Malattie e instabilità da Parkinson
- Categoria: Malattie demielinizzanti
- Pubblicato: Venerdì, 16 Dicembre 2016 09:52
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Malattie e instabilità da Parkinson
La malattia di Parkinson (PD) o morbo di Parkinson è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale. I sintomi del Parkinson sono forse noti da migliaia di anni: una prima descrizione sarebbe stata trovata in uno scritto di medicina indiana che faceva riferimento ad un periodo intorno al 5.000 A.C. ed un'altra in un documento cinese risalente a 2.500 anni fa. E’ stata descritta per la prima volta nel 1817 da James Parkinson, un medico britannico che pubblicò un saggio su ciò che lui chiamava la paralisi agitante; è un disturbo neurologico caratterizzato da bradicinesia, mischiare andatura, instabilità posturale, tremore, e la perdita di movimento automatico. E 'a causa della perdita di dopamina contenuta nelle cellule della substantia nigra un neurotrasmettitore essenziale per il controllo dei movimenti corporei:. Sembra che circa il 50% delle cellule deve essere perso prima della comparsa dei sintomi. Sebbene Parkinson possono essere chiaramente ricondotti a fattori genetici, virus, ictus o tossine quali pesticidi in alcuni individui, per la maggior parte la causa di Parkinson in ogni caso particolare è nota (questo è chiamato sporadici PD).
Influenze ambientali includono acqua potabile bene, l'agricoltura e l'esposizione industriale di metalli pesanti (ad esempio ferro, zinco, rame, mercurio, magnesio e manganese), fosfati alchilati e organoclorurati. Il paraquat (un erbicida) è stata associata a un'aumentata prevalenza di parkinsonismo. Diverse professioni sono ad alto rischio. Saldatura è associata ad un aumentato rischio rispetto alla popolazione generale di circa un fattore di 10. La prevalenza di parkinsonismo è di circa 1% in wlders tra 40-69. Ebanisti e detergenti sono anche ad alto rischio (Racette et al, 2005).
Il fumo di sigaretta è associato ad una ridotta incidenza. Il trauma cranico aumenta il rischio di parkinsonismo da un rapporto compreso tra 4.3 a 11 (Bower et al, 2003). Il consenso corrente di Parkinson potrebbe sia essere causato da un elemento ambientale non comune combinato con alta suscettibilità genetica o di un elemento ambientale comune relativamente bassa sensibilità. Tuttavia, un recente lavoro è in conflitto il che suggerisce che i geni di cui sopra non sono associati a sporadici PD (Markopoulo e Langston, 1999).
Ci sono buone evidenze per fattori genetici. Circa il 20% dei pazienti presenta una storia familiare positiva per la malattia Uno studio sui gemelli utilizzando il PET riferito notevolmente aumentato concordanza per la disfunzione dopaminergica in monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti (Piccini et al, 1999). Inoltre, diversi grandi pedigree dei autosomica ereditaria dominante PD sono stati segnalati di recente (Polmeropoulos et al Science 1996:. 274: 1197-1199). Una mutazione in alfa-sinucleina è responsabile di questo pedigree. alfa-sinucleina (PARK 1/PARK 4), parkina (PARK-2), PINK1 (PARK-6), DJ-1 (PARK-7), LRRK2 (PARK-8) e la glucocerebrosidasi GBA. Altre mutazioni di sinucleina sono stati trovati anche (Zarantz et al, 2004). Alfa-sinucleina include la componente non-A-beta di placche di Alzheimer, è preferenzialmente espresso in neuroni dopaminergici, ed è abbondante in corpi di Lewy (un marker patologico di parkinsonismo e del corpo di Lewy dementia-- corpi di Lewy non sono aumentati in PSP). Un altro affine ha mutazioni nel gene "Parkin", che si manifesta come autosomiche recessive Parkinsons giovanili (Mizuno Y, 1998). Lento acetilazione può anche essere un fattore predisponente a sporadici PD (Bandmann O et al Lancet 1997:. 350: 1136-1139). Lento acetilazione potrebbe portare ad una ridotta capacità di gestire le sostanze neurotossiche, che collega tra loro le ipotesi genetiche e tossici.
Incidenza e prevalenza
Parkinson è raro in pazienti con meno di 40 anni di età. L'età media di esordio è intorno ai 58-60 anni, ma circa il 5 % dei pazienti può presentare un esordio giovanile tra i 21 ed i 40 anni. Prima dei 20 anni è estremamente rara. Si trova in circa 1% di quelli superiore a 50 e 3% di quelli di età 95 o superiore. Ricercatori stimano che almeno 500.000 persone nei soli Stati Uniti hanno il morbo di Parkinson, sebbene alcune stime risultino anche più alte. La società paga un enorme prezzo per il morbo di Parkinson: il costo totale negli USA è stato stimato eccedere i 6 miliardi di dollari all’anno. Il rischio di sviluppare il morbo di Parkinson aumenta con l’età, cosi gli analisti si aspettano che l’impatto finanziario e pubblico sulla salute peggiori con l’invecchiamento della popolazione.Ogni anno circa 50.000 nuovi casi sono diagnosticati negli Stati Uniti. In studi autoptici, il Parkinson si trova ancora più spesso - circa il 10% dei 70 anni di età mostrano evidenza di malattia subclinica. La prevalenza varia notevolmente in tutto il mondo, che vanno da 14 / 100.000 in Cina a 328 / 100.000 a Bombay, in India. Asiatici e neri africani hanno una minore incidenza rispetto ai neri americani e, soprattutto, i bianchi (Lang et al, 1998).
Le strutture coinvolte nella malattia di Parkinson
Le strutture coinvolte nella malattia di Parkinson si trovano in aree profonde del cervello, note come gangli della base (nuclei caudato, putamen e pallido), che partecipano alla corretta esecuzione dei movimenti (ma non solo). La malattia di Parkinson si manifesta quando la produzione di dopamina nel cervello cala consistentemente. I livelli ridotti di dopamina sono dovuti alla degenerazione di neuroni, in un'area chiamata Sostanza Nera (la perdita cellulare è di oltre il 60% all'esordio dei sintomi). Dal midollo al cervello cominciano a comparire anche accumuli di una proteina chiamata alfa-sinucleina. Forse è proprio questa proteina che diffonde la malattia in tutto il cervello. La durata della fase preclinica (periodo di tempo che intercorre tra l'inizio della degenerazione neuronale e l'esordio dei sintomi motori) non è nota, ma alcuni studi la datano intorno a 5 anni.
