Labirintopatie autoimmuni

 

          Le labirintopatie autoimmuni

Parole chiave : Sordità neurosensoriale, Malattia autoimmune, Autoimmunità, Malattia di   sistema, Immunopatologia, Corticosteroidi, Orecchio interno SensoriNeural Hearing Loss(SNHL).

 

     

  Introduzione
Con malattia autoimmune, in medicina, si indica l'alterazione del sistema immunitario che dà origine a risposte immuni anomale o autoimmuni, cioè dirette contro componenti dell'organismo umano in grado di determinare un'alterazione funzionale o anatomica del distretto colpito. La maggior parte degli studi clinici e sperimentali, riguardanti le labirintopatie su base immunitaria, si sono sviluppati in campo audiologico. Infatti,

l’Ipoacusia Neurosensoriale Bilaterale(INS), che in alcuni casi può evolvere fino a grave o profonda, rappresenta il problema clinico principale. Pochi sono stati gli studi condotti sulla possibile patogenesi immunologica di disordini vestibolari isolati.

Le Malattie sistemiche legate alla  sordità neurosensoriale e alle vertigini comprendono :la poliarterite nodosa (PAN), la sindrome di Cogan, Policondrite, lupus eritematoso sistemico (LES), la granulomatosi di Wegener, poliarterite nodosa, (PAN), la sindrome di Sjögren,  la malattia di Behçet, ecc.. È interessante notare che l'artrite reumatoide non è mai stato definitivamente legata alla perdita dell'udito. Alcune malattie infettive, come la malattia di Lyme e la sifilide possono causare la perdita dell'udito innescando la produzione di autoanticorpi.

Già nel 1958, Lehnhardt ha ipotizzato che i casi di sordità bilaterale recidivante erano dovuti a anticorpi anti cocleari.

Nell’ambito dei disordini audio-vestibolari esiste un gruppo di patologie identificate per la prima volta nel 1979 da Mc Cabe e denominate AIED (Autoimmune Inner Ear Disease) caratterizzate dalla perdita rapida e progressiva delle funzioni dell’orecchio interno (O.I.) su base autoimmunitaria, nelle quali la terapia steroidea e/o immunosoppressiva determina un netto miglioramento clinico ed una ripresa delle funzioni, nello stesso o gruppo potrebbe entrare   alcune patologie dell’ orecchio interno (O.I.), tra cui la malattia di Ménière, la ipoacusia fluttuante, la “delayed endolymphatic hydrops”, la ipoacusia improvvisa. Sebbene la sintomatologia predominante sia di tipo otologico, tutti i pazienti affetti da AIED(Autoimmune Inner Ear Disease)  presentano generalmente un disordine vestibolare più o meno accentuato ed invalidante.

Le 'Idrope post-traumatiche "-  come la sindrome di Meniere che si verifica qualche tempo dopo un trauma cranico  è ormai considerato da molti come una condizione autoimmune simile alla oftalmia simpatica (bilaterale Pan uveite granulomatosa nell'occhio controlaterale dopo infortunio penetrante che coinvolge l’uvea dell’ altro occhio). Allo stesso modo, i pazienti che soffrono di perdita progressiva o fluttuanti in una o entrambe le orecchie dopo chirurgia dell'orecchio interno presumibilmente lo fanno a causa di una sensibilizzazione autoimmune dal trauma chirurgico  dell’osso temporale.

L’aspetto principale di questi disturbi è rappresentato dallo sviluppo e persistenza di un processo infiammatorio che porta alla progressiva distruzione delle strutture recettoriali dell’O.I, nell’apparente assenza di fattori patogenetici chiaramente evidenziabili (Bovo et al, 2010). Ci sono inoltre diffuse dimostrazioni di un interessamento audio-vestibolare in corso di patologie sistemiche a patogenesi autoimmune, Ne consegue che, in tutti i pazienti che presentano ipoacusia improvvisa e, soprattutto, INS (Ipoacusia Neurosensoriale Bilaterale ), a carattere rapidamente progressivo ad eziologia ignota, dovrebbe essere sospettata una patogenesi autoimmune ed eseguite tutte le indagini cliniche e di laboratorio necessarie alla identificazione della eventuale patogenesi immunologica.

Una diagnosi dei disordini immunologici associati alla ipoacusia, è comunque difficile per la impossibilità di effettuare uno studio istologico della lesione (l’O.I. non può essere sottoposto a biopsia) e per la difficoltà di effettuare prelievi dei liquidi labirintici, nel momento in cui si verifica la lesione uditiva.

 

Che Cosa È la Malattia Autoimmune dell'Orecchio Interno?

 La sordità autoimmune [Malattie autoimmuni dell'orecchio interno (AIED)] è una sindrome caratterizzata da perdita progressiva dell'udito e / o vertigini che è causata da anticorpi o cellule immunitarie che attaccano l'orecchio interno. L'immagine classica è la riduzione dell'udito accompagnata da tinnito (ronzio, sibilo, ruggente), che si verifica nel corso di pochi mesi. Le varianti sono attacchi bilaterali di perdita dell'udito e acufeni che ricordano la malattia di Meniere , e gli attacchi di vertigini accompagnate da analisi del sangue anomali per l'auto-anticorpi. Circa il 50% dei pazienti con AIED hanno squilibrio. E’ un'entità clinica confermata da argomenti sperimentali e clinici che chiamano in causa un supporto immunologico nell'orecchio interno ed è osservata in tre tipi di situazioni: associata a una patologia nota per avere un sostegno immunologico quasi certo o associata a una malattia disimmunitaria o autoimmune e di cui l'orecchio non è che un bersaglio tra altri organi attraverso meccanismi non specifici dell'orecchio interno o totalmente isolata o associata a una malattia autoimmune specifica di organo, ma con evoluzione indipendente. Nella maggior parte dei casi, vi è la riduzione dell'udito accompagnata da tinnito (ronzio, sibilo, ruggente), che si verifica nel corso di pochi mesi. Le varianti sono attacchi bilaterali di perdita dell'udito e acufeni che somigliano malattia di Meniere , e gli attacchi di vertigini accompagnati da esami del sangue anomali per gli anticorpi. Circa il 50% dei pazienti con AIED hanno sintomi legati all’organo dell’equilibrio  (vertigini o instabilità).

Il sistema immunitario è complesso e ci sono diversi modi che può danneggiare l'orecchio interno. Sia allergie e malattie tradizionali autoimmuni come la spondilite anchilosante, lupus eritematoso sistemico (LES), la sindrome di Sjogren (sindrome dell'occhio secco), la malattia di Cogan , colite ulcerosa, la granulomatosi di Wegener, artrite reumatoide, sclerodermia, artrite psoriasica (Srikumar et al 2004) può provocare o essere associato con l’AIED. Un'altra malattia multisistemica, Bechet di, ha spesso problemi audiovestibolari. Allergia è tradizionalmente sospettato di essere legati all'alimentazione, ma non vi è attualmente alcun accordo circa l'importanza di allergia alimentare.

L’AIED è rara, probabilmente rappresenta meno dell'1% di tutti i casi di ipoacusia o vertigini (Bovo et al 2009). L'esatta incidenza è controversa.

È importante riuscire a porre una diagnosi positiva, in quanto si tratta di una delle rare forme di sordità neurosensoriale potenzialmente reversibili dopo un trattamento medico a base di corticosteroidi.

 

Fisiopatologia dell'Autoimmunità

Sistema immunitario dell'orecchio interno

L'orecchio interno ha un profilo immunitario simile a quello del cervello (composizione dell'immunoglobulina dei liquidi dell'orecchio interno simile al liquido cerebrospinale [LCS], assenza di drenaggio linfatico e barriera di separazione rispetto alla circolazione sanguigna). Ora, si è a lungo creduto che il cervello e l'orecchio interno fossero protetti contro una risposta autoimmune dalla barriera ematomeningea. Questa barriera partecipa al mantenimento delle caratteristiche ioniche particolari dei compartimenti endo e perilinfatici dell'orecchio interno, essenziali per il buon funzionamento della micromeccanica cocleare. La perilinfa contiene delle immunoglobuline con un titolo di 1/1 000 rispetto al siero e paragonabile a quello del LCS (Harris J.P., Ryan A.F. Am J Otolaryngol 1984) . L'immunoreattività dell'orecchio interno è, tuttavia, più elevata di quella del cervello e si manifesta con la migliore capacità di concentrare le immunoglobuline (Ig) rispetto al compartimento del LCS (Tabella I).

Tabella I- Tolleranza al self del sistema immunitario.   Linfociti B  Linfociti T  Tolleranza centrale  Midollo osseo Delezione/receptor editing   a  Timo Delezione/receptor editing   a    Organi linfoidi secondari    Tolleranza periferica  Ignoranza Anergia Delezione  Ignoranza Anergia Delezione Regolazione

 

^[a]  Receptor editing : meccanismo durante il quale le cellule B immature che riconoscono un ligando endogeno riarrangiano i geni dei domain V per modificare la specificità all'antigene del B cell receptor (BCR).

 

Numerosi studi sperimentali e clinici  hanno oramai documentato che l’O.I. non è un organo immunologicamente privilegiato come ipotizzato in precedenza.

In condizioni di adeguata stimolazione antigenica l’O.I. è in grado di generare una risposta immune di tipo locale, sia umorale che cellulare, che può permettere l’acquisizione di una immunità sistemica, umorale e cellulare (Ryan et al., 2001); questa attività immunologica dell’O.I.  naturalmente può avere effetti sia protettivi che dannosi.

 L’unica struttura dell’O.I. adatta a produrre una risposta immune locale primaria a seguito di una stimolazione antigenica è il sacco endolinfatico (SE), il quale possiede tutti i costituenti cellulari necessari per processare l’antigene (macrofagi) e per produrre una risposta immunitaria cellulare ed umorale (linfociti T con sottoclassi T helper e T suppressor, linfociti B, plasmacellule) (Takahashi e Harris, 1988).

 

La malattia autoimmune dell'orecchio interno ( AIED ) può avere origine nel sacco endolinfatico ( freccia nera ) .

Ulteriori studi sperimentali eseguiti su animali hanno dimostrato la presenza di immunoglobuline nell’endolinfa e in concentrazioni maggiori nell’endolinfa del SE (Arnold et al., 1984). Infine l’asportazione chirurgica del SE prima dell’inoculazione di antigeni, ha dimostrato una notevole riduzione della risposta immunitaria (Tomiyama e Harris, 1987).

L’iniziale reazione del SE alla penetrazione di un antigene potrebbe portare alla liberazione di un mediatore, forse una interleuchina, che, filtrata attraverso l’endotelio della venula spirale modiolare (situata alla base della scala tympani), richiamerebbe linfociti, i quali, una volta a contatto con l’antigene, si moltiplicherebbero ulteriormente liberando molecole di adesione (Harris e Ryan, 1995). Nei soggetti con AIED sono state inoltre ritrovate cellule macrofagiche-melanocitiche a livello della lamina basale della stria vascolare cocleare che, sottoposte a stimoli immunologici, determinerebbero un aumento della permeabilità capillare (Zhang et al., 2012).

Il quadro istopatologico della risposta immune secondaria dell’O.I. è rappresentato, infatti, dall’infiltrazione di linfociti; questo fenomeno è potenzialmente dannoso per l’epitelio neurosensoriale e di sostegno e, se persiste, può portare a idrope, fibrosi e in alcuni casi ad ossificazione dell’O.I., soprattutto a livello del giro basale della scala tvmpani, dove la reazione infiammatoria risulta di maggiore entità (Cbeiz et al., 1998).

 
La cocleina, codificata dal gene COCH (14q12-ql3), presente esclusivamente nella matrice extracellulare dell’O.I., sembrerebbe la proteina più verosimilmente candidata ad essere il bersaglio della risposta autoimmune (Baek et al., 2006).

La presenza di fenomeni autoimmunitari linfocito-T-dipendenti nei confronti cii questa proteina associati ad innalzamento dei livelli di molecole pro-infiammatorie (IFN-gamma, TNF e I-Il) (Kommareddi et al., 2007) è stata riscontrata in soggetti affetti da AIED. In effetti la cocleina è abbondantemente rappresentata nel ligamento spirale e nelle cellule cii sostegno dell’O.I. e questo potrebbe giustificare il frequente interessamento cocleo-vestibolare in corso di vasculite laddove è stato osservata una ossificazione e fibrosi della scala timpanica del giro basale.

 
I principali antigeni dell’O.I. esaminati da vari Autori sono riportati in Tabella II; tuttavia nessuno di questi trova ancora un’applicazione clinica routinaria (Garcia-Berrocal et al., 2007)

         TABELLA II - Sede e funzioni di alcuni antigeni dell’orecchio interno

Antigene	Localizzazione	Funzione
Proteina mielinica (30 kDa)	Nervo acustico e ganglio spirale	Trasmissione degli impulsi nervosi
Proteina KHRI.3 (62.70 kDa)	Cellule di sostegno dell’O.I.	Coordina il metabolismo cellulare
Beta tubulina(52 kDa)	Labirinto membranoso,  cellule sensoriali	Regolazione della polarità cellulare
Proteina RAF-I (28kDa)	Organo di Corti, epitelio vestibolare, stria vascolare, membrana basilare,  legamento spirale	Trasmissione del segnale, regolazione della  proliferazione cellulare
Cocleina	Creste ampollari	Funzioni strutturali
Beta tectorina	Regione basale delle sterociglia, membrana tectoria	Formazione di filamenti
Collagene tipo II	Ubiquitaria	Garantisce sostegno biomeccanico ai tessuti

 

 
Nel complesso quindi la risposta immunitaria rappresenta un’importante componente di difesa dell’QI dalle infezioni, ma se si verifica una penetrazione dell’antigene con sensibilizzazione delle cellule immunocompetenti si può realizzare un danno alle strutture cocleari e vestibolari legato alla risposta immune. Tuttavia le manifestazioni cliniche si sviluppano solo quando intervengono piu fattori e in particolare la presenza di una predisposizione genetica può indurre l’espressione di una malattia immunitaria da cui deriva un’alterata risposta immunologica nei confronti di non meglio identificati fattori patogenetici ambientali (Bernstein et al., 1996).  

Quant’è Comune la Malattia Autoimmune dell' Orecchio interno?

L’AIED è rara, probabilmente rappresenta meno dell'1% di tutti i casi di ipoacusia o vertigini. L'esatta incidenza è controversa. Circa il 16% delle persone con bilaterale malattia di Meniere , e il 6% delle persone con malattia di Ménière di ogni varietà può essere dovuto a disfunzioni immunitarie.

Sesso

E’ stato suggerito che  questa condizione può essere più comune nei pazienti di sesso femminile che possono o non possono avere malattia autoimmune sistemica concomitante rispetto ai pazienti di sesso maschile.

Età

Nella maggior parte dei pazienti, l'insorgenza dei sintomi si verifica iniziale all'età di 20-50 anni. Questi tipi di ipoacusia sono  poco frequenti nei pazienti pediatrici  (Huang NC, Sataloff RT. 2011).

 

Quali Sono le Cause della Malattia Autoimmune dell'Orecchio Interno?

La causa di AIED Generalmente si ritiene essere correlato al anticorpi o cellule immunitarie che causano danni all'orecchio interno. Ci sono diverse teorie su come questi potrebbero sorgere, analogamente ad altre malattie autoimmuni:

La comparsa di malattie autoimmuni è dovuta a due tipi di fattori principali: fattori genetici e fattori ambientali.

Terreno genetico

Una predisposizione genetica è attestata dall'esistenza di casi familiari di malattia autoimmune, dall'associazione di aplotipi human leucocyte antigen (HLA) particolari che conferiscono una suscettibilità elevata alla malattia (gene di suscettibilità), di geni della frazione del complemento o di citochine e da una maggiore prevalenza delle malattie autoimmuni in gemelli monozigoti. Ci sono prove che gli aspetti controllati geneticamente del sistema immunitario possono aumentare o altrimenti essere associata ad una maggiore suscettibilità ai disturbi acustici comuni, quali la malattia di Meniere. Bernstein e soci hanno riferito che il 44% dei pazienti con Ménière, otosclerosi e presbiacusia striatali ha avuto un particolare aplotipo esteso MHC (Dqw2-DR3-c4Bsf-C4A0-G11: 15-Bf :0.4-C2a-HSP70 7.5-TNF), rispetto a solo il 7% dei controlli. Improvvisa perdita dell'udito in coreani che non recupera è anche associata con HLA-DRB1 * 04, DQA1 03 e 05 (Yeo et al, 1999; Yeo et al, 2001). L'autore ha anche trovato un'associazione (negli Stati Uniti) con alcuni tipi di HLA-tipi e varianti di vertigine in Caucasici (non pubblicati). D'altra parte, un recente studio condotto da Lopez-Escamez e altri eseguiti in Spagna ha trovato alcuna differenza di antigeni HLA tra 54 pazienti con MD definita e 534 controlli normali (Lopez Escamez et al, 2002). Lo sfondo genetico di studi HLA è importante ed è possibile che un gruppo può trovare differenze HLA che non si trovano in un altro.

aspetti controllati geneticamente del sistema immunitario possono aumentare o altrimenti essere associata ad una maggiore suscettibilità ai disturbi dell'udito comuni, come la malattia di Meniere. Una revisione sistematica della letteratura 1861-2011 ha concluso che fino a un terzo dei casi la malattia di Meniere può essere legato a cause immunologiche basate su dati clinici e risposta positiva agli steroidi. I fattori genetici possono anche avere un effetto positivo sulla dell'udito (Greco et al., 2012). Gazquez e colleghi riferito che i pazienti con malattia di Meniere con la variante allelica MICA * 4, un complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), ha avuto una progressione più lenta di perdita dell'udito rispetto a quelli con una diversa MHC. In casi confermati di improvvisa perdita dell'udito autoimmune legata, la più importante proteina dell'orecchio interno, Cochlin, in grado di produrre la risposta delle cellule T, ed è stato implicato come l'antigene responsabile per l'infiammazione e danni all'orecchio interno (Baek et al 2006). Questi dati suggeriscono che più della malattia di Meniere e altre sindromi progressisti può essere causata da disfunzione del sistema immunitario che è attualmente generalmente .

Cross-reazioni: Anticorpi o T-cellule canaglia causano danni accidentali dell'orecchio interno perché le quote orecchio antigeni comuni con una sostanza potenzialmente dannosa, virus o batteri che il corpo sta combattendo off. Questa è attualmente la teoria favorita di AIED. CTL2 è stato recentemente riportato che un antigene bersaglio in AIED (Kommareddi et al 2009).

