OTOTOSSICITÀ: AGENTI CHEMIOTERAPICI

Parole chiave : antibiotici aminoglicosidici, diuretici dell'ansa, farmaci antineoplastici, derivati salicilati, eritromicina, minociclina

Che cosa è l’Ototossicità

l’Ototossicità è, molto semplicemente, l’avvelenamento dell'orecchio (oto = orecchio, tossicità = avvelenamento), che deriva dalla esposizione a farmaci o sostanze chimiche che danneggiano l'orecchio interno o il nervo cocleovestibolare . Poiché nell'orecchio interno c’è sia l’organo uditivo ,che  dell'equilibrio, l’ototossicità può provocare disturbi di uno o entrambi questi sensi. Tali danni possono portare a perdita uditiva temporanea o permanente, e / o a perdita dell’equilibrio. Le sostanze ototossiche includono diversi farmaci  (ad esempio antibiotici aminoglicosidi  , alcuni agenti anti-cancro , ciclo diuretici , farmaci anti-malarici  e l’aspirina ), ed altre sostanze ambientali (ad esempio mercurio, piombo e arsenico). La tabella elenca alcuni dei farmaci ototossici più comunemente usati e le sostanze.

Tabella 1. sostanze comuni note per essere associate con ototossicità

OTOTOSSICI EXTRAPROFESSIONALI

Farmaci

ANTITUMORALI

Agenti antineoplastici

Agenti antineoplastici più comunemente associati con ototossicità sono il cisplatino composti a base di platino e, in misura minore, carboplatino. Questi agenti sono ampiamente utilizzati in ginecologica, polmone , sistema nervoso centrale, testa e collo , e tumori testicolari . Antineoplastici sono ciclo cellulare agenti alchilanti non specifici che inseriscono nel elica del DNA, interrompendo la replicazione.

Il cisplatino è ampiamente distribuito, ma le concentrazioni più elevate si trovano nei reni, fegato e prostata. Cisplatino si lega in maniera irreversibile alle proteine ​​plasmatiche e può essere rilevato fino a 6 mesi dopo il completamento della terapia. Carboplatino non è legato alle proteine ​​plasmatiche e viene più facilmente eliminato dai reni. Dose e l'efficacia di cisplatino e carboplatino sono limitati in gran parte dagli effetti avversi. In particolare, questi agenti producono nefrotossicità e ototossicità con l'aumentare della dose.

Fisiopatologia

Il meccanismo di ototossicità platino è mediata dalla produzione di radicali liberi e la morte cellulare. Composti del platino danneggiano il vascularis stria nei media Scala e causano la morte delle cellule ciliate esterne a partire dalla giro basale della coclea. Specie di radicali liberi sono prodotti dalla NADPH ossidasi nelle cellule ciliate interne a seguito di esposizione cisplatino. NADPH ossidasi è l'enzima che catalizza la formazione di radicali superossido. Una forma particolare di NADPH ossidasi, NOX3, è fortemente e selettivamente prodotta nell'orecchio interno ed è un'importante fonte di generazione di radicali liberi nella coclea, che potrebbe contribuire alla perdita dell'udito. [6] I radicali liberi generati da questo meccanismo, allora conducono ai mitocondri-mediata e la morte cellulare per apoptosi caspasi-mediata, e la perdita dell'udito permanente definitiva.

Epidemiologia

L'incidenza e la gravità di ototossicità dipendono dalla dose, velocità di infusione, e il numero di cicli, lo stato renale e co-somministrazione di altri agenti ototossici. L'incidenza e la gravità è anche maggiore nella popolazione pediatrica e nei pazienti sottoposti a radioterapia alla testa e al collo. Alcuni studi descrivono una perdita uditiva del 61% dei bambini trattati con chemioterapia a base di platino. [14] Questo è paragonabile con gli studi precedenti.

Fattori di rischio

I seguenti fattori di rischio sono stati identificati per lo sviluppo e potenziamento di platino ototossicità indotta: (1) ad alta dose e il numero di cicli, (2) irradiazione cranica concomitante o passato, (3) età estreme, (4) disidratazione, (5 ) co-somministrazione di altri agenti ototossici, e (6) insufficienza renale.

Segni e sintomi

I pazienti con ototossicità platino indotta possono segnalare acufene e l'esperienza soggettiva perdita dell'udito. La perdita dell'udito associati a tossicità cisplatino è solitamente bilaterale, neurosensoriale, irreversibile e progressiva. Udito ad alta frequenza è tipicamente influenzata in primo luogo, ma la perdita non può essere visualizzato fino a diversi giorni o mesi dopo l'ultima dose. Al contrario, ipoacusia grave può verificarsi dopo una singola dose.

Prevenzione

Ottenere audiogrammi iniziali e periodici audiogrammi follow-up durante la terapia per tutti i pazienti trattati con questi farmaci. Eseguire questi studi immediatamente prima cicli successivi droga così l'effetto massimo del ciclo precedente può essere determinato. Infine, i pazienti devono continuare a sottoporsi a test audiometrico a causa di una significativa ritenzione farmaco a lungo dopo il completamento della terapia. Anche consigliare ai pazienti di evitare l'esposizione al rumore per un massimo di 6 mesi.