Fisiopatologia
I sintomi principali della malattia di Parkinson sono il risultato di una attività molto ridotta delle cellule secernenti dopamina, causata dalla morte cellulare nella regione pars compacta della substantia nigra.[31]
L'immagine mostra le proiezioni dopaminergiche in una persona sana (a sinistra) e nella malattia di Parkinson (a destra). Le frecce rosse e blu rappresentano rispettivamente l'inibizione e la stimolazione della struttura di destinazione. |
Nel cervello vi sono cinque circuiti principali che collegano le aree cerebrali ai gangli basali. Questi circuiti sono noti come: circuito motorio, circuito oculomotore, circuito associativo, circuito limbico e circuito orbitofrontale, con nomi che indicano le principali aree che vengono servite da ogni circuito.[31] Nella malattia di Parkinson, tutti i circuiti elencati possono venire influenzati e ciò spiega molti dei sintomi. Infatti, una varietà di funzioni sono controllate da questi circuiti, tra le quali quelle del movimento, dell'attenzione e dell'apprendimento.[31] Dal punto di vista scientifico, il circuito motorio è quello che è stato studiato con maggiore attenzione.[31]
Un particolare modello concettuale del circuito motorio e del suo coinvolgimento nella malattia è stato, a partire dal 1980, di grande influenza, anche se nel tempo sono stati sollevati alcuni dubbi che hanno portato a modificarlo.[31]In questo modello, i gangli della base normalmente esercitano una costante influenza inibitoria su una vasta gamma di sistemi motori, impedendo loro di attivarsi nei momenti inopportuni. Quando si decide di effettuare una determinata azione, l'inibizione viene ridotta. La dopamina agisce per facilitare questo cambiamento nell'inibizione: livelli elevati di dopamina tendono a promuovere l'attività motoria, mentre bassi livelli, come avviene nella malattia, richiedono maggiori sforzi per compiere un dato movimento. Così l'effetto reale della deplezione di dopamina è il verificarsi dell'ipocinesia, una riduzione complessiva dell'uscita dei segnali motori.[31] I farmaci che vengono usati per trattare la malattia di Parkinson, viceversa, tendono a produrre una quantità troppo elevata di dopamina, portando i sistemi motori ad attivarsi nel momento non appropriato e causando pertanto discinesia.[31]
Sintomi tipici
Il morbo di Parkinson appartiene al gruppo di condizioni patologiche che provocano disturbi di movimento. I quattro principali sintomi sono:
1. tremore a riposo o tremore nelle mani, nelle braccia, nelle gambe, alla mascella, o alla testa;
2. rigidità degli arti e al tronco difficoltà ad iniziare il movimento (acinesia), piccolo scrittura a mano(Micrographia);
3. bradicinesia , ossia lentezza nei movimenti;
4. instabilità posturale , o equilibrio indebolito.
ipotensione ortostatica, difficoltà urinarie, stipsi, dolore agli arti, depressione, demenza (fino a 1/3 dei pazienti), disturbi nella discriminazione degli odori (si verifica in anticipo).
Questi sintomi iniziano gradualmente e peggiorano con il tempo; poichè si fanno più marcati, i pazienti potrebbero arrivare ad avere delle difficoltà nel camminare, parlare o completare altre semplici azioni, seborrea,. Non tutti quelli che presentano uno o più di questi sintomi ha il morbo di Parkinson, poiché questi sintomi a volte si presentano anche in altre malattie.
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Saccades orizzontali in pazienti con malattia di Parkinson |
Saccades verticali in pazienti con malattia di Parkinson. |
Tremore a riposo
La maggior parte dei pazienti (ma non tutti!) presenta un tremore che si nota quando la persona è a riposo (non compie movimenti). Il tremore spesso interessa una mano, ma può interessare anche i piedi o la mandibola. In genere è più evidente su un lato. Si presenta come un'oscillazione concinque-sei movimenti al secondo. È presente a riposo, ma si può osservare molto bene alle mani anche quando il paziente cammina. Il tremore può essere un sintomo d'esordio di malattia, ma, spesso, non presenta un'evoluzione nel corso degli anni. In genere non è invalidante. Un altro tipo di tremore riferito di frequente anche nelle fasi iniziali di malattia è il "tremore interno"; questa sensazione è avvertita dal paziente ma non è visibile.
Rigidità
È un aumento involontario del tono dei muscoli. La rigidità può essere il primo sintomo della malattia di Parkinson, spesso esordisce da un lato del corpo, ma molti pazienti non l'avvertono, mentre riferiscono una sensazione mal definita di disagio. Può manifestarsi agli arti, al collo ed al tronco. La riduzione dell'oscillazione pendolare degli arti superiori durante il cammino è un segno di rigidità, associata a lentezza dei movimenti.
Lentezza dei movimenti (bradicinesia ed acinesia)
La bradicinesia è un rallentamento nell'esecuzione dei movimenti e dei gesti, mentre l'acinesia è una difficoltà ad iniziare i movimenti spontanei. Gran parte dei pazienti è consapevole della bradicinesia, che viene riferita come sintomo fastidioso, in quanto rende molto lenti anche i movimenti più semplici. Può interferire con la maggior parte delle attività della vita quotidiana, come lavarsi, vestirsi, camminare, passare da una posizione all'altra (per esempio da seduti ad in piedi), girarsi nel letto. Si evidenzia facendo compiere al soggetto alcuni movimenti di manualità fine, che risultano più impacciati, meno ampi e più rapidamente esauribili per cui, con la ripetizione, diventano quasi impercettibili. Sintomi correlati alla bradicinesia sono: la modificazione della grafia, che diventa più piccola (micrografia); la scialorrea (aumento della quantità di saliva in bocca), dovuta ad un rallentamento dei muscoli coinvolti nella deglutizione; la ridotta espressione del volto (ipomimia).
Disturbo dell'equilibrio
Si presenta più tardivamente nel corso della malattia ed è un sintomo che coinvolge "l'asse del corpo"; è dovuto a una riduzione dei riflessi di raddrizzamento, per cui il soggetto non è in grado di correggere spontaneamente eventuali squilibri. Si può evidenziare quando la persona cammina o cambia direzione durante il cammino. La riduzione di equilibrio è un fattore di rischio per le cadute a terra. Durante la visita, è valutabile verificando la capacità di correggere una spinta all'indietro. I disturbi dell'equilibrio non rispondono alla terapia dopaminergica. Perciò, la fisiochinesiterapia diventa un intervento importante per la gestione del disturbo.