Intolleranza: L'orecchio, come l'occhio, può essere solo un luogo privilegiato parzialmente immune.   Ciò significa che il corpo non può conoscere tutti gli antigeni dell'orecchio interno, e quando vengono rilasciati (forse dopo un intervento chirurgico o un'infezione), il corpo può erroneamente un attacco su l'antigene "straniera". Nell'occhio, vi è una sindrome chiamata oftalmia simpatetica, in cui a seguito di una ferita penetrante di un occhio, l'altro occhio può andare ciechi. Questa teoria non è attualmente favorevole per l'orecchio.

Fattori ambientali

Si tratta dei fattori esogeni come certi agenti infettivi, virali (p. es., Epstein-Barr virus [EBV] e lupus, CMV e sindrome di Guillain-Barré) e batterici (coxsackie B4 e diabete insulinodipendente), gli agenti tossici (p. es., sclerodermia e cloruro di vinile) e i farmaci (p. es., lupus indotto e procainamide). È stata osservata una relazione inversamente proporzionale tra la frequenza delle malattie autoimmuni e la prevalenza dei contagi infettivi. Questi agenti possono imitare degli antigeni self (mimetismo molecolare) o modificare la risposta immunitaria del soggetto. Sono anche ipotizzati dei fattori psicologici.

 

Funzioni immunitaria  dell'orecchio interno

•  Barriera emolabirintica

•  Mantenimento dell'omeostasi

•  Debole drenaggio linfatico

•  Contenuto di immunoglobuline 1/1 000 rispetto al siero

•  Capace di generare una risposta di tipo immune

Le IgG sono predominanti nella perilinfa, in particolare la sottoclasse delle IgG2, ma sono anche presenti delle IgM e IgA in minore quantità (Palva et al., Acta Otolaryngol 1972). Esse sono prodotte localmente, probabilmente dalle cellule immunocompetenti del sacco.

La presenza di cellule immunocompetenti nel sacco endolinfatico è stata ampiamente dimostrata: presenza di macrofagi, di polimorfonucleati e di linfociti  (Arenberg et al. Arch Otolaryngol 1977 ; Couloigner  et al., Med Sci 2004). Si tratta o di cellule localmente già presenti o di cellule che transitano provenendo dal sangue attraverso la barriera emolabirintica.

 

Funzioni immunitaria  del sacco endolinfatico

•  Ricchezza in linfociti

•  Produzione di immunoglobulina

•  Ingresso sistemico di linfociti:

○  vena spirale modiolare

○  molecola di adesione intercellulare

Le lesioni di labirintite virale indotte dall'infezione perilinfatica del citomegalovirus (CMV) non sono più osservate in caso di precedente immunizzazione contro il citomegalovirus per via sistemica nell'animale (Yoo T.J., Floyd R.A., et al., Am J Otolaryngol 1985) .La comparsa di degradazione uditiva neurosensoriale progressiva in alcune otiti croniche, in assenza di una labirintite evidente, suggerisce un meccanismo di stimolazione antigenica dell'orecchio interno per stimolazione di antigeni batterici o virali (Paparella et al., , Ann Otol Rhinol Laryngol 1972)  Questo sistema immunitario, mediato dal sacco endolinfatico, sembra proteggere l'orecchio interno contro le aggressioni estranee  (Figura 1 ).

 

Figura 1 : Meccanismi dell'autoimmunità.

 

 

         Le vie di ingresso verso l'orecchio interno

•  Infezione sistemica (via ematogena)

•  Estensione diretta dal sistema nervoso centrale (SNC) attraverso le meningi e il nervo cocleovestibolare

•  Diffusione dal LCS verso lo spazio perilinfatico attraverso l'acquedotto cocleare e verso gli spazi endolinfatici attraverso l'acquedotto vestibolare

•  Finestra rotonda e ovale secondaria a un'infezione/infiammazione dell'orecchio medio

 

Il meccanismo di ingresso dei linfociti nell'orecchio interno è ancora poco noto. Una coclea normale non contiene, infatti, linfociti.

La reazione immunitaria dell'orecchio interno è secondaria all'irruzione di fattori infiammatori provenienti dalla circolazione e, in particolare, dalla vena spirale modiolare Stearns et al.,  Laryngoscope 1993.   Gli antigeni sono veicolati nel sacco endolinfatico, dove sono presentati dai macrofagi al sistema immunitario sistemico. Dopo la presentazione dell'antigene da parte dei polimorfonucleati a livello del sacco endolinfatico, compare una liberazione di interleuchina 2 (IL-2), che provoca una modificazione della permeabilità delle cellule endoteliali delle venule postcapillari della vena spirale modiolare e una liberazione di molecole di adesione intercellulari nell'endotelio che genera una fuoriuscita delle cellule immunocompetenti dalla circolazione sanguigna verso l'orecchio interno. La presenza di complessi immuni antigene-anticorpo (a partire da anticorpi migrati nell'orecchio interno attraverso la circolazione sistemica) nella perilinfa provoca un'attivazione polinucleare e, poi, macrofagica, che produce IL-1 e tumor necrosis factor (TNF). I polimorfonucleati giungono in 10 minuti e sono seguiti dai macrofagi 10 ore dopo e, poi, dai linfociti T, B e natural killer (NK) 7 giorni più tardi, con produzione finale di anticorpi specifici. L'insieme delle reazioni porta alla formazione finale di una matrice osteofibrosa nell'orecchio interno.

Modelli sperimentali nell'animale

I modelli animali sono stati ampiamente utilizzati dopo che Biechert, nel 1961 Harris J.P( Am J Otol 1989.,)  aveva per la prima volta immunizzato una cavia con degli antigeni anti-orecchio interno.

 

Ipotesi fisiopatologiche

Allo stato normale, l'orecchio interno, come l'occhio, è un organo protetto dal rischio antigenico sistemico dalla barriera ematomeningea. Diversi meccanismi immuni possono provocare una disfunzione dell'orecchio interno in seguito a un meccanismo umorale e cellulare.

 

Meccanismo umorale

Degli autoanticorpi specifici o crociati possono reagire con i tessuti dell'orecchio interno (iperreattività di tipo II). Queste reazioni sarebbero favorite da cellule T dirottate dal loro bersaglio primario.

Dopo un'aggressione virale o batterica, dei complessi immuni in circolo potrebbero depositarsi nell'orecchio interno.

 

Meccanismo cellulare

Una risposta immune mediata dai linfociti T citotossici nel corso di una cascata infiammatoria agirebbe su diversi bersagli tissutali dell'orecchio interno. Le cellule presentatrici degli antigeni (macrofagi, cellule di Langerhans, ecc.) captano l'antigene e lo trasformano. La presentazione di peptidi autoantigenici da parte delle molecole di classe II espresse in modo aberrante può avere per risultato il loro riconoscimento e la loro distruzione da parte di cellule T autoreattive. I linfociti T citotossici (LT CD8) possono provocare delle lesioni cellulari attraverso diversi meccanismi di citotossicità (p. es., esocitosi di molecole citotossiche, induzione dell'apoptosi della cellula bersaglio). Gli autoanticorpi possono avere un ruolo patogeno mediante diversi meccanismi: citotossicità in presenza del complemento, deposito di complessi immuni e autoanticorpi interferenti con recettori cellulari o interferenti con diverse strutture cellulari Mondain M.,[thèse de Médecine]. Montpellier: Université de Montpellier I, 1991. Gli anticorpi antifosfolipidi associati agli anticorpi anticoagulanti lupici indurrebbero un'attivazione e delle microlesioni delle cellule endoteliali a livello del microcircolo cocleare. Queste lesioni produrrebbero dei radicali liberi che provocherebbero delle alterazioni delle cellule endoteliali favorenti la comparsa di microtrombi e lesioni ischemiche dell'organo periferico. Ciò ha portato alcuni a proporre dei trattamenti anticoagulanti associati alle terapie con corticosteroidi nella sindrome degli anticorpi antifosfolipidi.

 

Studio sull’osso temporale

Sono stati pubblicati alcuni studi derivanti da pazienti che hanno presentato una malattia autoimmune come una granulomatosi di Wegener, una poliartrite nodosa, una sindrome di Cogan oppure un lupus  (Joglekaret et al., Acta Otolaryngol 2010 ; Schuknecht H.F. Adv Otorhinolaryngol 1991). Le modificazioni morfologiche derivano da due meccanismi patogenetici. Su alcune preparazioni, era osservata un'osteoneogenesi con fibrosi all'interno delle rampe, testimonianza di un'infiammazione alla fase di stato. Su altre preparazioni, le modificazioni erano più a favore di un'ischemia con atrofia cellulare e assenza di segni infiammatori, compatibili con una vasculopatia non specifica per occlusione dell'arteria labirintica senza infiammazione.

Altri elementi a favore dell'origine autoimmune

La comparsa di malattie autoimmuni è dovuta a due tipi di fattori principali: fattori genetici e fattori ambientali.

 

Fattori ambientali

Si tratta dei fattori esogeni come certi agenti infettivi, virali (p. es., Epstein-Barr virus [EBV] e lupus, CMV e sindrome di Guillain-Barré) e batterici (coxsackie B4 e diabete insulinodipendente), gli agenti tossici (p. es., sclerodermia e cloruro di vinile) e i farmaci (p. es., lupus indotto e procainamide). È stata osservata una relazione inversamente proporzionale tra la frequenza delle malattie autoimmuni e la prevalenza dei contagi infettivi. Questi agenti possono imitare degli antigeni self (mimetismo molecolare) o modificare la risposta immunitaria del soggetto. Sono anche ipotizzati dei fattori psicologici.

Meccanismi di danno

I meccanismi patogenetici con cui si realizza il danno immunomediato all’O.I., possono essere così riassunti:

— produzione di autoanticorpi, cross-reattività di anticorpi contro antigeni presenti nell’O.I.. La produzione di autoanticorpi verso il pigmento melanico della stria vascolare giustificherebbe il coinvolgimento cocleare nella malattia di Vogt-Konyagi-Harada (Harris e Sharp, 1990);

— deposizione di immunocomplessi e conseguente vasculite dei vasi labirintici come avviene in corso di lupus eritematoso sistemico o di crioglobulinemia mista;

— auto reattività cellulo-mediata da linfociti T citotossici conti o antigeni dell’O.I. (AIcCal2e, 1979);
— infiltrazione di linfoplasmacellule nelle pareti dei vasi labirintici come nell’arterite di Takayasu;
— manifestazioni vestibolari e audiologiche conseguenti ad interessamento vasculitico del tronco in corso di vasculite sistemica con interessamento del sistema nervoso centrale, come si
verifica nel Neuro-Behcet.

In corso di malattie sistemiche autoimmunitarie è possibile che il danno labirintico sia determinato anche da un danno aspecifico da ricondurre ad un disordine generale indotto della malattia di base (disordini elettrolitici, immissione in circolo di metaboliti tossici, anemia cronica, ipertensione arteriosa, insufficienza renale, iperviscosità plasmatica, modificazioni ormonali), come pure dall’utilizzo di alcuni farmaci potenzialmente ototossici (salicilati, aminoglicosidi).
Sulla base degli aspetti cimici è possibile suddividere le patologie vestibolari autoimmuni in due categorie:

— cocleo vestibolopatie immunomediate primitive (isolate);

          — disturbi cocleo vestibolari nelle malattie sistemiche immunomediate.

 

 

Lesioni dell'orecchio Interno nel Corso delle Malattie Sistemiche(Tabella III)

La prevalenza della sordità autoimmune nel corso di una malattia sistemica è valutata pari a circa il 15-30% Bovo et al., Acta Otolaryngol 2006, ma può essere sovrastimata a causa dell'assenza di test diagnostici specifici.

 

 

Tabella III - Principali patologie autoimmuni che colpiscono il labirinto.         Reumatismi infiammatori  Poliartrite reumatoide Policondrite atrofizzante Sindrome di Gougerot-Sjögren  Connettiviti  Sclerodermia sistemica Granulomatosi di Wegener Lupus eritematoso sistemico Sindrome degli antifosfolipidi Malattia di Horton Malattia di Takayasu Malattia di Kawasaki  Vasculiti sistemiche  Panarterite nodosa Crioglobulinemia Sindrome di Churg e Strauss Malattia di Behçet  Quadro nosologico mal definito  Sindrome di Cogan Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada Sarcoidosi  Malattia di Ménière?

 

Cocleo vestibolopatie Immunomediate Primitive

Non è possibile definire l’esatta incidenza delle vestibolopatie autoirnmuni vista l’assenza di specifici test che ne permettano la diagnosi. Tuttavia si ritiene che rappresentino meno dell’l% di tutti i casi di disordini audiovestibolari (Bovo et al., 2010). La maggior parte degli studi cimici e sperimentali sui problemi immunologici dell’O.I. si è sviluppata nel campo audio-otologico; in effetti gli esiti audiologici, che spesso consistono in ipoacusia grave o profonda, rappresentano di solito il problema clinico principale. Al contrario, pochi studi sono stati condotti sulla possibile patogenesi immunologica di disordini vestibolari isolati ed in particolare sulla possibilità che sindromi ‘ vertiginose ricorrenti possano essere sostenute da meccanismi immunopatologici.

 
AIED o malattia di McCabe propriamente detta

L’AIED presenta un’estrema variabilità di esordio clinico e di modalità evolutiva, E più frequente nel sesso femminile (2/3 dei casi), nell’età media e nella maggior parte dei casi si manifesta con un’ipoacusia neurosensoriale bilaterale asimmetrica, ad esordio asincrono (l’intervallo tra l’interessamento dell’uno e dell’altro orecchio può essere di settimane o mesi ma anche di I anno o più); la progressione si verifica generalmente a scalini, è rapida (settimane o mesi), anche se in alcuni casi l’ipoacusia si mantiene fluttuante per periodi anche di diversi mesi; spesso è presente una notevole compromissione della discriminazione vocale.

La sintomatologia vertiginosa, di solito modesta, è comunque presente in circa il 50% dei casi, si manifesta pio spesso con instabilità, e talora anche con una vertigine ricorrente frequentemente associata ad ipoacusia, simulando una malattia di Menière bilaterale; le prove vesti bolari caloriche Tanzariello durante l’evoluzione della malattia evidenziano generalmente ipo-areflessia labirintica bilaterale. Nel 25-30% dei casi si sviluppa successivamente una malattia autoimmune sistemica.

Per la diagnosi di AIED il gold standard sarebbe rappresentato dalla disponibilità di test specifici quali:

a. il test di trasformazione linfocitaria (i linfociti del paziente, sensibilizzati verso l’antigene dell’O.I., si trasformano in linfoblasti se vengono testati con questo antigene);

b. il test di inibizione della migrazione linfocitaria (i linfociti sensibilizzati quando testati con l’antigene dell’O.I. liberano linfochine e in particolare il fattore di inibizione della migrazione dei monociti).

Sono stati studiati anche test antigene-specifici per valutare l’immunità umorale:

a. il test dell’immunofluorescenza indiretta (l’antigene estratto dall’O.I. bovino viene incubato con appropriate diluizioni del siero del paziente e successivamente viene aggiunto l’anticorpo specifico per le immunoglobuline umane marcato con fluorescina);

b. il Western Blot test, in cui viene utilizzata una metodica di immunoelettroforesi testando il siero del paziente con l’antigene dell’QI; si può così determinare il peso molecolare dei diversi antigeni cocleari che si legano ad anticorpi serici dei pazienti (Bovo et al, 2006).

Con quest’ultimo test sono stati trovati nel siero di pazienti affetti da ipoacusia neurosensoriale progressiva idiopatica la presenza di anticorpi rivolti verso una proteina di peso molecolare 68 Kd estratta dall’O.I. bovino (Moscicki et  al, 1994).

E stata identificata una porzione della proteina 68 KD che corrisponderebbe alla heat slock protein 70 (1-ISP 70): quest’ultima sarebbe il vero target degli anticorpi nel siero dei pazienti con ipoacusia neurosensoriale progressiva “idiopatica” a patogenesi autoimmune (Bloch, et al., 1995).

Ad oggi, comunque, il Western Blot test contro la HSP 70 non è disponibile nella maggior parte dei laboratori e la sua sensibilità è comunque bassa (36-40% delle AIED) e legata all’attività della malattia; di conseguenza, la decisione se intraprendere o meno un trattamento corticosteroideo e/o immunosoppressivo allo stato attuale si basa esclusivamente sulle caratteristiche clinico-audiologiche del paziente.

Nella pratica clinica potrebbe tuttavia avere una certa utilità l’esecuzione di una batteria di esami immunologici non antigene-specifici che, pur non strettamente correlati alla diagnosi di AIED, possono far ipotizzare una generica disfunzione immunologica sistemica (Tabella IV).

 
Questi esami risultano di aiuto quando sono fortemente positivi ma la loro negatività non permette di escludere una malattia immunomediata, e in particolare della AIED.

La diagnosi di AIED risulta pertanto alquanto problematica in virtù dell’assenza di test di laboratorio praticabili di routine che consentano una diagnosi di certezza, ed il criterio diagnostico principale è costituito ancora oggi dal miglioramento clinico, spesso “drammatico”, che di solito consegue alla terapia corticosteroidea e/o citostatica, e dalla esclusione di altre entità patologiche.

 

         TABELLA IV Esami di laboratorio utili nella diagnosi di AIED
         VES
          PCR
          Mucoproteine
          Fibrinogeno
          Immunoglobuline seriche (totali e frazioni)
          Complemento e frazioni (CH-SO; C3-C4)
          Crioglobuline
          Fattore Reumatoide
          Ricerca Autoanticorpi
         Ac Antifosfolipidi
         Ac Antinucleo (ANA)
         Ac Antimitocondrio (AMA)
         Ac Antimuscololiscio (ASMA)
         Ac Antiantigene citoplasmatico dei neutrofili (ANCA)
         Ac Anticentromero (ACA)
        Ac Antiantigene nucleare estraibile (ENA)
        Ac Anticollagene II

        Diagnosi differenziale della malattia autoimmune dell'orecchio interno

·                  Meningite Compresa la Sifilide

·                  Ménière (Anche se è  spesso  un AIED   forse Ménière  Bilaterale).

