimostrato in studi su animali possono essere replicate in pazienti mantenendo effetti terapeutici degli aminoglicosidi. [11, 6]

Aminoglicosidi specifici

•           Streptomicina: Streptomicina stato il primo aminoglicosidi applicata clinicamente ed è stato usato con successo contro batteri gram-negativi in passato.Streptomicina colpisce preferenzialmente il sistema vestibolare piuttosto che il sistema uditivo. Danno vestibolare dovuti alla streptomicina è comune con l'uso prolungato e in pazienti con funzione renale compromessa. A causa della sua tossicità, ed a causa della resistenza diffusa, questo agente è usato raramente oggi. Tuttavia, l'uso streptomicina è aumentato per il trattamento della tubercolosi.

•           Gentamicina: Come con streptomicina, gentamicina ha una predilezione per il sistema vestibolare. Terapeutiche livelli sierici di picco di 10-12 mcg / ml sono generalmente considerati sicuri, ma possono ancora essere tossica in alcuni pazienti. Regolare accuratamente il dosaggio nei pazienti con malattia renale.

•           Neomicina: Questo agente è uno degli aminoglicosidi più cochleotoxic quando somministrato per via orale e in dosi elevate; Pertanto, l'uso sistemico di solito non è raccomandato. Neomycin è tra i più lenti aminoglicosidi per cancellare dalla perilymph; di conseguenza, la tossicità ritardata (1-2 sett) può derivarne dopo la sospensione della terapia. Neomicina è usato principalmente come un efficace agente otic e ototopical. Anche se neomicina è generalmente considerato sicuro se usato per via topica nel canale uditivo o su piccole lesioni cutanee, alternative altrettanto efficaci sono disponibili.

•           Kanamicina: Anche se meno tossico neomicina, kanamicina è abbastanza ototossico. Kanamicina ha una propensione a causare profonda danni alle cellule ciliate cocleari, marcata perdita di udito ad alta frequenza, e completa sordità.L'effetto dannoso è principalmente alla coclea, mentre il sistema vestibolare è solitamente risparmiato lesioni. Kanamicina ha limitato l'uso clinico di oggi. Come con neomicina, la somministrazione parenterale non è generalmente raccomandato.

•           Amikacin: amikacina è un derivato di kanamicina e ha molto poco di tossicità vestibolare. I suoi effetti negativi riguardano principalmente il sistema uditivo;tuttavia, è considerata meno ototossico di gentamicina. Nel trattamento di infezioni gravi, amikacina è indicato principalmente sulla base dei risultati di test di sensibilità e la risposta del paziente.

•           Tobramicina: Ototossicità di tobramicina è simile a quello di amikacina; ad alta frequenza risultati di perdita di udito. Come con kanamicina, la tossicità vestibolare è meno comune. La tobramicina è spesso utilizzato nelle preparazioni otic e di attualità. Uso topico, anche se non senza polemiche, è generalmente considerato sicuro.

Altri antibiotici

Macrolidi

Eritromicina è stato introdotto nel 1952 e ha visto l'uso diffuso nella medicina clinica. In generale, eritromicina è considerato un farmaco sicuro. Eritromicina è stato considerato il sostituto di scelta nel gruppo A le infezioni da streptococco e pneumococco per le persone sensibili alla penicillina. Eritromicina resta l'antibiotico di scelta per Legionella polmonite e altre polmoniti atipiche. Le prime segnalazioni di ototossicità non sono stati rilevati fino al 1973. Da allora, sono stati segnalati solo casi sporadici di ototossicità, e sono stati generalmente reversibili. Questi pazienti tendevano ad avere altri fattori di rischio, tra cui insufficienza renale, insufficienza epatica, le dosi di oltre 4 g / d, e la somministrazione per via endovenosa. Clinicamente significativa perdita dell'udito è stata anche riportata in destinatari di rene-trapiantati che sono stati trattati con eritromicina per via endovenosa. L'esordio è in genere entro 3 giorni dall'inizio del trattamento. Frequenze vocali possono essere colpite, piuttosto che le frequenze più alte. Gli effetti sono generalmente reversibili.