Recenti studi hanno esplorato agenti come l'a-tocoferolo (un derivato della vitamina E), D-metionina (un amminoacido), salicilati, chelanti del ferro, N-acetil-cisteina (un antiossidante), caspasi o inibitori calpaina, e anche la terapia genica come preventivi se usato in combinazione con agenti chemioterapici a base di platino. Questi studi hanno dimostrato un significativo beneficio in modelli animali, ma devono essere replicato in modelli umani preservando gli effetti antineoplastici di agenti come il cisplatino. [11]

Cisplatino

Il cisplatino attualmente è il farmaco antitumorale più utilizzato nei pazienti affetti da umori solidi pediatrici selezionati .Nelle neoplasie trattati con cisplatino è stato osservato un severo effetto ototossico mediato dal chemioterapico (Riwelski et al.. 2001) che può danneggiare le cellule di sostegno (Ramirez-Camacho et al, 2004).. Alcuni studi condotti su pazienti trattati con protocolli chemioterapici allestiti con ci-splatino hanno evidenziato una severa ma reversibile ototossicità (Shellens et al., 2001).  La tossicità inizia nelle cellule ciliate esterne (Reavis et al, 2011) e per questo motivo è stato suggerito che le DPOAE ' s ( Prodotti di Distorsione delle Otoemissioni Acustiche )rappresentino  un metodo valido  per rilevare la ototossicità. La tossicità del cisplatino è sinergica con gentamicina  e è stato segnalato che alte dosi di cisplatino possano  causare sordità totale. Rispetto al cisplatino, l’oxaliplatino è caratterizzato da una minore tossicità documentata nell’uomo (Haller et al, 2000; Su et al, 2000).

Livello d’azione/caratteristiche del danno: il danno ototossico mediato dal cisplatino si esplica a livello dell’organo del Corti. Le cellule ciliate esterne, specie quelle del giro basale, sono elettivamente coinvolte (Dehne et al.. 2001; Feghali et al.. 2001). Un possibile meccanismo ipotizzato per spiegarne l’ototossicità è l’alterazione dei sistemi antiossidanti con conseguente aumento dei radicali liberi mediato dal farmaco.

Carboplatino

Livello d’azione e caratteristiche del danno: in pazienti sottoposti a chemioterapia per neoplasie sono stati osservati effetti ototossici negli esposti ad alte dosi di carboplatino.

In studi compiuti su topi esposti al chemioterapico è stato documentato che il carboplatino induce stress ossidativo nella coclea dell’animale generando radicali liberi e determinando inattivazione dei sistemi antiossidanti (Husain et al., 2001).

Test di base deve essere ottenuta prima dell'inizio di agenti chemioterapici, soprattutto cisplatino e carboplatino. In quei pazienti che assumono aminoglicosidi, test di base deve essere ottenuto entro 72 ore dall'inizio del trattamento. Selezione dei pazienti, complicando fattori medici, livello di coscienza, e l'età gioca un ruolo nella selezione dei metodi per la diagnosi precoce.

METODI DI MONITORAGGIO AUDIOLOGICO

Audiometria tonale di base, quando possibile, dovrebbe essere effettuata . Come minimo le soglie ai tono puri- bilateralmente per via  aerea per le frequenze audiometriche standard di 0,25-8 kHz. Se l’apparecchiatura permette frequenze di soglia di circa 8 kHz dovrebbero anche essere misurate. Ulteriori test dovrebbe includere la storia familiare, l'esame otoscopico, impedenzometria ,via ossea ed audiometria vocale.

Per i pazienti non sono in grado di cooperare effettuare  test  oggettivo con le emissioni otoacustiche (OAE), EchochG, e / o la risposta uditivi del tronco encefalico (ABR) test dovrebbe essere ottenuto per la documentazione e il monitoraggio. Test OAE è specificamente sensibili allo stato delle cellule ciliate esterne della coclea ed è un test obiettivo relativamente efficiente per valutare la cocleotossicità,l’.EChochG è un test transtimpanico più invasivo e richiede tempo che valuta risposte cocleari e neurali. ABR è anche un test che richiede tempo ed è inoltre limitata agli stimoli risposte a frequenze comprese tra 1 e 4 kHz.

Il monitoraggio deve continuare durante la terapia a intervalli regolari. Con qualsiasi segno di ototossicità, si dovrebbero adottare misure per ridurre la tossicità possibile. Per antibiotici aminoglicosidici, settimanale al test bi-settimanale è stato suggerito. Per i farmaci chemioterapici, si consiglia il test settimanale. L'intervallo per il test dovrebbe diminuire con il primo segno di cambiamento ototossico. Il monitoraggio dovrebbe continuare per almeno 3-6 mesi dopo la sospensione del farmaco potenzialmente ototossici o fino a quando l'udienza si stabilizza.

Definizione e gradi di ototossicità

La definizione e criteri per la ototossicità è stato stabilito dalla American Speech-Language-Hearing Association (ASHA), il National Cancer Institute Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE), e Brock.

ASHA definisce ototossicità come: (a) 20db o maggiore diminuzione del puro-tono soglia a una frequenza, (b) 10dB o superiore diminuito a 2 frequenze adiacenti, o (c) perdita di risposta a 3 frequenze di prova consecutivi in cui le risposte erano precedentemente ottenuto, quando viene utilizzato OAE o ABR.

Il CTCAE e Brock hanno determinato gradi per definire ulteriormente ototossicità come segue:

CTCAE gradi ototossicità 1-4

Grado 1 - spostamento Soglia o perdita di 15-25 dB rispetto al basale, una media di due o più frequenze contigui in almeno un orecchio.