·                  Carcinosi (Incredibilmente Rara)

·                  Siderosi Superficiale

·                  Neuropatia Uditiva

·                  Ototossicità (Compresi Aminoglicosidi, Non Steroidei, Chemioterapia)

·                  Fonti Genetiche della Perdita dell'Udito

·                  Forme Bilaterali di Perdita dell'Udito Neurosensoriale Prevalentemente Unilaterale

·                  Rumore

·                  Tumori Bilaterali come nella Neurofibromatosi

·                  Radiazione

            Per la maggior parte, questa è la diagnosi differenziale della progressiva sordità    neurosensoriale bilaterale. (Kishimoto et al., 2013)

 

Malalattia di Ménière

Negli ultimi anni numerosi autori hanno sostenuto una patogenesi autoimmune o immunologica in sotto-gruppi di pazienti affetti da malattia di Ménière, chiamando in causa diversi meccanismi patogenetici (Hughes et al., 1983; Atlas et al., 1998).

Questa ipotesi si è basata sulla constatazione che la struttura immunocompetente principale dell’O.I. è il SE, che svolge un ruolo fondamentale nell’omeostasi idro elettrolitica dell’O.I., ed è stato ipotizzato che la deposizione di immunocomplessi nei capillari fenestrati del SE possa essere responsabile dell’idrope (Brookes, 1986). Sono stati inoltre condotti esperimenti su modelli animali che hanno cercato di riprodurre un’idrope endolinfatica (IE) nell’animale da esperimento attraverso la autosensibilizzazione (Yoo et al., 1984). L’ipotesi immunologica della patogenesi della malattia di Ménière si è però soprattutto basata sul riscontro da parte di alcuni Autori di alterazioni immunologiche nel siero di un numero significativo di pazienti menierici; sono stai così riscontrati abnorme aumento degli immunocomplessi circolanti ( Veldman et al., 1984), abnormi livelli di anticorpi anti-collageno II e anti-laminina, principali costituenti della membrana basilare ( Yoo et al., 1984; Fattori et al., 1994), anticorpi antifosfolipidi (Ruckenstein et al., 2002), Questi ultimi sarebbero in grado di determinare la formazione di microtrombi nei piccoli vasi dell’O.I. da cui deriverebbe un danno ischemico che causerebbe l’I.E.

Recentemente è stata riscontrata nei pazienti affetti da malattia di Ménière una elevata percentuale dì positività del titolo degli anticorpi contro la HSP 70, in particolare nelle forme bilaterali (Rauch et al., 1995). Nel complesso non ci sono attualmente evidenze certe che gruppi significativi di pazienti affetti da malattia di Menière presentino una patogenesi autoimmune; infatti i dati sperimentali sopra riportati sono stati condotti su gruppi di pazienti poco significativi e spesso non sono stati confermati da studi successivi.

La molteplicità delle alterazioni immunologiche riscontrate rende difficile e dubbia l’interpretazione patogenetica e apre la possibilità che la presenza di tali alterazioni (autoanticorpi, immunocomplessi, ecc.) rappresentino più una conseguenza che una causa del danno cocleovestibolare.

 La presenza di una ricca rete linfatica in vicinanza del sacco endolinfatico e la presenza delle cellule immunocompetenti (linfociti T e macrofagi) hanno portato a ipotizzare un'origine immunitaria per la malattia di Ménière (Semaan MT, Megerian CA., Otolaryngol Clin North Am 2011) . Si ammette che il termine di malattia di Ménière possa applicarsi alle forme semplicemente cocleari o vestibolari della malattia Committee on Hearing and Equilibrium guidelines in Ménière’s disease ,Otolaryngol Head Neck Surg 1995, che sono sospettate di avere una causa autoimmune in una proporzione che arriva a un terzo dei casi (Hughes G.B. et al., Laryngoscope 1983). L'ipotesi autoimmune nella malattia di Ménière è suffragata da numerosi indizi sperimentali e clinici:

•  possibilità di indurre un'idrope sperimentale con iniezione di antigene o di autoanticorpo monoclonale (Yoo T.J.  Ann Otol Rhinol Laryngol 1984) ;

•  presenza di numerosi antigeni dell'orecchio interno testati nella malattia di Ménière: collagene III( Yoo T.J.  Ann Otol Rhinol Laryngol 1984), IV, proteina PO  (Hefeneider et al., Otol Neurotol 2004), beta-tubulina (Yoo  et al., Acta Otolaryngol [suppl] 2002), beta actina (Boulassel  et al., Acta Otolaryngol 2001), Raf-1 , proteina 68 kDa (Kawaguchi et al., Acta Otolaryngol 2008);

•  deposito di complessi immuni circolanti nel 21-96% dei pazienti affetti da malattia di Ménière (Brookes G.B., Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1986) ;

•  presenza di anticorpi antivirali (Yoo  et al., Acta Otolaryngol [suppl] 2002);

•  più alta percentuale di lesioni sistemiche autoimmuni nei pazienti affetti da malattia di Ménière rispetto a un gruppo controllo;

•  associazione all'allele CW7 del complesso maggiore di istocompatibilità (CMH) (Xenellis et al., J Laryngol Otol 1986) ;  

•  presenza di un'idrope endolinfatica come indicatore istologico nell'osso temporale di pazienti affetti da malattia di Ménière (Merchant et al.,  Otol Neurotol 2005  ; Sajjadi H., Paparella M.M. Lancet 2008)

•  efficacia del trattamento corticosteroideo (Ozer et al., Am J Otolaryngol 2008);

Tuttavia, la diagnosi è essenzialmente clinica e la presenza di indicatori immunologici quali gli anticorpi anti-heat shock protein 70 (HSP-70), il tumor necrosis factor alpha (TNF-α), gli ANCA e gli anticorpi antifosfolipidi Yehudai et al., Autoimmunity 2006 ;   non sembra essere positivamente correlata alla malattia di Ménière, né essere predittiva dell'efficacia del trattamento corticosteroideo (Suslu et al., Acta Otolaryngol 2009) .

Idrope Endolinfatico Ritardato

L’idrope endolinfatico ritardato (Delayed Endolymphatic Hydrops, DEH) è una condizione patologica caratterizzata da crisi vertiginose ricorrenti e/o ipoacusia fluttuante indotte da IE(Idrope Endolinfatica) a carico di uno dei due orecchi, in soggetti con un pregresso grave danno neurosensoriale cocleare monolaterale non progressivo (Casani et al., 1993). Quest’ultimo rappresenta l’evento precoce che può essere causato da una infezione virale o batterica, oppure da un evento traumatico che viene poi seguito, con una latenza che va da pochi anni fino a molti decenni, da un evento tardivo caratterizzato da sintomi tipici da I.E nello stesso orecchio (DEH ipsilaterale), laddove le crisi vertiginose non si accompagneranno all’ipoacusia fluttuante data l’assenza di funzione cocleare, o, più frequentemente, controlaterale (DEH controlaterale) con un quadro clinico caratterizzato da crisi di vertigine ricorrente associate ad ipoacusia fluttuante.

Si può ipotizzare che nel corso dell’evento precoce l’insulto virale, tossico, traumatico abbia provocato, oltre che la grave ipoacusia neurosensoriale monolaterale, anche un danno subclinico su base autoimmunitaria in virtù della liberazione (durante l’evento precoce) di antigeni dell’O.I. che, agendo sui meccanismi di produzione e di riassorbimento dell’endolinfa possa, aggravandosi con il tempo, indurre l’insorgenza di TE (Harris e Aframian, 1994).

Vestibolopatia Periferica Bilaterale

Nell’ambito delle cause di vestibolopatia periferica bilaterale (VPB), oltre alle forme dovute a malattia di Ménière bilaterale, a infezioni meningee e ad assunzione di farmaci ototossici, è stata ipotizzata anche una origine autoimmunitaria la cui incidenza viene valutata nell’ordine del 9% (Rinne et  al,, 1995 ). Anticorpi specifici verso strutture dell’organo vestibolare (estratti di canali semicircolari, sacculo, utricolo) sono stati in effetti riscontrati nel 67%o di pazienti affetti da VPB (Arbusow et al., 1995). L’associazione, riscontrata nel 25%c dei casi, con disfunzioni cerebellari e. seppur in percentuale minore, con polineuropatia periferica, ha suggerito che questa forma di patologia vestibolare possa essere causata da fenomeni degenerativi indotti da meccanismi autoimmunitari (Zingler et al., 2007). Tuttavia anche in questi pazienti l’impossibilità di disporre di test specifici che confermino l’origine immunologica della malattia, rende assolutamente aleatorio il definitivo inquadramento di alcuni casi di VPB idiopatica all’interno delle forme di danno vestibolare immunomediato.

Altre forme di vestibolopatia periferica isolata sono state indagate al fine di dimostrarne un’origine autoimmune: l’efficacia della terapia steroidea nel trattamento della nevrite vestibolare ha indotto ad ipotizzare una possibile patogenesi immunologica, non confermata tuttavia da studi eseguiti attraverso la ricerca di anticorpi specifici contro l’antigene 30 kD dell’O.I. (Nuti et al., 2002), Anche per alcune forme ricorrenti di vertigine parossistica posizionale è stato ipotizzato un meccanismo immunologico (Modugno et al., 2000). In effetti nei pazienti affetti da crioglobulinemia mista essenziale, l’elevata incidenza di canalolitiasi potrebbe essere la conseguenza della precipitazione di immunocomplessi nei vasi labirintici, anche se il danno dell’QI potrebbe essere riconducibile ad un disturbo del microcircolo legato all’aumento della viscosità ematica che si riscontra nella malattia (Berrettini et al., 1995). In conclusione non esistono studi sperimentali o clinici che confermino l’ipotesi di una genesi autoimmune di una vestibolopatia isolata in assenza di segni e sintomi di malattia sistemica immuno-mediata. Ulteriori ricerche sono auspicabili per identificare quei casi di patologia labirintica in cui potrebbe essere implicato un meccanismo immunitario.

Disturbi vestibolo-cocleari nelle malattie sistemiche immuno-mediate

Il coinvolgimento dell’O.I. e, più raramente, delle strutture audiovestibolari centrali è ormai ampiamente dimostrato in un elevato numero di malattie autoimmuni (Tabella III). L’interessamento uditivo, oppure la comparsa di una vertigine ricorrente, associata o meno a disturbi di origine cocleare, oltre che presentarsi durante il decorso clinico della malattia sistemica, può rappresentare il primo segno clinico della malattia immuno-mediata. Il 25-30% dei pazienti affetti da ipoacusia neurosensoriale progressiva di sospetta origine autoimmune sviluppano successivamente malattie immunitarie a carattere sistemico, quali sindrome di Cogan, arterite di Takayasu, colite ulcerosa, vasculiti sistemiche, ecc., (Hughes et al., 1984).

TABELLA III - Le malattie immunologiche che possono causare un danno vestibolare, con relativi aspetti istopatologici

MALATTIE REUMATICHE	MALATTIE NON REUMATICHE
Sindrome di Cogan	Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada
Malattia di Beçhet	Colite ulcerosa
Granulomatosi di Wegener	Tiroidite di Hashimoto
Crioglobulinemia mista essenziale	Miastenia Gravis
Arterite temporale di Horton
Panarterite nodosa
Arterite di Takayasu
Sclerosi sistemica (Sclerodermia)
Lupus Eritematoso Sistemico	ISTOPATOLOGIA
Policondrite recidivante	vasculite piccoli vasi
Vasculiti sistemiche non classificate	lesioni ischemiche
Sarcoidosi	infiltrazioni linfocitarie
Sindrome da Ac Antifosfolipidi	idrope endolinfatica

 

 

Sindrome di Cogan

La sindrome di Cogan classica è definita come una cheratite interstiziale non-sifilitica associata ad un coinvolgimento audiovestibolare simile a quello della malattia di Ménière, con progressiva perdita dell'udito fino alla sordità completa entro i primi 2 anni di vita. La sindrome di Cogan è definita atipica quando il coinvolgimento dell'occhio e/o dell'orecchio è di tipologia differente o quando l'intervallo di tempo che separa la loro insorgenza è superiore a 2 anni. La sindrome colpisce principalmente i giovani e coinvolge un altro organo nei 2/3 dei casi, conferendo in 1/3 dei pazienti un quadro clinico di malattia sistemica simile alle vasculite. I sintomi più comuni sono quelli cardiovascolari, muscolo-scheletrici, neurologici, gastrointestinali e muco-cutanei. Gli esami complementari rivelano una sindrome infiammatoria e, a volte, anomalie immunologiche. Non esiste un test biologico specifico per diagnosticare questa malattia. Il meccanismo di formazione delle lesioni è sconosciuto; il ruolo delle infezioni e/o dei fenomeni immunologici viene spesso chiamato in causa. La prognosi è condizionata dal rischio di sordità completa e dalle complicazioni cardiovascolari, in particolare l'insufficienza aortica. Il trattamento consiste principalmente nell'utilizzo di corticosteroidi. I sintomi oculari di solito regrediscono ma la sordità è solo raramente reversibile. In caso di corticoresistenza o corticodipendenza, vengono prescritti vari agenti immunosoppressivi.

Essa è stata descritta inizialmente nel 1934 da Mogan e Baumgartner  poi da Cogan nel 1945 ( Arch Ophtalmology ). Da allora, più di 100 casi (~ 150) sono stati riportati in letteratura, ma poco si sa circa le origini specifiche della malattia anche se è possibile migliorare alcune delle sue sequele, in particolare il deficit uditivo, con l'impianto cocleare (Haynes et al., 1980; Gluth et al.,2006)..

La sindrome di Cogan di solito colpisce i giovani adulti bianchi, in generale; circa il 30% dei pazienti sviluppa manifestazioni sistemiche [vasculite sistemica, aortite, reclami muscolo-scheletrici, sintomi neurologici, ecc.]( Gaubitz et al., . Clin Exp Rheumatol 2001; Vinceneux et al., Presse Med 1999; Grasland et al., Rheumatology (Oxford) 2004). Non è facile riconoscere il tipo di sindrome di Cogan (tipico o atipico), perché molti pazienti non presentano cheratite interstiziale all'insorgenza e sviluppare questa condizione nella fase successiva I pazienti possono  presentare alcuni test di laboratorio anomali: solo leucocitosi e velocità di sedimentazione degli eritrociti elevata; volte la proteina C-reattiva è elevata, ma spesso nessuna alterazione nei parametri di infiammazione si osserva pertanto alcun test diagnostico specifico è eseguito Berrettini et al., Acta Otorhinolaryngol Ital 1998; Bonaguri et al. Autoimmunità 2007. Gli studi radiografici, come ad esempio la tomografia cranica computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (MRI), sono spesso normale e il risultato è utile per escludere altre cause di sintomi cocleo-vestibolari  come ictus o neoplasia (Gluth et al.,2006)  , anche se alcuni autori hanno segnalato la presenza di anomalie labirintiche radiologiche aspecifici. Dal momento che può essere difficile valutare l'attività della malattia, Helmchen et al. J Vestib Res 1998, utilizzato alta risoluzione risonanza magnetica (HR-MRI) per distinguere tra le fasi attive e inattive e ha scoperto che i segnali MRI anormale dell'orecchio interno sono stati legati alla attività della malattia. Infatti, i pazienti studiati durante una riacutizzazione hanno mostrato segnali anomali MRI nel vestibolo, canali semicircolari, nervo vestibolare e coclea, scomparsa dopo la ricaduta della malattia. L’ipoacusia è generalmente bilaterale e progredisce rapidamente (1-3 mesi) verso una sordità totale nel 60% dei casi. Talora le manifestazioni audiovestibolari possono avere caratteristiche diverse rispetto a quelle classiche simil-Menieriche e possono iniziare fino a due anni prima dell’insorgenza della sintomatologia oculare (malattia di Cogan atipica). Si associano infine manifestazioni sistemiche multiorgano presenti dal 50-70% dei casi come espressione di una vasculite sistemica che nel 200/o dei casi è inquadrabile nella malattia di Takayasu (sindrome dell’arco aortico). Si ritiene che una infezione virale comporti una risposta anticorpale da cui deriva una cross-reattività con antigeni proteici dell’O.I. e dell’occhio, laddove prevale tuttavia la presenza di polimorfonucleati, linfociti T e B. La produzione da parte di questi elementi cellulari di una densa matrice extracellulare favorisce l’insorgenza di fenomeni idropici, atrofia dell’organo del Corti, degenerazione cistica della stria vascolare fino all’ossificazione delle strutture dell’O.I. (Schukcnecht e Nadol, 1994). Nella forma tipica, presente nel 70% dei casi, essa comporta una cheratite interstiziale non sifilitica e una sordità progressiva bilaterale associata a vertigini, realizzando un quadro simile alla malattia di Ménière. A volte, la cheratite interstiziale si associa o fa seguito a delle lesioni oculari come congiuntivite, uveite, episclerite o sclerite. La lesione è, il più delle volte, bilaterale durante l'evoluzione e può anche comportare fotofobia, lacrimazioni, dolori oculari e riduzione dell'acuità visiva, il più delle volte transitoria. L'evoluzione verso la sordità è piuttosto rapida, in un periodo di 1-3 mesi. L'importanza dello spostamento cronologico tra i sintomi uditivi e oculari rende a volte difficile la diagnosi, poiché esso può arrivare a 2 anni Hayneset al.,  Medicine 1980  (IV ).

Tabella IV - Frequenza delle manifestazioni cliniche nella sindrome di Cogan          (secondo Vinceneux P  Encyclopédie   Orphanet; 2005.). Febbre 39% Vasculite (grossi e/o piccoli vasi) 28% Segni neurologici 27% Manifestazioni digestive 26% Perdita di peso 26% Cute-mucose 19% Manifestazioni urogenitali 16% Adenopatie    8%

 

 

Nella forma atipica, la lesione dell'occhio e/o dell'orecchio è di natura differente, come una cheratite interstiziale o un'emorragia sottocongiuntivale, oppure i sintomi audio vestibolari non hanno le caratteristiche di una sindrome di Ménière o compaiono più di 2 anni prima dei sintomi oculari o dopo. La malattia interessa soprattutto gli adulti giovani, colpisce un altro organo in due casi su tre e dà un vero e proprio quadro di malattia sistemica, richiamando una vasculite, in un caso su tre. I sintomi più frequenti sono cardiovascolari, muscoloscheletrici, neurologici, digestivi e mucocutanei.