Altri sintomi motori
Altri sintomi motori che si possono associare a quelli precedentemente descritti sono:
Disturbo del cammino
Si osserva una riduzione del movimento pendolare delle braccia (in genere più accentuato da un lato), una postura fissa in flessione e un passo più breve. Talvolta si presenta quella che viene chiamata "festinazione", cioè il paziente tende a strascicare i piedi a terra e ad accelerare il passo, come se inseguisse il proprio baricentro, per evitare la caduta. In questo modo la camminata diventa simile ad una corsa a passo molto breve. Per il paziente con festinazione diviene difficile arrestare il cammino una volta che è arrivato a destinazione.
Durante il cammino, in alcuni casi, possono verificarsi episodi di blocco motorio improvviso ("freezing gait" o congelamento della marcia) in cui i piedi del soggetto sembrano incollati al pavimento. Il fenomeno si può manifestare come un'improvvisa impossibilità ad iniziare la marcia o a cambiare la direzione. Oppure, si osserva quando il paziente deve attraversare passaggi ristretti (come una porta od un corridoio) o camminare in uno spazio affollato da molte persone. Il freezing è una causa importante di cadute a terra, per questo è importante riconoscerlo. Questa difficoltà può essere superata adottando alcuni "trucchi", quali alzare le ginocchia, come per marciare o per salire le scaleoppure considerare le linee del pavimento come ostacoli da superare. Anche l'utilizzo di un ritmo verbale, come quello che si utilizza durante la marcia militare, può risultare utile. Il "freezing" della marcia non si manifesta salendo le scale o camminando in acqua. Alcune tecniche riabilitative prendono spunto da ciò per rieducare al passo il paziente.
Postura Curva
Il tronco è flesso in avanti, le braccia sono flesse e mantenute vicino al tronco, anche le ginocchia sono flesse. Questo atteggiamento è detto "camptocormia". A volte si manifesta un atteggiamento posturale detto "sindrome di Pisa", in cui il tronco pende da un lato.
La voce
La voce può essere più flebile (ipofonica) oppure può presentare una perdita di tonalità e di modulazione, che porta il paziente a parlare in modo piuttosto monotono. A volte compare una palilalia (ripetizione di sillabe) e vi è la tendenza ad accelerare l'emissione dei suoni e a "mangiarsi" le parole. In alcuni casi, si osserva una sorta di balbuzie che può rendere difficile la comprensione. La costante esecuzione degli esercizi per la riabilitazione del linguaggio (logoterapia) può sortire effetti molto buoni.
Deglutizione
I problemi legati alla deglutizione (disfagia) possono manifestarsi tardivamente nel decorso della malattia. La deglutizione è un movimento automatico piuttosto complesso, che coinvolge i muscoli della gola e della lingua, che devono muoversi in modo coordinato per spingere il cibo dalla bocca all'esofago. Quando questa coordinazione è compromessa, il paziente può avere la sensazione che il cibo si fermi in gola. Questa difficoltà è riferita con maggior frequenza per i liquidi, ma anche per i solidi. Può essere pericoloso in quanto se i liquidi (od i solidi) invece di essere deglutiti vengono aspirati nelle vie respiratorie, possono causare polmoniti ab ingestis cioè da aspirazione.
Eccessiva presenza di saliva in bocca
La saliva può accumularsi in bocca se il movimento automatico di deglutizione è ridotto. In questo modo, può verificarsi una perdita di saliva (scialorrea), legata ad una ridotta deglutizione e non ad un aumento della produzione di saliva. Ciò è spesso causa di imbarazzo in pubblico. Come nel caso della disfagia, questo sintomo può essere pericoloso in quanto se la saliva, invece di essere deglutita, viene aspirata nei polmoni può essere causa di polmoniti ab ingestis (da aspirazione).
Sintomi oculari comprendono la riduzione discriminazione dei colori e la sensibilità al contrasto, allucinazioni visive, ridotti di lampeggiare e altri problemi con il movimento delle palpebre, e saccadi multistadio, (Biousseet al, 2004). Spesso saccadi sono leggermente rallentati.
L'ipotensione ortostatica può verificare associata alla malattia o come complicanza di farmaci (Goldstein et al, 2000). L'ipotensione ortostatica è segnalato per essere a causa di denervazione simpatica (Goldstein et al, 2002). Il cambio di posizione da "sdraiato/seduto" a "in piedi" può determinare episodi di caduta pressoria cioè di "ipotensione ortostatica". In molti pazienti l'ipotensione ortostatica non necessita di alcuna terapia farmacologica, ma solo di alcune misure pratiche quali sdraiarsi con le gambe sollevate, indossare calze elastiche, mobilizzare le gambe, bere molta acqua. Nei casi più gravi occorre utilizzare farmaci quali il fludrocortisone (Florinef®), che aumenta la ritenzione di sodio con conseguente ritenzione di liquidi e quindi aumento della pressione arteriosa. Si usano anche l'etilefrina (Effortil®) o midodrina (Gutron®). La lesione coinvolge catecolaminergica postgangliari ma nervi non colinergici (Sharabi et al, 2003).
Olfatto deteriorato (i disturbi dell’olfatto precedono il parkinsonismo clinico da almeno 4 anni (Ross et al, 2008)
I pazienti con parkinsonismo hanno una maggiore mortalità, circa 2 volte, rispetto alla popolazione generale senza PD. Questo è attribuito ad una maggiore fragilità o mobilità ridotta (Donnan et al, 2000).
I disturbi del sonno
I disturbi del sonno sono frequenti e possono coinvolgere fino al 70% dei pazienti. Si manifestano sia all'esordio di malattia che durante il suo decorso. Le manifestazioni sono molteplici, determinate dalla patologia sottostante e dai farmaci utilizzati. I disturbi del sonno includono:
Insonnia: si manifesta durante le ore notturne con difficoltà all'addormentamento, risvegli precoci o ripetuti risvegli notturni. I risvegli notturni sono spesso dovuti a rigidità e bradicinesia (con conseguente difficoltà nel cambiare spontaneamente la posizione nel letto) o alla frequente necessità di urinare (nicturia).
Eccessiva sonnolenza diurna: la sonnolenza diurna è spesso indipendente dall'insonnia notturna. È un sintomo che può avere un forte impatto sulla qualità di vita del paziente, rendendo difficile lo svolgimento di alcune attività quali leggere, guidare la macchina o svolgere attività sociali.