Grado 2 - spostamento Soglia o perdita di> 25-90 dB, una media di due frequenze di prova contigui in almeno un orecchio

Grado 3 - La perdita dell'udito sufficiente indicare intervento terapeutico, compresi apparecchi acustici (ad esempio,> 20 dB HL bilaterale nelle frequenze del parlato;> 30 dB HL unilaterale, e che richiedono servizi aggiuntivi del linguaggio correlati)

Grado 4 - Indicazioni per impianto cocleare e che richiedono ulteriori servizi connessi discorso-linguaggio

Gradi di Brock perdita dell'udito

Grado 0 - Audizione soglie inferiore a 40 dB HL a tutte le frequenze

Grado 1 - Soglie 40 dB o superiore a 8.000 Hz

Grade 2 - Soglie 40 dB o superiore a 4.000-8.000 Hz

Grado 3 - Soglie 40 dB o superiore a 2,000-8,000 Hz

Grado 4 - Soglie a 40 dB o superiore a 1,000-8,000 Hz

Cavaliere et al suggeriscono che la tradizionale CTCAE ha sotto-riportata ototossicità e minimizzato il significato della perdita dell'udito nei bambini trattati con agenti chemioterapici a base di platino. [14]

Vestibolotossicità

Criteri Vestibolotossici  non sono stati ben stabiliti. Batteria standard di test vestibolare, compreso il test calorico, VEMP, e VNG, sono utili per documentare vestibulopathy. Inoltre, data oscillopsia come il sintomo principale, l'aggiunta di test rotazionale , soprattutto alle alte frequenze, è raccomandato. La presenza della funzione di rotazione può non essere evidente dopo il test calorico e può indicare le risposte intatti in altre aree di sensibilità vestibolare che potrebbero altrimenti perdere. Intatto funzione può separare il paziente che beneficeranno di riabilitazione vestibolare dal paziente che non lo faranno.

I pazienti con vestibolotossicità hanno deficit bilaterali e non presenteranno con nistagmo o denunce di vertigine. Test clinici come dinamica test dell'acuità visiva, testa comodino spinta test, [16] occhio di test grafico, e la testa impulso di prova orizzontale [17] sono stati utilizzati per esaminare il deficit del riflesso vestibolo-oculare (VOR) in pazienti con vestibulopathy bilaterale causata da farmaci vestibolotossicità . Purtroppo, le relazioni soggettive dei pazienti non correlano bene con parametri di prova. [16]

Un test capezzale per l'acuità visiva dinamica è la prova grafico occhio. In questo esame, l'esaminatore detiene una versione in miniatura di un grafico occhio sui 18 pollici di fronte al soggetto da testare. La persona legge la riga più piccolo possibile. Questo rappresenta la migliore visione normale della persona. Poi l'esaminatore ruota la testa in avanti e indietro circa una volta al secondo e chiede alla persona di leggere la riga più piccolo possibile. Una persona con un sistema vestibolare intatto e VOR dovrebbe essere in grado di leggere la stessa linea. Una persona con oscillopsia, tuttavia, può solo leggere le righe con molto più grande di stampa. Il numero di linee "lost" è indicativo del grado di oscillopsia. [18]

Un altro test capezzale utilizzato per valutare la VOR è la spinta testa. Il test head-spinta viene eseguita afferrando la testa del paziente e applicando breve piccola ampiezza, elevate spinte testa accelerazione, prima da un lato e poi dall'altro. Il paziente viene chiesto di fissare sul naso dell'esaminatore e l'esaminatore orologi per 'saccades catch-up, "un segno di diminuzione del guadagno VOR orizzontale sul lato ipsilaterale a cui la testa era stata trasformata. [19]

Gestione

La preoccupazione principale è mantenere la capacità di comunicazione del paziente durante quello che è generalmente una grave malattia. Consultare un medico specializzato in anticipo per la valutazione basale. Inoltre, è essenziale per consigliare i pazienti e genitori per quanto riguarda i rischi di farmaci ototossici e sottolineare l'importanza della tempestiva segnalazione di sintomi quali tinnito, perdita, oscillopsia, e dysequilibrium dell'udito.

-Suoni ad alta frequenza fornire importanti contributi alla intelligibilità del parlato e può pertanto avere effetti significativi sulla comunicazione e le abilità di ascolto. Quando si verifica la perdita dell'udito, riferendosi pazienti adeguatamente per ascoltare l'amplificazione per impedire la comunicazione, sociale, istruzione e battute d'arresto è essenziale.

Il sistema vestibolare è in grado di compensare la perdita unilaterale. vestibolare riabilitazione è raccomandato per aiutare un individuo nel facilitare compensazione. In perdita bilaterale, la riabilitazione sarà aiutare il paziente utilizzando altri meccanismi per migliorare l'equilibrio e la funzione.

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Prodotto Distortion otoemissioni acustiche: una tecnica oggettiva per lo screening di perdita dell'udito nei bambini trattati con i derivati ​​Platin.