L'incidenza della sindrome di Cogan è sconosciuta. Trenta casi sono stati descritti su un periodo di 15anni in Francia, e il numero di casi clinici pubblicati nella letteratura internazionale è di circa 200 (Vinceneux P.  Encyclopédie Orphanet; 2005).

La sindrome di Cogan colpisce soprattutto l'adulto giovane, con un esordio, una volta su due, tra i 20 e i 30 anni (età media: 30 anni) in soggetti caucasici senza predominanza sessuale. Non è stata riscontrata in modo formale alcuna prevalenza di gruppo HLA nei pazienti affetti.

Una lesione vestibolare isolata o associata immediatamente o secondariamente a una lesione uditiva realizza di solito un quadro di malattia di Ménière con vertigini, instabilità, sindrome delle nausee e acufeni. L'evoluzione è fluttuante e intermittente per alcuni giorni. I disturbi vestibolari regrediscono di solito al momento della comparsa di un deficit uditivo, spesso bilaterale fin dall'inizio, con evoluzione piuttosto rapida verso una sordità grave e, quindi, totale, che evolve il più delle volte per crisi. La prognosi è dominata dal rischio di sordità definitiva e dalle complicanze cardiovascolari, in particolare dall'insufficienza aortica. Così, al termine dell'evoluzione, l'80% dei pazienti è cofotico. Sono stati descritti anche una sordità di trasmissione con effetto on/off e dei disturbi vestibolari di tipo centrale.

Altri sintomi

Se i segni oculari e audiovestibolari fanno parte della definizione della sindrome di Cogan e sono indispensabili per la diagnosi, sono abituali altri sintomi, con, in almeno due terzi dei casi, una lesione di un altro organo che può simulare una malattia sistemica autoimmune in un terzo dei casi. Queste malattie sistemiche devono essere ipotizzate come diagnosi differenziale, così come una sifilide congenita (criterio di esclusione della sindrome di Cogan), una sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e la sindrome di Susac che colpisce le arteriole retiniche cocleari e cerebrali e che si manifesta in puntate, con riduzione dell'acuità visiva, sordità e disturbi neurologici centrali.

L'eziologia e i meccanismi fisiopatologici non sono chiaramente spiegati. Il ruolo favorente di un'infezione nelle settimane che precedono i sintomi è ipotizzato nel 30% dei casi. Il ruolo di un meccanismo tipo vasculite o infezione da Chlamydiae trachomatis o altri agenti infettivi resta da dimostrare. Degli anticorpi diretti contro la coclea e la cornea sono stati evidenziati in maniera occasionale, facendo ipotizzare l'intervento dell'immunità umorale. Più recentemente, Lunardi et al.(Lancet 2002), hanno identificato un peptide Cogan che presenta delle omologie con degli antigeni fortemente espressi sull'endotelio vascolare e nell'orecchio interno.

 

Esami complementari

Benché alcuni esami laboratoristici complementari possano essere alterati nel corso della sindrome di Cogan, in particolare al momento delle puntate, nessuno è specifico.

Una sindrome infiammatoria è abituale. Varie anomalie di tipo immunologico possono essere osservate in maniera occasionale, ma l'indagine non apporta, di solito, alcun elemento determinante (Lejeune J.M., Charachon R. Acta Otolaryngol 1992). Un innalzamento di autoanticorpi della HSP-70 è stato segnalato in tutti i casi adulti (Bonaguri et al., Autoimmunity 2007) . Sono stati osservati anche degli autoanticorpi anticoclea e anticornea (Arnold et al., Laryngol Rhinol Otol 1984). Sono stati evidenziati degli Ac anticonnessina 26 che potrebbero rappresentare un elemento diagnostico interessante, poiché si sa che una mutazione del gene che codifica per questa proteina porta ad ipoacusie neurosensoriali gravi Lunardi et al. Lancet 2002 .

È necessario un esame oftalmologico approfondito, alla ricerca di una cheratite interstiziale associata a un'uveite anteriore e/o posteriore più completa. Un bilancio cardiovascolare, in particolare una diagnostica per immagini aortica, è indispensabile a causa di una vasculite associata che può mettere in forse la prognosi vitale.

Trattamento

Il trattamento è una intensa vigorosa immunosoppressione per evitare la sordità e il deterioramento visivo. Il trattamento steroideo è solitamente il primo tentativo (1 mg / kg / giorno equivalente di prednisone), oltre 2-4 settimane. Se questa terapia ha successo, allora è spesso utilizzata una immunosoppressione supplementare. Poiché gli steroidi ad alto dosaggio sono associati con la possibilità di gravi complicazioni, altri farmaci che possono essere sostituiti o aggiunti  sono  metotressato, ciclofosfamide, azatioprina, micofenolato moefetil, e ciclosporina. Si ritiene ranche a che siano utile I farmaci anti-TNF, come entanercept  di essere sono (Murphy et al, 2009). La sordità sindrome di Cogan può essere ragionevolmente bene trattato con la impianto cocleare (Bacciu et al, 2014).Il trattamento si basa sulla somministrazione di corticosteroidi che agiscono spesso in maniera favorevole sui segni oculari, vascolari o viscerali, ma il cui l'effetto sull'udito è molto più aleatorio, soprattutto quando si è instaurata la sordità.

Il trattamento deve essere instaurato precocemente e inizia con un bolo di 1 g di prednisolone. Quindi, è raccomandata una dose orale di 1-1,5 mg/kg/die di metilprednisolone, con una riduzione progressiva della dose alla ricerca di una dose di mantenimento minima.

In assenza di efficacia, può essere discussa un'alternativa con un trattamento immunosoppressivo, in particolare con il metotrexate, senza, comunque, che abbia dimostrato la sua efficacia.

Riferimenti

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Sindrome di Susac (vascolopatia microangiopatia retino cocleo cerebrale)

La sindrome di Susac è una rara vasculite microangiopatica precapillare di natura autoimmune che  provoca lesioni ischemiche nei piccoli e piccolissimi vasi sanguigni,  a livello retinico, cocleare e cerebrale determinando una triade sintomatologica caratterizzata da encefalopatia subacuta multifocale, con mal di testa, confusione, perdita di memoria, cambiamenti comportamentali, disartria e mutismo occasionale. ipoacusia neurosensoriale, vertigini e disturbi  causati da infatti retinici; . È stata descritta la prima volta nel 1979 dal dottor John Susac (1940-2012), dal quale prende il nome. colpisce più frequentemente le donne tra i 20 ed i 40 anni con un decorso caratterizzato da fasi di remissione e fasi di riacutizzazione della malattia (Gross et al., 2004). La patogenesi della sindrome di Susac non è ancora ben chiarita sebbene venga ipotizzato che il danno a carico vascolare sia indotto da un meccanismo autoimmune in cui le anomalie della coagulazione ed i fenomeni di micro embolia potrebbero essere riconducibili alla presenza di anticorpi antifosfolipidi (Bucciarelli et al., 2004). Nella sindrome di Susac il sistema immunitario attacca erroneamente le cellule endoteliali che formano il rivestimento interno delle arteriole e dei capillari. Il risultato dell'attacco è l'occlusione parziale o totale del vaso colpito; a causa del mancato afflusso di ossigeno e nutrienti, i tessuti interessati subiscono quindi una lesione ischemica. In base alla severità e alla durata del mancato afflusso sanguigno, il danno provocato può essere reversibile oppure permanente

Sintomi

I sintomi della sindrome di Susac variano notevolmente da paziente a paziente, ma si osserva un prevalente coinvolgimento dell'encefalo, della retina e della coclea. La triade di manifestazioni cliniche a carico di encefalo, retina e coclea, è considerata caratteristica della sindrome; tuttavia esistono numerosi pazienti affetti dalla malattia che non presentano il coinvolgimento di tutte le componenti della triade. I sintomi della malattia non si sviluppano necessariamente tutti nello stesso momento, ma possono manifestarsi anche a distanza di alcuni anni l'uno dall'altro

Sintomi a carico dell'orecchio interno

·      Ipoacusia neuro-sensoriale, sordità improvvisa

·         Acufeni intensi

·         Vertigini e altri disturbi dell'equilibrio

·         Recruitment, difficoltà di discernimento delle parole, riduzione della soglia di tolleranza del rumore.

Le manifestazioni otovestibolari rappresentano la modalità d’esordio almeno nel 50% dei pazienti e si caratterizzano per una ipoacusia neurosensoriale più evidente sulle frequenze medio-gravi, spesso fluttuante, bilaterale nel 50% dei casi associata ad intensi acufeni. Sono presenti vertigini ed instabilità riconducibile sia a lesioni della periferia vestibolare (per ripetuti microinfarti labirintici) che al danno a carico del SNC (Roeser et al., 2009). Secondo Susac, è generalmente una perdita neurosensoriale bassa frequenza, simile a quello della malattia di Meniere .

Sintomi a carico della retina

 

·         BRAO (occlusione arteriosa retinica di branca)

·         Scotomi

·         Perdita della vista periferica

·      Disturbi generali della vista, deficit del campo visivo, aree scure in una parte del campo visivo, impressione di patina scura sull'occhio

La visione ridotta è causato da occlusioni delle arterie retiniche. Immagini MRI, che sono invariabilmente anormale, rivelano multifocali, lesioni della materia bianca, compreso il corpo calloso (Susac et al, 2004). Questa è una posizione inusuale per una questione lesione bianco come non si trova nei tipi più comuni di malattia demielinizzante, come MS. Il trattamento è con immunosoppressori (Clement et al, 2003). La diagnosi si basa sull’esecuzione della fluoroangiografica che documenta la presenza di occlusioni di rami dell’arteria centrale della retina e della RM dell’encefalo che evidenzia numerose aree ipetintense in T2 sia a livello sopra che sottotentoriale indotte da microinfarti (vasculite dei piccoli vasi).

          Sintomi a carico dell'encefalo]

·  Disfunzioni cognitive: cefalee (possono essere costanti, di intensità grave, anche con vomito), emicranie, stati confusionali, disorientamento, difficoltà di concentrazione, disattenzione, bradifrenia (lentezza nell'elaborazione del pensiero e nella creazione dei nessi logici), perdita della memoria (soprattutto a breve termine), psicosi, disturbi comportamentali e della personalità.

·  Sintomi focali: atassia, deficit dell'equilibrio, limitazioni della capacità di accoppiamento e combinazione dei movimenti, perdita di fluenza verbale, deficit motorio, parestesie degli arti, emiparesi motorie e sensoriali, spasticità, paralisi, deficit sensoriali, disartria, disfunzioni oculo-motorie.

     Diagnosi differenziale

Immagine a risonanza magnetica in T1 sagittale di una donna di 19 anni con sindrome di Susac che mostra un corpo calloso patognomonico centrale con i "buchi" (microinfarti) tipici della condizione.

         

 

 

 

I sintomi della sindrome di Susac sono estremamente variabile e anche simili a quelli di malattie come sclerosi multipla, ADEM, encefalopatia, meningite, lupus e vasculite del SNC. Per questo motivo, e perché rara o poco nota, la sindrome viene spesso non riconosciuta e la diagnosi viene effettuata in maniera errata. Molti pazienti a cui è stata data una diagnosi di Sindrome di Susac, hanno ricevuto in precedenza una diagnosi di sclerosi multipla atipica.

La diagnosi differenziale della sindrome di Susac comprende le malattie demielinizzanti infiammatorie del SNC (sclerosi multipla, encefalite disseminata acuta, neuromielite ottica o malattia di Devic), altre malattie del SNC (malattia di Ménière, infezioni, tumori maligni, disturbi psicotici, malattie cerebrovascolari, occlusione di branca dell'arteria retinica) e malattie autoimmuni (encefalite limbica, sindromi di Cogan, Churg-Strauss e Sjögren, malattia di Eales, malattia autoimmune dell'orecchio interno, poliarterite nodosa, granulomatosi di Wegener, lupus sistemico eritematoso, sindrome da antifosfolipidi, malattia di Behçet, malattie autoimmuni reumatologiche).

La diagnosi si basa principalmente sui risultati di:

·  risonanza magnetica nucleare (RMN) dell'encefalo con mezzo di contrasto

·  fluorangiografia retinica

·  esame audiometrico.

 

Trattamento

L'eziopatogenesi della Sindrome di Susac resta per lo più sconosciuta e mancano studi sistematici e controllati in grado di definire strategie terapeutiche che comportino un miglioramento certo. Il trattamento generalmente consigliato è basato su strategie empiriche costruite sull'osservazione diretta della risposta del paziente e sullo studio retrospettivo dei pochi casi riportati in letteratura.

Il trattamento prevede una terapia tempestiva ed aggressiva di tipo immunosoppressivo con una combinazione di alcuni tra:

·Prednisone

·Metilprednisolone Per Endovena

·Ciclofosfamide

·Metotrexate

·Azatioprina

·Micofenolato Mofetile

·Rituximab

·Immunoglobuline Per Endovena

·Cardio aspirina

·Terapie Biologiche.

La malattia si stabilizza in media nel corso di 2-4 anni, ma il trattamento tardivo, la non efficacia del trattamento o l'aggressività del caso specifico possono comportare deficit cognitivi

 

 

Malattia di Behçet (BD)

Si tratta di una vasculite multisistemica recidivante cronica  ad eziologia ignota, probabilmente prima descritta da Ippocrate nel 5 ° secolo. La sindrome porta il nome del dermatologo turco Hulusi Behçet, che, nel 1937, ha descritto sul Journal of Skin and Venereal Diseases.[2] una sindrome di ricorrenti ulcere aftose , ulcerazioni genitali, e uveite che porta alla cecità. Tuttavia, secondo alcuni autori è possibile che i sintomi di questa condizione fossero già stati descritti da Ippocrate di Coo nel V secolo a.C., nel suo Epidemion (libro 3, caso 7).[3]

 Epidemiologia[

La sindrome di Behçet è rara negli Stati Uniti e in Europa, ma è comune in Medio Oriente e in Asia, il che suggerirebbe una possibile causa endemica presente nelle aree tropicali ^ (EN) Behcet's syndrome,.

In Turchia  la prevalenza  è di 20-420 casi ogni 100 000 abitanti, rispetto a 1/10.000 in Giappone negli altri paesi asiatici questi valori scendono a 2,1-19,5, mentre in Europa meridionale e del nord sono  rispettivamente del 1,5-15,9 e 0,3-4,9. (A. Mahr, C. Maldini, 2014). L'incidenza nel Nord Italia è in linea con quella di altri paesi europei. (Salvarani et al., Arthritis Rheum,2007 )

           Eziologia

 Sebbene l'origine non sia nota, si suppone che alcune infezioni (in particolare, da Streptococcus sanguis) e/o altre cause ambientali inneschino la predisposizione genetica della BD, scatenando i sintomi della malattia, con attacchi infiammatori sporadici, suggestivi di disturbi autoinfiammatori da reazioni crociate con antigeni della mucosa orale. L'antigene HLAB5101 si associa alla BD nel 50-70% dei pazienti e i livelli anomali delle citochine (ad es. IL-6, TNF-a, IL-8, IL-12, IL-17 e IL-21) hanno un ruolo nella sua patogenesi. La malattia di Behçet associa un'aftosi bipolare (orale e genitale) e una lesione della retina (uveite, irite), della cute (eritema nodoso, acne, fenomeno di patergia), delle articolazioni, del sistema nervoso SNC (Neuro- Behçet ) (Kulahli et al., 2005). e, più raramente, di altri organi. Le manifestazioni vestibolari sono molto frequenti nei pazienti affetti da malattia di Behçet e quasi costanti nei pazienti con Neuro- Behçet , Il sintomo vestibolare principale e più frequente è rappresentato dall’instabilità, ma spesso vengono riferite vere e proprie crisi vertiginose ricorrenti (Gemignani et al., 1991). Inoltre disordini vestibolari possono costituire i sintomi principali e più precoci della vasculite, in particolare nei casi di Neuro- Behçet , tanto che la funzionalità vestibolare può essere considerata un indice predittivo dell’evoluzione della malattia.

Questa malattia di causa sconosciuta, denominata anche malattia o sindrome di Adamantiadès-Behçet, secondo il nome dei medici che l'hanno riconosciuta e descritta, compare di solito verso l'età di 30 anni e colpisce in pari misura gli uomini e le donne ed è più frequente in Medio Oriente e in Asia, con una predisposizione dei gruppi HLAB5 (Medio ed Estremo Oriente) e HLAB51 (israeliti).

Esposizione alle infezioni]

L'esposizione a un agente infettivo può essere la causa scatenante di una risposta immunitaria cross-reattiva. Dal momento che la presenza ricorrente di ulcere orali costituisce un criterio fondamentale per la diagnosi della malattia, sono stati presi in esame i patogeni che vivono nella cavità orale, come il virus herpes simplex (HSV) e le specie batteriche Streptococcus, Staphylococcus ed

 Escherichia coli.^[38][39]

 Molti studiosi si sono concentrati su un possibile coinvolgimento delle proteine umane da shock termico (heat shock proteins, o HSP, ovvero degli antigeni unici dotati di potente capacità immunostimolatrice), e in particolare su HSP-60 e HSP-65. È stato dimostrato che alcuni peptidi derivati da HSP-60 sono in grado di indurre una significativa proliferazione delle cellule T negli individui affetti dalla sindrome di Behçet.( Shimizu,et al., Autoimmune Dis, . 2012; Sakane et al.; Yonsei Med J,1997;Kaneko et al., Eur J Dermatol,2008);  HSP-65 è stato ritrovato in alte concentrazioni in pazienti che presentano ulcere orali e lesioni cutanee attive. Questo antigene è stato individuato come un efficace stimolatore della produzione di anticorpi che presentano reattività crociata con alcune specie di streptococchi normalmente presenti nel cavo orale (Kaneko et al., Eur J Dermatol,2008).

 La diagnosi è clinica. Il test di patergia, che consiste nel pungere l'avambraccio del paziente con un piccolo ago e che provoca una pustola con areola infiammatoria, è specifico della malattia di Behçet, ma la reazione non è presente in tutti i pazienti (Ozdemir et al.,2007). Le diagnosi differenziali da ipotizzare in caso di afte sono la sindrome di Reiter, il lupus eritematoso, l'aftosi idiopatica, l'herpes recidivante, l'HIV e, in caso di manifestazioni cutanee e articolari, la sarcoidosi o la spondilite anchilosante.

La lesione audiovestibolare, segnalata per la prima volta da Alajouanine nel 1961 , è piuttosto frequente, con un deterioramento progressivo dell'udito.