Disturbo comportamentale nella fase del sonno (REM): normalmente, durante la fase REM del sonno i muscoli presentano un'atonia (cioè sono completamente rilassati). Invece, chi soffre di REM Behavior Disorder (RBD), può muoversi anche mentre sogna. Le manifestazioni motorie sono vocalizzazioni, gesti compiuti con le braccia (come combattere, fare a pugni, scalciare). Sembra che il paziente interagisca con il suo sogno. Questo disturbo può essere fastidioso per la persona che dorme accanto al paziente, che rischia di essere, involontariamente, colpita, ma anche per il paziente che rischia di urtare oggetti intorno al letto e farsi male. Questo disturbo del sonno può manifestarsi molti anni prima della comparsa dei sintomi motori della malattia di Parkinson.
Sindrome delle gambe senza riposo (restless legs sindrome, RLS): alcuni pazienti avvertono un fastidio alle gambe, associato alla necessità di muoverle continuamente. Questo disturbo compare e s'intensifica durante le ore serali e notturne.
I disturbi dell'umore: Depressione
La depressone è un sintomo molto frequente nella malattia di Parkinson, in tutte le fasi di malattia, sia iniziale che avanzata. Spesso si manifesta anni prima dell'esordio dei disturbi motori. La diagnosi non è sempre facile, perché alcuni segni di depressione si sovrappongono a quelli della malattia di Parkinson (come affaticamento, ipomimia, apatia). La depressione si può manifestare con umore deflesso, affaticamento, disturbi del sonno, modificazioni dell'appetito, disturbi di memoria.
Una buona terapia antiparkinsoniana è in genere sufficiente per controllare i disturbi dell'umore. In altri casi, l'uso di farmaci antidepressivi può essere raccomandato.
Disturbi d'ansia
Il disturbo d'ansia è un sintomo molto comune riferito dai pazienti come un senso di apprensione, paura, preoccupazione. L'ansia può precedere di anni i disturbi motori; si associa inoltre a sintomi vegetativi, somatici e cognitivi. Può avere un andamento variabile, associandosi alle fluttuazioni motorie, che complicano la terapia della malattia dopo alcuni anni di terapia. In particolare l'ansia è presente durante le fasi di blocco motorio "off".
Apatia
È un sintomo piuttosto frequente e spesso (circa nel 20% dei casi) si associa a depressione. Il paziente lamenta uno stato d'indifferenza emotiva, con mancanza di volontà a svolgere od intraprendere una qualunque attività.
Disturbi comportamentali ossessivi compulsivi
Si tratta di comportamenti ripetitivi mirati alla ricerca di piacere e di gratificazione personale, come l'assunzione eccessiva di cibo, il gioco d'azzardo, lo shopping, l'ipersessualità o la dipendenza da internet. Possono manifestarsi in una minoranza di pazienti, spesso durante l'effetto dei farmaci dopaminergici. Il neurologo curante deve essere informato subito di questi comportamenti, per provvedere a modificare la terapia dopaminergica e, se necessario, per programmare interventi di sostegno psicologico.
Disturbi cognitivi
I disturbi cognitivi si manifestano in tutte le fasi della malattia, ma soprattutto nello stadio avanzato della malattia e negli anziani. Quando si riscontrano precocemente nel decorso della malattia (cioè entro un anno dall'esordio dei sintomi motori) si può parlare di malattia da corpi di Lewy (DLB). Nella DLB si manifestano allucinazioni visive e fluttuazioni delle prestazioni cognitive.
Le funzioni cognitive coinvolte sono l'attenzione, le capacità visuo-spaziali e le funzioni esecutive (come la capacità di pianificare e di passare da una strategia all'altra).
Sintomi psicotici (rari)
Deliri: sono convinzioni non consistenti con la realtà, a volte correlate alle allucinazioni.
Allucinazioni: sono in genere visive, ma possono essere, ancora più raramente, anche uditive e olfattive; per lo più il paziente vede oggetti, persone od animali che non esistono.
Fatica: Viene riferita come mancanza di forza, di energia e senso di stanchezza. Non sempre risponde alla terapia dopaminergica e si può presentare anche quando il paziente è perfettamente compensato dal punto di vista motorio. Può avere un forte impatto sulla qualità di vita del paziente.
Diagnosi differenziale
La diagnosi è soprattutto clinica e si basa sui risultati clinici sopra elencati. Ci sono molte condizioni che possono essere confusi con parkinsonismo. Tra i più comuni sono gli effetti collaterali dei farmaci, questi farmaci appartengono alle seguenti categorie: antipsicotici tipici (per esempio aloperidolo, clorpromazina, flufenazina), farmaci anti-vomito (per esempio metoclopramide, levosulpiride) e farmaci anti-ipertensivi (per esempio reserpina, alfa-metil-dopa ). , ictus che coinvolgono i gangli basali, malattie degenerative Parkinsonismi primari: come la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), degenerazione gangliare corticobasale (CBD),, degenerazione olivopontocerebellare, atrofia multisistemica(MSA),, Demenza Fronto Temporale (FTD): e la malattia di Huntington .
Il segno distintivo patologica della malattia di Parkinson sono corpi di Lewy fig.n, che sono corpi inclusi intracitoplasmatici nei neuroni colpiti della substantia nigra. Recentemente, è stato identificato l’alfasinucleina come il componente principale di Lewy corpi in sporadici parkinsonismo. Corpi di Lewy non si trovano in PSP nei numeri anomali, anche se si trovano nella malattia di Alzheimer. I Corpi di Lewy, in gran numero, possono causare demenza. Essi sono anche associati con i farmaci intolleranza e allucinazioni visive.
Un corpo di Lewy (colorato di marrone) in una cellula cerebrale della substantia nigra nella malattia di Parkinson. Il colore marrone deriva dalla colorazione immunoistochimica positiva alla alfa-sinucleina.
Altre patologie neurologiche che devono essere escluse al momento della diagnosi sono:
• parkinsonismo vascolare
• malattia di Wilson
• malattia di Alzheimer
• malattia di Huntington
• disordini da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro (NBIA)
• tumori cerebrali
• disordini da alterato metabolismo del calcio
Il trattamento convenzionale
Quasi tutti gli autori concordano sul fatto che il trattamento con carbidopa-levodopa (Sinemet (TM)) è il singolo farmaco più utile. Levodopa ha permesso pazienti con parkinsonismo vivere campate vita normale, e migliora notevolmente i sintomi nella maggioranza dei pazienti (Ahlskog JE, 1996).
Non vi è attualmente notevoli controversie in merito al valore di agenti aggiuntiva alla levodopa. In sintesi, sembra prudente raccomandare un approccio che integra levodopa, dopamino agonisti diretti e potenziali agenti neuroprotettivi quali seligiline. I pazienti con deficit importanti che non possono essere adeguatamente trattati con farmaci possono essere candidati adatti per approachs chirurgici. Un algoritmo per la gestione di parkinsonismo pubblicato dalla American Academy of Neurology può essere trovato qui.