      1. INTRODUZIONE

        Gli agenti chemioterapici contenenti platino svolgono un ruolo chiave nel trattamento di tumori solidi pediatrici selezionati. La somministrazione di cisplatino è complicata da sequele a lungo termine, come ad alta frequenza (HF) sordità neurosensoriale (SNHL).Carboplatino, un analogo del cisplatino, ha anche dimostrato attività antitumorale, ma è meno nefrotossici e ototossici meno di cisplatino ( Stern e Bunin 2002 ). 
ototossicità monitoraggio durante la terapia viene di solito eseguita per mezzo di ripetute audiometria tonale. Vari gradi (grado 0-4) di perdita dell'udito può essere scoredusing il sistema di classificazione Brock ( Brock et al 1991 ). Tuttavia, questa tecnica ha tre grossi inconvenienti: 
1.) effetti ototossici spesso mostrano il loro primo impatto nelle regioni frequenze al di sopra di 8000 Hz 
. 2) Nei bambini audiometria tonale è spesso problematico 
3) La scala Brock assume un udito normale al basale che possono non essere sempre così. 
Questo studio retrospettivo è stato progettato per esaminare l'efficacia di DPOAEs come alternativa obiettivo di HF audiometria tonale nella rilevazione di SNHL ototossici causa di un trattamento con dosi standard di derivati ​​Platin in una popolazione adulta pediatrica e giovani.

2. Materiali e Metodi

         Trentaquattro bambini e giovani adulti trattati per tumore alla Divisione Pediatrica di Ematologia e Oncologia presso l'Ospedale Universitario di Gand sono stati inclusi. 
Sedici pazienti sono stati precedentemente trattati con dosi standard di cisplatino (sei pazienti) o carboplatino (otto pazienti) o entrambi (due pazienti). Indicazioni per la chemioterapia erano neuroblastoma (NB, tre pazienti), epatoblastoma (un paziente), teratocarcinoma (un paziente), rabdomiosarcoma (RMS, tre pazienti), PNET-CNS (4 pazienti), osteosarcoma (un paziente) e nefroblastoma (tre pazienti ). 
          Oltre cisplatino o carboplatino e, orari di chemioterapia consisteva di alte dosi di methotrexate, ifosfamide, cyclofosfamide, vincristina, etoposide, adriamicina, bleomicina, actinomycin e epirubicina a seconda del tipo di cancro. 
Diciotto pazienti che non hanno ricevuto i derivati ​​Platin, serviti come controlli. Entrambi i gruppi hanno ricevuto schemi di trattamento antibiotico simili e gli stessi orari per neutropenia febbrile. 
nefrotossicità è stata misurata mediante la velocità di filtrazione glomerulare della creatinina (GFR CREA) utilizzando la formula di Schwartz. Le caratteristiche dei pazienti sono elencate nella Tabella 1.

                                                          * P: ns (ANOVA) 
                                                         ** TM: timpanica membrana

         Parametri otoscopia e Immittance normali sono stati considerati obbligatori per l'inclusione nel protocollo di prova. Standard conduzione aerea e ossea tono puro soglia audiometria è stata effettuata in una cabina trattato suono utilizzando un audiometro Interacoustics AC40 clinica (calibrazione: ISO389, 1975). La tecnica Hughson-Westlake modificato è stato applicato. Ad alta frequenza di conduzione dell'aria audiometria è stato testato con la stessa audiometro con Koss HV / Pro cuffie ad alta frequenza digitali. Toni puri pulsati sono stati presentati in 8000, 10000, 12500 e 16000 Hz. Riflessi condizionati strumentali (ICR) sono stati utilizzati in bambini di età inferiore ai 3 anni. Sei frequenze (250, 1000, 4000, 10000, 12500 e 16000 Hz) sono stati testati in questo gruppo per approssimare il grado di perdita dell'udito. DPOAEs sono stati registrati utilizzando il Otodynamics Analyzer (versione Research ILO-96), con un rapporto di frequenza di 1,22 e due livelli di stimolo di 75-70 e di 65-55 dB SPL, ottenendo il 2F1-f2 DP-GRAM. Il DPOAE variava da frequenze f2 comprese tra 1001 e 6165 Hz, con un otto punti per la risoluzione di ottava. Il criterio per una risposta valida DPOAE era un livello 2F1-f2 di 3 dB sopra rumore.

3. RISULTATI

        Fig. 1 mostra le soglie medie per tutti i gruppi (controllo e le tre sottogruppi di trattamento). L'ampiezza media del DP-grammi in funzione della frequenza f2 è mostrato in Fig. 2 . C'era una differenza significativa tra il gruppo cisplatino e ogni altro gruppo, per le soglie audiometriche medi, nonché per i livelli di risposta per tutti f2 frequenze di 3088 Hz e superiori.

            Ulteriori analisi dei dati audiometrici del gruppo cisplatino è stata effettuata utilizzando la classificazione di Brock et al (1991). Il rischio per lo sviluppo di ototossicità, cioè grado di perdita dell'udito HF, aumenta con la dose cumulativa di cisplatino (significativa correlazione di Spearman-rank di 0,74, p <0,05). L'importanza della dose cumulativa spiega l'assenza di una sostanziale perdita dell'udito HF nel sottogruppo carboplatino / cisplatino in cui la dose cumulativa cisplatino non superava 560 mg/m2. 
             grado di tossicità e cisplatino cumulativa percepita sono mostrati in Tabella 3. Un significativo correlazione di .83 (Spearman-rank correlazione, p <0.05), è stata trovata tra il livello di risposta 2F1-F2 e dose cumulativa cisplatino. I pazienti che avevano ricevuto una dose bassa o media (<600 mg/m2) era significativamente migliore DP-grammi (p <0,0001) rispetto ai pazienti che avevano ricevuto 600 mg/m2 o più. 
           Infine, un Pearson analisi di correlazione di tali dati ha mostrato una correlazione altamente significativa di 0,82 (p <0.01) tra i dati audiometrici e DPOAE ampiezza.

