Malattie e instabilità da Parkinson

Malattie e instabilità da Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) o morbo di Parkinson è una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale. I sintomi del Parkinson sono forse noti da migliaia di anni: una prima descrizione sarebbe stata trovata in uno scritto di medicina indiana che faceva riferimento ad un periodo intorno al 5.000 A.C. ed un'altra in un documento cinese risalente a 2.500 anni fa.  E’ stata descritta per la prima volta nel 1817 da James Parkinson, un medico britannico che pubblicò un saggio su ciò che lui chiamava la paralisi agitante;  è un disturbo neurologico caratterizzato da bradicinesia, mischiare andatura, instabilità posturale, tremore, e la perdita di movimento automatico. E 'a causa della perdita di dopamina contenuta nelle  cellule della substantia nigra un neurotrasmettitore essenziale per il controllo dei movimenti corporei:. Sembra che circa il 50% delle cellule deve essere perso prima della comparsa dei sintomi. Sebbene Parkinson possono essere chiaramente ricondotti a fattori genetici, virus, ictus o tossine quali pesticidi in alcuni individui, per la maggior parte la causa di Parkinson in ogni caso particolare è nota (questo è chiamato sporadici PD).

Influenze ambientali includono acqua potabile bene, l'agricoltura e l'esposizione industriale di metalli pesanti (ad esempio ferro, zinco, rame, mercurio, magnesio e manganese), fosfati alchilati e organoclorurati. Il paraquat (un erbicida) è stata associata a un'aumentata prevalenza di parkinsonismo. Diverse professioni sono ad alto rischio. Saldatura è associata ad un aumentato rischio rispetto alla popolazione generale di circa un fattore di 10. La prevalenza di parkinsonismo è di circa 1% in wlders tra 40-69. Ebanisti e detergenti sono anche ad alto rischio (Racette et al, 2005).

Il fumo di sigaretta è associato ad una ridotta incidenza. Il trauma cranico aumenta il rischio di parkinsonismo da un rapporto compreso tra 4.3 a 11 (Bower et al, 2003). Il consenso corrente di Parkinson potrebbe sia essere causato da un elemento ambientale non comune combinato con alta suscettibilità genetica o di un elemento ambientale comune relativamente bassa sensibilità. Tuttavia, un recente lavoro è in conflitto il che suggerisce che i geni di cui sopra non sono associati a sporadici PD (Markopoulo e Langston, 1999).

Ci sono buone evidenze per fattori genetici. Circa il 20% dei pazienti presenta una storia familiare positiva per la malattia Uno studio sui gemelli utilizzando il PET riferito notevolmente aumentato concordanza per la disfunzione dopaminergica in monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti (Piccini et al, 1999). Inoltre, diversi grandi pedigree dei autosomica ereditaria dominante PD sono stati segnalati di recente (Polmeropoulos et al Science 1996:. 274: 1197-1199). Una mutazione in alfa-sinucleina è responsabile di questo pedigree. alfa-sinucleina (PARK 1/PARK 4), parkina (PARK-2), PINK1 (PARK-6), DJ-1 (PARK-7), LRRK2 (PARK-8) e la glucocerebrosidasi GBA. Altre mutazioni di sinucleina sono stati trovati anche (Zarantz et al, 2004). Alfa-sinucleina include la componente non-A-beta di placche di Alzheimer, è preferenzialmente espresso in neuroni dopaminergici, ed è abbondante in corpi di Lewy (un marker patologico di parkinsonismo e del corpo di Lewy dementia-- corpi di Lewy non sono aumentati in PSP). Un altro affine ha mutazioni nel gene "Parkin", che si manifesta come autosomiche recessive Parkinsons giovanili (Mizuno Y, 1998). Lento acetilazione può anche essere un fattore predisponente a sporadici PD (Bandmann O et al Lancet 1997:. 350: 1136-1139). Lento acetilazione potrebbe portare ad una ridotta capacità di gestire le sostanze neurotossiche, che collega tra loro le ipotesi genetiche e tossici.

Incidenza e prevalenza

Parkinson è raro in pazienti con meno di 40 anni di età. L'età media di esordio è intorno ai 58-60 anni, ma circa il 5 % dei pazienti può presentare un esordio giovanile tra i 21 ed i 40 anni. Prima dei 20 anni è estremamente rara.  Si trova in circa 1% di quelli superiore a 50 e 3% di quelli di età 95 o superiore. Ricercatori stimano che almeno 500.000 persone nei soli Stati Uniti hanno il morbo di Parkinson, sebbene alcune stime risultino anche più alte. La società paga un enorme prezzo per il morbo di Parkinson: il costo totale negli USA è stato stimato eccedere i 6 miliardi di dollari all’anno. Il rischio di sviluppare il morbo di Parkinson aumenta con l’età, cosi gli analisti si aspettano che l’impatto finanziario e pubblico sulla salute peggiori con l’invecchiamento della popolazione.Ogni anno circa 50.000 nuovi casi sono diagnosticati negli Stati Uniti. In studi autoptici, il Parkinson si trova ancora più spesso - circa il 10% dei 70 anni di età mostrano evidenza di malattia subclinica. La prevalenza varia notevolmente in tutto il mondo, che vanno da 14 / 100.000 in Cina a 328 / 100.000 a Bombay, in India. Asiatici e neri africani hanno una minore incidenza rispetto ai neri americani e, soprattutto, i bianchi (Lang et al, 1998).

Le strutture coinvolte nella malattia di Parkinson

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Le strutture coinvolte nella malattia di Parkinson si trovano in aree profonde del cervello, note come gangli della base (nuclei caudato, putamen e pallido), che partecipano alla corretta esecuzione dei movimenti (ma non solo). La malattia di Parkinson si manifesta quando la produzione di dopamina nel cervello cala consistentemente. I livelli ridotti di dopamina sono dovuti alla degenerazione di neuroni, in un'area chiamata Sostanza Nera (la perdita cellulare è di oltre il 60% all'esordio dei sintomi). Dal midollo al cervello cominciano a comparire anche accumuli di una proteina chiamata alfa-sinucleina. Forse è proprio questa proteina che diffonde la malattia in tutto il cervello. La durata della fase preclinica (periodo di tempo che intercorre tra l'inizio della degenerazione neuronale e l'esordio dei sintomi motori) non è nota, ma alcuni studi la datano intorno a 5 anni.

Fisiopatologia

I sintomi principali della malattia di Parkinson sono il risultato di una attività molto ridotta delle cellule secernenti dopamina, causata dalla morte cellulare nella regione pars compacta della substantia nigra.[31]

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L'immagine mostra le proiezioni dopaminergiche in una persona sana (a sinistra) e nella malattia di Parkinson (a destra). Le frecce rosse e blu rappresentano rispettivamente l'inibizione e la stimolazione della struttura di destinazione.

Nel cervello vi sono cinque circuiti principali che collegano le aree cerebrali ai gangli basali. Questi circuiti sono noti come: circuito motorio, circuito oculomotore, circuito associativo, circuito limbico e circuito orbitofrontale, con nomi che indicano le principali aree che vengono servite da ogni circuito.[31] Nella malattia di Parkinson, tutti i circuiti elencati possono venire influenzati e ciò spiega molti dei sintomi. Infatti, una varietà di funzioni sono controllate da questi circuiti, tra le quali quelle del movimento, dell'attenzione e dell'apprendimento.[31] Dal punto di vista scientifico, il circuito motorio è quello che è stato studiato con maggiore attenzione.[31]

Un particolare modello concettuale del circuito motorio e del suo coinvolgimento nella malattia è stato, a partire dal 1980, di grande influenza, anche se nel tempo sono stati sollevati alcuni dubbi che hanno portato a modificarlo.[31]In questo modello, i gangli della base normalmente esercitano una costante influenza inibitoria su una vasta gamma di sistemi motori, impedendo loro di attivarsi nei momenti inopportuni. Quando si decide di effettuare una determinata azione, l'inibizione viene ridotta. La dopamina agisce per facilitare questo cambiamento nell'inibizione: livelli elevati di dopamina tendono a promuovere l'attività motoria, mentre bassi livelli, come avviene nella malattia, richiedono maggiori sforzi per compiere un dato movimento. Così l'effetto reale della deplezione di dopamina è il verificarsi dell'ipocinesia, una riduzione complessiva dell'uscita dei segnali motori.[31] I farmaci che vengono usati per trattare la malattia di Parkinson, viceversa, tendono a produrre una quantità troppo elevata di dopamina, portando i sistemi motori ad attivarsi nel momento non appropriato e causando pertanto discinesia.[31]

Sintomi tipici

Il morbo di Parkinson appartiene al gruppo di condizioni patologiche che provocano disturbi di movimento. I quattro principali sintomi sono:

1.      tremore a riposo  o tremore nelle mani, nelle braccia, nelle gambe, alla mascella, o alla testa;

2.      rigidità degli arti e al tronco difficoltà ad iniziare il movimento (acinesia), piccolo scrittura a mano(Micrographia);

3.      bradicinesia , ossia lentezza nei movimenti;

4.      instabilità posturale , o equilibrio indebolito.

 ipotensione ortostatica, difficoltà urinarie, stipsi, dolore agli arti, depressione, demenza (fino a 1/3 dei pazienti), disturbi nella discriminazione degli odori (si verifica in anticipo).

Questi sintomi iniziano gradualmente e peggiorano con il tempo; poichè si fanno più marcati, i pazienti potrebbero arrivare ad avere delle difficoltà nel camminare, parlare o completare altre semplici azioni, seborrea,. Non tutti quelli che presentano uno o più di questi sintomi ha il morbo di Parkinson, poiché questi sintomi a volte si presentano anche in altre malattie.

orizzontale

verticale

Saccades orizzontali in pazienti con malattia di Parkinson

Saccades verticali in pazienti con malattia di Parkinson.

Tremore a riposo

La maggior parte dei pazienti (ma non tutti!) presenta un tremore che si nota quando la persona è a riposo (non compie movimenti). Il tremore spesso interessa una mano, ma può interessare anche i piedi o la mandibola. In genere è più evidente su un lato. Si presenta come un'oscillazione concinque-sei movimenti al secondo. È presente a riposo, ma si può osservare molto bene alle mani anche quando il paziente cammina. Il tremore può essere un sintomo d'esordio di malattia, ma, spesso, non presenta un'evoluzione nel corso degli anni. In genere non è invalidante. Un altro tipo di tremore riferito di frequente anche nelle fasi iniziali di malattia è il "tremore interno"; questa sensazione è avvertita dal paziente ma non è visibile.