Trattamento farmacologico
· Levodopa, principalmente sotto forma di un prodotto di combinazione contenente carbidopa e levodopa (Sinemet e Sinemet CR), è il cardine del trattamento ed è l'agente più efficace (Ahlskog, 1996; Koller, 2000). Carbidopa è un inibitore della decarbossilasi periferica che impedisce gli effetti collaterali e abbassa il fabbisogno complessivo dosaggio. La dose iniziale di Sinemet 25/100 è una compressa prima di ogni pasto. Dose di mantenimento abituale è 25/250 QID. Discinesie può derivare da overdose e anche sono comunemente visto dopo prolungato (ad esempio anni) uso. Azione diretta agonisti della dopamina possono avere meno di questo effetto collaterale (vedi sotto). Le allucinazioni visive spesso visto con il sovradosaggio. L'ipotensione ortostatica può rispondere all'aumento carbidopa. Circa il 15% dei pazienti non rispondono alla levodopa. La dopamina è metabolizzato ai radicali liberi potenzialmente tossici e alcuni ritengono che gli agonisti della dopamina ad azione diretta devono essere utilizzati presto per integrare agonisti della dopamina.
· Amantadina (Symmetrel) è un agente delicato pensiero al lavoro bloccando il reuptake di dopamina nei neuroni presinaptici. Il dosaggio è di 200 a 300 mg al giorno. Amantadina è particolarmente utile nei pazienti con tremore predominante. Gli effetti collaterali includono gonfiore alle caviglie e macchie rosse (livedo reticolare).
· Anticolinergici come Artane e Cogentin sono anche utili nella gestione di tremore e rigidità, ma non disponibile con bradicinesia. Gli agenti anticolinergici utilizzo è limitato da effetti avversi (confusione, secchezza delle fauci, visione offuscata, ritenzione urinaria), che sono particolarmente gravi nei soggetti più anziani.
· Azione diretta agonisti della dopamina comprendono bromocriptina (Parlodel), pergolide (Permax), ropinirolo (Requip) e pramipexolo (Mirapex). Questi agenti costano sostanzialmente più di levodopa (Sinemet), con ulteriori benefici controversi (Ahlskog 1996). Nuovo con questo gruppo è preoccupazione che del recettore della dopamina (D1, D2 o D3) viene stimolato. Entrambi D1 e D2 agonisti esercitano effetti antiparkinson. Pergolide stimola entrambi i recettori D1 e D2. Mirapex (pramipexolo) e Requip (ropinirolo) sono la più recente di questi agenti. Entrambi sono alquanto selettivo per i recettori della dopamina con alta affinità per il recettore D2 e anche l'attività a livello del recettore D3. Dose iniziale per Mirapex è 0,125 mg tre volte al giorno, contro 0,25 TID per ropinirolo. Ropinirolo può avere meno effetti collaterali discinesia così come L-dopa (Rascol et al, 2000). Agonisti della dopamina diretti, in generale, hanno maggiori probabilità di produrre effetti collaterali neuropsichiatrici avversi rispetto levodopa come confusione (Stern, 1997). Anche agonisti della dopamina, diretta o no, può comunemente indurre ipotensione, gonfiore addominale, stanchezza, sedazione, nausea e vomito, costipazione, secchezza delle fauci, allucinazioni e naso chiuso, probabilmente perché agiscono sia periferico che centrale. Diversamente levodopa, agonisti della dopamina diretta non subiscono conversione in dopamina e pertanto non producono metaboliti potenzialmente tossici. Nei roditori, pergolide rallenta la perdita relativa all'età dei neuroni nigral indotte da 6-idrossidopamina. Inoltre è teorizzato che l'uso precoce di agonisti dopaminergici diretti può proteggere contro lo sviluppo di complicanze tardive di dopamina, come l'effetto "on-off". Ci sono alcune prove che ropinirolo (Requip) fa lenta progressione (whone et al, 2003).
· Gli inibitori della monoamino ossidasi (inibitori MAO-B), selegilina e rasagilina, sono in
Struttura molecolare della selegilina, uno degli inibitori della monoamino ossidasi utilizzati nel trattamento della malattia |
grado di aumentare il livello di dopamina nei gangli della base, bloccandone il metabolismo. Essi bloccano la deaminazione ossidativa delle ammine endogene catalizzata dalle monoaminossidasi mitocondriali. La riduzione della attività della monoamino ossidasi, comporta un aumento di L-DOPA nello striato.[61] Come gli agonisti della dopamina, gli inibitori MAO-B sono utilizzati in monoterapia per migliorare i sintomi motori e ritardare la necessità di assumere levodopa nella malattia precoce, ma producono effetti più negativi e sono meno efficaci rispetto alla levodopa. Vi sono pochi studi sulla loro efficacia in fase avanzata, anche se i risultati suggeriscono che essi sono utili per ridurre le fluttuazioni tra le fasi on e off.[61] Uno studio iniziale ha indicato che la selegilina, in associazione con levodopa, aumenta il rischio di morte, ma ciò è stato in seguito smentito.[61]
· Inibitori COMT. Catecol-O-methyltranferase è un enzima che degrada levodopa e inibitori possono ridurre la velocità di degradazione. Entacapone (non ancora disponibile) è un inibitore delle COMT ad azione periferica, che può essere utilizzato per ridurre il metabolismo periferico (Gruppo di Studio Parkinson, 1997). Tasmar o tolcapone, approvato dalla FDA nel 6/1997, è attualmente disponibile. Una piccola percentuale di pazienti sviluppa funzionalità epatica su questo tolcapone e prima di iniziare il farmaco, i medici devono ottenere il consenso informato scritto e verificare test di funzionalità epatica ogni 2 settimane. Entacapone non ha alcuna epatotossicità nota. Inibitori COMT sono rivisti in un supplemento a cura di Olanow e Obesco 2000 (vedi sotto per i dettagli).
· Altri farmaci[
Altri farmaci, come l'amantadinae glianticolinergici, possono essere utili nel trattamento dei sintomi motori. Tuttavia, le prove a loro sostegno mancano di qualità e ciò comporta che non siano considerati trattamenti di prima scelta.[61]Oltre ai sintomi motori, la malattia di Parkinson è accompagnata da una vasta gamma di sintomi. Un certo numero di farmaci sono stati utilizzati per il trattamento di alcuni di questi problemi.[66]Ne sono un esempio l'uso dellaclozapinanellapsicosi, degliinibitori della colinesterasiper lademenzae ilmodafinilper l'eccessiva sonnolenza diurna.[66][67]Unameta-analisidel 2010, ha riscontrato che l'uso difarmaci anti-infiammatori non steroidei(tranne ilparacetamoloe l'aspirina), sono stati correlati ad almeno il 15% di una minore incidenza di sviluppo della malattia di Parkinson.[68]
Approcci che probabilmente non funzioneranno.