Tabella 2 : classificazione di perdita dell'udito ad alta frequenza bilaterale indotta da cisplatino secondo Brock et al. (1991) , il grado di tossicità e la dose accumulata cisplatino ricevuti.

4. DISCUSSIONE

Monitoraggio per ototossicità è essenziale nella gestione dei pazienti con tumore trattati con possibili agenti ototossici. La diagnosi precoce è importante per regolare il trattamento. Se ulteriori danni è inevitabile, possono essere adottate misure riabilitative precoci. Un'associazione tra la dose di cisplatino cumulativa e l'incidenza di ipoacusia è stata confermata nel nostro gruppo di pazienti. HF audiometria è più sensibile ai danni ototossico rispetto ai tradizionali audiometria tonale. Per il gruppo carboplatino trovato senza apprezzabili perdite uditive tono puro, né per i pazienti trattati con una combinazione di cisplatino e carboplatino.            Le dosi cumulative moderate dato per carboplatino nel nostro gruppo di pazienti, la variabilità fra suscettibilità alla ototossicità e il fatto che l' dose di carboplatino per corso era basso, può spiegare l'assenza di ototossicità in questi pazienti. ( Freilich et al 1996; Parsons et al 1998; Watanabe et al 2002 ). Diversi argomento autori l'uso di DPOEAs nella valutazione della funzione cocleare dopo chemioterapia con cisplatino ( Zorowka et al 1993; Littman et al 1998; Ress et al 1999; Stavroulaki et al 2001) . Le nostre osservazioni confermano i risultati di questi studi, dal fatto che DPOAEs correla molto bene con i dati audiometrici. E 'comunque importante sottolineare che, anche se i loro livelli di risposta sembrano superiori rispetto ai controlli, le risposte OAE ottenuti dai pazienti carboplatino e pazienti carboplatino cisplatino sono entro i valori normali e non differiscono in modo significativo l'uno dall'altro.          Una riduzione significativa è stata osservata solo nel gruppo cisplatino. Ototossicità Monitoraggio con l'uso di DPOAEs è particolarmente utile nel follow-up di bambini ed infanti perché è un metodo non invasivo, abbastanza rapido da gestire e facile da usare. Otoemissioni acustiche non sono influenzate da interpretazioni soggettive, rendendo questa tecnica altamente riproducibile e più preciso di audiometria.
           

RIFERIMENTI

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L'uso di ilicifolia Maytenus per prevenire ototossicità indotta da cisplatino

Cristiane Akemi Kasse ^I ; Oswaldo Cruz LM ^II ; Luis CN Iha ^III ;Henrique O Costa ^IV ; Elaine C Lopes ^V ; Flávia Coelho ^VI

^I Master e Dottorato, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp-EPM.Professore di ricerca, Universidade Bandeirantes, Uniban ^II Livre docente (abilitazione) professore, Universidade de São Paulo, USP. Professore affiliato, Otorinolaringoiatria disciplina, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp ^III Master, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp. Studente di dottorato, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp ^IV Dottorato di laurea, Santa Casa de Misericordia de São Paulo. Professore, Santa Casa de Misericordia de São Paulo ^V Medico in farmacologia, Universidade Federal de São Paulo, Unifesp. Ricercatore, Instituto de Ciencias Avançadas em otorrinolaringología, ICAO ^VI Veterinario, Santa Casa de Misericordia de São Paulo e l'ospedale Sirio Libanes. Ricercatore, Instituto de Ciencias Avançadas em otorrinolaringología, ICAO. Dipartimento di disturbi della comunicazione umana, Otorinolaringoiatria disciplina, Universidade Federal de São Paulo (Unifesp)

Indirizzo per la corrispondenza

SINTESI

Maytenus ilicifolia è una pianta originaria del Sud America, con diverse proprietà medicinali, tra cui effetti antiossidanti. AIM: utilizzando un cisplatino indotto modello ototossicità originale, abbiamo valutato un possibile otoprotection causato da Maytenus estratto ilicifolia. MATERIALI E METODI: disegno dello studio clinico e sperimentale con la femmina cavie albine divisi in gruppi come segue: 9 animali trattati con cisplatino solo (tre dosi di 7.5mg/kg/day), 4 animali che ricevevano l'estratto della pianta solo 10 animali trattati con il protocollo di cisplatino e 1g/kg/day di estratto di 8 giorni, 5 animali con cisplatino e 3g/kg/day di estratto per 8 giorni, e 5 animali che ricevono estratto per 3 settimane e cisplatino nell'ultima settimana. Le prove sono state emissioni di prodotti distorsione otoacustiche, tronco encefalico risposta uditiva, prima e dopo il farmaco e microscopia elettronica a scansione. RISULTATI: . animali trattati con cisplatino più l'estratto vegetale, avevano alterazioni in tutte le prove, che presentano lesioni alla regione cocleare basale in microscopia elettronica CONCLUSIONI :Nonostante effetto antiossidante del estratto della pianta, non è stato sufficiente a proteggere la coclea contro cisplatino ototossicità.