Rigidità

È un aumento involontario del tono dei muscoli. La rigidità può essere il primo sintomo della malattia di Parkinson, spesso esordisce da un lato del corpo, ma molti pazienti non l'avvertono, mentre riferiscono una sensazione mal definita di disagio. Può manifestarsi agli arti, al collo ed al tronco. La riduzione dell'oscillazione pendolare degli arti superiori durante il cammino è un segno di rigidità, associata a lentezza dei movimenti.

Lentezza dei movimenti (bradicinesia ed acinesia)

ParkinsonLa bradicinesia è un rallentamento nell'esecuzione dei movimenti e dei gesti, mentre l'acinesia è una difficoltà ad iniziare i movimenti spontanei. Gran parte dei pazienti è consapevole della bradicinesia, che viene riferita come sintomo fastidioso, in quanto rende molto lenti anche i movimenti più semplici. Può interferire con la maggior parte delle attività della vita quotidiana, come lavarsi, vestirsi, camminare, passare da una posizione all'altra (per esempio da seduti ad in piedi), girarsi nel letto. Si evidenzia facendo compiere al soggetto alcuni movimenti di manualità fine, che risultano più impacciati, meno ampi e più rapidamente esauribili per cui, con la ripetizione, diventano quasi impercettibili. Sintomi correlati alla bradicinesia sono: la modificazione della grafia, che diventa più piccola (micrografia); la scialorrea (aumento della quantità di saliva in bocca), dovuta ad un rallentamento dei muscoli coinvolti nella deglutizione; la ridotta espressione del volto (ipomimia).

Disturbo dell'equilibrio

Si presenta più tardivamente nel corso della malattia ed è un sintomo che coinvolge "l'asse del corpo"; è dovuto a una riduzione dei riflessi di raddrizzamento, per cui il soggetto non è in grado di correggere spontaneamente eventuali squilibri. Si può evidenziare quando la persona cammina o cambia direzione durante il cammino. La riduzione di equilibrio è un fattore di rischio per le cadute a terra. Durante la visita, è valutabile verificando la capacità di correggere una spinta all'indietro. I disturbi dell'equilibrio non rispondono alla terapia dopaminergica. Perciò, la fisiochinesiterapia diventa un intervento importante per la gestione del disturbo.

Altri sintomi motori

Altri sintomi motori che si possono associare a quelli precedentemente descritti sono:

 Disturbo del cammino

Si osserva una riduzione del movimento pendolare delle braccia (in genere più accentuato da un lato), una postura fissa in flessione e un passo più breve. Talvolta si presenta quella che viene chiamata "festinazione", cioè il paziente tende a strascicare i piedi a terra e ad accelerare il passo, come se inseguisse il proprio baricentro, per evitare la caduta. In questo modo la camminata diventa simile ad una corsa a passo molto breve. Per il paziente con festinazione diviene difficile arrestare il cammino una volta che è arrivato a destinazione.

Durante il cammino, in alcuni casi, possono verificarsi episodi di blocco motorio improvviso ("freezing gait" o congelamento della marcia) in cui i piedi del soggetto sembrano incollati al pavimento. Il fenomeno si può manifestare come un'improvvisa impossibilità ad iniziare la marcia o a cambiare la direzione. Oppure, si osserva quando il paziente deve attraversare passaggi ristretti (come una porta od un corridoio) o camminare in uno spazio affollato da molte persone. Il freezing è una causa importante di cadute a terra, per questo è importante riconoscerlo. Questa difficoltà può essere superata adottando alcuni "trucchi", quali alzare le ginocchia, come per marciare o per salire le scaleoppure considerare le linee del pavimento come ostacoli da superare. Anche l'utilizzo di un ritmo verbale, come quello che si utilizza durante la marcia militare, può risultare utile. Il "freezing" della marcia non si manifesta salendo le scale o camminando in acqua. Alcune tecniche riabilitative prendono spunto da ciò per rieducare al passo il paziente.

Postura Curva

Il tronco è flesso in avanti, le braccia sono flesse e mantenute vicino al tronco, anche le ginocchia sono flesse. Questo atteggiamento è detto "camptocormia". A volte si manifesta un atteggiamento posturale detto "sindrome di Pisa", in cui il tronco pende da un lato.

La voce

La voce può essere più flebile (ipofonica) oppure può presentare una perdita di tonalità e di modulazione, che porta il paziente a parlare in modo piuttosto monotono. A volte compare una palilalia (ripetizione di sillabe) e vi è la tendenza ad accelerare l'emissione dei suoni e a "mangiarsi" le parole. In alcuni casi, si osserva una sorta di balbuzie che può rendere difficile la comprensione. La costante esecuzione degli esercizi per la riabilitazione del linguaggio (logoterapia) può sortire effetti molto buoni.

Deglutizione

I problemi legati alla deglutizione (disfagia) possono manifestarsi tardivamente nel decorso della malattia. La deglutizione è un movimento automatico piuttosto complesso, che coinvolge i muscoli della gola e della lingua, che devono muoversi in modo coordinato per spingere il cibo dalla bocca all'esofago. Quando questa coordinazione è compromessa, il paziente può avere la sensazione che il cibo si fermi in gola. Questa difficoltà è riferita con maggior frequenza per i liquidi, ma anche per i solidi. Può essere pericoloso in quanto se i liquidi (od i solidi) invece di essere deglutiti vengono aspirati nelle vie respiratorie, possono causare polmoniti ab ingestis cioè da aspirazione.

Eccessiva presenza di saliva in bocca

La saliva può accumularsi in bocca se il movimento automatico di deglutizione è ridotto. In questo modo, può verificarsi una perdita di saliva (scialorrea), legata ad una ridotta deglutizione e non ad un aumento della produzione di saliva. Ciò è spesso causa di imbarazzo in pubblico. Come nel caso della disfagia, questo sintomo può essere pericoloso in quanto se la saliva, invece di essere deglutita, viene aspirata nei polmoni può essere causa di polmoniti ab ingestis (da aspirazione).

Sintomi oculari comprendono la riduzione discriminazione dei colori e la sensibilità al contrasto, allucinazioni visive, ridotti di lampeggiare e altri problemi con il movimento delle palpebre, e saccadi multistadio, (Biousseet al, 2004). Spesso saccadi sono leggermente rallentati.

L'ipotensione ortostatica può verificare associata alla malattia o come complicanza di farmaci (Goldstein et al, 2000). L'ipotensione ortostatica è segnalato per essere a causa di denervazione simpatica (Goldstein et al, 2002). Il cambio di posizione da "sdraiato/seduto" a "in piedi" può determinare episodi di caduta pressoria cioè di "ipotensione ortostatica". In molti pazienti l'ipotensione ortostatica non necessita di alcuna terapia farmacologica, ma solo di alcune misure pratiche quali sdraiarsi con le gambe sollevate, indossare calze elastiche, mobilizzare le gambe, bere molta acqua. Nei casi più gravi occorre utilizzare farmaci quali il fludrocortisone (Florinef®), che aumenta la ritenzione di sodio con conseguente ritenzione di liquidi e quindi aumento della pressione arteriosa. Si usano anche l'etilefrina (Effortil®) o midodrina (Gutron®). La lesione coinvolge catecolaminergica postgangliari ma nervi non colinergici (Sharabi et al, 2003).

Olfatto deteriorato (i disturbi dell’olfatto precedono  il parkinsonismo clinico da almeno 4 anni (Ross et al, 2008)

I pazienti con parkinsonismo hanno una maggiore mortalità, circa 2 volte, rispetto alla popolazione generale senza PD. Questo è attribuito ad una maggiore fragilità o mobilità ridotta (Donnan et al, 2000).

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I disturbi del sonno

I disturbi del sonno sono frequenti e possono coinvolgere fino al 70% dei pazienti. Si manifestano sia all'esordio di malattia che durante il suo decorso. Le manifestazioni sono molteplici, determinate dalla patologia sottostante e dai farmaci utilizzati. I disturbi del sonno includono:

Insonnia: si manifesta durante le ore notturne con difficoltà all'addormentamento, risvegli precoci o ripetuti risvegli notturni. I risvegli notturni sono spesso dovuti a rigidità e bradicinesia (con conseguente difficoltà nel cambiare spontaneamente la posizione nel letto) o alla frequente necessità di urinare (nicturia).

Eccessiva sonnolenza diurna: la sonnolenza diurna è spesso indipendente dall'insonnia notturna. È un sintomo che può avere un forte impatto sulla qualità di vita del paziente, rendendo difficile lo svolgimento di alcune attività quali leggere, guidare la macchina o svolgere attività sociali.

Disturbo comportamentale nella fase del sonno (REM): normalmente, durante la fase REM del sonno i muscoli presentano un'atonia (cioè sono completamente rilassati). Invece, chi soffre di REM Behavior Disorder (RBD), può muoversi anche mentre sogna. Le manifestazioni motorie sono vocalizzazioni, gesti compiuti con le braccia (come combattere, fare a pugni, scalciare). Sembra che il paziente interagisca con il suo sogno. Questo disturbo può essere fastidioso per la persona che dorme accanto al paziente, che rischia di essere, involontariamente, colpita, ma anche per il paziente che rischia di urtare oggetti intorno al letto e farsi male. Questo disturbo del sonno può manifestarsi molti anni prima della comparsa dei sintomi motori della malattia di Parkinson.

Sindrome delle gambe senza riposo (restless legs sindrome, RLS): alcuni pazienti avvertono un fastidio alle gambe, associato alla necessità di muoverle continuamente. Questo disturbo compare e s'intensifica durante le ore serali e notturne.

I disturbi dell'umore: Depressione

La depressone è un sintomo molto frequente nella malattia di Parkinson, in tutte le fasi di malattia, sia iniziale che avanzata. Spesso si manifesta anni prima dell'esordio dei disturbi motori. La diagnosi non è sempre facile, perché alcuni segni di depressione si sovrappongono a quelli della malattia di Parkinson (come affaticamento, ipomimia, apatia). La depressione si può manifestare con umore deflesso, affaticamento, disturbi del sonno, modificazioni dell'appetito, disturbi di memoria.

