La Neurofibromatosi

 

    LA NEUROFIBROMATOSI

La neurofibromatosi multipla o malattia di von Recklinghausen è una forma patologica d’origine congenita, non di rado eredofamiliare a trasmissione dominante, caratterizzata dalla presenza generalizzata di neurofibromi cutanei, di diverse chiazze pigmentate della pelle, di anomalie ossee, viscerali, oculari (glioma del nervo ottico), endocrine, ecc.

 

La neurofibromatosi diffusa è stata di recente (1987) suddivisa in una forma periferica o di tipo I (malattia di Recklinghausen) e in una centrale o di tipo II La prima (NF 1) è la più comune e raccoglie tutti i quadri clinici caratterizzati da manifestazioni cutanee, ossee, oculari, endocrine, viscerali e talvolta anche dalla presenza unilaterale del neurinoma dell’Vili (Simon R., Aminoff M., Greenberg D., 1989). La seconda (NF 2) è invece più rara e raggruppa le manifestazioni che interessano i distretti nervosi sia centrali (parenchima cerebrale, nervi cranici, meningi) che periferici (radici e gangli spinali, midollo, ecc.). Tra quelle centrali assume particolare rilievo otoneurologico la neurofibromatosi bilaterale del nervo VIII che, secondo le statistiche, è tra i nervi cranici quello più frequentemente colpito. La percentuale di una doppia localizzazione del neurinoma dell’Vili varia dal 5 al 20% e la sede più frequente è a livello dell’angolo ponto-cerebellare. Si tratta di una malattia congenita autosomica dominante legata al gene NF2 situato nel braccio lungo del cromosoma 22. Neurofibromi si possono osservare anche a carico di altri nervi cranici in particolare del X, del V (anche bilateralmente) del 1V e dei VII.

Neurofibromatosi tipo 2(NF-2) o "Sindrome MISME", per "Multiple Inherited/Ereditato Schwannomi, Meningiomi, e Ependimomi").

   - trasmissione autosomica dominante

   - elevata penetranza

   - neoplasie del sistema nervoso centrale

   - neurofibromatosi cutanea

   - dicromatismi cutanei

Ci sono due tipi principali di neurofibromatosi:

•    Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è il tipo più comune di neurofibromatosi, che colpisce circa uno su 3.000 persone.

•    Neurofibromatosi di tipo 2 (NF2) è meno comune, che colpisce circa uno su 35.000 persone.

Nonostante che condividono lo stesso nome, i due tipi di neurofibromatosi sono distinte condizioni che hanno diverse cause e sintomi.

La Neurofibromatosi tipo 2 (NF-2) è determinata da una mutazione nel gene “merlin”, un gene soppressore tumorale localizzato nella regione 22ql2. Presenta modalità di trasmissione autosomica dominante a penetranza elevata (123). Il 50% dei casi è rappresentato da nuove mutazioni. Questa condizione patologica si ritrova in circa il 5% di soggetti affetti da neurinoma dell’acustico (sordità neurosensoriale retrococleare) Il quadro clinico è rappresentato dalla presenza di tumori del sistema nervoso centrale e periferico (neurinomi, glomi, meningiomi), che a seconda della loro sede danno luogo a sintomi diversi Le prime manifestazioni avvengono in età giovanile, spesso è presente

 

Neurofibromatosi di tipo I	Neurofibromatosi di tipo II

 

 

APPROFONDIMENTO

Neurofibromatosi di tipo I

Quali sono i sintomi della NF1?

 NF1 è una condizione con cui si nasce, anche se alcuni sintomi si sviluppano gradualmente nel corso di molti anni.  La gravità della condizione può variare considerevolmente da persona a persona.

 

 Nella maggior parte dei casi di NF1 della pelle è influenzata, causando sintomi quali:

•  patch color caffè-pallido (café au lait spot)

•  morbidi dossi, non cancerose sopra o sotto la pelle (neurofibromi)

 Alcuni problemi di salute sono spesso associati con NF1, come la difficoltà di apprendimento.  Meno comunemente, NF1 è associato a un tipo di cancro conosciuta come tumori della guaina dei nervi periferici maligni.

 Qual è la causa?

La NF1 è causato da una mutazione genetica, che è una modifica permanente nella sequenza di DNA che costituisce un gene.  Come risultato, la crescita del tessuto nervoso non è adeguatamente controllata.

In metà dei casi di NF1, la mutazione genetica è passato da un genitore per il loro bambino.  In altri casi, la mutazione genetica sembra svilupparsi spontaneamente.

Anche se i test genetici possono essere effettuate durante la gravidanza per controllare se il vostro bambino avrà NF1, la maggior parte dei casi sono diagnosticati dopo la nascita dai sintomi caratteristici.

 

Come si cura?

 Non c'è attualmente alcuna cura per NF1.  Il trattamento prevede un monitoraggio regolare e il trattamento di tutti i problemi che si verificano.

 Ciò può comportare un intervento chirurgico per rimuovere i tumori e migliorare le anomalie delle ossa, farmaci per controllare le condizioni secondarie, come la pressione alta, e la terapia per problemi comportamentali.

 In molti casi, un attento monitoraggio e il trattamento possono aiutare le persone con NF1 vivere una vita piena.  Tuttavia, c'è un rischio di sviluppare gravi problemi, come alcuni tipi di cancro, che possono ridurre l'aspettativa di vita in alcune persone fino a 15 anni.

Trattare neurofibromatosi di tipo 1

 

 Qualcuno con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) avrà bisogno di un monitoraggio regolare e gli eventuali problemi che trattano da un team di professionisti della salute.

 

 Se si sviluppano problemi complessi, è solitamente fare riferimento ad uno dei due centri di specialista del SSN così un piano di trattamento può essere redatto.  Questi sono:

•  Di Guy & St Thomas 'NHS Foundation Trust di Londra

•  Central Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust

 

 Monitoraggio

 La maggior parte dei bambini con NF1 sono raccomanda di avere un esame completo ogni anno.  Questo può includere:

•  un esame dettagliato della loro pelle per verificare nuovi neurofibromi (urti sopra o sotto la pelle) o variazioni di quelli esistenti

•  una prova di visione e l'esame di entrambi gli occhi

•  una valutazione osso per verificare la presenza di problemi come la scoliosi (curvatura anomala della colonna vertebrale) o fratture ossee mal cicatrizzate

•  una misurazione della pressione arteriosa

•  misurare lo sviluppo fisico del bambino

•  la valutazione dei progressi del vostro bambino a scuola - abilità in attività come la lettura, la scrittura, la soluzione dei problemi e la comprensione

 

 Come un bambino cresce, essi dovrebbero idealmente ancora vedere una volta l'anno.  Nel corso del tempo impareranno a controllare la propria salute in modo che sappiano quando chiedere aiuto.  Tuttavia, possono avere bisogno di più valutazioni se si sviluppano bisogni sanitari complessi.

 

 Contattare il centro specializzato se il bambino sviluppa nuovi sintomi tra le loro esami annuali, o se i loro sintomi esistenti peggiorare.

 

 Problemi della pelle

 Macchie caffè latte

 Di solito, non c'è bisogno per il trattamento delle macchie caffè latte, che sono comuni a NF1.  A volte svaniscono come le persone invecchiano.  Il trattamento laser non è utile se si dispone di un sacco di loro.

 Se il vostro bambino trova queste patch particolarmente angosciante, una possibilità è quella di utilizzare il make-up a coprirli.  Camuffamento make-up appositamente progettato per coprire le imperfezioni della pelle è disponibile allo sportello presso le farmacie.

 

 

 

 Neurofibromi

 I dossi sopra o sotto la pelle (neurofibromi) possono non richiedere alcun trattamento se sono piccole.  Tuttavia, il trattamento può essere utilizzata se le neurofibromas:

•  sono particolarmente sgradevoli e causare stress emotivo

•  causare irritazione, prurito o dolore

 Nella maggior parte dei casi, la chirurgia plastica è necessaria.  Il chirurgo taglia le neurofibromas fuori del corpo prima di richiudere la pelle.  Alcune piccole neurofibromi possono essere trattati con la chirurgia laser.

 I risultati della chirurgia sono generalmente buono e la maggior parte delle persone che hanno subito un intervento chirurgico sono soddisfatti dei risultati, anche se la procedura può lasciare alcune cicatrici ispessite e, occasionalmente, ci può essere un ritardo nella guarigione delle ferite.

 

 Neurofibromi plessiformi

 La chirurgia per neurofibromi plessiformi (neurofibromi dolorose che si sviluppano succursali all'interno di nervi), può essere più difficile.  Questo perché questi tipi di tumori spesso si diffondono nei tessuti vicini e possono premere su importanti strutture ossee.

 Danni ai nervi a volte può verificarsi dopo l'intervento chirurgico.  Questo può portare a complicazioni come una perdita di sensibilità o l'impossibilità di spostare una parte del corpo.  Un piccolo studio che ha esaminato 120 persone che hanno avuto un intervento chirurgico per neurofibromi plessiformi ha rilevato che circa il 5% di loro ha avuto danni ai nervi.