Trattamento

Il trattamento si basa sugli steroidi anti-infiammatori. Tuttavia, dopo la sospensione, possono insorgere la cortico-dipendenza e le recidive. È utile la somministrazione contestuale di farmaci immunosoppressori (ad esempio, azatioprina, ciclofosfamide, metotrexate), anche se la loro azione è ritardata. L'infliximab e l'alfa-interferone (2a o 2b) sono efficaci, in particolare nell'uveite grave e, nel caso di un coinvolgimento vascolare, si devono utilizzare terapie antiaggreganti o anticoagulanti. La colchicina allevia i sintomi mucocutanei. L'efficacia dipende dall'assunzione tempestiva e dalla compliance del paziente.

In assenza di trattamento, la prognosi è grave, a causa del coinvolgimento oculare che può portare alla cecità, del rischio della rottura di un'arteria, che può avere un esito letale, e dei sintomi neurologici, che possono esitare in un'encefalopatia, con eventuale perdita dell'autonomia. È stato dimostrato che una terapia oftalmica intensiva associata a un trattamento immunosoppressivo riducono notevolmente la morbilità.

Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) Disco iperemia è evidente nell'occhio destro.

Questa rara sindrome autoimmunitaria multisistemica colpisce i melanociti localizzati a livello uveale, cocleo-vestibolare, cutaneo e meningeo causando disturbi visivi, vertigini, ipoacusia, alopecia, vitiligine, cefalea e disturbi neurologici. Questa malattia associa una sindrome meningea di tipo virale, un'uveite bilaterale e una sordità neurosensoriale bilaterale nel 50-80% dei casi, il più delle volte simmetrica e associata a volte a delle vertigini e a una vitiligine seguita da un'alopecia (Yamaki et al., 2000).

E una malattia cronica che colpisce entrambi sessi, qualunque età e predilige l’etnia asiatica laddove si calcola che circa il 2% delle uveiti siano imputabili a questa malattia, l’esordio della malattia è per lo più caratterizzato da segni di irritazione meningea (cefalea e dolore perioculare); nella fase successiva compaiono i segni oftalmologici (uveite) e i sintomi da coinvolgimento dell’QI. Questi ultimi si caratterizzano per la presenza di episodi acuti di vertigine rotatoria indotta da una ridu7ione unilaterale della funzione periferica vestibolare (Al Dousary, 2011) riscontrabile ncll’80% dei pazienti; è stata inoltre riscontrata una elevata incidenza di episodi di VPPB verosimilmente legata al fatto che le macule presentano pigmenti melanici e che qui si depositerebbero immunocomplessi filtrati dalla vena spirale del modiolo. All’opposto sono meno comuni sintomi vertiginosi dovuti dal coinvolgimento delle strutture vestibolari centrali. L’ipoacusia ha carattere neurosensoriale (mono/bilaterale) e prevale sulle alte frequenze (Oku e Ishikawa, 1994).

La malattia di Vogt-Koyanagi-Harada, chiamata anche malattia di Harada, colpisce soprattutto le giovani donne e le persone di pelle scura (asiatici, ispanici, indiani d'America), con un'incidenza annuale stimata a 1/400 000. L'età media di esordio è di 30anni.

I criteri diagnostici sono stati precisati nel 1999 e hanno permesso di separare tre forme: completa, incompleta e probabile (Read et al.,2001). La forma completa comprende una lesione multiviscerale, la forma incompleta comprende una lesione oculare con segni neurologici o uditivi o cutanei e la forma probabile è una forma oculare isolata.

La malattia evolve secondo quattro fasi cliniche:

•  la fase prodromica associa febbre, cefalee, nausea e vertigini e, poi, dei sintomi neurologici (debolezza muscolare, emiparesi, emiplegia, disartria, dolori orbitari);

•  la fase oftalmologica si presenta alcuni giorni dopo con fotofobia, dolori oculari e, spesso, un distacco retinico bilaterale sieroso. A questo stadio, possono anche essere presenti, in un terzo dei casi, una perdita uditiva e dei segni vestibolari;

•  la fase di convalescenza compare nei tre mesi che seguono l'esordio della malattia e si caratterizza per dei segni cutanei come poliosi (che interessa le ciglia e le sopracciglia), caduta di capelli e vitiligine;

•  l'ultima fase è ricorrente, cronica e con la comparsa di uveite ricorrente e di complicanze oculari. La patogenesi è collegata a un disordine immunologico di IgG contro i melanociti, che induce una citotossicità e un'apoptosi mediata dai linfociti T, ma l'eziologia rimane incerta.

Non esistono indicatori specifici attuali di una lesione disimmunitaria dell'orecchio interno.

La diagnosi è clinica e, in caso di comparsa di una sindrome meningea monolinfocitaria fugace, l'esame del liquido cerebrospinale rivela una pleiocitosi che conferma la diagnosi. L'esame oculistico è fondamentale, alla ricerca di un'iridociclite e di un'uveite posteriore.

La sindrome infiammatoria laboratoristica è poco alterata. Si riscontrano più frequentemente i gruppi HLA DRB0405, DR4 e DRW53. Degli anticorpi (Ac) antigangliosidi sono stati evidenziati nel 70% dei casi (Yokoyama et al.,1981) e sono stati descritti degli anticorpi (Ac) antimelanina o un'autoimmunità cellulare contro i melanociti (Moorthy et al.,1995)  . È necessario escludere con esami sierologici una borreliosi, una sifilide, una toxoplasmosi, una rosolia, una lesione da citomegalovirus o herpes e, con gli indicatori specifici, una malattia di Wegener o una sarcoidosi.

Un trattamento precoce mediante terapia corticosteroidea a forti dosi è, in genere, efficace. La sordità può regredire all'inizio dell'evoluzione, mentre i segni oculari progrediscono. L'evoluzione a più lungo termine è segnata di solito da un'alterazione grave dell'udito e della vista. Nelle forme gravi, può anche essere proposto un trattamento immunosoppressivo (Rao et al.,2006).

L'evoluzione della malattia è segnata da complicanze oftalmiche, come glaucoma, cataratta, neovascolarizzazione della membrana coroidea, fibrosi subretinica e cecità (Read RW. 2002). In caso di evoluzione verso una sordità profonda bilaterale, è indicato l'impianto cocleare.

 

 Policondrite cronica atrofizzante anchilosante (AS)

L’AIED è comune nella Policondrite: il 20% ha una  SNHL ed il 75% dei pazienti con SNHL  hanno una disfunzione vestibolare (15% di tutti i pazienti con sclerosi multipla recidivante con policondrite). Si stima che la perdita dell'udito improvvisa o graduale si verifica ad un certo punto nel corso di circa la metà dei pazienti con Policondrite. La perdita dell'udito può essere neurosensoriale, conduttiva, o mista. Anche se la causa sospettata è la vasculite dell'arteria labirintica, esistono poche prove oggettiva sull’osso temporale a sostegno di questa ipotesi.  Una policondrite cronica atrofizzante è segnata da una condrite asettica ricorrente dei padiglioni auricolari e delle cartilagini del naso che conduce alla loro progressiva scomparsa. Essa interessa tutti i tipi di cartilagine: fibrosa, elastica o ialina. associata con la fusione della colonna vertebrale. Le persone con gravi casi di AS possono essere disattivate a causa della loro mancanza di flessibilità. Anche se ci si potrebbe aspettare da essere associata a perdita uditiva , come è stato segnalato per essere associato con una perdita uditiva neurosensoriale in circa il 28% dei pazienti (Alatas, Yazgan et al. 2005)

La diagnosi segue o i criteri di McAdam et al.,1976 (associazione a tre dei seguenti criteri: condrite recidivante delle due orecchie, poliartrite non erosiva, condrite del naso, infiammazione oculare, condrite laringea o tracheale e lesione cocleare) o i criteri di Mac Caffrey et al.,1978  (esistenza di una condrite recidivante di due elementi cartilaginei differenti). Può essere presente una lesione cutanea e cardiovascolare.

L'età media è di 50 anni, e questa associazione può incontrarsi con un'altra sindrome disimmunitaria nel 25% dei casi. La sordità è progressiva o improvvisa, mono- o bilaterale e, a volte, con un fattore trasmissivo associato per lesione tubarica.

L'eziogenesi e la patogenesi di questa lesione restano sconosciute.

Il meccanismo causale sembra essere una malattia immunitaria anticollagene di tipo II e di tipo IX 35, con depositi di collagene di tipo II all'interno della membrana tettoria e nella capsula otica (Nair et al.,1999).

Il bilancio laboratoristico mostra una sindrome infiammatoria non specifica al momento dell'evoluzione iniziale acuta, con innalzamento della velocità di sedimentazione (VS), della proteina C reattiva (PCR) e del complemento CH 50 e C3 e un'ipergammaglobulinemia (Kumakiri et al.2005). Degli Ac antinucleari sono presenti nel 5-20% dei casi, mentre il gruppo HLA DR4 è presente nel 56% dei casi (Bachor et al.,2006). Si possono riscontrare degli Ac anticollagene II nativi, ma solo nel 30% dei casi all'esordio della malattia (Yoo et al.,2002) e dei test di trasformazione linfoblastica (TTL) positivi diretti contro proteoglicani della cartilagine (Lejeune et al.,1991). La migliore prova diagnostica è l'analisi istologica di una cartilagine infiammatoria dove un infiltrato di linfociti macrofagi è concomitante alla distruzione della matrice cartilaginea con necrosi. Possono essere evidenziati con una tecnica di immunofluorescenza dei depositi di Ig e di complemento all'interno delle cartilagini colpite, più frequentemente su una cartilagine auricolare.

Il trattamento utilizza una terapia corticosteroidea alla dose di 0,5 mg/kg al giorno, con un miglioramento prevedibile dell'udito in circa un terzo dei casi.

 

 

Sindrome di Gougerot-Sjögren (fotografia clinica e microfotografia di un uomo di 48 anni con sindrome di Sjögren, con una grande massa parotide sinistra).

La sindrome di Gougerot-Sjögren primitiva associa una cheratocongiuntivite a xerostomia e a disturbi sistemici, di eziologia sconosciuta [Manoussakis et al.,2004]. Le ghiandole salivari e lacrimali sono le più colpite e realizzano la sindrome secca, potendo provocare una sordità di trasmissione con otite sierosa per alterazione della mucosa tubarica. Nessun segno o sintomo è patognomonico, e la diagnosi positiva è posta in presenza di diversi segni clinici, istopatologici e laboratoristici (consensus conference internazionale nel 2001)(Vitali  et al.,2002). È frequente una lesione reumatoide moderata a evoluzione lenta e cronica. La biopsia delle ghiandole salivari accessorie è un elemento essenziale, ma non è indispensabile quando la sintomatologia risponde ai criteri della malattia. La sordità di percezione è riscontrata in una percentuale di casi che arriva fino al 40% (Tumiati et al.,1997). La presenza di anticorpi anticardiolipina sembra essere un fattore prognostico infausto per l'udito, mentre né l'età né la gravità né l'antichità della malattia né i precedenti di trattamento con corticosteroidi sembrano essere correlati allo stato uditivo (Tumiati et al.,1997). Le diagnosi differenziali responsabili di una sindrome di Gougerot-Sjögren « like » sono numerose: cause farmacologiche, infettive (in particolare virus dell'immunodeficienza umana [HIV], epatite C), tumorali (linfomi, amiloidosi), metaboliche (iperlipidemie di tipo II, IV e V) o post-irradiazione. Una sindrome di Gougerot-Sjögren, detta secondaria, compare spesso in numerose malattie autoimmuni (poliartrite reumatoide, lupus eritematoso, sclerodermia, cirrosi biliare primitiva, connettivite mista).

La lesione colpisce preferenzialmente le donne (rapporto 9/1), suggerendo il ruolo degli ormoni sessuali [Yamamoto K. 2003]. Essa compare nel quarto o nel quinto decennio senza predilezione geografica, con una prevalenza dell'1-3%; è la seconda lesione reumatologica autoimmune in ordine di frequenza dopo il lupus eritematoso sistemico (Dafni et al.,1997).

Il trattamento è essenzialmente sintomatico sulla sindrome secca e sul trattamento specifico di organo in caso di interessamento di diversi grandi organi. Il trattamento della sordità con terapia corticosteroidea non ha dimostrato la sua efficacia in questa patologia.

 

Malattia di Wegener (Granulomatosi con Poliangioite)

La granulomatosi di Wegener è una granulomatosi dell'apparato respiratorio nel suo insieme, associata a una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro, che può manifestarsi con un ampio ventaglio di segni clinici. L'età media si situa intorno ai 45 anni, ma tutte le età della vita possono essere colpite, con una leggera predominanza maschile.

Perché si Chiama Granulomatosi di Wegener?

Il termine granulomatosi deriva dal fatto che la malattia è caratterizzata dalla formazione di granulomi. I granulomi sono delle proliferazioni di tessuto connettivo, circoscritte e di forma nodulare; la loro origine può essere diversa: nel caso della granulomatosi di Wegener, la presenza dei granulomi è dovuta sicuramente allo stato infiammatorio caratteristico della malattia.

Il termine Wegener, invece, si deve al primo medico che ha descritto la patologia: Friedrich Wegener.

La malattia è comunque nota anche come granulomatosi con poliangioite, dove il termine polinagioite sta ad indicare un processo flogistico che coinvolge più strutture vascolari sanguigne o linfatiche.

 

 

 

 

Epidemiologia

Si tratta di una malattia rara, la cui prevalenza è dell'ordine di due-tre per 100 000.

Secondo una statistica inglese, si ammalano di granulomatosi di Wegener circa 500 persone ogni anno. La malattia non ha preferenze per un determinato sesso, mentre sembra prediligere, per una ragione al momento sconosciuta, gli individui di pelle chiara.

La granulomatosi di Wegener può insorgere a qualsiasi età, ma secondo alcun i dati epidemiologici è più frequente tra coloro che hanno tra i 40 e i 60 anni.

La formazione di granulomi (pansinusiti destruenti, lesione otologica),

Croste nasali

• Epistassi frequenti

• Otite

• Erosione e perforazione del setto

nasale. Il dorso del naso collassa con

la deformità “a sella”.

• Sinusite iperplastico-necrotizzante

con erosione lamine ossee

• Stenosi tracheale sub-glottica

 la vasculite pauci-immune (noduli polmonari parenchimatosi) e le glomerulonefriti (vasculite renale) sono la testimonianza istologica della granulomatosi di Wegener e possono essere associate nel corso di una forma completa, costituendo la triade della malattia di Wegener (manifestazioni ORL, polmonari, renali), oppure essere presenti separatamente nella fase iniziale della malattia. Si distinguono, così, le forme diffuse (segni generali, lesione renale, emorragia alveolare importante ed evolutiva, lesione di uno o di più organi) e le forme localizzate (soprattutto respiratorie ORL e/o polmonari senza emorragia alveolare, senza lesione renale, ma, talvolta, anche cutanee, senza alterazioni dello stato generale). Il passaggio da una forma localizzata a una forma generalizzata e viceversa è possibile durante l'evoluzione della malattia e testimonia lo spettro clinico continuo della malattia.

L'orecchio è colpito diversamente, dal 19% al 61% dei casi (Yildirim et al.,2008), e l'eziologia è sconosciuta. La caratteristica della lesione otologica nella malattia di Wegener è una sordità mista con l'associazione di un'otite media molto infiammatoria, dall'aspetto otoscopico spesso evocatore, e di una lesione neurosensoriale dell'udito. La lesione isolata dell'orecchio è rara.

La ricerca di anticorpi anticitoplasma dei polimorfonucleati neutrofili (ANCA) ha un valore diagnostico certo (sensibilità e specificità elevate). Gli ANCA che producono una fluorescenza perinucleare (p-ANCA), il cui antigene principale è la mieloperossidasi, sono meno specifici e possono essere osservati nel corso di altre vasculiti sistemiche (Churg e Strauss, poliangite microscopica, poliartrite reumatoide, lupus), delle glomerulonefriti a semiluna o, ancora, delle enteropatie infiammatorie. La prova istologica può essere difficile da ottenere, il che può giustificare dei prelievi multipli. Le biopsie nasali, sinusali o bronchiali mostrano tipicamente delle zone di necrosi circondate da un granuloma a palizzata a cellule giganti, associate a un'angioite necrotizzante acuta circonferenziale.

Il trattamento d'attacco si basa sull'associazione corticosteroidi-ciclofosfamide. Le forme limitate possono essere trattate meno aggressivamente con corticosteroidi e metotrexate a basse dosi. L'evoluzione, segnata da un elevato rischio di recidiva, giustifica il fatto che il trattamento sia di solito prescritto per una durata di 1 anno dopo l'ottenimento di una remissione completa e che sia interrotto progressivamente.

 

 Malattia di Horton o Arterite Temporale, detta anche arterite gigantocellulare, a cellule giganti

La malattia di Horton (MDH) è definita come una panarterite infiammatoria, subacuta gigantocellulare segmentaria e plurifocale. Essa può colpire l'insieme del sistema arterioso di piccolo e medio calibro, con una predilezione per i rami della carotide esterna e oftalmici della carotide interna.