Una buona terapia antiparkinsoniana è in genere sufficiente per controllare i disturbi dell'umore. In altri casi, l'uso di farmaci antidepressivi può essere raccomandato.

Disturbi d'ansia

Il disturbo d'ansia è un sintomo molto comune riferito dai pazienti come un senso di apprensione, paura, preoccupazione. L'ansia può precedere di anni i disturbi motori; si associa inoltre a sintomi vegetativi, somatici e cognitivi. Può avere un andamento variabile, associandosi alle fluttuazioni motorie, che complicano la terapia della malattia dopo alcuni anni di terapia. In particolare l'ansia è presente durante le fasi di blocco motorio "off".

Apatia

È un sintomo piuttosto frequente e spesso (circa nel 20% dei casi) si associa a depressione. Il paziente lamenta uno stato d'indifferenza emotiva, con mancanza di volontà a svolgere od intraprendere una qualunque attività.

Disturbi comportamentali ossessivi compulsivi

Si tratta di comportamenti ripetitivi mirati alla ricerca di piacere e di gratificazione personale, come l'assunzione eccessiva di cibo, il gioco d'azzardo, lo shopping, l'ipersessualità o la dipendenza da internet. Possono manifestarsi in una minoranza di pazienti, spesso durante l'effetto dei farmaci dopaminergici. Il neurologo curante deve essere informato subito di questi comportamenti, per provvedere a modificare la terapia dopaminergica e, se necessario, per programmare interventi di sostegno psicologico.

Disturbi cognitivi

I disturbi cognitivi si manifestano in tutte le fasi della malattia, ma soprattutto nello stadio avanzato della malattia e negli anziani. Quando si riscontrano precocemente nel decorso della malattia (cioè entro un anno dall'esordio dei sintomi motori) si può parlare di malattia da corpi di Lewy (DLB). Nella DLB si manifestano allucinazioni visive e fluttuazioni delle prestazioni cognitive.

Le funzioni cognitive coinvolte sono l'attenzione, le capacità visuo-spaziali e le funzioni esecutive (come la capacità di pianificare e di passare da una strategia all'altra).

Sintomi psicotici (rari)

Deliri: sono convinzioni non consistenti con la realtà, a volte correlate alle allucinazioni.

Allucinazioni: sono in genere visive, ma possono essere, ancora più raramente, anche uditive e olfattive; per lo più il paziente vede oggetti, persone od animali che non esistono.

Fatica: Viene riferita come mancanza di forza, di energia e senso di stanchezza. Non sempre risponde alla terapia dopaminergica e si può presentare anche quando il paziente è perfettamente compensato dal punto di vista motorio. Può avere un forte impatto sulla qualità di vita del paziente.

Diagnosi differenziale

La diagnosi è soprattutto clinica e si basa sui risultati clinici sopra elencati. Ci sono molte condizioni che possono essere confusi con parkinsonismo. Tra i più comuni sono gli effetti collaterali dei farmaci, questi farmaci appartengono alle seguenti categorie: antipsicotici tipici (per esempio aloperidolo, clorpromazina, flufenazina), farmaci anti-vomito (per esempio metoclopramide, levosulpiride) e farmaci anti-ipertensivi (per esempio reserpina, alfa-metil-dopa ). , ictus che coinvolgono i gangli basali, malattie degenerative Parkinsonismi primari: come la paralisi sopranucleare progressiva (PSP),  degenerazione gangliare corticobasale (CBD),, degenerazione olivopontocerebellare, atrofia multisistemica(MSA),, Demenza Fronto Temporale (FTD):  e la malattia di Huntington .

Il segno distintivo patologica della malattia di Parkinson sono corpi di Lewy fig.n, che sono corpi inclusi intracitoplasmatici nei neuroni colpiti della substantia nigra. Recentemente, è stato identificato l’alfasinucleina come il componente principale di Lewy corpi in sporadici parkinsonismo. Corpi di Lewy non si trovano in PSP nei numeri anomali, anche se si trovano nella malattia di Alzheimer. I Corpi di Lewy, in gran numero, possono causare demenza. Essi sono anche associati con i farmaci intolleranza e allucinazioni visive.

Un corpo di Lewy (colorato di marrone) in una cellula cerebrale della substantia nigra nella malattia di Parkinson. Il colore marrone deriva dalla colorazione immunoistochimica positiva alla alfa-sinucleina.

Altre patologie neurologiche che devono essere escluse al momento della diagnosi sono:

•          parkinsonismo vascolare

•          malattia di Wilson

•          malattia di Alzheimer

•          malattia di Huntington

•          disordini da neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro (NBIA)

•          tumori cerebrali

•          disordini da alterato metabolismo del calcio

Il trattamento convenzionale

Quasi tutti gli autori concordano sul fatto che il trattamento con carbidopa-levodopa (Sinemet (TM)) è il singolo farmaco più utile. Levodopa ha permesso pazienti con parkinsonismo vivere campate vita normale, e migliora notevolmente i sintomi nella maggioranza dei pazienti (Ahlskog JE, 1996).

Non vi è attualmente notevoli controversie in merito al valore di agenti aggiuntiva alla levodopa. In sintesi, sembra prudente raccomandare un approccio che integra levodopa, dopamino agonisti diretti e potenziali agenti neuroprotettivi quali seligiline. I pazienti con deficit importanti che non possono essere adeguatamente trattati con farmaci possono essere candidati adatti per approachs chirurgici. Un algoritmo per la gestione di parkinsonismo pubblicato dalla American Academy of Neurology può essere trovato qui.

Trattamento farmacologico

·         Levodopa, principalmente sotto forma di un prodotto di combinazione contenente carbidopa e levodopa (Sinemet e Sinemet CR), è il cardine del trattamento ed è l'agente più efficace (Ahlskog, 1996; Koller, 2000). Carbidopa è un inibitore della decarbossilasi periferica che impedisce gli effetti collaterali e abbassa il fabbisogno complessivo dosaggio. La dose iniziale di Sinemet 25/100 è una compressa prima di ogni pasto. Dose di mantenimento abituale è 25/250 QID. Discinesie può derivare da overdose e anche sono comunemente visto dopo prolungato (ad esempio anni) uso. Azione diretta agonisti della dopamina possono avere meno di questo effetto collaterale (vedi sotto). Le allucinazioni visive spesso visto con il sovradosaggio. L'ipotensione ortostatica può rispondere all'aumento carbidopa. Circa il 15% dei pazienti non rispondono alla levodopa. La dopamina è metabolizzato ai radicali liberi potenzialmente tossici e alcuni ritengono che gli agonisti della dopamina ad azione diretta devono essere utilizzati presto per integrare agonisti della dopamina.

·         Amantadina (Symmetrel) è un agente delicato pensiero al lavoro bloccando il reuptake di dopamina nei neuroni presinaptici. Il dosaggio è di 200 a 300 mg al giorno. Amantadina è particolarmente utile nei pazienti con tremore predominante. Gli effetti collaterali includono gonfiore alle caviglie e macchie rosse (livedo reticolare).

·         Anticolinergici come Artane e Cogentin sono anche utili nella gestione di tremore e rigidità, ma non disponibile con bradicinesia. Gli agenti anticolinergici utilizzo è limitato da effetti avversi (confusione, secchezza delle fauci, visione offuscata, ritenzione urinaria), che sono particolarmente gravi nei soggetti più anziani.

·         Azione diretta agonisti della dopamina comprendono bromocriptina (Parlodel), pergolide (Permax), ropinirolo (Requip) e pramipexolo (Mirapex). Questi agenti costano sostanzialmente più di levodopa (Sinemet), con ulteriori benefici controversi (Ahlskog 1996). Nuovo con questo gruppo è preoccupazione che del recettore della dopamina (D1, D2 o D3) viene stimolato. Entrambi D1 e D2 agonisti esercitano effetti antiparkinson. Pergolide stimola entrambi i recettori D1 e D2. Mirapex (pramipexolo) e Requip (ropinirolo) sono la più recente di questi agenti. Entrambi sono alquanto selettivo per i recettori della dopamina con alta affinità per il recettore D2 e ​​anche l'attività a livello del recettore D3. Dose iniziale per Mirapex è 0,125 mg tre volte al giorno, contro 0,25 TID per ropinirolo. Ropinirolo può avere meno effetti collaterali discinesia così come L-dopa (Rascol et al, 2000). Agonisti della dopamina diretti, in generale, hanno maggiori probabilità di produrre effetti collaterali neuropsichiatrici avversi rispetto levodopa come confusione (Stern, 1997). Anche agonisti della dopamina, diretta o no, può comunemente indurre ipotensione, gonfiore addominale, stanchezza, sedazione, nausea e vomito, costipazione, secchezza delle fauci, allucinazioni e naso chiuso, probabilmente perché agiscono sia periferico che centrale. Diversamente levodopa, agonisti della dopamina diretta non subiscono conversione in dopamina e pertanto non producono metaboliti potenzialmente tossici. Nei roditori, pergolide rallenta la perdita relativa all'età dei neuroni nigral indotte da 6-idrossidopamina. Inoltre è teorizzato che l'uso precoce di agonisti dopaminergici diretti può proteggere contro lo sviluppo di complicanze tardive di dopamina, come l'effetto "on-off". Ci sono alcune prove che ropinirolo (Requip) fa lenta progressione (whone et al, 2003).