Parole chiave: Maytenus, i radicali liberi, tossicità da farmaci.

INTRODUZIONE

Una sfida importante per Otology in questo secolo è stato il trattamento di dysacusis sensoriale; questa condizione è diventata più frequente causa di esposizione al rumore, l'invecchiamento e l'uso di farmaci, tra le altre cause. Recenti studi di piante medicinali ^1-3 hanno attirato l'attenzione del nostro gruppo nella ricerca di immobili otoprotecting per attenuare o evitare lesioni cocleare.

Maytenus ilicifolia è una pianta nativa in molte regioni del Sud America, tra sud-est del Brasile. Questa pianta ha diverse azioni possibili, tra cui medicinali analgesici, anti-infiammatori, ¹ antitumorale, antiulcera ² e gli effetti antioxidanting3. Abbiamo scelto ilicifolia Maytenus per indagare i possibili effetti otoprotective perché ha antioxydating proprietà (presenza di flavonoidi e alcaloidi), ^4,5 pochi effetti collaterali negli esseri umani, e minimizza l'azione tossica di una varietà di agenti. ^6-8

Abbiamo scelto cisplatino per la produzione di lesioni cocleari. Questo farmaco è un agente chemioterapico importante per il trattamento di tumori solidi in adulti e bambini; può causare (spesso irreversibili) lesioni uditive ed è nefrotossici, ⁹ causando anche gastrointestinali significativi e gli effetti collaterali neurologici. ^10,11 Cisplatino ferisce varie strutture cocleari, tra cui cellule ciliate, cellule di supporto, le strie vascolari e il nervo uditivo. ^12,13Cisplatino produce radicali liberi che agiscono sul sistema antiossidante delle cellule, che porta alla morte cellulare.¹⁴ Il grado di lesione dipende dal percorso e somministrazione delle dosi. ^dodici Abbiamo testato alcuni protocolli ototossicità in cavie, ^15-17 , ma non abbiamo incontrato il livello di pregiudizio descritto in alcuni di questi protocolli, ¹⁷ o c'era un alto tasso di mortalità con dosi ototossici. ¹⁶ Per questo motivo abbiamo sviluppato un protocollo originale che ha prodotto lesioni in tre circonvoluzioni cocleare, ratificata da prove di emissione dei prodotti distorsione otoacustiche (OAEDP), il tronco encefalico uditivo evocato potenziale (BAEP) e microscopia elettronica a scansione (EM); questo protocollo ha avuto un tasso di mortalità più basso. La dose ideale è 22,5 mg / kg somministrati per via intraperitoneale, divisa in tre dosi, Distanziati cinque giornate tra la prima e la seconda dose e un giorno tra le ultime dosi. ¹⁸

Lo scopo di questo studio era di verificare con funzione verifica ogni possibile azione otoprotective fornito dalla estratto acquoso di ilicifolia Maytenus in cavie trattati con cisplatino.

METODO

Il Comitato Etico di ricerca della nostra Università ha approvato questo studio clinico e sperimentale (numero 1461-1404). Gli animali sono stati 3 to 4 mesi albini femminile cavie di peso da 350 a 450g. La scelta del sesso, peso e mancanza di pigmentazione è basata sull'osservazione clinica e dati in letteratura ¹⁹ sulla sensibilità, cisplatino ototossicità, e aumento della sopravvivenza degli animali e uniformità risposta del test. Tutti gli animali erano sani e avevano otoscopies normali.

Ottenere la acquosa estratto del Maytenus ilicifolia

Il Centro de indagini Químicas, Biológicas e Agrícolas disponibile l'estratto ilicifolia Maytenus. La specie è coltivato in questo centro da parte dei medici Pedro Magalhães Mellilo e Ilio Montanari Júnior sotto la fertilità del suolo, umidità, luce solare, temperatura e erbivori e di inquinamento del suolo condizioni agricole controllate.

La foglia ilicifolia polvere Maytenus stato estratto da infusione (5%, 50 g / l) in acqua per 30 minuti a 73 ° C. Il liquido risultante è stato filtrato, concentrato a 150 ml in un evaporatore sotto vuoto a 50 ° C e liofilizzata per produrre l'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia.

Valutazione della funzione uditiva

Tutti gli animali sono stati sottoposti BAEP e test OAEDP per misurare le soglie uditive e l'integrità delle cellule ciliate esterne (OHC). Il dispositivo di prova è stato un Bio-logica, Navigator-Pro e il modello Audix. Le cavie sono stati sedati con xilazina (10 mg / kg) e ketamina cloridrato (40 mg / kg).

L'ambiente di prova era acusticamente adeguata e gli elettrodi sono stati collocati sulla regione mastoide di ciascun orecchio e il vertice della testa; auricolari sono stati collocati sulle corrispondenti orecchie.

Uno stimolo monocanale click è stato utilizzato per BAEP test (da 0,1 a 1,5 il filtro kHz, 10.66ms finestra, 100ms durata click, 13.3 volte al secondo tasso di stimolo, 50.000 guadagno medio, visualizzato su un oscilloscopio).Frequenze analizzati sono da 1 a 3 kHz. La soglia è definita come l'intensità minima che riprodotta onda tracciati deflessione. Le risposte sono state date in SPL (livello di pressione sonora).