Azitromicina e claritromicina sono nuovi antibiotici macrolidi. Questi antibiotici hanno visto diffuso uso clinico perché hanno meno effetti collaterali GI e uno spettro antimicrobico più ampio rispetto eritromicina. Tuttavia, recentemente, alcuni rapporti sono apparse riguardo ai possibili effetti ototossici. [12] I rapporti sono attualmente sporadici e sono necessari ulteriori indagini.

Vancomicina

Vancomicina è un antibiotico glicopeptide che è stato introdotto nel 1950. E 'un farmaco comunemente usato nella luce della sua efficacia in infezioni da stafilococco meticillina-resistenti . Diverse segnalazioni di ototossicità, di solito si manifesta come tinnito, sono stati presentati nei pazienti con concentrazioni sieriche elevate attribuiti ad insufficienza renale o nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con aminoglicosidi. [13] I dati sono chiari, ma suggeriscono che ototossicità è reversibile, almeno in alcuni individui . Non esistono studi dimostrano prova conclusiva di ototossicità con vancomicina amministrazione da solo e in dosi terapeutiche. Non raccomandazioni sono state fatte per quanto riguarda il suo utilizzo; Tuttavia, gli autori suggeriscono cautela con la somministrazione concomitante di vancomicina e di altri agenti ototossici, e la documentazione dei livelli sierici vancomicina.

Loop Diuretici

Diuretici esercitano effetti terapeutici al di Henle. Questa classe di farmaci comprende diversi gruppi chimici diversi, tra cui i sulfamidici, derivati dell'acido fenilacetici, e composti eterociclici. Questi farmaci sono usati per trattare l'insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale, cirrosi e ipertensione. I diuretici più efficaci e di uso frequente (per esempio, acido etacrinico, furosemide, bumetanide) possono causare ototossicità. Diversi diuretici dell'ansa meno comunemente utilizzati sono stati anche sperimentalmente dimostrato di causare ototossicità; questo gruppo comprende torsemide, azosemide, ozolinone, indacrinone, e piretanide.

Fisiopatologia

Gli effetti ototossici di diuretici dell'ansa sembrano essere associati con i vascularis stria, che è influenzata dalle variazioni dei gradienti ionici tra l'perilymph e endolymph. Questi cambiamenti causano edema dell'epitelio della vascularis stria. L'evidenza suggerisce anche che il potenziale endolymphatic è diminuito; tuttavia, questo di solito è dose-dipendente e reversibile.

Ototossicità causata da acido etacrinico sembra svilupparsi più gradualmente e richiede più tempo per risolvere quello causato da furosemide o bumetanide. Nel complesso, ototossicità attribuito a questo gruppo di farmaci è di solito autolimitante e reversibile in pazienti adulti, anche se la perdita irreversibile dell'udito è stata riportata nei neonati.

Epidemiologia

Ototossicità è stimato in 6-7% dei pazienti che assumono diuretici dell'ansa.Presenza di diuretico ototossicità dipende da diversi fattori, tra cui la dose, velocità di infusione, storia di insufficienza renale, e la co-somministrazione di altri agenti ototossici.

Segni e sintomi

A seconda del particolare diuretico dell'ansa, i pazienti di solito riguardano una storia di perdita dell'udito, dopo l'assunzione dell'agente. I pazienti possono anche lamentarsi di acufeni e disequilibrio; Tuttavia, questi sintomi sono meno comuni e raramente avvengono senza perdita dell'udito. Alcuni pazienti possono avvertire la perdita permanente dell'udito, soprattutto quelli con insufficienza renale , quelli che ricevono dosi elevate, o quelli che ricevono antibiotici aminoglicosidi contemporaneamente.