·         Gli inibitori della monoamino ossidasi (inibitori MAO-B), selegilina e rasagilina, sono in

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Struttura molecolare della selegilina, uno degli inibitori della monoamino ossidasi utilizzati nel trattamento della malattia

grado di aumentare il livello di dopamina nei gangli della base, bloccandone il metabolismo. Essi bloccano la deaminazione ossidativa delle ammine endogene catalizzata dalle monoaminossidasi mitocondriali. La riduzione della attività della monoamino ossidasi, comporta un aumento di L-DOPA nello striato.[61] Come gli agonisti della dopamina, gli inibitori MAO-B sono utilizzati in monoterapia per migliorare i sintomi motori e ritardare la necessità di assumere levodopa nella malattia precoce, ma producono effetti più negativi e sono meno efficaci rispetto alla levodopa. Vi sono pochi studi sulla loro efficacia in fase avanzata, anche se i risultati suggeriscono che essi sono utili per ridurre le fluttuazioni tra le fasi on e off.[61] Uno studio iniziale ha indicato che la selegilina, in associazione con levodopa, aumenta il rischio di morte, ma ciò è stato in seguito smentito.[61]

·         Inibitori COMT. Catecol-O-methyltranferase è un enzima che degrada levodopa e inibitori possono ridurre la velocità di degradazione. Entacapone (non ancora disponibile) è un inibitore delle COMT ad azione periferica, che può essere utilizzato per ridurre il metabolismo periferico (Gruppo di Studio Parkinson, 1997). Tasmar o tolcapone, approvato dalla FDA nel 6/1997, è attualmente disponibile. Una piccola percentuale di pazienti sviluppa funzionalità epatica su questo tolcapone e prima di iniziare il farmaco, i medici devono ottenere il consenso informato scritto e verificare test di funzionalità epatica ogni 2 settimane. Entacapone non ha alcuna epatotossicità nota. Inibitori COMT sono rivisti in un supplemento a cura di Olanow e Obesco 2000 (vedi sotto per i dettagli).

·         Altri farmaci[

Altri farmaci, come l'amantadinae glianticolinergici, possono essere utili nel trattamento dei sintomi motori. Tuttavia, le prove a loro sostegno mancano di qualità e ciò comporta che non siano considerati trattamenti di prima scelta.[61]Oltre ai sintomi motori, la malattia di Parkinson è accompagnata da una vasta gamma di sintomi. Un certo numero di farmaci sono stati utilizzati per il trattamento di alcuni di questi problemi.[66]Ne sono un esempio l'uso dellaclozapinanellapsicosi, degliinibitori della colinesterasiper lademenzae ilmodafinilper l'eccessiva sonnolenza diurna.[66][67]Unameta-analisidel 2010, ha riscontrato che l'uso difarmaci anti-infiammatori non steroidei(tranne ilparacetamoloe l'aspirina), sono stati correlati ad almeno il 15% di una minore incidenza di sviluppo della malattia di Parkinson.[68]

Approcci che probabilmente non funzioneranno.

Vasocostrittori per ipotensione ortostatica (come Midodrine) è improbabile che lavorare per ipotensione ortostatica nella malattia di Parkinson in quanto la lesione coinvolge i sympathetics postgangliari (Goldstein et al, 2002).

Complicanze tardive

I pazienti con malattia di Parkinson rispondono alla levodopa quasi immediatamente. Tuttavia, dal 20 al 50% dei pazienti svilupperà fluttuazioni motorie o discinesie entro 5 anni dall'inizio della terapia con levodopa. Fluttuazioni di risposta costituiti da una miscela di "wearing-off" fenomeno "on" discinesie (solitamente coreiformi), "discinesia bifasica" (3-4 movimenti ripetitivi Hz dell'arto inferiore che si verificano quando il tasso di variazione della dopamina è alta) , e distonia "off" (Obeso et al, 2000).

Indossando off può essere gestito diminuendo l'intervallo di somministrazione, il passaggio ad un prodotto ad azione più lungo, o aggiungendo o aumentando la dose di agonista della dopamina. On-off effetti sono più difficili da gestire. L'aggiunta di un agonista della dopamina diretta o il passaggio a una lenta preparazione recitazione dopamina può ridurre la frequenza delle discinesie e on / off eventi. Pramipexolo, come terapia iniziale rispetto a levodopa, riduce il rischio di sviluppare complicanze da circa il 55%, ma non è efficace come Levodopa e presenta alcuni effetti negativi (Study Group Parkinson, 2000). Inibitori COMT possono appianare appianare i picchi / depressioni di dopamina e ridurre fluttuazione.

Effetti avversi psichiatrici includono psicosi, confusione, agitazione, allucinazioni e deliri. Questi possono essere trattati con farmaci diminuzione della dopamina, la riduzione o la sospensione anticolinergici, l'amantadina o selegilina, oppure utilizzando clozipine a dosi di 6,25-50 mg / die (Stern, 1997).

Terapia chirurgica

Il trattamento chirurgico è attualmente raccomandato per coloro che hanno fallito il trattamento medico (vedi recensione da Hallet et al, 1999).

Gli studi degli ultimi decenni hanno portato a grandi miglioramenti nelle tecniche chirurgiche, con la conseguenza che la chirurgia è nuovamente utilizzata nelle persone sofferenti la malattia di Parkinson e per le quali la terapia farmacologica non è più sufficiente.[69] Attualmente la tecnica più utilizzata è la chirurgia stereotassica che permette di trattare punti in profondità nel parenchima cerebrale con precisione millimetrica, grazie all'ausilio di dispositivi radiologici. Il trattamento chirurgico per la condizione, può essere distinto in due gruppi principali: stimolazione cerebrale profonda (Deep Brain Stimulation, DBS) o intervento lesionale. I settori di intervento sono il talamo, il globo pallido o il nucleo subtalamico.[69]

La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è il trattamento chirurgico più comunemente utilizzato e permette una buona remissione clinica e una significativa riduzione della dipendenza da levodopa.[70] Esso comporta l'impianto di un dispositivo medico, chiamato pacemaker cerebrale, che invia impulsi elettrici a zone specifiche del cervello. La DBS è raccomandata per i pazienti con Parkinson che soffrono di forte tremore che non viene adeguatamente controllato da farmaci o in coloro che sono intolleranti al trattamento farmacologico.[62] Uno studio pubblicato nel Journal of the American Medical Association ed effettuato su un campione di 225 malati, ha evidenziato, nel 71% dei casi, decisivi miglioramenti nei movimenti e nella diminuzione dei tremori in seguito alla DBS, rispetto al 32% che prendeva solo farmaci.[71][72]

Altre, ma meno comuni, terapie chirurgiche comportano la creazione di lesioni in specifiche aree sottocorticali (una tecnica nota come pallidotomia, nel caso che la lesione sia prodotta nel globo pallido).[69]

1.      Talamotomia unilaterale - può essere utilizzato per ridurre il tremore. Prendere in considerazione per il paziente con tremore unilaterale non risponde ai farmaci. Miglioramento svanisce con il tempo. Procedure bilaterali non sono invitati.

2.      Unilaterale pallidotomia è una tecnica efficace per ridurre levodopa controlaterale discinesie indotte.

3.      Unilaterale stimolazione cerebrale profonda del talamo per il tremore può anche essere di beneficio per il tremore. Questi tipi di procedure comportano un rischio di infezione di guasto hardware. Stimolazione subtalamico è attualmente disponibile solo come una procedura di ricerca (Limousin et al, 1998)

4.      Il trapianto neurale non è più sentita come un trattamento efficace.

5.      Gamma knife - thallamotomy o pallidotomia possono essere eseguite con le radiazioni focalizzata. Rapporti molto preliminari suggeriscono che questo trattamento è efficace nel controllare il tremore nella maggior parte dei pazienti (Shumway-Cook, 1997). Rischi a lungo termine di questa procedura non sono chiare.

Fisioterapia

La terapia fisica è utile per Parkinsonsm. Mantiene il tono muscolare, la flessibilità, migliora la postura e l'andatura. Stranamente, questo è spesso chiamata "terapia di riabilitazione vestibolare".

Prognosi

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c1/Parkinson_disease_world_map_-_DALY_-_WHO2004.svg/220px-Parkinson_disease_world_map_-_DALY_-_WHO2004.svg.png

Attesa di vita corretta per disabilitàper la malattia di Parkinson per 100 000 abitanti nel 2004. (Fonte:OMS[92])

     nessun dato

     < 5

     5–12.5

     12.5–20

     20–27.5

     27.5–35

     35–42.5

     42.5–50

     50–57.5

     57.5–65

     65–72.5

     72.5–80

     > 80

La malattia di Parkinson progredisce sempre con il tempo. La scala di Hoehn e Yahr, che definisce cinque stadi di progressione, è comunemente usata per stimare l'avanzamento della malattia.[93]

I sintomi motori, se non trattati, progrediscono in modo aggressivo nelle fasi iniziali della malattia e più lentamente in seguito. Se non trattati, si può prevedere che i pazienti vadano incontro ad una perdita della deambulazione indipendente in media dopo otto anni e siano costretti a letto dopo dieci anni.[94] Tuttavia, è raro, al giorno d'oggi, trovare persone che non ricevano un trattamento. I farmaci hanno migliorato la prognosi dei sintomi motori, mentre allo stesso tempo vi è una nuova fonte di disabilità a causa degli effetti indesiderati della levodopa, che si verificano dopo anni di utilizzo.[94] Per le persone che assumono levodopa, il tempo di progressione dei sintomi – dall'esordio ad una fase di completa non autosufficienza – può essere di oltre i 15 anni.[94] Tuttavia, è difficile prevedere il decorso della malattia per un dato paziente.[94] L'età è il miglior predittivo della progressione della malattia.[35] Il deficit cognitivo è più frequente in coloro che hanno più di 70 anni di età all'insorgenza dei sintomi.[35]

Dal momento che le attuali terapie sono in grado di migliorare i sintomi motori, la disabilità è principalmente collegata alle caratteristiche non-motorie della malattia.[35]Tuttavia, il rapporto tra la progressione della malattia e la disabilità non è lineare. Inizialmente la disabilità è legata ai sintomi motori,[94] con l'avanzare della malattia essa risulterà più correlata con i sintomi che non rispondono adeguatamente al trattamento farmacologico, come ad esempio la deglutizione, la difficoltà di parola e di equilibrio. Inoltre vi è da tener conto delle complicanze relative al movimento, che appaiono nel 50% degli individui dopo 5 anni di utilizzo di levodopa.[94] Infine, dopo dieci anni, la maggior parte dei pazienti sperimenta dei disturbi autonomici (ovvero del sistema nervoso autonomo), disturbi del sonno, alterazioni dell'umore e declino cognitivo.[94] Tutti questi sintomi, in particolare il declino cognitivo, aumentano notevolmente la disabilità.[35][94]

Scala di Hoehn e Yahr[modifica | modifica wikitesto]

La scala di Hoehn e Yahr è comunemente usata per descrivere i sintomi della progressione della malattia di Parkinson. È stata originariamente pubblicata nel 1967 sulla rivista Neurology da Melvin Yahr e Margaret Hoehn e comprendeva gli stadi da 1 a 5. Da allora, è stata proposta una scala modificata, con l'aggiunta degli stadi 1,5 e 2,5 che descrivono il decorso intermedio della malattia.[93][95]