Epidemiologia Essa colpisce i soggetti di età superiore ai 50 anni e tipicamente oltre i 70 anni e  per le quali rappresenta una delle principali cause di cefalea. L'incidenza su questa categoria di persone è di 17,5/100.000, la sua incidenza aumenta con l'età. Colpisce i due sessi con una preponderanza femminile (due uomini per sette donne). La diagnosi della malattia di Horton è, prima di tutto, clinica e si basa, in un soggetto anziano, sull'esistenza di segni cefalici associati a un'importante sindrome infiammatoria (Tabella V ). Le cefalee sono generalmente lancinanti e, talvolta, pulsanti, permanenti o inframmezzate, a volte, da fasi di quiescenza molto lunghe. Esse sono tipicamente temporali o frontotemporali, talvolta diffuse. L'ipersensibilità dolorosa del cuoio capelluto al tatto (segno del cuscino) è caratteristica, così come il suo aumento al contatto (segno del pettine). Sono a volte associati dei dolori masseterici che sono molto suggestivi (claudicatio intermittente della mandibola per lesione dell'arteria mascellare interna). Il dolore può, infine, essere cervico-occipitale, simulando un torcicollo febbrile (lesione dell'arteria occipitale). Le manifestazioni oculari di origine ischemica sono frequenti e rappresentano tutta la gravità della malattia, potendo portare alla cecità. La sua diagnosi formale si basa sull'analisi anatomopatologica della biopsia dell'arteria temporale, ma questa deve essere di una lunghezza sufficiente, dato il carattere segmentario abituale delle lesioni. La sua sensibilità varia dal 60% al 97% ed è legata in gran parte al carattere segmentario di questa arterite. Caratteristicamente, sono colpite le tre tuniche della parete (panarterite) con delle lesioni variabili tipo arterite gigantocellulare, distruzione delle fibre muscolari lisce della media, variabile e, talvolta, associata a una necrosi fibrinoide, distruzione della limitante elastica interna, indispensabile alla diagnosi, e assenza di fibrosi avventiziale. La negatività di un prelievo non permette, quindi, di escludere la diagnosi e la biopsia dell'arteria temporale controlaterale deve essere discussa, anche se, nei quadri caratteristici e, soprattutto, quando sono associate delle complicanze oculari o neurologiche, la sua realizzazione non deve far ritardare l'inizio del trattamento. L'esplorazione laboratoristica oggettiva una sindrome infiammatoria generalmente importante (velocità di sedimentazione [VS] superiore a 80 mm). Una colestasi anitterica è osservata con notevole frequenza. Le indagini immunologiche contribuiscono alla diagnosi solo per la loro negatività e hanno soltanto un interesse limitato. La lesione uditiva nella malattia di Horton è rara e pone il problema della diagnosi differenziale con la presbiacusia. Tuttavia, un'evoluzione rapida della sordità lascia pochi dubbi rispetto a una presbiacusia e deve far sospettare la malattia di Horton come fattore causale o aggravante della sordità. In assenza di trattamento, la malattia di Horton causa un rischio funzionale essenzialmente legato alle lesioni oculari (in un caso su due, con rischio di cecità nel 20% dei casi) e vitale legato alle lesioni vascolari dei grossi vasi. La terapia corticosteroidea è il trattamento essenziale della malattia di Horton, come della maggior parte delle vasculiti. La possibilità di comparsa di complicanze vascolari (infarto del miocardio, accidenti vascolari cerebrali, occlusioni arteriose in genere) secondarie all'introduzione della terapia corticosteroidea, senza che la sua imputabilità sia certa, giustifica, per alcuni, l'associazione di un trattamento anticoagulante o antiaggregante al momento dell'inizio della terapia corticosteroidea. Sotto trattamento, l'evoluzione è favorevole in modo spettacolare: i sintomi clinici regrediscono in alcune ore o in alcuni giorni e i segni laboratoristici in alcuni giorni (PCR) o in alcune  settimane (VS).

 

 

Tabella V - Criteri diagnostici della malattia di Horton secondo i criteri dell'American College of Rhumathology .

Inizio della malattia dopo i 50anni Cefalee recenti Sensibilità o diminuzione delle pulsazioni di un'arteria temporale Velocità di sedimentazione superiore a 50 mm alla prima ora Biopsia dell'arteria temporale che mostra dei segni di vasculite con infiltrato di cellule  a mononucleate o granuloma con presenza di cellule giganti

 

Malattia di Lyme

Nella malattia di Lyme,  è stato riportato il 10-15% dei casi con una sordità improvvisa, vertigini o una paralisi facciale. Questi effetti compaiono nel quadro di una neuroborelliosi tardiva. In Sud America, alcuni Autori ritengono che la malattia decorre più frequentemente in modo silente  e consigliano lo studio sistematico della sierologia nel siero e nel liquido cefalorachideo in caso di sordità improvvisa. Tuttavia, la tecnica enzyme-linked immunoassorbent assay (Elisa) fornisce molti falsi-positivi a causa di reazioni crociate con sifilide, mononucleosi, meningite tubercolare, leptospirosi e artrite reumatoide. Il tasso di immunoglobuline Ig M è elevato solo per pochi giorni dopo l'infezione. Quanto ai livelli di IgG, l'aumento è spesso tardivo ed è soprattutto utilizzato per confermare retrospettivamente la diagnosi. Il test sierologico immunoblot è più specifico del test Elisa. In realtà, nelle sordità improvvise, se si tiene conto solo di una sierologia per la diagnosi della malattia di Lyme, non c'è alcuna differenza clinica ed evolutiva tra i pazienti sieropositivi e quelli sieronegativi. In particolare, l'utilizzo di un'antibioticoterapia con ceftriaxone o amoxicillina non aumenta il tasso di recupero uditivo. (Lorenzi MC, ed Al. 2003). Anche se causato dalle spirochete Borrelia burgdorferi, molti dei suoi sintomi possono essere mediati da autoimmunità attraverso la produzione di anticorpi anti-fosfolipidi (APLA). Altre infezioni associate alla produzione di APLA sono HIV, EBV, parvovirus, epatite A, B, e C, rosolia, parotite e, la sifilide.

 

 

Poloarterite nodosa

 La periarterite (o panarterite) nodosa (PAN) è una vasculite necrotizzante caratterizzata da infiammazione e necrosi segmentaria che colpisce preferenzialmente le arterie di medio calibro dirette ai visceri (renali, epatiche, coronarie, il tronco celiaco e le arterie mesenteriche) e le piccole arterie che corrispondono alle arterie intraparenchimali che si connettono alle arteriole 49. Il 70% ha una malattia renale. In questi vasculiti, sordità improvvise e fluttuanti, a volte con interessamento vestibolare, sono descritte nel corso dell'evoluzione di questa malattia ma sono raramente inaugurali. Lo studio anatomopatologico dell'osso temporale mostra un'ostruzione dell'arteria cocleare comune. ( Schuknecht HF, Donovan ED 1986 ),la perdita dell'udito è spesso abbastanza rapido, coerente con una patogenesi vascolare. Paralisi del nervo facciale risultante dalla vasculite all'interno del canale facciale è una manifestazione ben descritto di PAN.

Le arteriole sono poco o per nulla interessate. L'incidenza annuale è di 5-10 per 100 000 abitanti, uguale nei due sessi [Pettigrew et al.,2007]. Essa interessa tutte le età, con una prevalenza tra i 40 e i 60anni.

                                              Vasculiti primitive

Dimensione dei vasi	Nome della malattia	Definizione
	Arterite a cellule giganti (Horton)	Arterite granulomatosa dell'aorta e dei suoi principali rami di divisione che colpisce di preferenza i rami della carotide esterna. Lesione frequente dell'arteria temporale. Insorge di solito in soggetti di più di 50 anni e spesso è associata a una pseudopoliartrite rizomelica
Grosso calibro	Arterite di Takayasu	Arterite granulomatosa dell'aorta e dei suoi principali rami di divisione
Grosso calibro	Arterite isolata del sistema nervoso centrale	Insorge di solito in soggetti di meno di 50 anni
Medio calibro	Panarterite nodosa	Vasculite necrotizzante delle arterie di medio e di piccolo calibro senza glomerulonefrite né vasculite di arteriole, capillari e venule
Medio calibro	Malattia di Kawasaki	Vasculite che interessa i vasi di grosso, medio e piccolo calibro associata a una sindrome linfo-cutaneo-mucosa. Lesione frequente delle arterie coronariche. Aorta e vene possono essere interessate. Insorge, di solito, nel bambino
	Granulomatosi di Wegener Granulomatosi	dell'apparato respiratorio associata a una vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro (capillari, venule, arteriole, arterie). Glomerulonefrite necrotizzante comune
	Sindrome di Churg e Strauss	Granulomatosi e infiltrazione eosinofila dell'apparato respiratorio associate a una vasculite dei vasi di piccolo e medio calibro. Asma e ipereosinofilia
	Poliangite microscopica	Vasculite necrotizzante con depositi immuni scarsi o assenti, che colpisce i piccoli vasi (capillari, venule, arteriole). Può colpire le arterie di piccolo e medio calibro. Glomerulonefrite necrotizzante molto frequente. Capillarite polmonare frequentemente osservata
	Porpora reumatoide di Henoch-Schönlein	Vasculite con depositi di IgA che colpisce i piccoli vasi (capillari, venule, arteriole). Interessa tipicamente la cute, il tubo digerente e il rene (glomeruli). Artralgie e artriti comuni
	Crioglobulinemia mista essenziale	Vasculite con depositi di immunoglobuline che colpisce i piccoli vasi (capillari, venule, arteriole). Presenza di una crioglobulinemia La cute e i reni (glomeruli) sono spesso interessati
	Vasculiti cutanee leucocitoclasiche	Vasculiti cutanee leucocitoclasiche isolate senza vasculite sistemica né glomerulonefrite

IgA: immunoglobulina A.

La gravità della PAN è definita dalla presenza di una proteinuria superiore a 1 g/24 h; di un'insufficienza renale con creatininemia superiore a 140 μmol/l, di una cardiomiopatia, di una lesione digestiva grave e di una lesione del sistema nervoso centrale. La lesione audiovestibolare è segnalata raramente.

La periarterite nodosa (PAN) può essere «primitiva» o la conseguenza di un’infezione da virus dell'epatite B[1]. Più raramente, essa potrebbe essere associata a un altro agente eziologico (virus dell'immunodeficienza umana [HIV], citimegalovirus, parvovirus B19, human T leukemia virus, virus dell'epatite C). L'alterazione dello stato generale, che associa dimagrimento importante e febbre (spesso elevata, a plateau, pseudosetticemica con brividi o disarticolata), è spesso precoce e inaugurale della malattia. La febbre nuda senza dimagrimento è possibile (10% delle PAN), ma spesso il quadro si completa in alcune settimane. La ricerca di una PAN deve, quindi, far parte del bilancio delle febbri prolungate inspiegabili. L’esordio può essere di aspetto monoviscerale (renale, articolare o digestivo) e arricchirsi sul piano semeiologico in alcuni giorni o in alcune settimane sotto forma di artralgie delle grosse articolazioni che rispettano i cingoli, di mialgie intense, di segni neurologici periferici e, più raramente, centrali (meningiti linfocitarie, emorragie meningee)[2], di segni cutanei (porpora, orticaria, noduli incassati nel derma seguendo i tragitti vascolari, lividi)[3] e di ulcerazioni o di gangrena delle estremità per obliterazione vascolare[4]. La PAN può regredire con o senza postumi per arrivare a una guarigione definitiva[5]. La PAN classica recidiva solo nel 10% dei casi circa.

Riferimenti bibliografici

 1. Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum Dis Clin North Am 2009;35:125- 37.

 2. Minagar A, Fowler M, Harris MK, Jaffe SL. Neurologic presentations of systemic vasculitides. Neurol Clin 2010;28:171-84.

3. Ishiguro N, Kawashima M. Cutaneous polyarteritis nodosa: a report of 16 cases with clinical and histopathological analysis and a review of the published work. J Dermatol 2010;37:85-93.

4. Pagnoux C, Seror R, Henegar C. Clinical features and outcomes in 348 patients with polyarteritis nodosa: a systematic retrospective study of patients diagnosed between 1963 and 2005 and entered into the French Vasculitis Study Group Database. Arthritis Rheum 2010;62:616-26.

5. de Menthon M, Mahr A. Treating polyarteritis nodosa: current state of the art. Clin Exp Rheumatol 2011;29:S110-116.

 

Sarcoidosi

La localizzazione della sarcoidosi è principalmente polmonare e linfonodale. Essa è caratterizzata dalla formazione di ammassi cellulari chiamati granulomi sarcoidei, che svolgono un ruolo nell'infiammazione. Questi ammassi si formano soprattutto nei polmoni, ma possono interessare qualunque organo  (Baughman et al.,2001; Nunes et al.,2007). L'esame oculistico è necessario, alla ricerca di un'uveite  (Baughman et al.,2010; Takase et al.,2010).

La lesione uditiva si manifesta con acufeni e, più raramente, con una sordità, di cattiva prognosi  (Cama et al.,2011; Fusconi et al.,2011).

Lupus sistemico

 Il suo altro nome è il lupus eritematoso acuto disseminato. È una malattia infiammatoria cronica, che colpisce numerosi organi come la cute, i reni, le articolazioni, i polmoni e il sistema nervoso, da cui il termine di sistemico. La parola lupus (lupo in latino) fa riferimento all'aspetto caratteristico a forma di maschera della lesione del volto. Sono descritti delle sordità lentamente progressive o a instaurazione improvvisa (Sugiura et al.,2006) e, diversamente, degli acufeni e delle vertigini (Karatas et al.,2007) . Sono state ipotizzate delle lesioni della stria vascolare e del legamento spirale con microinfarti capillari o arteriolari [Veldman et al.,1988], in particolare per la presenza di anticorpi anticardiolipici (sindrome degli antifosfolipidi) all'origine di microtrombi della vascolarizzazione labirintica (Green L., Miller E.B. 2001). La risposta alla terapia corticosteroidea è incostante.

 Altre malattie sistemiche

Sono state pubblicate delle associazioni, in un piccolo numero di casi, tra sordità e malattia di Crohn, dermatomiosite e polimiosite, sindrome di Susac, sindrome degli antifosfolipidi  (Kang K.T., Young Y.H.2008; Wang et al.,2009), sclerosi sistemica progressiva (Crawley et al.,2009), malattia di Takayasu (Smith et al.,2004) e malattia di Kawasaki  (Magalhaes et al.,2010;Kara et al.,2007).

Vasculite
 Una vasculite sistemica può manifestarsi nel 20% dei casi con segni e sintomi audiovestibolari, tra cui il più comune è rappresentato dall’ipoacusia rapidamente progressiva; frequentemente si sviluppano anche segni vestibolari come vertigine oggettiva ricorrente tipo malattia di Ménière, instabilità, VPPB (Berrettini et al., 1998). Più spesso le manifestazioni vestibolari sono determinate da un interessamento periferico dell’QI, ma talora si può verificare anche un interessamento vasculitico del SNC. La sintomatologia otoneurologica di esordio è prevalentemente vestibolare e si manifesta con un quadro similmenierico; tuttavia durante il decorso della malattia il sintomo predominate è costituito da instabilità (con ipo-arefiettività vestibolare bilaterale) (Berrettini et al., 1998). Una forma particolare di vasculite è rappresentata dall’arterite di Takayasu: si tratta di una vasculite a cellule giganti che interessa i grossi vasi arteriosi, soprattutto l’arco aortico ed i suoi rami principali, con sintomi dovuti al processo infiammatorio generale e sintomi legati all’interessamento dei distretti irrorati dai vasi colpiti.

Nel corso della malattia è comune il coinvolgimento dell’O.I. con deficit uditivo rapidamente progressivo.

 

 

Come viene diagnosticata autoimmuni orecchio interno malattia?

• perdita progressiva dell'udito o vestibolare progressivo Bilaterale
• Audiometria Tanzariello documentare ipoacusia neurosensoriale bilaterale progressiva
• ABR Tanzariello (se l'udito è abbastanza buono),
• o prove di emissione otoacoustiche Tanzariello
• Test sedia rotatorio Tanzariello
• ECOG (elettrococleografia) Tanzariello
• Gli esami del sangue per la malattia autoimmune generale
• ANA (per il lupus)
• Velocità di sedimentazione eritrocitaria
• Raji-Cell
• Fattore reumatoide
• complemento C1Q
• anticorpo del muscolo liscio
• Tiroide malattia [ormone stimolante la tiroide (TSH), anti-microsomiale 
  anticorpi]
• anticorpi (per la celiachia) anti-gliadina
• Anti-neutrophyil anticorpi citoplasmatici
• anticorpo cellula Antiendothelial
• Antifosfolipidi / anticorpo anticardiolopin
• antigeni dei leucociti umani (HLA) di prova

Si possono ordinare alcuni o tutti questi test, che non sono specifici per AIED ma possono dare evidenza di malattia autoimmune nel paziente (Garcia-Berrocal et al 2005).

• Gli esami del sangue per specifiche patologie dell'orecchio interno
• test degli anticorpi anti-cocleare
• test di trasformazione dei linfociti
• Immunofluorescenza di coclea animali (solo la ricerca)

Questi anticorpi non sono presenti in tutti i pazienti con AIED, e possono essere presenti in alcuni pazienti senza segni di perdita dell'udito.

• Gli esami del sangue per i disturbi che possono imitare l’AIED
• FTA
• Lyme titolo
• test diabetico
• La risposta alla terapia con steroidi per via orale (Ruckenstein, 2004)

La diagnosi si basa sulla storia, i risultati su esame fisico, esami del sangue, ed i risultati di ascolto e test vestibolari. Come neuropatia uditiva può presentare con una perdita uditiva neurosensoriale bilaterale progressiva, test ABR dovrebbe essere fatto in persone con sufficiente udienza per il test per essere pratico. le prove di emissione otoacustiche può essere fatto in quelli in cui il test ABR non può essere fatto a causa di udito gravemente compromessa. ECOG (elettrococleografia) il test può anche essere utile.

Mentre test specifici per l'autoimmunità all'orecchio interno sarebbe auspicabile, a partire dal 7/2012, non ce ne sono, che sono disponibili in commercio e dimostrato di essere costantemente utile. Questo è un settore che si sta evolvendo rapidamente comunque. In generale si ritiene che l'anticorpo anti-cocleare (chiamato anche anti-HSP70) analisi del sangue non sono sensibili o sufficientemente specifiche per essere molto utile. Gli anticorpi anti-HSP-70 si possono trovare anche nella malattia di Lyme, colite ulcerosa, tumori e in circa il 5% degli individui sani. Uno studio ha suggerito che tutti i test anti-HSP sono diretti contro il substrato sbagliato (Yeom et al 2003).

Se questo è vero o no, a causa della scarsa specificità di anti-HSP 70 test, la diagnosi è generalmente basata su prove da prove più ampie di autoimmunità o di una risposta positiva agli steroidi. Immunofluorescenza di cellule di supporto di organo cavia del Corti è stato anche dimostrato di correlare con la malattia e la reattività di steroidi. Secondo Gray e altri, immunofluorescenza è più sensibile e specifica (86%, 41%) rispetto alla Western Blot (59%, 29%) (Gray e altri, abstract ARO, 1999, N ° 246). La specificità di entrambi i test a noi sembra inaccettabilmente bassi.

Anche se ci sono alcuni individui con AIED che sembrano avere in primo luogo una sintomatologia vestibolare bilaterale (capogiri, atassia, oscillopsia), molto poco si sa circa il meccanismo così come se o non esami del sangue sono utili in questa popolazione. Questo potrebbe essere un argomento interessante per ulteriori ricerche (vedi sotto).