Abbiamo usato il OAEDP quanto è un test altamente sensibile per cisplatino-provocato lesioni OHC. ^15,16 Le risposte sono state analizzate rispettivamente a 500, 1, 2, 3, 4 e 8 kHz, con L1 e L2 65-55 SPL intensità, e un rapporto di 1,2 F1/F2. Una sonda per emettere suoni (f1 e f2) è stato posto sopra l'orecchio in fase di verifica fino ad ottenere una risposta. Abbiamo confrontato il rumore di fondo parametri (NF) e la risposta (DP), e analizzato la differenza (DP-NF) prima e dopo il trattamento.

Le cavie che avevano le prove, prima alterati sono stati esclusi dallo studio.

Scanning Electron Microscopy Investigation

Microscopia elettronica a scansione è stato fatto sugli animali per dimostrare le lesioni OHC indotta da cisplatino, in particolare nel giro basale ¹⁶ e per osservare possibili cambiamenti morfologici negli animali trattati con l'estratto acquoso.

Alla fine del trattamento gli animali sono stati sacrificati con una iniezione letale di anestetico (ketamina), poi decapitati per dissezione microchirurgica cocleare.

Il cocleare era fissato con la tecnica di perfusione con una soluzione di glutaraldeide al 2,5%, e tamponata a pH 7,4 con acetato durante 24 ore; una quantità sufficiente è stato iniettato nella finestra rotonda fino perilymph esce l'apice. Il materiale è stato quindi posto in un cacodilate sodio tamponata 0.1 M, pH 7.2 soluzione per 12 ore. Etanolo disidratazione stato fatto aumentando la sua concentrazione dal 50% al 100%, in incrementi di 30 minuti. Il punto critico è stato fatto durante 60 minuti, e un bagno di oro è stato fatto durante un'ora. I campioni sono stati collocati in supporti e fissata con smalto per la visualizzazione in un dispositivo JEOL modello 5300 EM, a 1500 ingrandimenti e 2000x. Abbiamo osservato i tre strati OHC e uno strato di cellule ciliate interne in gyri tre e mezzo; abbiamo scelto quelle zone con meno artefatti e meno perdita di tessuto. Gyri fosse incollato separatamente e le aree che erano difficili da visualizzare sono stati scartati.

Trattamento

I gruppi sono stati così suddivisi:

Gruppo 1: 10 cavie (20 orecchie) hanno ricevuto 3 dosi di cisplatino (7,5 mg / kg / d) al 1 °, 5 ° e 6 giorni.

Gruppo 2: 10 cavie (20 orecchie) hanno dato solo l'estratto acquoso (3 g / kg / d) al giorno per 7 giorni.

Gruppo 3: 10 cavie (20 orecchie) hanno avuto l'estratto acquoso (1 g / kg / d) al giorno per 7 giorni e 3 dosi di cisplatino.

Gruppo 4: 5 cavie (10 orecchie) hanno avuto l'estratto acquoso (3 g / kg / d) al giorno per 7 giorni e 3 dosi di cisplatino.

Gruppo 5: 5 cavie (10 orecchie) hanno avuto l'estratto acquoso (1g/kg/d) per 3 settimane e 3 le dosi di cisplatino la scorsa settimana.

Le cavie sono stati sacrificati 24 ore dopo l'ultima dose di cisplatino. L'estratto orale è stato somministrato per os dopo un periodo di digiuno di 4 ore, una volta al giorno, iniziando il giorno prima della prima dose di cisplatino.

BAEP e test OAEDP sono state fatte prima di iniziare il farmaco e 24 ore dopo l'ultima dose. È stato registrato anche l'aumento di peso e la perdita. Pre-e risultati post-trattamento sono state confrontate.

Metodo statistico

I dati per ogni orecchio di ogni cavia sono stati analizzati separatamente come un unico dato, dopo che i dati sono stati raggruppati; La ragione di questo è che ciascun orecchio aveva risposte diverse nella prova e non vi era variazione inter-individuale entro i limiti normali, in particolare con test OAEDP.

Il test ANOVA è stato utilizzato per analizzare i risultati dei test BAEP; il livello di significatività del 5%. Il test del chi-quadrato è stato utilizzato per analizzare i risultati dei test OAEDP; il livello di significatività era 5%.

RISULTATI

OAEDP

Tabella 1 mostra i mezzi di differenze DP prima e dopo il trattamento, compresi i risultati dei test statistici. Il gruppo trattato solo con l'estratto acquoso (gruppo 2) ha mostrato differenze statisticamente significative in tutti i valori di frequenza (p <0,001) rispetto al gruppo trattato con solo cisplatino (gruppo 1). Abbiamo scoperto che ci sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi trattati con l'estratto acquoso e cisplatino solo i valori delle medie geometriche di 7206, 5434 e 2730 (gruppi 3,4 e 5) rispetto al gruppo 1 (solo cisplatino); queste differenze non sono stati trovati in altre cinque frequenze.

BAEP

La tabella 2 mostra i risultati pre-test e post-farmaco. Sono mostrate la media (M) e la deviazione standard (SD).

Gruppo 1 ha mostrato un aumento statisticamente significativo soglia (p <0.001) i seguenti farmaci rispetto al gruppo che è stato dato solo l'estratto acquoso (gruppo 2). Non c'erano differenze statisticamente significative tra le risposte dei gruppi 3,4 e 5 (gruppi indicati cisplatino e l'estratto acquoso) e quella del gruppo 1 (solo cisplatino) (p = 0,31).