Stadio

Scala di Hoehn e Yahr

Scala di Hoehn e Yahr modificata

1

Coinvolgimento unilaterale, solitamente con solo una minima o nessuna disabilità funzionale

Solo coinvolgimento unilaterale

1.5

-

Coinvolgimento unilaterale e assiale

2

Coinvolgimento bilaterale o mediano senza compromissione dell'equilibrio

Coinvolgimento bilaterale senza compromissione dell'equilibrio

2.5

-

Lieve coinvolgimento bilaterale senza recupero sul test a trazione

3

Coinvolgimento bilaterale da medio a moderato; alcune difficoltà posturali; fisicamente indipendente

Da lieve a moderato coinvolgimento bilaterale; instabilità posturale; fisicamente autosufficiente

4

Malattia gravemente debilitante, ancora in grado di camminare o stare in piedi senza assistenza

Grave disabilità; ancora in grado di camminare o stare in piedi senza assistenza

5

Costretto a letto o sulla sedia a rotelle

Costretto a letto o sulla sedia a rotelle

Mortalità

L'aspettativa di vita dei malati di Parkinson appare ridotta.[94] I tassi di mortalità sono circa il doppio di quelli delle persone non affette.[94] Il declino cognitivo e la demenza, l'esordio in vecchiaia, uno stato di malattia più avanzato e la presenza di problemi nella deglutizione, sono tutti fattori che aumentano il rischio di mortalità. D'altra parte, una malattia caratterizzata principalmente da tremore rispetto alla rigidità, prevede una sopravvivenza più lunga.[94] La morte da polmonite ab ingestis è due volte più frequente nei soggetti con malattia di Parkinson rispetto alla popolazione sana.[94]

Società e cultura

Costi

La malattia di Parkinson costituisce un costo sociale molto elevato, ma è difficile determinare dati precisi sia per problemi metodologici nella stima che per le differenze esistenti tra i vari paesi.[96] Il costo annuale nel Regno Unito è stimato tra i 449 milioni e i 3,3 miliardi di sterline, mentre il costo annuale per paziente negli Stati Uniti si aggira intorno ai $ 10 000, per un totale di circa 23 miliardi di dollari.[96]Nonostante non esista alcuna analisi dell'impatto economico della malattia in Italia, si può stimare una spesa annuale totale intorno ai 2,4 miliardi di euro.[97]

La quota maggiore del costo diretto viene dai ricoveri e dai soggiorni nelle case di cura, mentre la parte proveniente dai farmaci è sostanzialmente inferiore.[96] Anche i costi indiretti sono elevati, per via della riduzione della produttività e degli oneri che ricadono su chi assiste i pazienti.[96] Oltre ai costi economici, la malattia riduce la qualità della vita di coloro che ne soffrono e di chi li assiste.[96]

Casi famosi

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/ba/Muhammad_Ali%2C_Davos.jpg/170px-Muhammad_Ali%2C_Davos.jpgLa rivelazione dell'attoreMichael J. Fox di essere affetto dalla malattia di Parkinson ha notevolmente aumentato la consapevolezza pubblica della malattia. A Fox è stata diagnosticata nel 1991, quando aveva 30 anni, ma la sua condizione è stata tenuta nascosta per sette anni.[104] L'attore ha scritto due autobiografie incentrate sulla sua lotta contro la malattia.[105] La Fondazione Michael J. Fox mira a sviluppare una cura per il morbo di Parkinson. Negli ultimi anni è stata la principale organizzazione impegnata nella raccolta fondi negli Stati Uniti per la malattia di Parkinson, riuscendo a ridistribuire finanziamenti per 140 milioni di dollari tra il 2001 e il 2008.[105] Nel 2007 Fox è stato nominato secondo la rivista TIME tra le 100 persone "il cui potere, talento o esempio morale stanno trasformando il mondo",[104] e ha ricevuto la laurea honoris causa in medicina dal

Karolinska Institutet per i suoi contributi alla ricerca nella malattia di Parkinson.[106]

Muhammad Ali, nel 2006 all'età di 64. Iniziò a mostrare segni di parkinsonismo dall'età di 38.

Una fondazione che sostiene la ricerca sul Parkinson, puntando sulla qualità della vita dei pazienti, è stata fondata nel 2004 dal ciclista professionista e olimpionicoDavis Phinney, a cui a 40 anni è stata diagnosticata la malattia.[107] L'obiettivo della The Davis Phinney Foundation è aiutare le persone affette dal morbo a vivere bene, fornendo loro informazioni, presidi e supporto.[108][109]

Muhammad Ali è stato definito il "più famoso paziente con Parkinson al mondo".[110] Al momento della diagnosi aveva 42 anni, anche se aveva iniziato a presentare i primi sintomi già all'età di 38 anni.[111] È tuttora incerto che si tratti di malattia di Parkinson o di una sindrome parkinsoniana causata dalla boxe.[111][112]

Un altro caso famoso fu quello di papa Giovanni Paolo II che soffrì della condizione. Secondo il suo medico personale i primi sintomi comparvero nel 1991, ma seppur debilitato continuò il suo pontificato affrontando lunghi viaggi.[113] Sempre in ambito cattolico si può citare il caso del cardinaleCarlo Maria Martini e del cardinale Jean-Louis Tauran che, nonostante la malattia, in quanto protodiacono il 13 marzo 2013 ha pronunciato l'Habemus Papam per l'elezione di papa Francesco.[114]

Adolf Hitler negli ultimi anni era malato di Parkinson.[115]

Stato della ricerca[modifica | modifica wikitesto]

Ci sono poche possibilità che in un breve lasso di tempo vengano introdotti nuovi trattamenti rivoluzionari per la malattia di Parkinson.[116] Gli attuali campi di ricerca includono nuovi studi su modelli animali, sulle potenzialità della terapia genica, sul trapianto di cellule staminali e sugli agenti neuroprotettivi.[35]

Prevenzione

Ci sono molti studi suggeriscono che il rischio di parkinsonismo è modulata dal proprio ambiente. Sorprendentemente, il consumo di caffè riduce il rischio di parkinsonismo (Josefson 2000; Ross et al., 2000). Inoltre, vivendo in una zona rurale, a bere acqua di pozzo, l'agricoltura, e l'esposizione ai pesticidi (Ascherio et al, 2006) possono essere fattori di rischio per lo sviluppo di PD. Il fumo può anche essere protettivo in alcune situazioni.

Agenti antinfiammatori non steroidei (come l'aspirina o ibuprofene) possono proteggere da parkinsonismo. Un recente studio retrospettivo ha rilevato che 2 o più pillole / settimana di aspirina o FANS riducono le probabilità di PD di circa il 50% nelle donne. Non c'era alcun effetto negli uomini. (Walner et al, 2007). Ci sembra che questa associazione è probabilmente una falsa speranza, e una più grande, studio prospettico controllato è necessario per valutare questa forte osservazione.

Altre fonti di informazione:

·         Disease Association L'American Parkinson (800-223-9776) è una buona fonte di informazioni per i pazienti.

Note[modifica|modifica wikitesto]