 

 Si consiglia di consultare un centro di neurofibromatosi specialista per un consiglio sulla rimozione di neurofibromi plexiform.

 

 Difficoltà di apprendimento

 Se il bambino ha una difficoltà di apprendimento, le autorità locali dovrebbe elaborare una dichiarazione di Special Educational Needs.  La dichiarazione delinea bisogni educativi speciali del vostro bambino e il modo in cui possono essere soddisfatte.  Ad esempio, una dichiarazione può stabilire quante ore di insegnamento sostenere il vostro bambino dovrebbe avere ogni settimana.  La dichiarazione sarà riesaminata ogni anno.

 Così come l'insegnamento supplementare, alcuni bambini con NF1 richiedono un ulteriore sostegno da altri professionisti, come ad esempio:

•  un logopedista

•  uno psicologo educativo, che contribuisce a migliorare le capacità di apprendimento della persona

•  un terapista occupazionale, che contribuisce a migliorare le abilità della persona necessari per svolgere le attività quotidiane

 

Problemi comportamentali

 Condizioni comportamentali, come il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), sono di solito trattati con una combinazione di:

•  farmaci, come il metilfenidato, per contribuire a migliorare la capacità di attenzione e concentrazione

•  La terapia, come la psicoterapia, dove sarà incoraggiato il bambino per discutere di come l'ADHD loro influenza e il modo in cui riusciva a trovare modi migliori di affrontare la condizione

 Se il bambino ha un disturbo di comunicazione sociale, dovrebbero essere di cui uno psicologo specialista per la valutazione.

 Per saperne di più su trattamento del disturbo da deficit di attenzione e iperattività e trattamento del disturbo dello spettro autistico.

 

 Alta pressione sanguigna

 Alcune persone possono controllare pressione sanguigna apportando modifiche dello stile di vita, tra cui:

•  riducendo la quantità di sale nella dieta

•  fare regolare esercizio fisico

•  mantenere un peso sano

•  non fumare e di moderare il consumo di alcol (negli adulti)

 

 Molto alta pressione sanguigna richiede il trattamento con il farmaco.

 

 

 

 

 

I tumori del nervo ottico

 Se il bambino si sviluppa un tumore all'interno del nervo che collega l'occhio e il cervello (il nervo ottico) e non provoca alcun sintomo, nessun trattamento immediato è necessario.  Questo tipo di tumore, conosciuto come un glioma ottico percorso (OPG), è di solito molto piccola e lenta crescita.

 Tuttavia, se il bambino ha un OPG, avranno bisogno di visite oculistiche regolari in modo lo stato del tumore può essere attentamente monitorato.  Se il bambino sperimenta i sintomi, la chemioterapia può essere utilizzato per aiutare a ridurre il tumore.

 

 Problemi ossei

 

 Scoliosi

 

 Se il bambino sviluppa un dorso curvo anomalo (scoliosi), il trattamento dipende da quanto grave è la curvatura.

 I casi lievi non necessitano sempre trattamento perché colonna vertebrale del bambino può correggersi che invecchiano.  Casi moderati possono essere trattati con un busto ortopedico.  Questo dispositivo viene indossato dal bambino ed è progettato per correggere la posizione della loro spina nel tempo.

 La chirurgia può essere necessaria per i casi gravi di scoliosi per riallineare le ossa della colonna vertebrale nella posizione corretta.

 

Pseudoartrosi

 

 La chirurgia può anche essere usato per trattare fratture ossee mal guarite che inficiano il normale movimento delle ossa (noto come pseudoartrosi).

 Possibili opzioni chirurgiche sono per ricollegare due pezzi di osso con viti e barre di metallo o di effettuare un innesto osseo.  Un innesto osseo è dove una frattura nell'osso viene riparato prelevando una piccola parte di osso da un'altra parte del corpo e usarlo per "plug" la frattura.  La sezione innestato dell'osso crescerà nelle ossa circostanti.

 In un piccolo numero di casi che coinvolgono le ossa degli arti, la chirurgia non ripristina l'osso.  In questo caso, è necessario amputazione una sezione dell'arto al fine di ripristinare il normale funzionamento.

 Le persone con pseudoartrosi devono sempre essere indicati centri ortopedici specializzati utilizzati per il trattamento di questa complicanza.

 Problemi di cervello e sistema nervoso

 

 Tumori

 

 Tumori in via di sviluppo all'interno del cervello o del sistema nervoso non sempre causano sintomi, ma possono disturbare le normali funzioni del corpo.

 Se è necessario il trattamento, può coinvolgere la chirurgia, trattamento farmacologico, o in alcuni casi la radioterapia (dove dosi di onde ad alta energia sono usati per uccidere cellule).

 Tuttavia, la radioterapia può aumentare il rischio di qualcuno con NF1 sviluppare il cancro.  Pertanto, il trattamento deve essere usato solo se assolutamente necessario e previa consultazione con i medici esperti nel trattamento di NF1.

 

 Epilessia

 Epilessia può essere trattata con un numero di differenti farmaci che aiutano a ridurre la frequenza delle convulsioni.  Per saperne di più il trattamento di epilessia.

 

 Tumore maligno della guaina dei nervi periferici

 Se si sviluppa il cancro in un neurofibroma sul rivestimento del nervo (noto come tumore maligno della guaina dei nervi periferici o MPNST), la rimozione chirurgica del tumore è di solito raccomandato.

 Radioterapia e la chemioterapia può essere somministrato dopo l'intervento chirurgico per ridurre il rischio di cancro al ritorno, anche se ci sono alcune incertezze circa l'efficacia di questi trattamenti aggiuntivi sono.

 

 Tumori Glomici

 

 I tumori Glomus sono tumori benigni che si formano intorno al letto ungueale alle dita delle mani o dei piedi.  A volte portano alla decolorazione viola intorno al letto ungueale.

 Le persone con tumori glomici possono esperienza del dolore severo in un dito dopo aver bussato, quando c'è un cambiamento di temperatura o se si preme sul letto ungueale.

 I tumori Glomus sono talvolta diagnosticati con una risonanza magnetica.  Essi possono essere rimossi chirurgicamente e questa cura i sintomi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La Neurofibromatosi di tipo II (o "Sindrome MISME", per "Schwannomi  Multipli Ereditati, meningiomi , e Ependimomi ") o Neurofibromatosi centrale, o neurofibromatosi tipo 2 (NF2),è una malattia ereditaria , genetica caratterizzata dalla predisposizione a sviluppare una varietà di tumori del sistema nervoso centrale e periferico. La manifestazione principale della malattia è lo sviluppo di tumori cerebrali non- maligni simmetrici, nella regione del VIII nervo cranico , che è il "nervo cocleo -vestibolare" che trasmette informazioni sensoriali dal orecchio interno al cervello. La maggior parte delle persone con questa condizione possono avere  problemi visivi. La  NF2 è causata da mutazioni del gene  ^[1] "Merlin"  che sembra influenzare la forma e il movimento delle cellule . I principali trattamenti consistono nella rimozione neurochirurgica dei tumori e nel trattamento chirurgico delle lesioni oculari. In contrasto con la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), la NF2 produce una scarsità di manifestazioni cutanee.

 

Quanto è diffusa la neurofibromatosi di tipo 2? Epidemiologia

La prevalenza alla nascita della Neurofibromatosi tipo ii è stata stimata di 1/40.500- 87.000; circa il 4% dei soggetti con neurinoma dell’VIII nervo cranico presenta una NF’-Z (126, 127, 128). Nel 1920 Feiling e Ward (Evans D.G.R., et  AL., 1999) descrissero una famiglia con neurinoma dell’Vili nervo cranico bilaterale ed ipoacusia neurosensoriale, tuttavia casi isolati erano già stati descritti un secolo prima (Feiling A., Ward E., 1920).

L'incidenza stimata di neurofibromatosi tipo 2 (NF2) è di 1 su 37.000 all'anno, con circa la metà degli individui affetti rappresentano i primi casi in famiglia a seguito di nuove mutazioni dominanti.

Sebbene il cambiamento genetico che causa NF2 è presente al momento del concepimento, le manifestazioni cliniche si verificano nel corso di molti anni. L'età tipica di esordio dei sintomi è nella tarda adolescenza a 20 anni, ma la fascia d'età copre l'intero ciclo di vita Goutagny S,.e 2013. Alcune evidenze indicano che l'età di insorgenza dei sintomi clinici è più basso in NF2 maternamente trasmesso. Mentre NF2 è abbastanza variabile in gravità da persona a persona, famiglia studi hanno dimostrato una certa coerenza intrafamilial in età di insorgenza. Mosaicismo somatico per la mutazione NF2 in casi sporadici può anche complicare il quadro clinico, con conseguente sottostima o diagnosi tardiva.