Vasocostrittori per ipotensione ortostatica (come Midodrine) è improbabile che lavorare per ipotensione ortostatica nella malattia di Parkinson in quanto la lesione coinvolge i sympathetics postgangliari (Goldstein et al, 2002).
Complicanze tardive
I pazienti con malattia di Parkinson rispondono alla levodopa quasi immediatamente. Tuttavia, dal 20 al 50% dei pazienti svilupperà fluttuazioni motorie o discinesie entro 5 anni dall'inizio della terapia con levodopa. Fluttuazioni di risposta costituiti da una miscela di "wearing-off" fenomeno "on" discinesie (solitamente coreiformi), "discinesia bifasica" (3-4 movimenti ripetitivi Hz dell'arto inferiore che si verificano quando il tasso di variazione della dopamina è alta) , e distonia "off" (Obeso et al, 2000).
Indossando off può essere gestito diminuendo l'intervallo di somministrazione, il passaggio ad un prodotto ad azione più lungo, o aggiungendo o aumentando la dose di agonista della dopamina. On-off effetti sono più difficili da gestire. L'aggiunta di un agonista della dopamina diretta o il passaggio a una lenta preparazione recitazione dopamina può ridurre la frequenza delle discinesie e on / off eventi. Pramipexolo, come terapia iniziale rispetto a levodopa, riduce il rischio di sviluppare complicanze da circa il 55%, ma non è efficace come Levodopa e presenta alcuni effetti negativi (Study Group Parkinson, 2000). Inibitori COMT possono appianare appianare i picchi / depressioni di dopamina e ridurre fluttuazione.
Effetti avversi psichiatrici includono psicosi, confusione, agitazione, allucinazioni e deliri. Questi possono essere trattati con farmaci diminuzione della dopamina, la riduzione o la sospensione anticolinergici, l'amantadina o selegilina, oppure utilizzando clozipine a dosi di 6,25-50 mg / die (Stern, 1997).
Terapia chirurgica
Il trattamento chirurgico è attualmente raccomandato per coloro che hanno fallito il trattamento medico (vedi recensione da Hallet et al, 1999).
Gli studi degli ultimi decenni hanno portato a grandi miglioramenti nelle tecniche chirurgiche, con la conseguenza che la chirurgia è nuovamente utilizzata nelle persone sofferenti la malattia di Parkinson e per le quali la terapia farmacologica non è più sufficiente.[69] Attualmente la tecnica più utilizzata è la chirurgia stereotassica che permette di trattare punti in profondità nel parenchima cerebrale con precisione millimetrica, grazie all'ausilio di dispositivi radiologici. Il trattamento chirurgico per la condizione, può essere distinto in due gruppi principali: stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation, DBS) o intervento lesionale. I settori di intervento sono il talamo, il globo pallido o il nucleo subtalamico.[69]
La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è il trattamento chirurgico più comunemente utilizzato e permette una buona remissione clinica e una significativa riduzione della dipendenza da levodopa.[70] Esso comporta l'impianto di un dispositivo medico, chiamato pacemaker cerebrale, che invia impulsi elettrici a zone specifiche del cervello. La DBS è raccomandata per i pazienti con Parkinson che soffrono di forte tremore che non viene adeguatamente controllato da farmaci o in coloro che sono intolleranti al trattamento farmacologico.[62] Uno studio pubblicato nel Journal of the American Medical Association ed effettuato su un campione di 225 malati, ha evidenziato, nel 71% dei casi, decisivi miglioramenti nei movimenti e nella diminuzione dei tremori in seguito alla DBS, rispetto al 32% che prendeva solo farmaci.[71][72]
Altre, ma meno comuni, terapie chirurgiche comportano la creazione di lesioni in specifiche aree sottocorticali (una tecnica nota come pallidotomia, nel caso che la lesione sia prodotta nel globo pallido).[69]
1. Talamotomia unilaterale - può essere utilizzato per ridurre il tremore. Prendere in considerazione per il paziente con tremore unilaterale non risponde ai farmaci. Miglioramento svanisce con il tempo. Procedure bilaterali non sono invitati.
2. Unilaterale pallidotomia è una tecnica efficace per ridurre levodopa controlaterale discinesie indotte.
3. Unilaterale stimolazione cerebrale profonda del talamo per il tremore può anche essere di beneficio per il tremore. Questi tipi di procedure comportano un rischio di infezione di guasto hardware. Stimolazione subtalamico è attualmente disponibile solo come una procedura di ricerca (Limousin et al, 1998)
4. Il trapianto neurale non è più sentita come un trattamento efficace.
5. Gamma knife - thallamotomy o pallidotomia possono essere eseguite con le radiazioni focalizzata. Rapporti molto preliminari suggeriscono che questo trattamento è efficace nel controllare il tremore nella maggior parte dei pazienti (Shumway-Cook, 1997). Rischi a lungo termine di questa procedura non sono chiare.
Fisioterapia
La terapia fisica è utile per Parkinsonsm. Mantiene il tono muscolare, la flessibilità, migliora la postura e l'andatura. Stranamente, questo è spesso chiamata "terapia di riabilitazione vestibolare".