Come ci sono attualmente nessun test specifici per AIED, un approccio comune è quello di cercare altre prove di coinvolgimento autoimmune. Un gran numero di questi sono elencati sopra, e la ricerca ha successo tra 20 e 30% del tempo. Non è generalmente ritenuto che le persone con AIED bisogno di ognuno di questi esami del sangue. Generalmente l’esame  ANA viene eseguito  su tutti tutti. Gli altri sono selezionati sulla base di sospetto clinico.

Ci sono anche condizioni che somigliano disturbi autoimmuni, che a volte è opportuno escludere (vedi sopra). Generalmente un accordo di libero scambio (per escludere infezione da sifilide) è fatto in tutti i casi in cui vi sia il ragionevole sospetto di AIED e altre prove sono fatte sulla base di sospetto clinico.

 

 

Esami complementari

Non vi è attualmente nella pratica corrente un test abbastanza affidabile per confermare la diagnosi di lesione cocleovestibolare autoimmune, cioè che permetta di evidenziare delle cellule immunocompetenti o degli anticorpi circolanti diretti contro delle strutture del labirinto 82. La sensibilità (Se) e la specificità (Sp) dei vari test proposti in letteratura sono discutibili e devono essere interpretate con cautela, in quanto, in assenza di comparatori standard o gold standard, esistono numerose distorsioni metodologiche, distorsione di reclutamento, di controllo e di logica circolare, conducendo a una sovrastima probabile della Se e della Sp dei test, il che si manifesta, in particolare in letteratura, con una grande variabilità in funzione degli studi 83.

La realizzazione del bilancio complementare, in particolare laboratoristico, è in funzione dell'anamnesi (precedenti personali e familiari, ricerca di un trauma anche antico, sindrome virale recente, vaccinazione recente e assunzione di un farmaco ototossico) e della clinica. L'esame otoscopico e vestibolare è completato con delle misure audiologiche soggettive (audiometria) e, a volte, oggettive (potenziali evocati uditivi, otoemissioni evocate acustiche provocate) e con delle prove vestibolari strumentali. Quando una lesione cocleovestibolare accompagna un'altra malattia disimmunitaria conosciuta, il bilancio sarà quello di quest'ultima (Tabella 6 ) e l'iter clinico è, di solito, simile a quello del medico internista (Papo T., Rev Mal Respir 2006). Tabella 7

Tabella 6 - Indagine autoimmune: principali esami complementari di prima intenzione (secondo Papo T., Rev Mal Respir 2006 . EMS-piastrine, PCR, ionogramma ematico, creatinina, test epatici CPK, LDH, elettroforesi dei protidi sierici, proteinuria delle 24 ore Fattori antinucleari, anti-DNA nativo, anti-ENA  a  Latex-Waaler Rose, anticoagulante circolante, anticardiolipina, C3, C4, CH50  Esame oftalmologico (compresi fondo dell'occhio e ricerca di una sindrome sicca)  Capillaroscopia  b  Biopsia delle ghiandole salivari accessorie  c  Radiografia delle mani  d

Didascalia : EMS: emocromo; PCR: proteina C reattiva; CPK: creatina fosfochinasi; LDH: lattato deidrogenasi; DNA: acido desossiribonucleico; ENA:extractable nuclear antigen .

^[a]  Gli anticorpi anti-ENA possono essere presenti mentre la ricerca globale di fattori antinucleari è negativa. Gli antigeni nucleari solubili sono soprattutto Sm, SSA oppure Ro, SSB o La e RNP.
^[b]  Soprattutto in caso di sindrome di Raynaud, alla ricerca di megacapillari presenti nella sclerodermia, ma anche nella dermatomiosite, nella connettivite mista o, più raramente, nel lupus.
^[c]  Da discutere, anche in assenza di sindrome sicca, alla ricerca di un infiltrato linfoide (Gougerot-Sjögren) o di un granuloma (tenendo presente che la sarcoidosi non è «autoimmune»).
^[d]  Ricerca di calcinosi o di artrite.

Tabella 7 - Indagine autoimmune: principali esami complementari di seconda intenzione. Al di fuori di laboratori specializzati  Tipizzazione HLA Ricerca di un innalzamento della HSP-70 Ac anticollagene II Ac antimielina P0  Laboratori specializzati  Ac diretti contro proteine presenti in forte quantità nella coclea, ma non solo: - Ac anti-betatubulina - Ac anti-lamanina - Ac anti-Raf 1 proteina Ac diretti contro proteine presenti solo nella coclea: - Ac anti-betatectorina - Ac anti-coclina

Didascalia : HLA: human leucocyte antigen ; Ac: anticorpi.

 

Test non specifici dell'orecchio interno

Un bilancio infiammatorio (VS, PCR) è realizzato sistematicamente. Secondo il risultato, è richiesto un bilancio complementare che comprenda delle sierologie virali, della sifilide o della malattia di Lyme, un'elettroforesi delle proteine sieriche, le immunoglobuline sieriche e dei dosaggi sanguigni alla ricerca di diverse stimmate di malattia autoimmune: crioglobuline, complessi immuni circolanti, dosaggio del complemento, fattore reumatoide, fattori antinucleari, anticorpi anticitoplasma dei polimorfonucleati neutrofili (ANCA), anticorpi non specifici [antinuclei, antitireoglobulina, antimitocondrio, antimuscolatura liscia e striata, antimicrosomi tiroidei, anticellule parietali gastriche, antiendotelio, antifosfolipidi, antimicrosoma epatico e renale, antireticolo] (Lobo et al.,  J Laryngol Otol 2008).  Uno studio recente retrospettivo di Hervier et al., (Neurotol 2010 ) su 49 pazienti che presentavano una sordità progressiva idiopatica non hanno mostrato alcun valore predittivo della positività degli Ac non specifici sull'efficacia di una terapia corticosteroidea. Nella malattia di Ménière che si presenta sotto forma di sordità fluttuante si riscontrano più spesso rispetto a dei soggetti normali dei complessi immuni circolanti (Brookes G.B., Newland A.C J Laryngol Otol 198). La ricerca di un gruppo HLA particolare può rinforzare gli argomenti a favore di una patologia autoimmune, in particolare se vari esami precedenti orientano verso una lesione disimmunitaria. La presenza isolata di un autoanticorpo non è sufficiente a definire una malattia autoimmune e l'ipotesi diagnostica di sordità autoimmune deve essere avanzata solo su un insieme di elementi clinici e paraclinici.

Test specifici dell'orecchio interno

I test di trasformazione linfoblastica (TTL), che esplorano l'immunità cellulare, e i test di Western blot, che esplorano l'immunità umorale, sono dei test antigenici specifici dell'orecchio interno. I test di inibizione di migrazione leucocitaria, di affidabilità insufficiente, sono stati abbandonati.

Test di immunità cellulare (TTL)

Dopo aver posto in incubazione dei linfociti di pazienti con antigeni (Ag) dell'orecchio interno di origine umana, si può misurare la loro stimolazione se sono stati sensibilizzati precedentemente in occasione di un processo autoimmune. La realizzazione di questi test richiede di raccogliere degli estratti di labirinto membranoso umano nel corso di un intervento per via translabirintica. I risultati forniti sono su un numero limitato di pazienti e la relazione con un miglioramento sotto corticosteroidi è molto variabile. È stato segnalato un aumento della produzione di interferone γ da parte delle cellule T poste in presenza di antigeni dell'orecchio interno umano (Lorenz et al.,  J Laryngol Otol 1986).  La realizzazione pratica di questo esame richiede sangue fresco trasferito rapidamente al laboratorio ed è stata condotta solo da un numero molto ristretto di equipe (Lejeune J.M., Charachon R. Rev Laryngol Otol Rhinol 1991;Hughes et al., Laryngoscope 1986). Hughes et al. riferivano una Se stimata tra il 50% e l'80%, una Sp del 93% e un valore predittivo positivo del 56-73% in funzione della prevalenza della malattia testata nella popolazione (Hughes et al., Laryngoscope 1986).   Nessun test è specifico. È difficile attribuire un valore diagnostico. Il trattamento corticosteroideo crea più falsi positivi con il TTL che in Western blot (Harris et al., Ann N Y Acad Sci 1997).

 

Test di immunità umorale

Immunofluorescenza indiretta (IFI)

Il principio si basa sulla visualizzazione, a partire da sezioni di osso temporale umano o animale, della fissazione di anticorpi umani prelevati dal siero dei pazienti, che permette di confermare che il siero contiene gli anticorpi specifici diretti contro le strutture dell'orecchio interno o non specifici (altri tessuti). La sensibilità è variabile, secondo gli studi, così come la soglia di positività, che si situa tra il 50% e il 75% 90. Anche la specificità è mediocre e dipende in particolare dal supporto tissutale usato per evidenziare la presenza degli anticorpi sierici del paziente (Disher et al., Ann N Y Acad Sci 1997) . Le tecniche di immunofluorescenza indiretta non sono di realizzazione agevole e forniscono indicazioni solo sulla sede di fissazione degli autoanticorpi e, quindi, sulla loro presenza o meno, senza aspetti quantitativi. La loro interpretazione è delicata e dipende dalla tecnica utilizzata, dall'utilizzo di osso temporale umano o animale, dall'assenza di valori standard e dall'esistenza di falsi positivi.

Western blot

Il principio del test si basa sulla localizzazione e sull'individuazione degli autoanticorpi circolanti specifici rispetto a diversi Ag presenti nel labirinto umano seguendo la loro migrazione su un supporto a seconda della loro dimensione e del loro peso. È il test attualmente più utilizzato. Sono stati studiati numerosi antigeni candidati come bersagli nella sordità autoimmune: collagene tipo II, Po-mielina, β-actina, β-tubulina e diverse proteine di peso molecolare di 30, 32, 33, 34, 35 58, 68, 220 kDa( Yehudai et al.,  Autoimmunity 2006 ; Suslu et al., Otolaryngol 2009 ; Lobo et al., J Laryngol Otol 2008; Garcia-Berrocal  et al., J Laryngol Otol 2010)  (Tabella 8 ).

Tabella 8 - Algoritmo nella prescrizione degli autoanticorpi disponibili fuori laboratorio di ricerca in funzione della diagnosi sospettata (secondo Papo Rev Mal Respir 2006]).

Diagnosi sospettata  Lupus sistemico  Gougerot-Sjögren primitiva  Sclerodermia  Connettivite mista  Polimiosite /dermatomiosite 2  Poliartrite reumatoide  Sindrome degli antifosfolipidi  Vasculite  primitiva  FAN  1  1  1  1  1  1  1    Anti-DNA  2  x  x  2  x        Anti-Sm  2  x  x  2  x        Anti-U1RNP  x    2  2  2        Anti-SSA/SSB  2  1  x  2  x        Anti-Scl-70      2            Anti-Jo1          2        Fattore reumatoide    1        1      Anti-CCP            1      Anticardiolipina  2  x  x  x      1  1  ANCA  a                  Anti-MPO                2  Anti-PR 3                2

 

Didascalia : FAN: fattori antinucleari; DNA: acido desossiribonucleico; PR3: antiproteinasi 3; ANCA: antineutrophil cytoplasmic antibodies; MPO: mieloperossidasi; CCP: citrullinated protein antibodies. 1: in prima intenzione; 2: in seconda intenzione; x: facoltativo.

^[a]  La ricerca di anticardiolipina è associata a quella di un anticoagulante circolante, con due determinazioni a 6 settimane di intervallo.

Alcuni autoanticorpi non specifici dell'orecchio interno sono stati inizialmente incriminati. È il caso degli anticorpi anticollagene II (Yoo et al Laryngol 2001) ; si è, infine, dimostrato che essi non avevano alcun ruolo nella sordità autoimmune (Lopez-Gonzalez Acta Otolaryngol 1999). Altri antigeni sono stati oggetto di studi complessivamente concordanti: gli Ac diretti contro una proteina di 68 kDa sono stati frequentemente riscontrati in Western blot fino nel 60% circa dei casi di ipoacusie neurosensoriali evolutive isolate, ma anche in altre patologie infiammatorie extralabirintiche Agrup C.,(Luxon L.M., Curr Opin Neurol 2006 ;Park et al., Laryngoscope 2006)

Questa proteina corrisponderebbe, per alcuni autori, alla proteina di shock termico (HSP-70), proteina cellulare liberata in caso di stress cellulare Bonaguri et al., Autoimmunity 2007  , mentre, per altri, alla choline transporter-like protein 2 (CTL2) (Mogan R.F., Baumgartner C.J. West J Surg 1934) .

La proteina HSP-70 è stata oggetto del più grande numero di studi, nella sordità improvvisa (Park et al., Laryngoscope 2006  e progressiva Zeitounet et al., Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 2005) e nella malattia di Ménière (Rauch et al., Laryngoscope 2000) , ed è stato posto in commercio un kit di dosaggio. Il suo dosaggio non è, tuttavia, di pratica corrente e richiede un laboratorio di biologia altamente specializzato.

 Risultati ottenuti con la tecnica Western blot

I risultati, variabili secondo gli studi, sembrano da una parte legati alla tecnica utilizzata, poiché le

soglie di positività scelte (cut-off value) influenzano la sensibilità (Se) e la specificità (Sp) dell'esame, ma dipendono anche dall'anzianità dei sintomi al momento dei test e da un trattamento precedente con una sostanza immunosoppressiva che altera la risposta autoimmune che si cerca di studiare[1](Tabella 9).

Tabella 9 Sensibilità degli anticorpi antinucleari (secondo[2]).

Malattia	%
Lupus eritematoso sistemico	95-100
Sclerodermia	60-80
Connettivite mista	100
Polimiosite/dermatomiosite	60
Sindrome di Gougerot-Sjögren	50-70
Lupus indotto	100
Poliartrite reumatoide	50
Tiroidite di Hashimoto	50
Epatite autoimmune di tipo 1	70-100

Se la proteina di shock termico (HSP-70) è riscontrata nell'orecchio interno (limbo spirale, stria

vascolare, organo di Corti)[3], la sua prevalenza nella sordità non è a volte diversa da quella della

popolazione generale[4]. L'assenza di una reazione immunitaria diretta contro l'orecchio interno dopo l’immunizzazione nell'animale con la HSP-70 ha suscitato dubbi anche quanto al ruolo

immunopatogenetico di questo antigene nelle sordità autoimmune[5]. Delle metodiche di

sequenziamento di un anticorpo monoclonale specifico delle cellule di sostegno dell'organo di Corti (anti-KHRI-3) hanno permesso di rafforzare l'ipotesi secondo cui la proteina di 68 kDa, la HSP-70 e la choline transporter-like protein 2 (CTL2) sarebbero la stessa proteina bersaglio degli autoanticorpi specifici, provocando un’atrofia con rarefazione delle cellule sensoriali ciliate esterne[6].

Riferimenti bibliografici

1. Lobo D, Lopez FG, Garcia-Berrocal JR, Ramirez-Camacho R. Diagnostic tests for immunomediated hearing

loss: a systematic review. J Laryngol Otol 2008;122:564-73.

2. Papo T. Comment ne pas manquer une maladie systémique auto-immune? Rev Mal Respir 2006;23:754-6.

3. Gower VC, Thompson AM. Localization of inducible heat shock protein mRNA in the guinea pig cochlea

with a nonradioactive in situ hybridization technique. Laryngoscope 1997;107:228-32.

2

4. Yeom K, Gray J, Nair TS. Antibodies to HSP-70 in normal donors and autoimmune hearing loss patients.

Laryngoscope 2003;113:1770-6.

5. Trune DR, Kempton JB, Mitchell CR, Hefeneider SH. Failure of elevated heat shock protein 70 antibodies to

alter cochlear function in mice. Hear Res 1998;116:65-70.

6. Nair TS, Kozma KE, Hoefling NL. Identification and characterization of choline transporter-like protein 2, an

inner ear glycoprotein of 68 and 72 kDa that is the target of antibody-induced hearing loss. J Neurosci

2004;24:1772-9.

 

Gli autoanticorpi responsabili delle sordità autoimmuni bloccherebbero questo trasportatore CTL2, il che avrebbe per effetto una degenerazione delle cellule dell'organo di Corti (Hervier et al., Rev Med Interne 2010). La distribuzione del CTL2 non sarebbe, tuttavia, limitata soltanto alle cellule dell'organo di Corti, e la sua vicinanza a isoforme della coclina fa sospettare una cofunzione nel trasporto di molecole dall'ambiente extra- all'ambiente intracellulare delle cellule dell'orecchio interno (Kommareddi et al., Laryngoscope 2009). Sono così state prodotte delle sordità autoimmuni sperimentali nell'animale (Billings P.,  J Clin Invest 2004) . Si sa, d'altra parte, che una mutazione del gene che codifica per la coclina porta a una sordità neurosensoriale ereditaria isolata (DFNA9). Sono state evidenziate delle cellule immunocompetenti sensibilizzate nei confronti della coclina in alcune ipoacusie neurosensoriali di aspetto autoimmune (Baek et al., J Immunol 2006) , ma non vi sono ancora studi su un numero sufficiente di casi in diverse patologie cocleovestibolari per poter giungere a una conclusione. Inoltre, il carattere immunogeno del CTL2 resta da dimostrare nell'animale. Tuttavia, questa proteina specifica dell'orecchio interno sembra una pista di ricerca interessante, ma non è ancora stata realizzata la messa a punto di un esame a scopo diagnostico.

        

·         I test di laboratorio non hanno né la sensibilità né la specificità sufficienti per confermare la diagnosi e sono solo degli argomenti di presunzione che orientano verso una sordità autoimmune.

·         Gli esami di laboratorio e immunologici completi con lo scopo di «cercare di orientarsi» sono da proscrivere.

·         Un'esplorazione laboratoristica mirata, basata sui profili di rischio dei pazienti e orientata dall'indagine diagnostica, sembra fornire un'efficacia diagnostica equivalente a quella di un bilancio completo cinque volte più costoso (Garcia-Berrocal et al., Acta Otolaryngol 2005) .

 

Altri test

È richiesto un fondo dell'occhio con esame della camera anteriore (esame alla lampada a fessura) e posteriore, alla ricerca di segni infiammatori quali uveite, sclerite ed episclerite.

Una capillaroscopia mira a osservare, a livello della micro vascolarizzazione dei capillari ungueali, dei segni di vasculite con alterazione della micro vascolarizzazione, quali degli aggregati di emazie (sludge), un micro aneurisma, una vasculite e un'acrocianosi (Lejeune J.M., Charachon R. Acta Otolaryngol 1992). Il suo interesse è limitato.