Prevenzione

Prevenzione della ototossicità causata da diuretici dell'ansa consiste nell'utilizzo di dosi più basse possibili per ottenere effetti desiderati ed evitando velocità di infusione rapida. Inoltre, i fattori di rischio associati con la somministrazione di questi farmaci devono essere diligentemente valutati, compreso il co-somministrazione di altri farmaci ototossici e la storia di insufficienza renale.Come potenziamento e la sinergia di effetti ototossici di aminoglicosidi e diuretici dell'ansa è ben documentato, co-prescrizione di questi farmaci non è raccomandato.

Agenti antineoplastici

Agenti antineoplastici più comunemente associati con ototossicità sono il cisplatino composti a base di platino e, in misura minore, carboplatino. Questi agenti sono ampiamente utilizzati in ginecologica, polmone , sistema nervoso centrale, testa e collo , e tumori testicolari . Antineoplastici sono ciclo cellulare agenti alchilanti non specifici che inseriscono nel elica del DNA, interrompendo la replicazione.

Il cisplatino è ampiamente distribuito, ma le concentrazioni più elevate si trovano nei reni, fegato e prostata. Cisplatino si lega in maniera irreversibile alle proteine plasmatiche e può essere rilevato fino a 6 mesi dopo il completamento della terapia. Carboplatino non è legato alle proteine plasmatiche e viene più facilmente eliminato dai reni. Dose e l'efficacia di cisplatino e carboplatino sono limitati in gran parte dagli effetti avversi. In particolare, questi agenti producono nefrotossicità e ototossicità con l'aumentare della dose.

Fisiopatologia

Il meccanismo di ototossicità platino è mediata dalla produzione di radicali liberi e la morte cellulare. Composti del platino danneggiano il vascularis stria nei media Scala e causano la morte delle cellule ciliate esterne a partire dalla giro basale della coclea. Specie di radicali liberi sono prodotti dalla NADPH ossidasi nelle cellule ciliate interne a seguito di esposizione cisplatino. NADPH ossidasi è l'enzima che catalizza la formazione di radicali superossido. Una forma particolare di NADPH ossidasi, NOX3, è fortemente e selettivamente prodotta nell'orecchio interno ed è un'importante fonte di generazione di radicali liberi nella coclea, che potrebbe contribuire alla perdita dell'udito. [6] I radicali liberi generati da questo meccanismo, allora conducono ai mitocondri-mediata e la morte cellulare per apoptosi caspasi-mediata, e la perdita dell'udito permanente definitiva.

Epidemiologia

L'incidenza e la gravità di ototossicità dipendono dalla dose, velocità di infusione, e il numero di cicli, lo stato renale e co-somministrazione di altri agenti ototossici.L'incidenza e la gravità è anche maggiore nella popolazione pediatrica e nei pazienti sottoposti a radioterapia alla testa e al collo. Alcuni studi descrivono una perdita uditiva del 61% dei bambini trattati con chemioterapia a base di platino.[14] Questo è paragonabile con gli studi precedenti.

Fattori di rischio

I seguenti fattori di rischio sono stati identificati per lo sviluppo e potenziamento di ototossicità indotta platino: (1) ad alta dose e il numero di cicli, (2) irradiazione cranica concomitante o passato, (3) età estreme, (4) disidratazione, (5 ) co-somministrazione di altri agenti ototossici, e (6) insufficienza renale.

Segni e sintomi

I pazienti con ototossicità indotta platino possono segnalare acufene e l'esperienza soggettiva perdita dell'udito. La perdita dell'udito associati a tossicità cisplatino è solitamente bilaterale, neurosensoriale, irreversibile e progressiva. Udito ad alta frequenza è tipicamente influenzata in primo luogo, ma la perdita non può essere visualizzato fino a diversi giorni o mesi dopo l'ultima dose. Al contrario, ipoacusia grave può verificarsi dopo una singola dose.

Prevenzione

Ottenere audiogrammi iniziali e periodici audiogrammi follow-up durante la terapia per tutti i pazienti trattati con questi farmaci. Eseguire questi studi immediatamente prima cicli successivi droga così l'effetto massimo del ciclo precedente può essere determinato. Infine, i pazienti devono continuare a sottoporsi a test audiometrico a causa di una significativa ritenzione farmaco a lungo dopo il completamento della terapia. Anche consigliare ai pazienti di evitare l'esposizione al rumore per un massimo di 6 mesi.