Prognosi
Attesa di vita corretta per disabilitàper la malattia di Parkinson per 100 000 abitanti nel 2004. (Fonte:OMS[92])
nessun dato < 5 5–12.5 12.5–20 20–27.5 27.5–35 |
35–42.5 42.5–50 50–57.5 57.5–65 65–72.5 72.5–80 > 80 |
La malattia di Parkinson progredisce sempre con il tempo. La scala di Hoehn e Yahr, che definisce cinque stadi di progressione, è comunemente usata per stimare l'avanzamento della malattia.[93]
I sintomi motori, se non trattati, progrediscono in modo aggressivo nelle fasi iniziali della malattia e più lentamente in seguito. Se non trattati, si può prevedere che i pazienti vadano incontro ad una perdita della deambulazione indipendente in media dopo otto anni e siano costretti a letto dopo dieci anni.[94] Tuttavia, è raro, al giorno d'oggi, trovare persone che non ricevano un trattamento. I farmaci hanno migliorato la prognosi dei sintomi motori, mentre allo stesso tempo vi è una nuova fonte di disabilità a causa degli effetti indesiderati della levodopa, che si verificano dopo anni di utilizzo.[94] Per le persone che assumono levodopa, il tempo di progressione dei sintomi – dall'esordio ad una fase di completa non autosufficienza – può essere di oltre i 15 anni.[94] Tuttavia, è difficile prevedere il decorso della malattia per un dato paziente.[94] L'età è il miglior predittivo della progressione della malattia.[35] Il deficit cognitivo è più frequente in coloro che hanno più di 70 anni di età all'insorgenza dei sintomi.[35]
Dal momento che le attuali terapie sono in grado di migliorare i sintomi motori, la disabilità è principalmente collegata alle caratteristiche non-motorie della malattia.[35]Tuttavia, il rapporto tra la progressione della malattia e la disabilità non è lineare. Inizialmente la disabilità è legata ai sintomi motori,[94] con l'avanzare della malattia essa risulterà più correlata con i sintomi che non rispondono adeguatamente al trattamento farmacologico, come ad esempio la deglutizione, la difficoltà di parola e di equilibrio. Inoltre vi è da tener conto delle complicanze relative al movimento, che appaiono nel 50% degli individui dopo 5 anni di utilizzo di levodopa.[94] Infine, dopo dieci anni, la maggior parte dei pazienti sperimenta dei disturbi autonomici (ovvero del sistema nervoso autonomo), disturbi del sonno, alterazioni dell'umore e declino cognitivo.[94] Tutti questi sintomi, in particolare il declino cognitivo, aumentano notevolmente la disabilità.[35][94]
Scala di Hoehn e Yahr[modifica | modifica wikitesto]
La scala di Hoehn e Yahr è comunemente usata per descrivere i sintomi della progressione della malattia di Parkinson. È stata originariamente pubblicata nel 1967 sulla rivista Neurology da Melvin Yahr e Margaret Hoehn e comprendeva gli stadi da 1 a 5. Da allora, è stata proposta una scala modificata, con l'aggiunta degli stadi 1,5 e 2,5 che descrivono il decorso intermedio della malattia.[93][95]
Stadio |
Scala di Hoehn e Yahr |
Scala di Hoehn e Yahr modificata |
1 |
Coinvolgimento unilaterale, solitamente con solo una minima o nessuna disabilità funzionale |
Solo coinvolgimento unilaterale |
1.5 |
- |
Coinvolgimento unilaterale e assiale |
2 |
Coinvolgimento bilaterale o mediano senza compromissione dell'equilibrio |
Coinvolgimento bilaterale senza compromissione dell'equilibrio |
2.5 |
- |
Lieve coinvolgimento bilaterale senza recupero sul test a trazione |
3 |
Coinvolgimento bilaterale da medio a moderato; alcune difficoltà posturali; fisicamente indipendente |
Da lieve a moderato coinvolgimento bilaterale; instabilità posturale; fisicamente autosufficiente |
4 |
Malattia gravemente debilitante, ancora in grado di camminare o stare in piedi senza assistenza |
Grave disabilità; ancora in grado di camminare o stare in piedi senza assistenza |
5 |
Costretto a letto o sulla sedia a rotelle |
Costretto a letto o sulla sedia a rotelle |
Mortalità
L'aspettativa di vita dei malati di Parkinson appare ridotta.[94] I tassi di mortalità sono circa il doppio di quelli delle persone non affette.[94] Il declino cognitivo e la demenza, l'esordio in vecchiaia, uno stato di malattia più avanzato e la presenza di problemi nella deglutizione, sono tutti fattori che aumentano il rischio di mortalità. D'altra parte, una malattia caratterizzata principalmente da tremore rispetto alla rigidità, prevede una sopravvivenza più lunga.[94] La morte da polmonite ab ingestis è due volte più frequente nei soggetti con malattia di Parkinson rispetto alla popolazione sana.[94]
Società e cultura
Costi
La malattia di Parkinson costituisce un costo sociale molto elevato, ma è difficile determinare dati precisi sia per problemi metodologici nella stima che per le differenze esistenti tra i vari paesi.[96] Il costo annuale nel Regno Unito è stimato tra i 449 milioni e i 3,3 miliardi di sterline, mentre il costo annuale per paziente negli Stati Uniti si aggira intorno ai $ 10 000, per un totale di circa 23 miliardi di dollari.[96]Nonostante non esista alcuna analisi dell'impatto economico della malattia in Italia, si può stimare una spesa annuale totale intorno ai 2,4 miliardi di euro.[97]
La quota maggiore del costo diretto viene dai ricoveri e dai soggiorni nelle case di cura, mentre la parte proveniente dai farmaci è sostanzialmente inferiore.[96] Anche i costi indiretti sono elevati, per via della riduzione della produttività e degli oneri che ricadono su chi assiste i pazienti.[96] Oltre ai costi economici, la malattia riduce la qualità della vita di coloro che ne soffrono e di chi li assiste.[96]
Casi famosi
La rivelazione dell'attoreMichael J. Fox di essere affetto dalla malattia di Parkinson ha notevolmente aumentato la consapevolezza pubblica della malattia. A Fox è stata diagnosticata nel 1991, quando aveva 30 anni, ma la sua condizione è stata tenuta nascosta per sette anni.[104] L'attore ha scritto due autobiografie incentrate sulla sua lotta contro la malattia.[105] La Fondazione Michael J. Fox mira a sviluppare una cura per il morbo di Parkinson. Negli ultimi anni è stata la principale organizzazione impegnata nella raccolta fondi negli Stati Uniti per la malattia di Parkinson, riuscendo a ridistribuire finanziamenti per 140 milioni di dollari tra il 2001 e il 2008.[105] Nel 2007 Fox è stato nominato secondo la rivista TIME tra le 100 persone "il cui potere, talento o esempio morale stanno trasformando il mondo",[104] e ha ricevuto la laurea honoris causa in medicina dal
Karolinska Institutet per i suoi contributi alla ricerca nella malattia di Parkinson.[106]
Muhammad Ali, nel 2006 all'età di 64. Iniziò a mostrare segni di parkinsonismo dall'età di 38.