  1. ^ Il termine morbo, dal latino Mòrbus, "malattia che conduce a morte", è stato storicamente utilizzato per indicare le malattie adecorso fatale, soprattutto perché sconosciute e quindi incurabili. Attualmente è un vocabolo in via di abbandono sia per rispetto del malato, sia perché di molte malattie è stata trovata l'origine e la cura.
  2. ^ a b Nuove scoperte - Idrocarburi e solventi confermati come fattori di rischio per il parkinson, parkinson.it. URL consultato il 1º aprile 2015.
  3. ^ W. Kuran, J. Parkinson, History of discoveries and advances in the studies of parkinsonism, in Neurol Neurochir Pol, vol. 26, nº 4, Lug-Ago 1992, pp. 529-37, PMID 1484580.
  4. ^ R. Khalil, J. Parkinson, History of Parkinson's disease, in Hist Sci Med, vol. 30, nº 2, 1996, pp. 215-20, PMID 11624876.
  5. ^ a b c (ES, ES) García Ruiz PJ, Prehistoria de la enfermedad de Parkinson [[Prehistory of Parkinson's disease]], in Neurologia, vol. 19, nº 10, dicembre 2004, pp. 735–7, PMID 15568171.
  6. ^ a b Lanska DJ, Chapter 33: the history of movement disorders, inHandb. Clin. Neurol., vol. 95, 2010, pp. 501–46,DOI:10.1016/S0072-9752(08)02133-7PMID 19892136.
  7. ^ Koehler PJ, Keyser A, Tremor in Latin texts of Dutch physicians: 16th–18th centuries, in Mov. Disord., vol. 12, nº 5, settembre 1997, pp. 798–806, DOI:10.1002/mds.870120531PMID 9380070.
  8. ^ a b c d e f g h Lees AJ, Unresolved issues relating to the shaking palsy on the celebration of James Parkinson's 250th birthday, in Mov. Disord., vol. 22, Suppl 17, settembre 2007, pp. S327–34,DOI:10.1002/mds.21684PMID 18175393.
  9. ^ Louis ED, The shaking palsy, the first forty-five years: a journey through the British literature, in Mov. Disord., vol. 12, nº 6, novembre 1997, pp. 1068–72, DOI:10.1002/mds.870120638,PMID 9399240.
  10. ^ a b c Fahn S, The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease, in Mov. Disord., vol. 23, Suppl 3, 2008, pp. S497–508, DOI:10.1002/mds.22028,PMID 18781671.
  11. ^ a b c Schulz-Schaeffer WJ, The synaptic pathology of alpha-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease and Parkinson's disease dementia, in Acta Neuropathol., vol. 120, nº 2, agosto 2010, pp. 131–43, DOI:10.1007/s00401-010-0711-0PMC 2892607PMID 20563819.
  12. ^ Guridi J, Lozano AM, A brief history of pallidotomy, inNeurosurgery, vol. 41, nº 5, novembre 1997, pp. 1169–80; discussion 1180–3, DOI:10.1097/00006123-199711000-00029,PMID 9361073.
  13. ^ Hornykiewicz O, L-DOPA: from a biologically inactive amino acid to a successful therapeutic agent, in Amino Acids, vol. 23, 1–3, 2002, pp. 65–70, DOI:10.1007/s00726-001-0111-9PMID 12373520.
  14. ^ Coffey RJ, Deep brain stimulation devices: a brief technical history and review, in Artif. Organs, vol. 33, nº 3, marzo 2009, pp. 208–20,DOI:10.1111/j.1525-1594.2008.00620.xPMID 18684199.
  15. ^ a b c d e f g h i j k l m n o de Lau LM, Breteler MM, Epidemiology of Parkinson's disease, in Lancet Neurol., vol. 5, nº 6, giugno 2006, pp. 525–35, DOI:10.1016/S1474-4422(06)70471-9,PMID 16713924.
  16. ^ a b c d e f g h i Samii A, Nutt JG, Ransom BR, Parkinson's disease, in Lancet, vol. 363, nº 9423, maggio 2004, pp. 1783–93,DOI:10.1016/S0140-6736(04)16305-8PMID 15172778.
  17. ^ Tanner CM, Kamel F, Ross GW, et al., Rotenone, Paraquat and Parkinson's Disease, in Environ Health Perspect, vol. 119, nº 6, gennaio 2011, pp. 866–72, DOI:10.1289/ehp.1002839,PMC 3114824PMID 21269927.
  18. ^ a b Veterans and Agent Orange: Update 2008, pp. 510–545.
  19. ^ a b MB. Stern, Head trauma as a risk factor for Parkinson's disease., in Mov Disord, vol. 6, nº 2, 1991, pp. 95-7,DOI:10.1002/mds.870060202PMID 2057017.
  20. ^ R. Bhidayasiri, C. Chotipanich; J. Joutsa; S. Tepmongkol; N. Wannachai; J. Johansson; W. Juiklom; JO. Rinne, Boxing and Parkinson disease: a link or a myth? An 18F-FDOPA PET/CT study in retired Thai traditional boxers., in Parkinsonism Relat Disord, vol. 18, nº 5, giugno 2012, pp. 694-6,DOI:10.1016/j.parkreldis.2012.01.010PMID 22321864.
  21. ^ a b P. Lolekha, K. Phanthumchinda; R. Bhidayasiri, Prevalence and risk factors of Parkinson's disease in retired Thai traditional boxers., in Mov Disord, vol. 25, nº 12, settembre 2010, pp. 1895-901,DOI:10.1002/mds.23210PMID 20669292.
  22. ^ KR. Chaudhuri, G. Lemmens; SC. Williams; PN. Leigh, Magnetic resonance spectroscopic study of parkinsonism related to boxing., inJ Neurol Neurosurg Psychiatry, vol. 59, nº 5, novembre 1995, pp. 561-2, PMID 8530957.
  23. ^ J. Campdelacreu, Parkinson disease and Alzheimer disease: environmental risk factors., in Neurologia, giugno 2012,DOI:10.1016/j.nrl.2012.04.001PMID 22703631.
  24. ^ X. Gao, KC. Simon; MA. Schwarzschild; A. Ascherio, Age, statin use, and the risk for incident Parkinson disease-reply., in Arch Neurol, vol. 69, nº 10, ottobre 2012, p. 1381,DOI:10.1001/archneurol.2012.2032PMID 23044597.
  25. ^ J. Latoo, M. Mistry; FJ. Dunne, Depression in Parkinson's disease: diagnosis and management., in Br J Hosp Med (Lond), vol. 73, nº 6, giugno 2012, pp. 331-4, PMID 22875323.
  26. ^ Samuel M. Goldman, Solvent exposures and parkinson disease risk in twins, in Annals of Neurobiology, vol. 71, nº 6, giugno 2012, pp. 776–784, DOI:10.1002/ana.22629.
  27. ^ Costa J, Lunet N, Santos C, Santos J, Vaz-Carneiro A, Caffeine exposure and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies, in J. Alzheimers Dis., vol. 20, Suppl 1, 2010, pp. S221–38, DOI:10.3233/JAD-2010-091525PMID 20182023.
  28. ^ (ES) Góngora-Alfaro JL, Caffeine as a preventive drug for Parkinson's disease: epidemiologic evidence and experimental support, in Rev Neurol, vol. 50, nº 4, 16 febbraio 2010-28, pp. 221–9, PMID 20198594.
  29. ^ Quik M, Huang LZ, Parameswaran N, Bordia T, Campos C, Perez XA, Multiple roles for nicotine in Parkinson's disease, in Biochem Pharmacol, vol. 78, nº 7, 1º ottobre 2009, pp. 677–85,DOI:10.1016/j.bcp.2009.05.003PMC 2815339,PMID 19433069.
  30. ^ Castagnoli K, Murugesan T, Tobacco leaf, smoke and smoking, MAO inhibitors, Parkinson's disease and neuroprotection; are there links?, in Neurotoxicology, vol. 25, 1–2, 2004 Jan, pp. 279–91,DOI:10.1016/S0161-813X(03)00107-4PMID 14697903.
  31. ^ a b c d e f g h Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Benitez-Temino B, et al., Functional organization of the basal ganglia: therapeutic implications for Parkinson's disease, in Mov. Disord., vol. 23, Suppl 3, 2008, pp. S548–59, DOI:10.1002/mds.22062,PMID 18781672.
  32. ^ a b c d e f g Davie CA, A review of Parkinson's disease, in Br. Med. Bull., vol. 86, nº 1, 2008, pp. 109–27, DOI:10.1093/bmb/ldn013,PMID 18398010.
  33. ^ a b c Jankovic, Tolosa, pp. 271–283.
  34. ^ Jubault T, Brambati SM, Degroot C, et al., Regional brain stem atrophy in idiopathic Parkinson's disease detected by anatomical MRI, in Howard E. Gendelman (a cura di), PLoS ONE, vol. 4, nº 12, 2009, pp. e8247, DOI:10.1371/journal.pone.0008247,PMC 2784293PMID 20011063.
  35. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, et al., Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle, in Nat. Med., vol. 16, nº 6, maggio 2010, pp. 653–61,DOI:10.1038/nm.2165PMID 20495568.
  36. ^ Hirsch EC, Iron transport in Parkinson's disease, in Parkinsonism Relat. Disord., vol. 15, Suppl 3, dicembre 2009, pp. S209–11,DOI:10.1016/S1353-8020(09)70816-8PMID 20082992.
  37. ^ a b c d e f g h i Lesage S, Brice A, Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors, in Hum. Mol. Genet., vol. 18, R1, aprile 2009, pp. R48–59,DOI:10.1093/hmg/ddp012PMID 19297401.
  38. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah aiaj ak Jankovic J, Parkinson's disease: clinical features and diagnosis, in J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., vol. 79, nº 4, aprile 2008, pp. 368–76, DOI:10.1136/jnnp.2007.131045,PMID 18344392.
  39. ^ a b Cooper, Eichhorn, Rodnitzky, pp. 508–512.
  40. ^ Rodriguez-Oroz MC, Jahanshahi M, Krack P, et al., Initial clinical manifestations of Parkinson's disease: features and pathophysiological mechanisms, in Lancet Neurol., vol. 8, nº 12, dicembre 2009, pp. 1128–39, DOI:10.1016/S1474-4422(09)70293-5PMID 19909911.
  41. ^ Banich, Compton, pp. 108–144.
  42. ^ Longmore, Wilkinson, Turmezei, Cheung, p. 486.
  43. ^ Jankovic, Tolosa, pp. 504-513
  44. ^ O'Sullivan & Schmitz, pp. 856-857.
  45. ^ a b c d e Caballol N, Martí MJ, Tolosa E, Cognitive dysfunction and dementia in Parkinson disease, in Mov. Disord., vol. 22, Suppl 17, settembre 2007, pp. 358–66, DOI:10.1002/mds.21677,PMID 18175397.
  46. ^ De Leo, p. 323.
  47. ^ a b c Ceravolo R, Frosini D, Rossi C, Bonuccelli U, Impulse control disorders in Parkinson's disease: definition, epidemiology, risk factors, neurobiology and management, in Parkinsonism Relat. Disord., vol. 15, Suppl 4, dicembre 2009, pp. 111–5,DOI:10.1016/S1353-8020(09)70847-8PMID 20123548.
  48. ^ Shergill SS, Walker Z, Le Katona C, A preliminary investigation of laterality in Parkinson's disease and susceptibility to psychosis, inJ. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., vol. 65, nº 4, ottobre 1998, pp. 610–1, DOI:10.1136/jnnp.65.4.610PMC 2170290,PMID 9771806.
  49. ^ Friedman JH, Parkinson's disease psychosis 2010: A review article, in Parkinsonism Relat. Disord., vol. 16, nº 9, giugno 2010, pp. 553–60, DOI:10.1016/j.parkreldis.2010.05.004PMID 20538500.
  50. ^ a b c d e f g h i Barichella M, Cereda E, Pezzoli G, Major nutritional issues in the management of Parkinson's disease, in Mov. Disord., vol. 24, nº 13, ottobre 2009, pp. 1881–92,DOI:10.1002/mds.22705PMID 19691125.
  51. ^ Armstrong RA, Visual signs and symptoms of Parkinson's disease, in Clin. Exp. Optom., vol. 91, nº 2, marzo 2008, pp. 129–38,DOI:10.1111/j.1444-0938.2007.00211.xPMID 18271776.
  52. ^ a b The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (a cura di), Diagnosing Parkinson's Disease, in Parkinson's Disease, Londra, Royal College of Physicians, 2006, pp. 29–47, ISBN 1-86016-283-5.
  53. ^ a b c d e Brooks DJ, Imaging approaches to Parkinson disease, inJ. Nucl. Med., vol. 51, nº 4, aprile 2010, pp. 596–609,DOI:10.2967/jnumed.108.059998PMID 20351351.
  54. ^ J. Godau, A. Hussl; P. Lolekha; AJ. Stoessl; K. Seppi,Neuroimaging: current role in detecting pre-motor Parkinson's disease., in Mov Disord, vol. 27, nº 5, aprile 2012, pp. 634-43,DOI:10.1002/mds.24976PMID 22508281.
  55. ^ JS. Kim, YS. Oh; YI. Kim; JS. Koo; DW. Yang; KS. Lee,Transcranial sonography (TCS) in Parkinson's disease (PD) and essential tremor (ET) in relation with putative premotor symptoms of PD., in Arch Gerontol Geriatr, vol. 54, nº 3, pp. e436-9,DOI:10.1016/j.archger.2012.01.001PMID 22277379.
  56. ^ M. Izawa Okawa, H. Miwa, Transcranial sonography findings in Parkinson's disease., in Brain Nerve, vol. 64, nº 4, aprile 2012, pp. 413-22, PMID 22481514.
  57. ^ A. Sakalauskas, A. Lukoševičius; K. Laučkaitė; D. Jegelevičius; S. Rutkauskas, Automated segmentation of transcranial sonographic images in the diagnostics of Parkinson's disease., in Ultrasonics, aprile 2012, DOI:10.1016/j.ultras.2012.04.005PMID 22578750.
  58. ^ Eidelberg, pp. 3-8.
  59. ^ Eidelberg, pp. 11-17.
  60. ^ Poewe W, Wenning G, The differential diagnosis of Parkinson's disease, in Eur. J. Neurol., vol. 9, Suppl 3, novembre 2002, pp. 23–30, DOI:10.1046/j.1468-1331.9.s3.3.xPMID 12464118.
  61. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (a cura di), Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson's disease, in Parkinson's Disease, Londra, Royal College of Physicians, 2006, pp. 59–100,ISBN 1-86016-283-5.
  62. ^ a b Bronstein JM, Tagliati M, Alterman RL, et al., Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues, in Arch. Neurol., vol. 68, nº 2, febbraio 2011, p. 165,DOI:10.1001/archneurol.2010.260PMID 20937936.
  63. ^ a b The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (a cura di), Palliative care in Parkinson's disease, in Parkinson's Disease, Londra, Royal College of Physicians, 2006, pp. 147–51,ISBN 1-86016-283-5.