La diagnosi clinica di NF2 richiede che un individuo presenti con almeno uno dei seguenti tre indicazioni di malattia:

Masse nervose Bilaterali dell’ottavo NC visualizzati sul RMN, con tagli sottili, con e senza gadolinio e viste assiali e coronali

Parente di primo grado con documentata NF2 per un individuo con una massa nervo unilaterale ottavo NC , immaginata come già descritto

Parente di primo grado con NF2 documentato per un individuo con almeno 2 delle seguenti conclusioni:  meningioma,  glioma, schwannoma, cataratta giovanile

       

Tuttavia, poiché circa la metà dei casi derivano da nuove mutazioni, la storia familiare è spesso negativa.

         Diversamente dal NF1, che spesso è associato con un numero di indizi diagnostici cutanei, l’NF2 è accompagnato da pochi segni esterni. I Sintomi con cui si  presenta sono i seguenti:

Nella maggior parte dei casi i sintomi si manifestano nell’adolescenza o attorno ai 20 anni; raramente possono comparire precocemente, durante i primi 10 anni di vita, o tardivamente, dopo i 70 anni. Circa il 70% dci soggetti manifesta un deficit della vista (Vishart J.H.,1822). Dal 20 al 65% dei casi sviluppano pochi piccoli neurofibromi cutanei, soprattutto a livello dello scalpo (Maccollin M., Maumer VF., 1998). Circa il 40% degli affetti presenta poche piccole macchie cutanee color ‘caffelatte” (Kluwe I., Et Al., 2000). La perdita dell'udito, ronzio nelle orecchie, e problemi di equilibrio associata a lesioni del nervo vestibolare Sembra possibile identificare due Forme: il Tipo Wishart con neurinomi dei nervi cocleo-vestibolari e di altri nervi ad insorgenza precoce e decorso rapido (Feiling A., Ward E., 1920), e il Tipo Gardner con neurinomi dei nervi cocleo-vestibolari solamente ad insorgenza tardiva e decorso lento (Kanter W.R., EI AL.,1980;      Gardner W.J., Frazier C.H., 1999).

Criteri diagnostici sono considerati: neurinoma dell’Vili nervo cranico bilaterale, un familiare di primo grado affetto da NF-2 e neurinoma dell’VIII nervo cranico monolaterale, oppure nn familiare di primo grado affetto da NF-2 e due delle seguenti forme: glioma, meningioma,  neurofibroma, schwannoma, opacità lenticolare subcapsulare posteriore giovanile ( Evans D.G.R., Et AL., 1992) Paralisi dei nervi cranici

 

Quali geni sono legati alla neurofibromatosi di tipo 2?

      Le mutazioni nel gene causa neurofibromatosi di tipo 2 NF2 .Il  gene NF2 fornisce istruzioni per fare una proteina chiamata Merlin smeriglio (noto anche come schwannomin). Questa proteina viene prodotta nel sistema nervoso, in particolare nelle cellule di Schwann, che circondano e isolano le cellule nervose (neuroni) nel cervello e nel midollo spinale. Merlin agisce come un soppressore del tumore, il che significa che permette alle cellule di crescere e dividendo troppo rapidamente o in modo incontrollato. Anche se la sua funzione esatta non è nota, questa proteina è probabile anche coinvolto nel controllo dei movimenti delle cellule, forma delle cellule, e la comunicazione tra le cellule. Mutazioni nel gene NF2 piombo per la produzione di una versione non funzionale della proteina esmerejon che non può regolare la crescita e la divisione delle cellule. La ricerca suggerisce che la perdita di merlin permette alle cellule, in particolare le cellule di Schwann, per moltiplicare troppo frequentemente e formare tumori caratteristici della neurofibromatosi di tipo 2.

Per saperne di più sul NF2 gene.

 

Come fanno i pazienti  ad ereditare la neurofibromatosi di tipo 2?

NF-2 può essere trasmessa come autosomica dominante moda, così come attraverso la mutazione casuale.

 

 

 

La Neurofibromatosi di tipo 2 è considerato abbia  un modello di trasmissione autosomica dominante, anche se la metà degli individui affetti hanno NF2 a seguito di una nuova  mutazione del gene.. Le persone con questa condizione sono nati con una copia mutata del gene NF2 in ogni cellula. In circa la metà dei casi, il gene alterato è ereditato da un genitore affetto. I casi rimanenti derivano da nuove mutazioni del gene NF2 e si verificano in persone senza storia di malattia nella loro famiglia. L'incidenza della malattia è di circa 1 a 60.000 Evans DG (2009). Vi è un ampio spettro clinico noto, ma tutti i pazienti controllati sono stati trovati per avere qualche mutazione dello stesso gene sul cromosoma 22 . Attraverso le statistiche, si sospetta che una metà dei casi siano ereditati, e la metà sono il risultato di nuove  mutazioni .

A differenza di molte altre condizioni autosomiche dominanti, in cui per causare il disturbo è sufficiente una copia alterata del gene in ogni cellula, due copie del gene NF2 devono essere modificati per innescare la formazione di tumori nella neurofibromatosi di tipo 2 Una mutazione nella seconda copia di il gene NF2 si verifica in cellule di Schwann o altre cellule del sistema nervoso durante la vita di una persona. Quasi tutti coloro che sono nati con una mutazione NF2 acquista una seconda mutazione (noto come una mutazione somatica) in queste cellule e sviluppa i tumori caratteristici della neurofibromatosi di tipo 2.

Patogenesi, Biologia Molecolare e rapporti fisiopatologici 

NF 2 è causata da un difetto nel gene che produce normalmente un prodotto chiamato Merlin o Schwannomin, localizzato sul cromosoma 22 banda q11-13.1. Si pensa che Questo peptide  abbia  una funzione soppressiva sul  tumore. In una cellula normale, le concentrazioni di Merlin attivo (defosforilato) siano controllati mediante processi quali l’adesione cellulare (il che indica la necessità di limitare la divisione cellulare). E 'noto che la carenza di Merlin può provocare progressione mediata attraverso il ciclo cellulare a causa della mancanza di soppressione tumorale contatto mediata, sufficiente a causare tumori caratteristici della neurofibromatosi tipo II. Mutazioni di NF II si presume provochino  sia un fallimento per la sintesi del Merlin o la produzione di un peptide difettoso che manca il normale effetto soppressivo sul tumore. Il peptide Schwannomin è formato  da 595 aminoacidi . Il confronto dello Schwannomin con le altre proteine ​​mostra somiglianze alle proteine ​​che collegano il citoscheletro alla membrana cellulare . Mutazioni nel gene-Schwannomin si pensa  alterino il movimento e la forma delle cellule colpite con perdita di inibizione da contatto.

 

 

 

 

 

Patologia 

Schwannoma del N. Vestibolare

Meningioma in un paziente con NFII

Il cosiddetto neuroma acustico  NF II è in realtà uno Schwannoma del nervo, vestibolare o Schwannoma vestibolare. Il termine improprio di neurinoma del nervo acustico è ancora utilizzato spesso. Gli Schwannomi vestibolari  crescono lentamente all'ingresso interna del meato uditivo interno (meato acoustico interno). Esse derivano dalle guaine nervose della parte superiore dei nervi vestibulari nella regione tra la mielina centrale e periferica (Obersteiner-Redlich-Zone) all'interno dell'area del poro acustico, ad 1 cm dal tronco cerebrale.

Correlazione  Genotipo-fenotipo

Molti pazienti con NF II sono stati inclusi negli studi che sono stati progettati per confrontare tipo di malattia e la progressione con la determinazione esatta della mutazione associata. Lo scopo di tali confronti di genotipo e fenotipo è determinare se mutazioni specifiche causano rispettive combinazioni di sintomi. Questo sarebbe estremamente utile per la predizione della progressione della malattia e la pianificazione di terapia partendo in giovane età. I risultati di tali studi sono i seguenti:

·         Nella maggior parte dei casi peptidi La mutazione nel gene cause NF II abbreviato.

·         Non ci sono hot-spot mutazionali.

·         I pazienti con mutazione Frameshift - o mutazioni nonsenso soffrono prognosi infausta.

·         I pazienti con mutazioni missense hanno una prognosi migliore.

·         Nei casi con mutazioni nel splice accettore-regione , non c'è una buona correlazione per determinare.

·         Le mutazioni puntiformi possono avere solo effetti minori.

·         I casi sono pubblicati ^{[ citazione necessaria ],} in cui esattamente la stessa mutazione è associata ad esito chiaramente diverso.

Questi risultati suggeriscono che probabilmente altri fattori (ambientali ed altre mutazioni) determineranno l'esito clinico.