Microscopia elettronica a scansione

L'indagine morfologica ha dimostrato che esiste un pregiudizio grave (perdita di oltre il 70% di OHC) e completa (100%), perdita di OHC osservati da microscopia elettronica a scansione in alcune cavie in mezzo (e soprattutto) il circonvoluzioni basale delle cavie trattate solo con cisplatino ( Figura 1 ). Le cavie trattate con l'estratto acquoso, indipendentemente dalla dose, mostravano lesioni gravi, ma con la conservazione di alcuni OHC.

La figura 1 mostra un'immagine di un EM guinea pig gruppo 1 in cui un esteso danno OHC è visto nel giro basali.Figura 2 mostra un'immagine EM di OHC dal gruppo 2 cavie in cui le strutture anatomiche sono conservati.

Figure 3 , 4 e 5 sono le immagini di OHC gyri basali dei gruppi 3, 4 e 5 cavie, mostrando grandi aree in cui le cellule ciliate sono assenti e la conservazione di alcune cellule e strutture anatomiche.

Stato clinica e peso

La pelliccia di cavie trattate congiuntamente con l'estratto acquoso non è stato irto, la loro assunzione di cibo e acqua non è diminuita, erano più attivi e l'aspetto fisico era buono. Le eccezioni erano cavie trattate per tre settimane ( Tabella 3 ).

La mortalità del cisplatino unico gruppo (gruppo 1) è stata del 50%; non c'era la mortalità nei gruppi 2, 4 e 5. Nel gruppo 3, il 20% degli animali non è sopravvissuto più di 5 giorni.

DISCUSSIONE

Si stima che la flora brasiliana è composta da tra 40.000 e 60.000 specie di piante; è dunque un paese con un grande potenziale per la produzione di farmaci. Maytenus ilicifolia è stato ampiamente studi, ed i suoi effetti medicinali sono stati ben dimostrata. ^20-24

Mattei e Carlini11 scoperto che l'estratto di Maytenus ilicifolia ha un significativo effetto antiossidante in vitro;inibisce il processo di lipoperossidazione nel cervello dei topi con la produzione di specie reattive (agenti antiossidanti).

Oliveira et al. ²² hanno studiato i globuli rossi e proteine ​​plasmatiche con tecnezio radioattivo e ha scoperto che ci sembrava essere agenti antiossidanti nell'estratto di questa pianta.

Melo et al. ²³ indotta la produzione di radicali liberi in E. Coli tipo di batteri precedentemente trattati con SnCl2 e confrontato le proprietà antiossidanti di Maytenus ilicifolia, Cymbopogon citratus e genistelloides Baccharis.Maytenus ha avuto l'effetto migliore dei tre impianti.

Nel nostro studio, l'estratto acquoso di Maytenus ilicifloia è stato dato nel 1g / d dosi per 8 giorni e 3g / d per 8 giorni, 24 ore prima e in collaborazione con cisplatino, per verificare una possibile azione otoprotective di questa pianta a causa del meccanismo antiossidante .

L'estratto acquoso di Maytenus ilicifloia non bloccare indotta da cisplatino lesioni OHC, indipendentemente dalla dose, come confermato da test uditivo. Sebbene i risultati dei test hanno mostrato OAEDP statisticamente significative risposte ad alcune frequenze rispetto al gruppo cisplatino, c'erano scarsa risposta alla maggior parte delle frequenze. Ciò può essere spiegato osservando la EM scansione di alcune cavie in cui la maggior parte delle OHC sono stati feriti, ma alcune righe di queste cellule erano ancora conservati o ha avuto cambiamenti strutturali senza perdita delle ciglia, suggerendo che ci possono essere risposte favorevoli ad una certa frequenze OAEDP.

L'estratto acquoso anche conservato lo stato fisico degli animali; questi animali avevano meno di perdita di peso e bassa letalità. L'estratto acquoso come un farmaco antiossidante che producono usato prima di cisplatino per otoprotection non era efficace per preservare l'audizione delle cavie (gruppo 5).

Ci sono alcune ipotesi per spiegare i nostri risultati. L'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia sembra preservare lo status clinico delle cavie esposte al cisplatino, possibilmente da un'azione antiossidante su altri organi, come la perdita di peso e la mortalità era chiaramente differente tra i gruppi. Il metabolismo in questi organi, tuttavia, è diverso da quello in uditivo; l'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia è stato in grado di bloccare completamente l'azione di ototossico di cisplatino negli organi uditivi in ​​particolare. Una seconda ipotesi è che l'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia non attraversa la barriera emato-encefalica, e quindi non ha raggiunto la coclea; questo spiegherebbe il suo effetto solo in alcuni organi. Una terza ipotesi è che il meccanismo di blocco radicali liberi dal estratto acquoso di Maytenus ilicifolia non era sufficiente per evitare lesioni cisplatino dell'organo Corti alle dosi utilizzate in questo studio.

CONCLUSIONE

L'estratto acquoso di Maytenus ilicifolia non ha avuto un effetto otoprotective sufficiente contro cisplatino in questo studio; il suo utilizzo fa affidamento migliorate condizioni fisiche negli animali e diminuisce la letalità di cisplatino.

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