  64. ^ Jankovic, Tolosa, pp. 110–145.
  65. ^ Goldenberg MM, Medical management of Parkinson's disease, inP & T, vol. 33, nº 10, ottobre 2008, pp. 590–606, PMC 2730785,PMID 19750042.
  66. ^ a b The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (a cura di), Non-motor features of Parkinson's disease, in Parkinson's Disease, Londra, Royal College of Physicians, 2006, pp. 113–33,ISBN 1-86016-283-5.
  67. ^ Hasnain M, Vieweg WV, Baron MS, Beatty-Brooks M, Fernandez A, Pandurangi AK, Pharmacological management of psychosis in elderly patients with parkinsonism, in Am. J. Med., vol. 122, nº 7, luglio 2009, pp. 614–22, DOI:10.1016/j.amjmed.2009.01.025,PMID 19559160.
  68. ^ Gagne JJ, Power MC, Anti-inflammatory drugs and risk of Parkinson disease: a meta-analysis, in Neurology, vol. 74, nº 12, marzo 2010, pp. 995–1002,DOI:10.1212/WNL.0b013e3181d5a4a3PMC 2848103,PMID 20308684.
  69. ^ a b c d The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (a cura di), Surgery for Parkinson's disease, in Parkinson's Disease, Londra, Royal College of Physicians, 2006, pp. 101–11, ISBN 1-86016-283-5.
  70. ^ P. Limousin, P. Krack; P. Pollak; A. Benazzouz; C. Ardouin; D. Hoffmann; AL. Benabid, Electrical stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson's disease., in N Engl J Med, vol. 339, nº 16, ottobre 1998, pp. 1105-11,DOI:10.1056/NEJM199810153391603PMID 9770557.
  71. ^ FM. Weaver, K. Follett; M. Stern; K. Hur; C. Harris; WJ. Marks; J. Rothlind; O. Sagher; D. Reda; CS. Moy; R. Pahwa, Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patients with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial., in JAMA, vol. 301, nº 1, gennaio 2009, pp. 63-73, DOI:10.1001/jama.2008.929,PMID 19126811.
  72. ^ RW. Genever, Deep brain stimulation for patients with advanced Parkinson disease., in JAMA, vol. 301, nº 19, maggio 2009, pp. 1985; author reply 1985-6, DOI:10.1001/jama.2009.647,PMID 19454631.
  73. ^ a b c d e The National Collaborating Centre for Chronic Conditions (a cura di), Other key interventions, in Parkinson's Disease, Londra, Royal College of Physicians, 2006, pp. 135–46, ISBN 1-86016-283-5.
  74. ^ a b Goodwin VA, Richards SH, Taylor RS, Taylor AH, Campbell JL,The effectiveness of exercise interventions for people with Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis, in Mov. Disord., vol. 23, nº 5, aprile 2008, pp. 631–40,DOI:10.1002/mds.21922PMID 18181210.
  75. ^ Dereli EE, Yaliman A, Comparison of the effects of a physiotherapist-supervised exercise programme and a self-supervised exercise programme on quality of life in patients with Parkinson's disease, in Clin Rehabil, vol. 24, nº 4, aprile 2010, pp. 352–62,DOI:10.1177/0269215509358933PMID 20360152.
  76. ^ O'Sullivan & Schmitz, pp. 873-876.
  77. ^ O'Sullivan & Schmitz, p. 879.
  78. ^ O'Sullivan & Schmitz, p. 877.
  79. ^ O'Sullivan & Schmitz, p. 880.
  80. ^ Fox CM, Ramig LO, Ciucci MR, Sapir S, McFarland DH, Farley BG, The science and practice of LSVT/LOUD: neural plasticity-principled approach to treating individuals with Parkinson disease and other neurological disorders, in Semin. Speech. Lang., vol. 27, nº 4, novembre 2006, pp. 283–99, DOI:10.1055/s-2006-955118,PMID 17117354.
  81. ^ Dixon L, Duncan D, Johnson P, et al., Occupational therapy for patients with Parkinson's disease, in Katherine Deane (a cura di),Cochrane Database Syst. Rev., nº 3, 2007, pp. CD002813,DOI:10.1002/14651858.CD002813.pub2PMID 17636709.
  82. ^ Koch G, rTMS effects on levodopa induced dyskinesias in Parkinson's disease patients: searching for effective cortical targets, in Restor. Neurol. Neurosci., vol. 28, nº 4, 2010, pp. 561–8,DOI:10.3233/RNN-2010-0556PMID 20714078.
  83. ^ Platz T, Rothwell JC, Brain stimulation and brain repair—rTMS: from animal experiment to clinical trials—what do we know?, inRestor. Neurol. Neurosci., vol. 28, nº 4, 2010, pp. 387–98,DOI:10.3233/RNN-2010-0570PMID 20714064.
  84. ^ Arias P, Vivas J, Grieve KL, Cudeiro J, Controlled trial on the effect of 10 days low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on motor signs in Parkinson's disease, in Mov. Disord., vol. 25, nº 12, settembre 2010, pp. 1830–8,DOI:10.1002/mds.23055PMID 20669300.
  85. ^ Suchowersky O, Gronseth G, Perlmutter J, Reich S, Zesiewicz T, Weiner WJ, Practice Parameter: neuroprotective strategies and alternative therapies for Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology, in Neurology, vol. 66, nº 7, aprile 2006, pp. 976–82, DOI:10.1212/01.wnl.0000206363.57955.1b,PMID 16606908.
  86. ^ Lee MS, Lam P, Ernst E, Effectiveness of tai chi for Parkinson's disease: a critical review, in Parkinsonism Relat. Disord., vol. 14, nº 8, dicembre 2008, pp. 589–94,DOI:10.1016/j.parkreldis.2008.02.003PMID 18374620.
  87. ^ Lee MS, Ernst E, Qigong for movement disorders: A systematic review, in Mov. Disord., vol. 24, nº 2, gennaio 2009, pp. 301–3,DOI:10.1002/mds.22275PMID 18973253.
  88. ^ Lee MS, Shin BC, Kong JC, Ernst E, Effectiveness of acupuncture for Parkinson's disease: a systematic review, in Mov. Disord., vol. 23, nº 11, agosto 2008, pp. 1505–15, DOI:10.1002/mds.21993,PMID 18618661.
  89. ^ Katzenschlager R, Evans A, Manson A, et al, Mucuna pruriens in Parkinson's disease: a double blind clinical and pharmacological study, in J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., vol. 75, nº 12, 2004, pp. 1672–7, DOI:10.1136/jnnp.2003.028761PMC 1738871,PMID 15548480.
  90. ^ Ladha SS, Walker R, Shill HA, Case of neuroleptic malignant-like syndrome precipitated by abrupt fava bean discontinuance, in Mov. Disord., vol. 20, nº 5, maggio 2005, pp. 630–1,DOI:10.1002/mds.20380PMID 15719433.
  91. ^ Raguthu L, Varanese S, Flancbaum L, Tayler E, Di Rocco A, Fava beans and Parkinson's disease: useful 'natural supplement' or useless risk?, in Eur. J. Neurol., vol. 16, nº 10, ottobre 2009, pp. e171, DOI:10.1111/j.1468-1331.2009.02766.x,PMID 19678834.
  92. ^ (ENDeath and DALY estimates for 2004 by cause for WHO Member States (Persons, all ages) (XLS), who.int. URL consultato il 29 dicembre 2012.
  93. ^ a b MM. Hoehn, MD. Yahr, Parkinsonism: onset, progression and mortality., in Neurology, vol. 17, nº 5, maggio 1967, pp. 427-42,PMID 6067254.
  94. ^ a b c d e f g h i j k l Poewe W, The natural history of Parkinson's disease, in J. Neurol., vol. 253, Suppl 7, dicembre 2006, pp. VII2–6,DOI:10.1007/s00415-006-7002-7PMID 17131223.
  95. ^ CG. Goetz, W. Poewe; O. Rascol; C. Sampaio; GT. Stebbins; C. Counsell; N. Giladi; RG. Holloway; CG. Moore; GK. Wenning; MD. Yahr, Movement Disorder Society Task Force report on the Hoehn and Yahr staging scale: status and recommendations., in Mov Disord, vol. 19, nº 9, settembre 2004, pp. 1020-8,DOI:10.1002/mds.20213PMID 15372591.
  96. ^ a b c d e Findley LJ, The economic impact of Parkinson's disease, in Parkinsonism Relat. Disord., vol. 13, Suppl, settembre 2007, pp. S8–S12, DOI:10.1016/j.parkreldis.2007.06.003,PMID 17702630.
  97. ^ Giuseppe Meco, L'impatto economico della Malattia di Parkinson, Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università degli Studi "La Sapienza", 16 marzo 2002. URL consultato il 29 dicembre 2012.
  98. ^ Un tulipano per sconfiggere il Parkinson, Corriere, 7 aprile 2011.URL consultato il 29 dicembre 2012.
  99. ^ National Parkinson Foundation - Mission, parkinson.org. URL consultato il 28 marzo 2011.
  100. ^ Education: Joy in Giving, in Time, 18 gennaio 1960. URL consultato il 2 aprile 2011.
  101. ^ About PDF, Parkinson's Disease Foundation. URL consultato il 2 ottobre 2011.
  102. ^ (ENAmerican Parkinson Disease Association: Home, American Parkinson Disease Association, Inc. URL consultato il 9 agosto 2010.
  103. ^ About EPDA, European Parkinson's Disease Association, 2010.URL consultato il 9 agosto 2010.
  104. ^ a b Davis P, Michael J. Fox, in The TIME 100, Time, 3 maggio 2007. URL consultato il 2 aprile 2011.
  105. ^ a b Brockes E, 'It's the gift that keeps on taking', in The Guardian, 11 aprile 2009. URL consultato il 25 ottobre 2010.
  106. ^ Michael J. Fox to be made honorary doctor at Karolinska Institutet, Karolinska Institutet, 5 marzo 2010. URL consultato il 2 aprile 2011.
  107. ^ Roelofs T, Tour de France bicyclist Davis Phinney talks about life with Parkinson's Disease, The Grand Rapids Press, 10 maggio 2010. URL consultato il 25 ottobre 2010.
  108. ^ Who We Are, Davis Phinney Foundation. URL consultato il 18 gennaio 2012.
  109. ^ (ENDavis Phinney foundation launches exercise-focused tools to help people live well with Parkinson's, disabled-world.com, 19 ottobre 2010. URL consultato il 2 aprile 2011.
  110. ^ Brey RL, Muhammad Ali's Message: Keep Moving Forward, Neurology Now, vol. 2, nº 2, American Academy of Neurology, aprile 2006, p. 8. URL consultato il 2 aprile 2011.
  111. ^ a b Matthews W, Ali's Fighting Spirit, Neurology Now, vol. 2, nº 2, American Academy of Neurology, aprile 2006, pp. 10–23. URL consultato il 2 aprile 2011.
  112. ^ Tauber P, Ali: Still Magic, in New York Times, 17 luglio 1988.URL consultato il 2 aprile 2011.
  113. ^ Włodzimierz Rędzioch, Papa Wojtyla e il suo medico, L'Osservatore Romano. URL consultato il 27 dicembre 2012.
  114. ^ (EN) CWN, French cardinal taken ill while concelebrating Easter Sunday Mass with Pope, su CatholicCulture.org, 9 aprile 2012.URL consultato il 19 marzo 2013.
  115. ^ F. Gerstenbrand, E. Karamat; A. Hitler, Adolf Hitler's Parkinson's disease and an attempt to analyse his personality structure., in Eur J Neurol, vol. 6, nº 2, marzo 1999, pp. 121-7, PMID 10053222.
  116. ^ a b Dimond PF, No New Parkinson Disease Drug Expected Anytime Soon, su GEN news highlights, GEN-Genetic Engineering & Biotechnology News, 16 agosto 2010.
  117. ^ Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I, Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis, inScience, vol. 219, nº 4587, febbraio 1983, pp. 979–80,DOI:10.1126/science.6823561PMID 6823561.
  118. ^ Cicchetti F, Drouin-Ouellet J, Gross RE, Environmental toxins and Parkinson's disease: what have we learned from pesticide-induced animal models?, in Trends Pharmacol. Sci., vol. 30, nº 9, settembre 2009, pp. 475–83, DOI:10.1016/j.tips.2009.06.005,PMID 19729209.
  119. ^ Harvey BK, Wang Y, Hoffer BJ, Transgenic rodent models of Parkinson's disease, in Acta Neurochir. Suppl., Acta Neurochirurgica Supplementum, vol. 101, 2008, pp. 89–92,DOI:10.1007/978-3-211-78205-7_15ISBN 978-3-211-78204-0,PMC 2613245PMID 18642640.
  120. ^ Feng, LR, Maguire-Zeiss KA, Gene Therapy in Parkinson's Disease: Rationale and Current Status, in CNS Drugs, vol. 24, nº 3, 2010, pp. 177–92, DOI:10.2165/11533740-000000000-00000PMC 2886503PMID 20155994.
  121. ^ Lewitt PA, Rezai AR, Leehey MA, et al., AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial, in Lancet Neurol, vol. 10, nº 4, aprile 2011, pp. 309–19, DOI:10.1016/S1474-4422(11)70039-4,PMID 21419704.
  122. ^ WL. Kuan, E. Poole; M. Fletcher; S. Karniely; P. Tyers; M. Wills; RA. Barker; JH. Sinclair, A novel neuroprotective therapy for Parkinson's disease using a viral noncoding RNA that protects mitochondrial Complex I activity., in J Exp Med, dicembre 2011,DOI:10.1084/jem.20111126PMID 22184634.
  123. ^ M. Ebadi, S. Sharma; S. Shavali; H. El Refaey, Neuroprotective actions of selegiline., in J Neurosci Res, vol. 67, nº 3, febbraio 2002, pp. 285-9, PMID 11813232.
  124. ^ World's first Parkinson's vaccine is trialled, New Scientist, 7 giugno 2012.
  125. ^ Redmond DE, Cellular replacement therapy for Parkinson's disease—where we are today?, in The Neuroscientist, vol. 8, nº 5, ottobre 2002, pp. 457–88, DOI:10.1177/107385802237703,PMID 12374430.
  126. ^ Nuovo ruolo di NURR1 e malattia di Parkinson,brainmindlife.org. URL consultato il 20 ottobre 2012.
  127. ^ Stem Cell Research Aims to Tackle Parkinson's Disease,sciencedaily.com. URL consultato il 16 aprile 2010.
  128. ^ Pande lab, About Folding@home, su Folding@home, Stanford University, 2 agosto 2012. (archiviato il 21 settembre 2012).