 

Prenatale 

Neuromi acustici bilaterali sono diagnostici di NF2. ^[2]

Postnatale 

 Ferner et al, 2011. danno tre serie di criteri diagnostici per NF2:

1.   Schwannoma vestibolare bilaterale (VS) o storia familiare di NF2 più VS  unilaterale o due di: meningioma, glioma, schwannoma, neurofibroma, posteriore subcapsulare opacità del cristallino

2.   Schwannoma vestibolare unilaterale VS più eventuali due di meningioma, glioma, schwannoma, neurofibroma, posteriore subcapsulare opacità del cristallino

3.   Due o più meningioma più VS unilaterale o due di glioma, schwannoma e cataratta.

NF II può essere diagnosticata con il 65% di precisione prenatale con villocentesi o amniocentesi . ^[4]

Un'altra serie di criteri diagnostici è il seguente:

·         Rilevamento di neuroma acustico bilaterale da parte di procedure di imaging

·         Parente di primo grado con NF 2 ea comparsa di  :

·         Neurofibroma , meningiomi , glioma o Schwannoma  

·         Parente di primo grado con NF 2 e l'insorgenza di cataratta sottocapsulare posteriore giovanile.

 

La diagnosi di NF2 comporta quanto segue:

I test genetici

Studi di imaging

Esami uditivi, oftalmici, e istologiche

I test genetici

Una volta che la diagnosi clinica è stata stabilita inequivocabilmente in un dato individuo, analisi molecolare diretta può essere offerto

Tassi di rilevamento per i test molecolari basati su approcci 65%

Se viene trovata una mutazione, altri familiari asintomatici possono beneficiare di test presintomatico

Test molecolare del tessuto tumorale può aumentare studi molecolari tradizionali quando l'analisi del DNA ottenuto da linfociti di sangue è non diagnostico

Per le famiglie in cui nessun mutazione può essere identificato in una persona colpita nota, analisi di linkage o metodi di test genetici indiretti possono essere utilizzati

Test presintomatico dei membri a rischio della famiglia richiede un vigoroso processo di consenso informato e potrebbe essere meglio fatto durante una sessione di consulenza genetica in un cancro, centro genetico, o neurofibromatosi specializzata in tali questioni

 

Test prenatale per NF2 è la seguente:

Quando un genitore ha NF2, test prenatale può essere fatto su amniociti o villi coriali, sia attraverso l'analisi diretta mutazione del gene quando è stata identificata la modifica o mediante analisi di linkage

La diagnosi prenatale può non essere possibile se il genitore affetto è la prima persona colpita in famiglia e una mutazione non può essere trovato

Se un genitore prospettico ha una nota NF2 mutazione, la diagnosi genetica preimpianto può essere possibile se la coppia è disposto a sottoporsi a fecondazione in vitro con trasferimento di embrioni non affetti

La risonanza magnetica

MRI rimane il fondamento per la diagnosi e lo screening del sistema nervoso centrale, nervi cranici e tumori del midollo spinale

Soggetti a rischio possono essere monitorati per i tumori del sistema nervoso centrale che iniziano durante l'adolescenza, con scansioni MRI annuali della testa eseguita attraverso i loro fine degli anni '50

MRI con 3 dimensioni (3D) volumetria è ora il metodo preferito per seguire la crescita schwannoma vestibolare nel tempo Harris GJ, e 2008.

Routine MRI del midollo spinale probabilmente non è indicato nei soggetti asintomatici affetti oa rischio

Risonanza magnetica della colonna vertebrale è indicata diagnostico quando un individuo si presenta con motori o sensoriali modifiche suggestivi di una lesione del midollo spinale o lesioni

La valutazione uditiva

Valutazioni dell'udito, compresi uditivo-risposta evocata tronco encefalico (BAER) possono dimostrare anomalie di latenza prima che una massa è rilevabile sulla risonanza magnetica

Lo screening uditivo su base annuale può essere molto utile in soggetti asintomatici o presintomatica

Una volta che un schwannoma vestibolare è identificato, test audiometrico completo, comprendente acustica reflex testing nonché BAER, è utile come mezzo di progressione della malattia monitoraggio

La dimensione del tumore vestibolare spesso non è correlato con il grado di perdita dell'udito

Esame oftalmico

I controlli annuali sono raccomandate per i bambini e gli adulti con NF2

Visite oculistiche dilatati per opacità del cristallino, amartomi retinici, o membrane epiretiniche può essere molto utile anche in un bambino a rischio di NF2

Cataratta giovanile possono essere visti molto prima che un bambino mostra alcun segno di schwannoma vestibolare

Vedere Workup per maggiori dettagli.

Gestione

Assistenza medica per i pazienti con neurofibromatosi di tipo 2 è costituito da esami di routine incentrati sulla diagnosi precoce di alcuni dei potenziali complicazioni legate alla CNS o lesioni del midollo spinale. ^[2] Gestione da un team di specialisti in una clinica multidisciplinare può fornire la più completa e conveniente cura nel tempo. Quello che segue è uno schema di linee guida ragionevoli nella cura del paziente con NF2:

Esame annuale neurologico cercando deficit sottili o cambiamenti di stato neurologico che potrebbero suggerire la progressione della malattia

Screening uditivo annuale con BAER, con rinvio ad un audiologo per le raccomandazioni di amplificazione, di aumento o di logopedia

MRI annuale per monitorare le lesioni esistenti o per cercare lesioni presintomatica

Valutazioni oftalmologiche annuali per monitorare l'acuità visiva

Trattamento dei tumori sintomatici è il seguente:

La resezione chirurgica rappresenta l'approccio più comune di lesioni clinicamente significative

Raramente, radioterapia e / o chemioterapia può essere raccomandato per il trattamento ependimomi invalidanti

Chemioterapia palliativa per ependimomi chirurgicamente resecabile può essere tentato con lomustina, vincristina e prednisone, o carboplatino e vincristina, dopo radioterapia

Erlotinib ha mostrato risultati promettenti nel trattamento di non resecabile, schwannoma vestibolare progressivo

Resezione del tumore e la radioterapia

Per i piccoli neurinomi vestibolare, la resezione chirurgica e radiochirurgia stereotassica possono preservare l'udito e la funzione del nervo facciale nei pazienti selezionati Selch MT,e 2004.

I tumori più grandi possono richiedere la resezione chirurgica, nonostante la perdita irreversibile dell'udito

Una procedura debulking può provocare conservazione dell'udito o, al minimo, prolungamento di scompenso uditivo

• Nonvestibular neurinomi dei nervi cranici possono essere trattati efficacemente con una combinazione di microchirurgia e radiochirurgia Safavi-Abbasi S,e 2010. 

A differenza di lesioni vestibolari, meningiomi intracranici possono essere molto a crescita lenta; resezione chirurgica deve essere considerato solo quando tali lesioni stanno causando gravi, sintomi invalidanti

Resezione di tumori del midollo spinale è spesso molto difficile, ei rischi e benefici della chirurgia deve essere considerato su base individuale

La resezione di escrescenze cutanee o sottocutanee può essere realizzato con qualsiasi chirurgo competente

La terapia Operativa di neuroma acustico 

Esistono varie tecniche chirurgiche diverse per la rimozione del neurinoma Jean Régis; Pierre-Hugues Roche (2008). La scelta del metodo è determinata dalla dimensione del tumore, capacità dell'udito e condizioni cliniche generali del paziente.

·         L'approccio retrosigmoidea offre alcune opportunità per la conservazione dell'udito.

·         L'approccio translabirintica sacrificherà sentito su quel lato, ma di solito risparmiare il nervo facciale. Post-Operative perdite di liquido cerebrospinale sono più comuni.

·         L'approccio fossa centrale è preferito per piccoli tumori, e offre la più alta probabilità di conservazione dell'udito e della funzione vestibolare.

·         Tecniche endoscopiche meno invasive sono state effettuate al di fuori degli Stati Uniti per qualche tempo. I tempi di recupero sono segnalati per essere più veloce. Tuttavia, questa tecnica non è ancora diffusa tra i chirurghi negli Stati Uniti.

I tumori più grandi possono essere trattati con l'approccio basato translabirintica o l'approccio retrosigmoidea, a seconda dell'esperienza del team chirurgico. Con tumori di grandi dimensioni, la possibilità di ascoltare la conservazione è piccola con qualsiasi approccio. Quando l'udito è già povero, l'approccio translabirintica può essere usato anche per tumori di piccole dimensioni. Piccoli tumori lateralizzati in pazienti con un buon udito dovrebbero avere l'approccio fossa centrale. Quando la posizione del tumore è più mediale un approccio retrosigmoidea può essere migliore.

Canale uditivo decompressione è un'altra tecnica chirurgica che può prolungare l'udito utilizzabili quando un schwannoma vestibolare è diventato troppo grande per rimuovere senza danni al nervo cocleare. Nella decompressione IAC (condotto uditivo interno), un approccio fossa centrale è impiegato per esporre il tetto ossea della IAC senza alcun tentativo di rimuovere il tumore. L'osso sovrastante il nervo acustico viene rimosso, permettendo al tumore di espandersi verso l'alto nella fossa cranica media. In questo modo, la pressione sul nervo cocleare è sollevato, riducendo il rischio di ulteriore perdita dell'udito da compressione diretta o ostruzione di apporto vascolare al nervo.