Recenti studi hanno esplorato agenti come l'a-tocoferolo (un derivato della vitamina E), D-metionina (un amminoacido), salicilati, chelanti del ferro, N-acetil-cisteina (un antiossidante), caspasi o inibitori calpaina, e anche la terapia genica come preventivi se usato in combinazione con agenti chemioterapici a base di platino. Questi studi hanno dimostrato un significativo beneficio in modelli animali, ma devono essere replicato in modelli umani preservando gli effetti antineoplastici di agenti come il cisplatino. [11]

Salicilati

Acido acetilsalicilico, comunemente noto come aspirina, è ampiamente utilizzato per le sue proprietà antinfiammatorie, antipiretiche e analgesiche. L'aspirina è un inibitore dell'aggregazione piastrinica e viene utilizzato per il trattamento di pazienti con una storia di attacchi ischemici transitori, ictus, angina instabile o infarto del miocardio . L'acido acetilsalicilico viene assorbito rapidamente dopo somministrazione orale e viene idrolizzata nel fegato nella sua forma attiva, acido salicilico. Livelli terapeutici variano 25-50 mcg / mL per analgesici ed antipiretici a 150-300 mcg / ml per il trattamento della febbre reumatica acuta. Tuttavia, tinnito può verificarsi a livelli sierici a partire da 200 mcg / mL.

Fisiopatologia

L'acido salicilico entra rapidamente la coclea, e livelli di perilymph livelli sierici paralleli. Livelli crescenti producono acufene e, in generale, una perdita uditiva neurosensoriale piatta reversibile. Il meccanismo è multifattoriale, ma sembra causare metabolica piuttosto che alterazioni morfologiche all'interno della coclea.

Epidemiologia

Incidenza di ototossicità è alto come 1% ed è più comunemente osservata nei pazienti anziani, anche a basse dosi.

Fattori di rischio

I fattori di rischio associati alla ototossicità salicilato comprendono alte dosi, età avanzata, e la disidratazione.

Segni e sintomi

L'acufene è l'effetto avverso più comune di tossicità salicilato. Altri effetti collaterali includono perdita dell'udito, nausea, vomito, mal di testa, confusione, tachicardia, tachipnea e. La perdita dell'udito è generalmente da lieve a moderata e simmetria bilaterale. Il recupero di solito si verifica 24-72 ore dopo la cessazione del farmaco.

L'insorgenza di acufeni è stata utilizzata in passato come un segno precoce di ototossicità. Studi successivi hanno trovato che l'insorgenza di tinnito non deve essere usato come predittore del livello salicilato siero perché gli effetti ototossici possono essere presenti a bassi livelli ematici. [15]

Trattamento

Tossicità salicilato è trattato monitoraggio degli elettroliti e la somministrazione di liquidi, con l'aggiunta della diuresi alcalina, se necessario. La somministrazione di ossigeno e la ventilazione meccanica possono essere necessari in casi gravi.

Chinino

Derivato da albero corteccia di china, il chinino è stato storicamente usato per trattare la malaria e per le sue qualità antifebbrili. Usa oggi è limitata dalla disponibilità di alternative meno tossiche. Il chinino è talvolta usato per trattare crampi notturni e in aggiunta alla terapia antimalarica. Il chinino subisce principalmente metabolismo epatico.

Segni e sintomi

Tossicità chinino può produrre tinnito, perdita, vertigini, mal di testa, nausea e perdita della vista dell'udito. La perdita dell'udito è di solito neurosensoriale e reversibile. Una caratteristica tacca neurosensoriale è spesso presente a 4000 Hz. Perdita irreversibile dell'udito raramente è stata riportata con l'uso chinino.

Trattamento

Trattamento per il chinino ototossicità consiste principalmente di interruzione della terapia; amplificazione può essere utilizzato in rari casi di sordità irreversibile.

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