Una fondazione che sostiene la ricerca sul Parkinson, puntando sulla qualità della vita dei pazienti, è stata fondata nel 2004 dal ciclista professionista e olimpionicoDavis Phinney, a cui a 40 anni è stata diagnosticata la malattia.[107] L'obiettivo della The Davis Phinney Foundation è aiutare le persone affette dal morbo a vivere bene, fornendo loro informazioni, presidi e supporto.[108][109]
Muhammad Ali è stato definito il "più famoso paziente con Parkinson al mondo".[110] Al momento della diagnosi aveva 42 anni, anche se aveva iniziato a presentare i primi sintomi già all'età di 38 anni.[111] È tuttora incerto che si tratti di malattia di Parkinson o di una sindrome parkinsoniana causata dalla boxe.[111][112]
Un altro caso famoso fu quello di papa Giovanni Paolo II che soffrì della condizione. Secondo il suo medico personale i primi sintomi comparvero nel 1991, ma seppur debilitato continuò il suo pontificato affrontando lunghi viaggi.[113] Sempre in ambito cattolico si può citare il caso del cardinaleCarlo Maria Martini e del cardinale Jean-Louis Tauran che, nonostante la malattia, in quanto protodiacono il 13 marzo 2013 ha pronunciato l'Habemus Papam per l'elezione di papa Francesco.[114]
Adolf Hitler negli ultimi anni era malato di Parkinson.[115]
Stato della ricerca[modifica | modifica wikitesto]
Ci sono poche possibilità che in un breve lasso di tempo vengano introdotti nuovi trattamenti rivoluzionari per la malattia di Parkinson.[116] Gli attuali campi di ricerca includono nuovi studi su modelli animali, sulle potenzialità della terapia genica, sul trapianto di cellule staminali e sugli agenti neuroprotettivi.[35]
Prevenzione
Ci sono molti studi suggeriscono che il rischio di parkinsonismo è modulata dal proprio ambiente. Sorprendentemente, il consumo di caffè riduce il rischio di parkinsonismo (Josefson 2000; Ross et al., 2000). Inoltre, vivendo in una zona rurale, a bere acqua di pozzo, l'agricoltura, e l'esposizione ai pesticidi (Ascherio et al, 2006) possono essere fattori di rischio per lo sviluppo di PD. Il fumo può anche essere protettivo in alcune situazioni.
Agenti antinfiammatori non steroidei (come l'aspirina o ibuprofene) possono proteggere da parkinsonismo. Un recente studio retrospettivo ha rilevato che 2 o più pillole / settimana di aspirina o FANS riducono le probabilità di PD di circa il 50% nelle donne. Non c'era alcun effetto negli uomini. (Walner et al, 2007). Ci sembra che questa associazione è probabilmente una falsa speranza, e una più grande, studio prospettico controllato è necessario per valutare questa forte osservazione.
Altre fonti di informazione:
· Disease Association L'American Parkinson (800-223-9776) è una buona fonte di informazioni per i pazienti.
Note[modifica|modifica wikitesto]
References: · Ahlskog JE. Treatment of early Parkinson's disease: are complicated strategies justified ? Mayo Clinic Proc 1996;71:659-670 · Ascherio A and others. Pesticide exposure and risk for Parkinson's disease. Ann Neurol 2006:60:197-203 · Bandmann O et al. Lancet 1997:350:1136-1139 · Biousse V et al. Ophthalmologic features of Parkinson's disease. Neurology 2004:62:177-180 · Bower JH and others. Head trauma preceding PD A case control study. Neurology 2003:60:1610-15 · Donnan and others. Seligiline and mortality in subjects with Parkinson's disease. A longitudinal community study. Neurology 2000:55:1785-1789 · Goldstein DS and others. Cardiac sympathetic denervation in Parkinson disease. Ann Intern Med 2000:133:338-347 · Goldstein DS et al. Orthostatic hypotension from sympathetic denervation in Parkinson's disease. Neurology 2002:58:1247-55 · Guttman M, and others. C11RI-32 Pet studies of the dopamine transporter ..., Neurology 1997;48:1578-1583 · Hallett M. Litvan I, taskforce on surgery for Parkinson's disease. Evaluation of surgery for Parkinson's Disease. Neurology 1999;53:1910-1921 · Josefson, D. (2000). "Coffee may lower risk of Parkinson's disease." Bmj 320(7248): 1492A. · Koller WC. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Neurology 2000:55(Suppl 4): s2-7 · Lang AE, Lozano AM. Medical Progress: Parkinson's disease. Parts 1 and 2. NEJM. 1998:339:1130-1143:1044-1053 · Limousin P, et al. Electrical stimulation of the subthalmic nucleus in advanced Parkinson's Disease. NEJM 1998:339:1105-1111. · Markopoulou K, Langston JW. Candidate genes and Parkinson's disease: Where to next ? Neurology 1999, 53, 1382-1383 · Mizuno Y. Nature, 1998:393:605-608 · Obeso JA and others. The evolution and origin of motor complications in Parkinson's disease. Neuroogy 2000:55(Suppl 4), S13-S20 · Olanow CW, Obesco JA (editors). The role of COMT inhibitors in the treatment of Parkinson's disease. 2000. Supplement to Neurology, 5, #11, Supplement 4 · Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa treated Parkinson's disease patients. Ann Neurol 1997;42;747-755 · Parkinson Study Group. Pramipexole vs. Levodopa as initial treatment for Parkinson Disease. JAMA 2000:284, 1931-1938 · Palhagen S and others. Seligiline delays the oset of disability in de novo parkinsonian patients. Neurology 1998:51:520-525 · Piccini P, Burn DJ, Ceravolo R, Maraganore D, Brooks D. The role of inheritance in sporadic parkinson's disease: ... Ann Neurol 1999:45:577-582 · Rascol O, and others. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. N. Eng J. Med 2000:342:1484-91 · Ross, GW, et al. (2000). "Association of coffee and caffeine intake with the risk of Parkinson disease." Jama 283(20): 2674-9. · Ross GW and many others. (2008). Association of olfactory dysfunciton with risk for future Parkinson's disease. Ann Neurol 2008:63:167-173 · Sharabi Y and others. Neurotransmitter specificity of sympathetic denervation in Parkinson's disease. Neurology 2003:60:1036-1039 · Shumway-Cook A. Functional outcomes following gamma kinfe radiosurgery in Parkinson's disease. Northwest Neuroscience Institute Journal, 1997, 4, 1-3. Note: This article has not undergone peer review. · Stern MB. The changing standard of care in Parkinson's disease. Neurology 1997:49 (Suppl 1), S1. · Whone AL and others. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus Levodopa: the REAL-PET study. Ann Neurol 2003;54:93-101 · Racette BQA and others. Prevelence of parkinsonism and relationship to exposure in a large sample of Alabama welders. Neurology 2005: 64:230-235 · Walner AD, Bronstein JM, Bordelon YM, Ritz B. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs may protect against Parkinson disease. Neurology 2007;69:1836-1842 · Zaranz JJ and others. The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes parkinson and Lewy body dementia. Ann Neurol 2004:55:164-173