Radiochirurgia è una alternativa conservativa ad altri interventi di chirurgia intracranica base  cranio  Con le tecniche conformazionale radiochirurgiche, radiazioni terapeutiche focalizzata sul tumore, risparmiando esposizione a tessuti normali circostanti. Sebbene radiochirurgia può raramente distruggere completamente un tumore, spesso può arrestare la sua crescita o ridurne le dimensioni. Mentre la radiazione è meno immediatamente dannoso rispetto alla chirurgia tradizionale, che comporta un rischio maggiore di successiva trasformazione maligna nei tessuti irradiati, e questo rischio in più alto in NF2 che in sporadici (non NF2) lesioni.

 

Impianti uditivi del tronco encefalico

Impianti uditivi del tronco encefalico (ABI) sono stati utilizzati con successo in alcuni pazienti con perdita secondaria a schwannoma vestibolare dell'udito

ABI spesso migliora la capacità del paziente di apprezzare i suoni ambientali e facilitare la comunicazione .     Schwartz MS,e 2008. 

ABI nei pazienti con neurofibromatosi di tipo 2 non consentono alti livelli di riconoscimento vocale

Vedere trattamento e farmaci per maggiori dettagli.

Neuromi acustici bilaterali in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2.

Sfondo

Neurofibromatosi centrale, o neurofibromatosi tipo 2 (NF2), è una malattia genetica multisistemica associata a schwannomas bilaterali vestibolari, schwannomas midollo spinale, meningiomi, gliomi, e cataratta giovanile, con una scarsità di caratteristiche cutanee (che si vedono in maniera ancora più neurofibromatosi di tipo 1 [NF1]). (Vedere l'immagine qui sotto).

Lesioni cutanee e sottocutanee di un giovane uomo con neurofibromatosi di tipo 2; nota scarsità di cafe-au-lait spot.

Anche se molto variabile nella sua età di insorgenza e la gravità dei sintomi in individui affetti, NF2 è associata ad una significativa morbilità e diminuita durata.Inoltre, la diagnosi in età infantile è spesso difficile a causa della mancanza del sistema nervoso centrale (SNC) il coinvolgimento in giovane età Matsuo M,e 2013. 

Complicanze della NF2 possono comprendere i seguenti (vedi Clinica, Workup, e trattamento):

Unilaterale o, spesso, schwannoma vestibolare bilaterale che portano a tinnito, perdita dell'udito, e / o problemi di equilibrio

Meningiomi, gliomi, ependimomi, e altri, cerebellari o del midollo spinale lesioni cerebrali che possono causare deficit neurologici, convulsioni e / o idrocefalo

Schwannomas nervi periferici, tumori misti, e, occasionalmente, neurofibromi

Neuropatie periferiche

Visivamente significativi cataratta giovanile

 

Prognosi

La prognosi di neurofibromatosi tipo 2 (NF2) dipende da una serie di fattori, tra cui l'età di insorgenza dei sintomi, il grado di sentire deficit, e il numero e la posizione dei vari tumori. Anche se l'età di insorgenza è relativamente simile all'interno delle famiglie, la fascia d'età può variare 2-70 anni. Mentre i tumori stessi sono relativamente indolente e non subiscono la trasformazione maligna, studi effettuati alla fine del 1980 e all'inizio del 1990 hanno mostrato chiaramente che i tassi significativi di mortalità e morbilità sono associati con la diagnosi di NF2.

Uno di questi studi ha suggerito che la sopravvivenza dal momento della diagnosi medie effettive a 15 anni; tuttavia, questo potrebbe cambiare in meglio con diagnosi migliore, tecniche chirurgiche, la sorveglianza, lo screening e il riconoscimento di malattia lieve (dovuto in parte alla maggiore consapevolezza del medico e la disponibilità di opzioni di diagnostica molecolare).

Schwannoma vestibolare sono la caratteristica più comune e ben riconosciuto di NF2 che porta a una significativa morbidità. I sintomi di tinnito, perdita dell'udito progressiva, e anche la disfunzione vestibolare sono spesso i primi segnali di NF2.Anche se la perdita uditiva unilaterale è il numero 1 che presenta sintomi, sordità bilaterale sarebbe previsto per eventualmente verificarsi in individui più colpiti.Schwannoma vestibolare non trattati possono estendere a livello locale e possono causare compressione del tronco cerebrale, idrocefalo, e, occasionalmente, paralisi del nervo facciale.

Schwannomas midollo spinale a forma di manubrio sono abbastanza comuni in NF2 e determinano una significativa morbilità; essi presentano una grande sfida terapeutica. Ependimoma midollo spinale, astrocitomi e meningiomi si verificano anche, ma meno frequentemente. Meningiomi intracranici, d'altra parte, è frequente; essi possono essere asintomatici, o possono causare una varietà di sintomi e deficit del SNC 10.         Aboukais R,e 2010.

Schwannomas Nonvestibular si verificano in più della metà dei pazienti e sono spesso diagnosticati in pazienti con una precedente età alla diagnosi di NF2.Nervi cranici III e V sono più comunemente coinvolti, ma la rara presenza di schwannomas forame giugulare potenzialmente impattare il glossofaringeo, vago, e / o nervi spinali accessorio può portare a disfagia, disturbi della motilità esofagea, raucedine, o aspirazione.

D'altra parte, schwannoma nonvestibular in pazienti con NF2 tendono ad essere più indolente e crescere lentamente nel tempo. Questo può complicare il trattamento del processo decisionale, dal momento che le opzioni includono la chirurgia, la radioterapia e vigile attesa Fisher LM,e 2008. 

Subcapsulare posteriore, o giovanile, la cataratta può precedere CNS sintomatologia. Le cataratte possono progredire nel corso del tempo, portando a riduzione dell'acuità visiva. Una buona percentuale di individui affetti si trovano ad avere amartomi retinici o membrane epiretiniche che possono o non possono essere visivamente notevole.

Polineuropatia sensoriale motore è visto in alcuni individui con NF2 che possono o non possono avere tumori identificabili lungo la lunghezza del nervo periferico (s) di interesse.

Educazione del paziente

I pazienti ed i membri a rischio della famiglia dovrebbero essere resi consapevoli dei sintomi specifici, come tinnito, deficit dell'udito, debolezza focale, cambiamenti sensoriali, o problemi di equilibrio, che potrebbe suggerire la crescita del tumore e deve richiedere l'attenzione medica immediata.

I pazienti con schwannoma vestibolare devono essere avvertiti circa le immersioni e attività subacquee, a causa di un aumentato rischio di disorientamento e il potenziale di annegamento.

I pazienti e le loro famiglie possono essere attribuiti alla neurofibromatosi (NF)-specifici gruppi regionali e nazionali di sostegno per continui aggiornamenti sui progressi nel trattamento, nonché per il sostegno emotivo. Neurofibromatosi, Inc., per esempio, può essere raggiunto al numero verde 1-800-942-6825.

Risorse online includono il sito Web NIH e di un gruppo di sostegno NF2 da persona a persona conosciuta come l' equipaggio NF2 .

 

presentazione clinica

Poiché circa la metà delle persone colpite rappresentano nuovi cambiamenti genetici, storia familiare è spesso negativa, rendendo la diagnosi più difficile. La diagnosi clinica di neurofibromatosi tipo 2 (NF2) richiede che un individuo presenti con almeno uno dei seguenti tre indicazioni di malattia:

·         Bilaterali masse nervose ottava visualizzati su imaging a risonanza magnetica (MRI), con tagli sottili, con e senza gadolinio e viste assiali e coronali

·         Parente di primo grado con documentata NF2 per un individuo con un ottavo di massa nervo unilaterale, immaginata come già descritto

·         Parente di primo grado con NF2 documentato per un individuo con almeno 2 delle seguenti conclusioni: meningioma, glioma, schwannoma, cataratta giovanile

 

Visita medica

Diversamente neurofibromatosi tipo 1 (NF1), che spesso è associato con un numero di indizi diagnostici cutanei, NF2 è accompagnato da pochi segni esterni.

I sintomi iniziali includono la perdita dell'udito, ronzio alle orecchie, e problemi di equilibrio associati alle lesioni del nervo vestibolare. Le persone a rischio di NF2, dovranno essere esaminati attentamente per i primi segni di perdita dell'udito, motore o cambiamenti sensoriali e deficit visivi.

Nervo ottico meningiomi della guaina, mentre generalmente abbastanza rara nei bambini, può essere un segno di presentazione di NF2 (Lee HBH,e 2008). 

 Paralisi dei nervi cranici possono derivare dalla compressione dei nervi adiacenti secondarie ad un schwannoma vestibolare espansione o direttamente dal nonvestibular neurinomi dei nervi cranici.