References:

·         Ahlskog JE. Treatment of early Parkinson's disease: are complicated strategies justified ? Mayo Clinic Proc 1996;71:659-670

·         Ascherio A and others. Pesticide exposure and risk for Parkinson's disease. Ann Neurol 2006:60:197-203

·         Bandmann O et al. Lancet 1997:350:1136-1139

·         Biousse V et al. Ophthalmologic features of Parkinson's disease. Neurology 2004:62:177-180

·         Bower JH and others. Head trauma preceding PD A case control study. Neurology 2003:60:1610-15

·         Donnan and others. Seligiline and mortality in subjects with Parkinson's disease. A longitudinal community study. Neurology 2000:55:1785-1789

·         Goldstein DS and others. Cardiac sympathetic denervation in Parkinson disease. Ann Intern Med 2000:133:338-347

·         Goldstein DS et al. Orthostatic hypotension from sympathetic denervation in Parkinson's disease. Neurology 2002:58:1247-55

·         Guttman M, and others. C11RI-32 Pet studies of the dopamine transporter ..., Neurology 1997;48:1578-1583

·         Hallett M. Litvan I, taskforce on surgery for Parkinson's disease. Evaluation of surgery for Parkinson's Disease. Neurology 1999;53:1910-1921

·         Josefson, D. (2000). "Coffee may lower risk of Parkinson's disease." Bmj 320(7248): 1492A.

·         Koller WC. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease. Neurology 2000:55(Suppl 4): s2-7

·         Lang AE, Lozano AM. Medical Progress: Parkinson's disease. Parts 1 and 2. NEJM. 1998:339:1130-1143:1044-1053

·         Limousin P, et al. Electrical stimulation of the subthalmic nucleus in advanced Parkinson's Disease. NEJM 1998:339:1105-1111.

·         Markopoulou K, Langston JW. Candidate genes and Parkinson's disease: Where to next ? Neurology 1999, 53, 1382-1383

·         Mizuno Y. Nature, 1998:393:605-608

·         Obeso JA and others. The evolution and origin of motor complications in Parkinson's disease. Neuroogy 2000:55(Suppl 4), S13-S20

·         Olanow CW, Obesco JA (editors). The role of COMT inhibitors in the treatment of Parkinson's disease. 2000. Supplement to Neurology, 5, #11, Supplement 4

·         Parkinson Study Group. Entacapone improves motor fluctuations in levodopa treated Parkinson's disease patients. Ann Neurol 1997;42;747-755

·         Parkinson Study Group. Pramipexole vs. Levodopa as initial treatment for Parkinson Disease. JAMA 2000:284, 1931-1938

·         Palhagen S and others. Seligiline delays the oset of disability in de novo parkinsonian patients. Neurology 1998:51:520-525

·         Piccini P, Burn DJ, Ceravolo R, Maraganore D, Brooks D. The role of inheritance in sporadic parkinson's disease: ... Ann Neurol 1999:45:577-582

·         Rascol O, and others. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. N. Eng J. Med 2000:342:1484-91

·         Ross, GW, et al. (2000). "Association of coffee and caffeine intake with the risk of Parkinson disease." Jama 283(20): 2674-9.

·         Ross GW and many others. (2008). Association of olfactory dysfunciton with risk for future Parkinson's disease. Ann Neurol 2008:63:167-173

·         Sharabi Y and others. Neurotransmitter specificity of sympathetic denervation in Parkinson's disease. Neurology 2003:60:1036-1039

·         Shumway-Cook A. Functional outcomes following gamma kinfe radiosurgery in Parkinson's disease. Northwest Neuroscience Institute Journal, 1997, 4, 1-3. Note: This article has not undergone peer review.

·         Stern MB. The changing standard of care in Parkinson's disease. Neurology 1997:49 (Suppl 1), S1.

·         Whone AL and others. Slower progression of Parkinson's disease with ropinirole versus Levodopa: the REAL-PET study. Ann Neurol 2003;54:93-101

·         Racette BQA and others. Prevelence of parkinsonism and relationship to exposure in a large sample of Alabama welders. Neurology 2005: 64:230-235

·         Walner AD, Bronstein JM, Bordelon YM, Ritz B. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs may protect against Parkinson disease. Neurology 2007;69:1836-1842

·         Zaranz JJ and others. The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes parkinson and Lewy body dementia. Ann Neurol 2004:55:164-173