La realizzazione di una RM cerebrale della fossa posteriore e dell'orecchio interno è sistematica in prima intenzione di fronte a qualsiasi sordità neurosensoriale asimmetrica, alla ricerca di una patologia retrococleare (Saliba et al., Otol Neurotol 2009) . La metodica RM ad alta risoluzione dovrebbe permettere in futuro una migliore risoluzione spaziale dei compartimenti endococleari (Morita et al., Laryngoscope,2009; Otol Neurotol 2003).L'infiammazione della membrana labirintica nella sordità autoimmune permette un accumulo di gadolinio negli spazi liquidi intra labirintici, ma non è specifica.

L'utilità della tomografia per emissione di positroni nei pazienti con sordità autoimmune è incerta  (Mazlumzadeh et al., Otol Neurotol 2003)9 .Il ruolo dei potenziali evocati uditivi del tronco cerebrale è limitato. La TC delle rocche conserva un ruolo importante, in particolare nel bambino, alla ricerca di anomalie morfologiche del labirinto.

 

Come  Deve Essere Trattata la Malattia Autoimmune dell' Orecchio Interno?

Ci sono diversi protocolli di trattamento.

In casi con deficit uditivo bilaterale rapidamente progressiva classica, una prova di steroidi (prednisone o desametasone) per 4 settimane può essere provato. In persone con risposta agli steroidi, in molti casi sarà utilizzato un tipo di farmaco chemioterapico come Cytoxan nel lungo termine (Sismanis et al., 1994; Sismanis et al, 1997), alte dosi di steroidi come lungo termine possono provocare gravi effetti collaterali. Mentre spesso i pazienti vengono convertiti verso metotrexato, questo è stato dimostrato inefficace da Harris (2003).

In pratica l'autore, persone che rispondono agli steroidi sono considerati per il trattamento con Enbrel (vedi sotto), ma questo non è attualmente comunemente utilizzati. 

Terapia corticosteroidea

È il solo trattamento validato che dimostra un'efficacia nella sordità autoimmune ed è spesso proposto in prima intenzione come test terapeutico, in assenza di test diagnostici specifici. La sua efficacia almeno parziale è presente in circa un caso su due (Broughton et al., Semin Arthritis Rheum,2004) , con tanto più successo se la presunzione diagnostica in base agli elementi clinici e paraclinici è forte. Non esiste, tuttavia, alcuna correlazione tra la risposta terapeutica nella sordità improvvisa idiopatica e la presenza di anticorpi diretti contro l'orecchio interno (Hervier et al.,  Rev Med Interne 2010). I protocolli di trattamento variano secondo gli autori. Nell'adulto, la dose raccomandata varia tra 1 e 2 mg/kg al giorno di equivalente metilprednisolonico per 4 settimane.

                                           Attività antinfiammatoria delle classi di corticosteroidi

         

	Attività antinfiammatoria	Attività mineralcorticoide	Equivalenza di dosi	Emivita biologica (ore)
Idrocortisone	1	1	20 mg	8-12
Cortisone	0,8	0,8	25 mg	8-12
Prednisolonea	4	0,8	5 mg	12-36
Metilprednisolone	5	0,5	4 mg	12-36
Triamcinolone	5	0	4 mg	12-36
Betametasone	25	0	0,75 mg	36-54
Desametasone	25	0	0,75 mg	36-54
Cortivazolo	60	0	0,3 mg	> 60

  ^a Prednisolone: metabolita farmacologicamente attivo dopo l’assunzione orale di   metilprednisolone.

 

Il trattamento è instaurato per via orale, poiché la terapia corticosteroidea per boli endovenosi non è stata valutata al di fuori del quadro delle sordità improvvise. Il grado di urgenza dell'instaurazione del trattamento è discutibile. Se, in teoria, un trattamento precoce mira ad agire prima che le lesioni dell'orecchio interno siano irreversibili, l'iter diagnostico richiede spesso un periodo di diversi giorni, in particolare per le indagini di laboratorio. Inoltre, i meccanismi fisiopatologici della sordità autoimmune non sono indubbiamente gli stessi della sordità improvvisa, mentre, in quest'ultima, è anche rimessa in questione la gestione terapeutica urgente (Tran Ba Huy P., Sauvaget E., 2007). In assenza di una risposta ai corticosteroidi durante le prime quattro settimane, l'interruzione della terapia corticosteroidea è realizzata in un periodo di almeno 7 giorni a dosi progressivamente decrescenti. Nei pazienti che rispondono, può essere proposta una dose di mantenimento di 20-30 mg/die per diverse settimane (Mogan R.F., Baumgartner C.J., 1934), fino a un massimo di 6 mesi  (Hervier et al., Neurotol 2010;Hervier  et al., Rev Med Interne 2010]. Né i trattamenti di breve durata (per esempio, 5 giorni in cura breve) né quelli istaurati a lungo corso per numerosissimi mesi sembrano efficaci (Mogan R.F., Baumgartner C.J .,1934)  . Un nuovo ciclo di corticosteroidi è somministrato in caso di recidiva, ma le ricadute rapide e iterative si scontrano con il problema della terapia corticosteroidea prolungata (effetti collaterali e inibizione dell'asse ipotalamoipofisario).

                                     Effetti indesiderati della terapia corticosteroidea

Ipercorticismo iatrogeno	·         Obesità faciotronculare, sindrome di Cushing, diabete, amenorrea, alterazione delle funzioni sessuali ·         Iperlipidemia, ipercatabolismo protidico ·         IA, ipokaliemia ·         Osteoporosi, osteonecrosi asettica, ritardo di crescita ·         Miopatia da steroidi, rotture tendinee ·         Effetti cutanei: acne, follicoliti batteriche e altre patologie infettive mucocutanee, smagliature,eritrosi, porpora, ecchimosi, teleangiectasia, atrofia epidermica, dermica e ipodermica, disturbi deipeli, ritardo di cicatrizzazione, disturbi della pigmentazione ·         Inibizione dell'asse ipotalamo-ipofisario
Incidenti di «astinenza» e ipocortisolismo endogeno all'interruzione brusca	·         Insufficienza surrenalica acuta ·         Ripresa evolutiva della malattia iniziale ·         Ipertensione endocranica benigna del bambino
Incidenti digestivi	·         Ulcere gastroduodenali ± ulcere dell'esofago, dell'intestino tenue, del colon, del retto. Questa tossicità digestiva è, tuttavia, meno importante che per i FANS ·         Perforazioni ·         Pancreatite acuta, pancreatite cronica
Immunosoppressione	Rischio infettivo: − batteri di tipo piogeno o a crescita lenta, tubercolosi o micobatteri atipici − virus: herpes, varicella-zoster, malattia di Kaposi (HHV8) − parassiti: anguillulosi, pneumocistosi, toxoplasmosi, scabbia, aspergillosi, ecc.
Effetti più rari	Disturbi neuropsichici: effetti eccitanti, insonnia, disturbi psicotici: − reazione di ipersensibilità: orticaria, shock anafilattico − effetti oculari: cataratta posteriore sottocapsulare, glaucoma ad angolo aperto, cheratite erpetica, endoftalmite purulenta − trombosi venose (associate anche alle malattie sottostanti, ecc.)

IA: ipertensione arteriosa; FANS: antinfiammatori non steroidei; HHV8: herpesvirus umano di tipo 8.

 

Nel bambino, l'instaurazione del trattamento deve prendere in considerazione i rischi specifici della terapia corticosteroidea su un organismo in crescita.

                                 Monitoraggio di una terapia corticosteroidea generale

Anamnesi	Clinica	Esami complementari
Appetito	Misurazione della pressione arteriosa	Ionogramma ematico
Osservanza del trattamento	Controllo del peso	Glicemia a digiuno
Osservanza della dieta	Temperatura	Protidemia
Stato psichico	Curva di crescita (bambini +++)	Colesterolemia
Segni digestivi	Esame oculistico con misurazione della pressione oculare	Trigliceridemia
Segni muscolari	Esame cutaneo	Emocromo
Segni osteoarticolari		Densitometria (inizio a 6 mesi)
Segni di recidiva della malattia trattata

 

         Immunosoppressori

Un trattamento alternativo alla terapia corticosteroidea con ciclofosfamide (Endoxan ^® ) (Huang N.C.,Sataloff R.T2011) è stato proposto da Mac Cabe 1989  o nei soggetti che non rispondono più ai corticosteroidi o quando una terapia corticosteroidea non è più possibile a causa degli effetti secondari o quando essa è rapidamente abbandonata a causa della sua elevata tossicità (cistite emorragica, mielosoppressione, tossicità polmonare, rischio di sterilità) o, per alcuni, dopo la terapia corticosteroidea, per stabilizzare il risultato funzionale acquisito nei soggetti che rispondono. Sono state sperimentate altre terapie farmacologiche immunomodulatorie, come il metotrexate (Matteson et al.,2003; Harris et al.,2003), l'etanercept (anti-TNF-α; Enbrel ^® ) Lobo et al.,  l'infliximab (Remicade ^® ), anticorpo chimerico monoclonale anti-TNF-α (Liu et al.,2011)  , l'asatiopirina (Imurel ^® ) (Saracaydin et al.,1993), la ciclosporina A (Neoral ^® ) (Daneshi et al., 2002) , il micofenolato sodio (Cellcept ^® ) (Rennebohm et al., 2008) e il rituximab (Mabthera ^® ) (Deane et al., 2011). È anche stata proposta un'associazione che utilizza metotrexate ed etanercept Street et al 2006. La conduzione del trattamento richiede un monitoraggio stretto (ematologico, biologico e radiologico) svolto da internisti e deve in ogni momento essere pronta a discutere il rapporto beneficio/rischio. Nessuno di questi trattamenti è stato oggetto di una validazione nell'indicazione della sordità autoimmune, che compare in modo isolato o nel quadro di una malattia sistemica. Solo il metotrexate è stato valutato in un recente ampio studio prospettico randomizzato controllato e non sembra un'alternativa terapeutica efficace ai corticosteroidi Takumida et al., 1989. La loro prescrizione non è, inoltre, esente da inconvenienti importanti: comparsa o riacutizzazione della tubercolosi, menopausa precoce e comparsa di neoplasie.

La colchicina, utilizzata soprattutto in terapia per il suo effetto antinfiammatorio nella crisi di gotta, nella condrocalcinosi articolare, nella malattia periodica, nella malattia di Behçet, nella sclerodermia o in alcune forme cliniche di sarcoidosi e nella malattia da siero, è stata proposta anche nella sordità autoimmune. È un alcaloide estratto dalla colchica, che appartiene alla famiglia dei veleni del fuso e che impedisce la polimerizzazione dei microtubuli bloccando le cellule in metafase. La dose raccomandata è di 1 mg/die. Nell'animale, la colchicina modifica la regolazione dei fluidi del labirinto da parte del sacco endolinfatico Takumida et al., 1989. La sua utilità nel trattamento delle sordità autoimmuni è incerta.

Attualmente, al di fuori di casi molto particolari e salvo la necessità di curare una patologia sistemica associata, il trattamento immunosoppressivo non ha, a nostro parere, alcun ruolo nel trattamento della sordità autoimmune.

Scambi plasmatici

 Lo scambio plasmatico (o plasmaferesi) è fondato sul principio della depurazione del siero dalle gammaglobuline attraverso un procedimento simile a quello della dialisi per depurazione extrarenale. Esso è riservato, per alcuni, agli insuccessi di tutti gli altri trattamenti (Buniel et al.,  2009), senza, tuttavia, essere stato validato a tutt'oggi  (Luetje C.M., Berliner K.I.1997; Hussain et al, 2005).

 

 

Gammaglobuline

Le immunoglobuline endovenose sono state proposte in quanto agenti immunoregolatori nel trattamento di patologie autoimmuni e infiammatorie, con un'efficacia paragonabile alle plasmaferesi, ma senza i loro inconvenienti Graff-Dubois  2007. La loro modalità d'azione è poco nota. Esse regolano le funzioni effettrici di numerose cellule del sistema immunitario, interagendo con un ampio spettro di attori del sistema immunitario, come le citochine, il complemento, i recettori Fc, nonché delle molecole di superficie. In Francia, esse non hanno alcuna indicazione nel trattamento della sordità autoimmune.

 

Iniezione transtimpanica

L'iniezione locale trans timpanica di agenti farmacologici, in primo luogo i corticosteroidi, ha diversi vantaggi: facilità di somministrazione sotto anestesia locale in visita ambulatoriale, costo modesto, diffusione passiva nell'orecchio interno di grandi concentrazioni della molecola Bird et al.,2011 ,  assenza di passaggio sistemico, eventuale trattamento sequenziale tra l'orecchio destro e sinistro e trattamento di seconda intenzione dopo l'insuccesso di un trattamento per via sistemica.

Come eseguire un’iniezione locale transtimpanica

– Paziente in decubito dorsale.

– Anestesia locale del timpano con liquido di Bonain o anestesia locale del condotto uditivo esterno nel quadrante posterosuperiore con Xilocaina® adrenalinata al 2%. In funzione della qualità dell'anestesia ottenuta e dell'ansia del paziente, può essere proposto un complemento con inalazione di una miscela equimolare di ossigeno e di protossido d'azoto (MEOPA) per 3 minuti, sotto rigoroso controllo medico.

 – Iniezione di 0,9 ml di soluzione standard di prednisolone a 40 mg/ml mescolata a 0,1 ml di lidocaina con una siringa da insulina da 1 ml e un ago da puntura lombare di cui si è incurvata l'estremità. La quantità somministrata nell'orecchio medio è di circa 0,2 ml. L'eccesso si diffonde attraverso la tuba di Eustachio e il paziente sarà stato precedentemente informato dello scolo liquido avvertito in gola.

– Posizione della testa del paziente: ruotata in senso controlaterale e mantenuta 30 minuti in decubito dorsale.

 

La somministrazione sistemica espone, infatti, a una grande variabilità di concentrazione del farmaco, che dipende dal suo profilo farmacocinetico. Gli effetti collaterali possibili sono legati al disagio che può essere sperimentato dal paziente al momento dell'iniezione, alla comparsa di vertigini, all'infezione, alla degradazione uditiva e alla perforazione timpanica residua. Diversi studi prospettici randomizzati nella sordità improvvisa mostrano un'efficacia paragonabile del trattamento locale in confronto con la terapia corticosteroidea per via sistemica Spear S.A., Schwartz S.R., 2011  . Non esiste attualmente alcuna prova di un'efficacia superiore della somministrazione transtimpanica, nel trattamento di prima intenzione, nel trattamento combinato oppure nel trattamento adiuvante di seconda intenzione. È, tuttavia, possibile, almeno in teoria, sperare in un'efficacia almeno equivalente nella sordità autoimmune rispetto alla sordità improvvisa. Buoni risultati sono stati descritti nel trattamento della sordità autoimmune, ma in piccole serie macchiate da distorsioni metodologiche Parnes et al.1999. Le terapie locali aprono delle prospettive nuove e promettenti le cui modalità esatte e i cui protocolli terapeutici sono un vasto campo di studio: iniezione intratimpanica, MicroWick™ di Silverstein, diffusione mediante microcatetere asservito o meno a micropompe osmotiche, idrogel e trasportatori per nanoparticelle (McCall et al.,2011).Analogamente alla sordità improvvisa, il trattamento della sordità autoimmune è, almeno in teoria, molto adatto alla terapia locale. I suoi maggiori svantaggi sono legati ai fattori anatomici (copertura della nicchia della finestra rotonda da parte di mucosa o di tessuto connettivo in un terzo dei casi (McCall et al.,2011 ), alla variabilità della diffusione per la perdita del principio attivo attraverso la tuba di Eustachio, alla variabilità delle condizioni fisiologiche e farmacocinetiche dell'orecchio medio (clearance attraverso la finestra rotonda, distribuzione nei compartimenti dell'orecchio interno), alla dose e alla concentrazione della molecola attiva da erogare determinate in maniera empirica.

 

Impianto cocleare

L'impianto cocleare è indicato in caso di evoluzione verso una sordità profonda bilaterale, secondo le raccomandazioni ufficiali della gestione della sordità profonda. Esso può essere ipotizzato a uno stadio variabile della malattia, al termine dell'evoluzione rapida della sordità in alcune settimane o in alcuni mesi, oppure dopo un periodo più o meno lungo in cui il trattamento corticosteroideo, talvolta con immunosoppressori, ha permesso un recupero uditivo di qualità sufficiente, con o senza apparecchio, ma transitorio. L'indicazione non è, in linea di principio, da ipotizzare in urgenza, ma è opportuno valutare caso per caso, in funzione della causa, se esiste un rischio di fibrosi e/o di osteoneogenesi con il progressivo riempimento della rampa timpanica. I risultati dell'impianto cocleare nei pazienti con una sordità autoimmune sono simili a quelli ottenuti nelle altre eziologie (Aftab et al.,  2010) ;  

 

Conclusioni
La possibilità che alcuni disordini vestibolari e/o audiologici si realizzino a seguito di una lesione dell’O.I. su base autoimmune costituisce un’ipotesi patogenetica suggestiva, basata sull’evidenza che il SE rappresenta una struttura immunocompetente capace di risposta immunitaria locale e che di conseguenza nell’O.I. si può verificare una risposta immunitaria sia primaria che secondaria. Una lesione specifica dell’O.I. è in effetti presente in numerose malattie sistemiche immuno-mediate e può manifestarsi clinicamente in modo molto variabile; i sintomi audio-vestibolari possono manifestarsi durante il decorso della malattia ma talora sono presenti già all’esordio.

Tuttavia, ad oggi, non ci sono ancora definitive e certe dimostrazioni che l’ipoacusia neurosensoriale e/o sindrome vertiginosa isolata possano essere determinate da un danno autoimmune localizzato in modo esclusivo a livello dell’O.I.; in altri termini non ci sono dati sicuri riguardo all’esistenza di una malattia autoimmune organo specifica dell’O.I.,

Un discreto numero di studi sperimentali sull’animale e di stridi clinici supportano in maniera rilevante la possibilità di una eziologia autoimmune in alcune forme di ipoacusia neurosensoriale progressiva, e questo è supportato dagli ottimi risultati audiologici che si ottengono in alcuni pazienti con la terapia corticosteroidea ed immunosoppressiva.

 

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