Differenziare clinicamente tra il relativamente comune NF1 e la rara NF2 è a volte problematico. I pazienti con NF2 quasi mai hanno un gran numero di cafe-au-lait spot (anche se in rari casi, 6 o più può essere visto), mentre cafe-au-lait macchie sono numerosi e onnipresenti in NF1 . Né ascellari né le lentiggini inguinali sono fenomeni comuni in NF2.

Trasformazione maligna delle escrescenze benigne è quasi sconosciuta in NF2, a differenza di NF1. Tuttavia, gli individui sia con NF1 o NF2 possono sviluppare lesioni multiple sottocutanee che possono essere clinicamente indistinguibili (vedere le immagini qui sotto). In NF2, queste lesioni spesso sono definiti istologicamente come schwannomas o neurilemomas, mentre in NF1 questi sono definiti istologicamente come neurofibromas. Neurofibromi sottocutanei sono reperti occasionali in NF2.

 

	Lesioni cutanee e sottocutanee di un giovane uomo con neurofibromatosi di tipo 2; nota scarsità di macchie cafe-au-lait
	massa destro del  collo in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2
	asimmetria del viso, OS proptosi, e exotropia, così come diverse lesioni sottocutanee sulla fronte e sul viso, in un uomo di 20 anni con neurofibromatosi di tipo 2
	cicatrice posteriore cervicale da cordone lesione di resezione, scoliosi toracica, e le masse sottocutanee in un giovane adulto con neurofibromatosi di tipo 2.

 

Posteriore, opacità del cristallino subcapsulari, anche durante l'infanzia, sarebbe suggestivo di NF2, mentre i noduli Lisch sarebbero diagnostica di NF1. Infine, anche se gli individui sia con NF1 o NF2 possono sviluppare tumori del midollo spinale a forma di manubrio, neurinomi sono comuni in NF2, mentre i neurofibromi sono visti soprattutto in NF1.

 

Diagnosi differenziale

Gliomi del tronco (Brainstem )

Ependimoma

Meningioma

Neurofibromatosi tipo 1

 

Considerazioni Approccio

Ora che il gene per neurofibromatosi tipo 2 (NF2) è stato identificato, l'analisi per le mutazioni che causano la malattia può essere offerto in alcuni ambiti clinici. Tassi di rilevamento per i test molecolari basati su approcci al 65%; Pertanto, tali test ha alcune limitazioni intrinseche nel tentativo di confermare una diagnosi di NF2. Tuttavia, per un paziente con sospetta NF2 che è ancora giovane, ha una storia familiare negativa, e possono eventualmente elaborare criteri aggiuntivi, l'identificazione di una mutazione specifica può essere molto utile.

Alla luce del tasso di mosaicismo somatico in sporadici casi di NF2 (forse ben il 25%), test molecolari del tessuto tumorale può aumentare studi molecolari tradizionali, quando l'analisi di acido desossiribonucleico (DNA) ottenuto da linfociti del sangue è non diagnostico.

Gli studi di imaging e uditiva, oftalmico, e gli esami istologici sono importanti anche nella diagnosi e nella gestione di NF2.

Studi genetici

Tentativi di aumentare il tasso di rilevamento di NF2 mutazioni hanno incontrato un certo successo utilizzando una varietà di tecnologie. Denaturazione cromatografia liquida ad alta prestazione ha mostrato risultati promettenti per identificare più mutazioni puntiformi in individui affetti, e, se usato in combinazione con legatura-dipendente multipla della sonda di amplificazione, può scoprire NF2 riarrangiamenti genici. L'aggiunta di una terza tecnica, analisi di fusione ad alta risoluzione, completa il nuovo armamentarium molecolare, che consente esoni essere più efficiente scansionata, migliorando così ulteriormente il tasso di rilevamento scoprendo mutazioni puntiformi supplementari. [Sestini R,e 2008]

 

Per famiglie con asintomatici, a rischio membri, l'applicazione dell'analisi molecolare è visto da una prospettiva leggermente diversa. Una volta che la diagnosi clinica è stata stabilita inequivocabilmente in un dato individuo, lui o lei potrebbe essere offerto analisi molecolare diretta per vedere se una mutazione può essere identificato. Se sono stati trovati una mutazione, poi altri familiari asintomatici possono beneficiare di test presintomatico per vedere chi avrebbe e chi non avrebbe sviluppato la neurofibromatosi tipo 2 (NF2). Raccomandazioni di screening e sorveglianza sarebbero quindi basarsi sui risultati di questo test e, se sono stati trovati un fratello o il figlio di una persona colpita non portare la mutazione, lui o lei avrebbe bisogno di non essere preoccupato per lo sviluppo NF2 in futuro.

Per le famiglie in cui nessun mutazione può essere identificato in una persona colpita nota, analisi di linkage o metodi di test genetici indiretti possono essere utilizzati. Tuttavia, questo richiede collaborazione da parte della famiglia, così come campioni di DNA provenienti da più individui affetti e non affetti. Anche utilizzando le migliori tecnologie disponibili, incertezza diagnostica può rimanere, a seconda della relazione geografica tra i marcatori genetici e il gene che causa la malattia. D'altra parte, con anticipi che hanno avuto luogo nella mappatura genetica e la probabilità di trovare marcatori informativi prossimità o all'interno del gene stesso, analisi di linkage rimane una scelta eccellente per la determinazione del rischio dal punto di vista molecolare.

Per un genitore che ha NF2, il test prenatale può essere fatto su gli amniociti o villi coriali, sia attraverso l'analisi diretta mutazione del gene quando è stata identificata la modifica o mediante analisi di linkage. La diagnosi prenatale può non essere possibile se il genitore affetto è la prima persona colpita in famiglia e una mutazione non può essere trovato. Per un genitore affetto con una mutazione nota, la diagnosi genetica preimpianto può essere possibile se la coppia è disposto a sottoporsi a fecondazione in vitro con trasferimento di embrioni non affetti.

 

Una nota di cautela deve essere fatta alla luce dei progressi della tecnologia genetica molecolare. Test presintomatico dei membri a rischio della famiglia richiede un vigoroso processo di consenso informato e potrebbe essere meglio fatto durante una sessione di consulenza genetica in un cancro, genetica, o neurofibromatosi centro specializzato in queste cose. Ciò è ancor più preoccupante se si considera il test dei minori, nei quali il danno potenziale deve essere valutato rispetto beneficio medico.

Dal momento che la sorveglianza medica aggressiva può ancora essere attuato in assenza di una diagnosi definitiva e senza misure preventive o curative sono attualmente disponibili, la decisione di sottoporsi a test presintomatico per questa malattia in età adulta è una personale che deve essere fatta dopo una franca e completa discussione con gli operatori sanitari competenti.

Studi di imaging

Radiografia

Radiografie della colonna vertebrale possono essere utili nella valutazione scoliosi, ma sono di limitato valore nella ricerca di tumori del midollo spinale che possono verificarsi in NF2.

La risonanza magnetica

La risonanza magnetica (MRI) rimane il fondamento per la diagnosi e lo screening del sistema nervoso centrale, nervi cranici e tumori del midollo spinale (vedere le immagini qui sotto). Soggetti a rischio possono essere monitorati per i tumori del sistema nervoso centrale a partire dal loro adolescenza, con scansioni MRI annuali della testa eseguita attraverso i loro fine degli anni '50. Diagnosi molecolare chiara può aiutare a modificare i rischi per i familiari ed evitare test inutili per gli individui asintomatici che si trovano a non portare una mutazione del gene.

	Meningioma a sinistra della linea mediana in uno spirito paziente
	Meningioma a fianco della linea mediana in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2.
	meningiomi multipli (a sinistra) sulla superficie del cervello in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2
	neuromi acustici bilaterali e un meningioma lato sinistro in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2
	Piccolo ependimoma in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2.
	meningiomi multipli in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2. MRI con 3 dimensioni (3D) volumetria è ora il metodo preferito per seguire la crescita schwannoma vestibolare nel tempo. [1]

 

Meningioma a sinistra della linea mediana in uno spirito paziente

Meningioma a fianco della linea mediana in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2.

Meningiomi multipli (a sinistra) sulla superficie

meningiomi multipli (a sinistra) sulla superficie del cervello in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2.

Neuromi acustici bilaterali in un paziente con neur

neuromi acustici bilaterali in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2.

Neuromi acustici bilaterali e una menin lato sinistro

neuromi acustici bilaterali e un meningioma lato sinistro in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2.

Piccolo ependimoma in un paziente con neurofibromatos

Piccolo ependimoma in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2.

I meningiomi multipli in un paziente con neurofibrom

meningiomi multipli in un paziente con neurofibromatosi di tipo 2.

MRI con 3 dimensioni (3D) volumetria è ora il metodo preferito per seguire la crescita schwannoma vestibolare nel tempo. [Harris GJ,e 2008]

 

MRI della spina dorsale è indicato diagnostico quando un individuo presenta con motore o cambiamenti sensoriali indicativi di una lesione del midollo spinale o lesioni. Il punto chiave è la diagnosi precoce, che può tradursi in un'azione immediata e di fornire un risultato migliore. Tuttavia, la risonanza magnetica per immagini di routine del midollo spinale probabilmente non è indicato per persone affette oa rischio asintomatici.

 

La valutazione uditiva

Valutazioni dell'udito, compresi uditivo-risposta evocata tronco encefalico (BAER), sono importanti per l'identificazione della sordità precoce e possono dimostrare anomalie di latenza prima che una massa è rilevabile su MRI. Alla luce di questo, lo screening uditivo su base annuale può essere molto utile in soggetti asintomatici o presintomatica.

 

Una volta che un schwannoma vestibolare è identificato, test audiometrico completo, comprendente acustica reflex testing nonché BAER, è utile come mezzo di progressione della malattia monitoraggio. L'esperienza clinica indica chiaramente che la dimensione del tumore vestibolare spesso non si correla con il grado di perdita dell'udito.

 

Esame oftalmico

Visite oculistiche dilatati sono una parte importante della cura degli individui affetti perché sono a rischio di sviluppare la cataratta visivamente significativi o lesioni retiniche. Come test diagnostico, una visita oculistica per opacità del cristallino, amartomi retinici, o membrane epiretiniche può essere molto utile anche in un bambino a rischio di neurofibromatosi tipo 2 (NF2). In realtà, cataratta giovanile, come dice il nome, si verificano di frequente nei bambini e può essere visto molto prima che non vi è alcuna prova di schwannoma vestibolare.

 

Per i bambini e gli adulti con NF2, esami annuali degli occhi è raccomandato in quanto danno visivo non riconosciuta può inoltre interferire con le attività della vita quotidiana, soprattutto in un individuo con perdita dell'udito concomitante.

 

I risultati istologici

A differenza dei tumori associati con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), quelli che si trovano in NF2 di solito sono costituiti da 1 su 3 tipi di cellula cellule-Schwann, cellule gliali, o cellule meningee. Sebbene i tumori in NF2 possono essere localmente invasivo e causare una significativa morbilità a causa delle loro proprietà di crescita, raramente, se mai, subiscono una trasformazione maligna. Questo è un po 'diverso rispetto a NF1, in cui neurofibromas plessiformi si sviluppano tanto in tanto in neurosarcomas.

 

Tuttavia, schwannoma vestibolare e meningiomi in NF2 tendono ad essere più aggressivo di quanto non siano in casi di tumori sporadici (cioè quelli non legati alla NF2), con una tendenza per la più ampia invasione locale e con evidenza istologica di un aumento mitosi.

 

Procedere al Trattamento & Management

Considerazioni Approccio

Per gli individui con diagnosi di neurofibromatosi di tipo 2 (NF2), le cure mediche si compone di esami di routine concentrandosi su alcuni dei potenziali complicazioni legate alla CNS o lesioni del midollo spinale. [Aboukais R, e2013] storia Intervallo dovrebbe concentrarsi sul motore sottile o sintomi sensoriali, come parestesie, radicolopatie, debolezza o atrofia muscolare. A meno che non si verifica deterioramento clinico, risonanza magnetica della testa su base annua è ragionevole, in quanto è visite oculistiche annuali e di screening uditivo con Baers.

 

Valutazione neurologica annuale da uno specialista qualificato è più utile in questo contesto clinico; il neurologo può rilevare i deficit sensoriali o motorie sottili ancor prima che il paziente è a conoscenza di eventuali difficoltà.

 

Per i pazienti con più problemi di salute connessi con NF2, la gestione da un team di specialisti attraverso una clinica multidisciplinare può fornire l'assistenza più completa e conveniente nel tempo. Questo è particolarmente importante con i rapidi progressi nella gestione chirurgica, compreso l'uso di strumenti come la radiochirurgia stereotassica e del tronco cerebrale uditivo impianti (ABIS). [Selch MT e 2004;Otto SR,E.2004; Kanowitz SJ,e2004, ]

 

Per le persone a rischio che non effettuano una diagnosi di NF2, come fratelli e figli di persone colpite, consigli ottimali di screening sono più difficili da stabilire. Tuttavia, poiché la diagnosi precoce dei tumori può migliorare l'esito a lungo termine, esistono molte ragioni per considerare un programma di sorveglianza e screening di routine. Per le famiglie in cui è stata stabilita una mutazione o collegamento specifico, a rischio gli individui possono scegliere di sapere con certezza se sono a rischio.

 

Anche quando certezza diagnostica non è possibile, ma la probabilità di un individuo di avere NF2 è almeno del 50%, un esame mirato annuale accompagnata dalle scansioni di testa MRI e valutazioni annuali acustici con Baers sembra essere un opzione di screening ragionevole.

 

Impostazione Trattamento

Anche se la cura del paziente con neurofibromatosi di tipo 2 in teoria può essere fatto nell'ambito delle cure primarie, la complessità, la rarità, e il coinvolgimento multisistemico incontrato in questa condizione suggeriscono che le cure mediche in un ambulatorio multidisciplinare specifico per la malattia può consentire una gestione ottimale.

Trattamento medico sistemico 

In uno  studio clinico del 2009 presso il Massachusetts General Hospital  si è utilizzato il farmaco antitumorale Bevacizumab (nome commerciale: Avastin ) per il trattamento di 10 pazienti con neurofibromatosi di tipo II. Il risultato è stato pubblicato nel New England Journal of Medicine . Dei dieci pazienti trattati con bevacizumab, i tumori si è ridotto a 9 di loro, con il miglior tasso di risposta medio del 26%. La funzione uditiva è migliorata in alcuni dei pazienti, ma i miglioramenti non sono stati fortemente correlati con restringimento del tumore. Bevacizumab agisce tagliando l'apporto di sangue ai tumori e quindi privandoli del loro vettore di crescita. Gli effetti collaterali durante lo studio incluso alanina aminotransferasi , proteinuria e ipertensione (pressione sanguigna elevata) tra gli altri. ^[8] Uno studio separato, pubblicato in The Neuro-oncologia Journal , mostrano riduzione del tumore del 40% nei due pazienti con NF2, insieme con significativo miglioramento dell'udito Mautner VF,  et al. (January 2010). 

Nel complesso, i ricercatori credono che il bevacizumab ha mostrato effetti clinicamente significativi sui pazienti NF II. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche prima che gli effetti del bevacizumab possAno essere stabilite nei pazienti NF2.

 

Gestione di perdita di udito in NF2 

Perché la perdita dell'udito in quelli con NF2 si verifica quasi sempre dopo l'acquisizione di competenze linguistiche verbali, i pazienti non si integrano sempre bene nella cultura dei sordi e sono più propensi a ricorrere a uditivo tecnologie assistive . Il più sofisticato di questi dispositivi è l' impianto cocleare , che a volte può ripristinare un alto livello di funzione uditiva anche quando udito naturale è totalmente persa. Tuttavia, la quantità di distruzione al nervo cocleare causato dalla tipica schwannoma NF2 spesso preclude l'utilizzo di tale impianto. In questi casi, un impianto uditivi del tronco encefalico (ABI) in grado di ripristinare un livello primitivo di udito, che, quando è integrato da lettura labiale , in grado di ripristinare una conoscenza funzionale della lingua parlata.

La terapia farmacologica per meningioma NF2 legati 

Sunitinib è stato studiato per il trattamento di meningioma che è associato con Neurofibromatosi . ^[10]

Sono in corso studi per verificare mTORC1 inibitore rapamicina come un potenziale terapeutico in schwannomi NF2 e meningiomi

La terapia farmacologica per schwannoma vestibolare 

Lapatinib è stato studiato da Jeffrey Allen presso la NYU Langone Medical Center per il trattamento di schwannoma vestibolare in Neurofibromatosi di tipo II. ^[11]

 

Radioterapia e chemioterapia

Anche se la resezione chirurgica dei tumori sintomatici rappresenta l'approccio più comune per lesioni clinicamente significative, in alcuni rari casi, radioterapia e / o chemioterapia può essere raccomandato per il trattamento ependimomi invalidanti. Tuttavia, permangono preoccupazioni per quanto riguarda i rischi aggiuntivi di radioterapia in un paziente con una mutazione germinale gene soppressore del tumore (cioè, qualcuno con NF2), al contrario di un individuo con un caso isolato, tumore non-NF2-correlati.

 

All'inizio studi in vitro hanno suggerito che Gleevec, un inibitore della tirosina chinasi, può essere utile nel trattamento di schwannoma vestibolare e midollo spinale in pazienti con NF2. [Mukherjee J, e 2009]

 

Resezione del Tumore e Radiochirurgia

La resezione chirurgica dei tumori rimane il cardine del trattamento in neurofibromatosi tipo 2 (NF2), con i recenti progressi nella chirurgia permettendo la conservazione dell'udito per alcuni individui affetti. Per i piccoli schwannoma vestibolare, la resezione chirurgica e radiochirurgia stereotassica sono stati utilizzati e possono preservare l'udito e la funzione del nervo facciale in pazienti selezionati. [Selch MT, e 2004]

 

I tumori più grandi possono richiedere la resezione chirurgica, nonostante la perdita irreversibile dell'udito, soprattutto quando vi è evidenza di compressione del tronco cerebrale, paralisi del nervo facciale, o, in casi estremi, presto idrocefalo. I tumori più grandi possono essere avvicinato chirurgicamente se un paziente ha un calo significativo in udienza, dal momento che una procedura di asportazione può provocare conservazione dell'udito o, al minimo, prolungamento di scompenso uditivo. È interessante notare che, una relazione indica che la regressione spontanea di uno schwannoma vestibolare è stato visto in molti pazienti dopo resezione di un altro, controlaterale schwannoma vestibolare. [   von Eckardstein KL, e 2010]

 

Gli studi hanno dimostrato l'efficacia nel trattamento chirurgico di nonvestibular neurinomi del nervo cranico utilizzando una combinazione di microchirurgia e radiochirurgia. [Safavi-Abbasi S,e 2010]

 

A differenza delle lesioni vestibolari, meningiomi intracranici, possono essere molto a crescita lenta; resezione chirurgica deve essere considerato solo quando tali lesioni stanno causando gravi, i sintomi invalidanti.

 

Resezione di tumori del midollo spinale è spesso molto difficile ed i rischi ei benefici della chirurgia deve essere considerato su base individuale. Per massimizzare il successo operativo, agendo prontamente è importante quando compaiono sintomi neurologici, ma resezione completa del tumore del midollo spinale potrebbe non essere sempre possibile e, in alcuni casi, ha una funzione essenzialmente palliative. Singola frazione radiochirurgia può essere utilizzato anche per trattare schwannomas midollo spinale, che serve sia come terapia primaria o, dopo la chirurgia, utilizzato in caso di tumore residuo o progressione tumorale. [Gerszten PC, e 2008]

 

La resezione chirurgica di escrescenze cutanee o sottocutanee può essere eseguita con qualsiasi chirurgo competente, sebbene consulenza chirurgica plastica è consigliabile per zone di grande preoccupazione estetica, come il viso.

 

Impianti uditivi del tronco encefalico

ABI sono stati utilizzati con successo in alcuni pazienti con perdita secondaria a schwannoma vestibolare udito. In molti casi, un ABI non ripristina sentite ma migliora la capacità del paziente di apprezzare suoni ambientali e facilita la comunicazione. [Schwartz MS, e 2008] ABI in pazienti con neurofibromatosi tipo 2 (NF2), mentre fornisce un input uditivo, non consentire alti livelli di riconoscimento vocale, presumibilmente a causa di danni ai nervi cocleare in questi pazienti. [  Colletti V, e2009] Prima dell'intervento, i candidati ABI dovrebbe essere impegnato in una discussione franca sulle loro aspettative riguardo a questa procedura, e un'attenta valutazione dovrebbe essere fatto del loro sistema di sostegno familiare. [Otto SR, e2004; Kanowitz SJ,e 2004  ]

 

 

Attività

La restrizione di attività non è necessario eccezione di quanto raccomandato dal neurologo o neurochirurgo sulla base di deficit neurologici. Tuttavia, i pazienti con schwannoma vestibolare devono essere avvertiti circa i potenziali problemi di equilibrio, che può peggiorare in una situazione subacquea. Pertanto, questi individui devono essere avvisati di non nuotare da solo e di avere qualcuno con loro in ogni momento se sono immersioni o snorkeling. Se disorientamento avviene sott'acqua a causa del coinvolgimento del nervo acustico, tali attività potrebbero dover essere ridotta.

 

Consulti

Il neurologo e neurochirurgo lavorare in stretta collaborazione nella gestione delle lesioni del midollo spinale centrale e in neurofibromatosi tipo 2 (NF2). Il neurologo fornisce preziose informazioni su eventuali cambiamenti dello stato neurologico nel corso del tempo, mentre il neurochirurgo permette di comprendere meglio selezionare la procedura ottimale e rende le decisioni riguardanti i tempi per un intervento chirurgico.

L'otorinolaringoiatra o l’otologo è un consulente importante nella gestione chirurgica di schwannoma vestibolare, soprattutto se ABI vengono considerati. (Impianti cocleari non sono efficaci nel trattamento di NF2 come originariamente sperato e generalmente sono riservate ad un piccolo sottogruppo di pazienti con compromissione vascolare della coclea senza coinvolgimento del nervo sostanziale.)

 

L'audiologo serve come un membro fondamentale del team di gestione per le persone con lesioni del nervo acustico. Dopo aver eseguito le valutazioni acustici annuali da BAER per documentare la progressione della malattia, lui o lei può fornire consulenza per quanto riguarda l'utilità di amplificazione. Per molti pazienti, l'aumento può consentire buona discriminazione suono bene nel corso della malattia. L'audiologo può anche fare proposte riguardanti eventuali servizi aggiuntivi, come la logopedia o le classi per la lettura delle labbra o della lingua dei segni, che può essere utile come deficit dell'udito crescere.

 

L'oculista è un importante membro del team e può aiutare nella diagnosi e cura del paziente con NF2. La diagnosi precoce di cataratta giovanile è molto utile nel fare una diagnosi in un bambino a rischio con sintomatologia minima. Inoltre, il follow-up annuale per persone affette permette la diagnosi precoce e possibile intervento per la perdita visiva secondaria a lesioni lenticolari.

 

Infine, il genetista può fornire informazioni diagnostiche e genetiche per interessata e individui a rischio. Per i familiari che stanno valutando test molecolari, una spiegazione dei rischi, i benefici e l'affidabilità dei test a tutti gli individui è essenziale in quanto parte del processo di consenso informato. Questioni di potenziale discriminazione assicurazione, la riservatezza e la privacy devono essere discussi, come fanno prospettive personali su tale test, prima che un individuo può fornire il consenso. Per le coppie in considerazione la diagnosi prenatale per NF2, si consiglia la consultazione genetica.

 

Monitoraggio a Lungo Termine (Long-Term Monitoring)

Quello che segue è uno schema di linee guida ragionevoli nella cura del paziente con NF2:

 

Esame annuale neurologico cercando deficit sottili o cambiamenti di stato neurologico che potrebbero suggerire la progressione della malattia

Screening uditivo annuale con BAER, con rinvio ad un audiologo per le raccomandazioni di amplificazione, di aumento o di logopedia

MRI annuale per monitorare le lesioni esistenti o per cercare lesioni presintomatica

Valutazioni oftalmologiche annuali per monitorare l'acuità visiva

Procedere alla Farmaco Riepilogo Farmaco

Nessun terapie mediche efficaci sono noti per la neurofibromatosi tipo 2 (NF2). Tuttavia, in rari casi in cui la resezione chirurgica del ependimomi sintomatici non è possibile, la chemioterapia con lomustina, vincristina e prednisone, o carboplatino e vincristina, a seguito di radioterapia, può servire una funzione palliativa.

 

Come accennato in precedenza, l'uso terapeutico di erlotinib ha mostrato risultati promettenti nel trattamento di inoperabili, schwannoma vestibolare progressivo, che comporta non solo una riduzione delle dimensioni del tumore, ma anche nel miglioramento della funzione uditiva. Ulteriori studi clinici sono in ordine prima con questo agente chemioterapico orale può essere consigliato su una base di routine. [Plotkin SR,e 2008] Una prova di bevacizumab, un fattore di crescita endoteliale anticorpo monoclonale antivascolare, ha anche mostrato una certa efficacia nel ritiro di schwannoma vestibolare; l'udienza farmaco migliorato in alcuni pazienti con tumori non operabili. [Plotkin SR,e 2009;]

 

All'inizio studi in vitro hanno suggerito che Gleevec, un inibitore della tirosina chinasi, può essere utile nel trattamento di schwannoma vestibolare e midollo spinale in pazienti con NF2. [Mukherjee J, e 2009]

 

Agenti antineoplastici

Riepilogo Classe

Agenti antineoplastici agiscono inibendo i fattori chiave responsabili della trasformazione neoplastica delle cellule.

 

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Vincristina (Vincasar PFS)

 Vincristina inibisce la polimerizzazione della tubulina; Pertanto, esso si rivolge cellule in divisione.

 

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Carboplatino

Questo analogo di cisplatino è utilizzato in regimi di trattamento per ricaduta.

 

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Lomustina (CeeNU)

Lomustine inibisce RNA e del DNA mediante alchilazione del DNA e carbamilazione di DNA polimerasi, e l'alterazione di RNA, enzimi e proteine.

 

I corticosteroidi

Riepilogo Classe

Questi agenti hanno proprietà anti-infiammatorie e provocare effetti metabolici profonda e varia. Modificano la risposta immunitaria dell'organismo a diversi stimoli.

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Prednisone

Prednisone, un analogo glucocorticoide sintetico, agisce come un potente immunosoppressore. Può inibire cicloossigenasi, che, a sua volta, inibisce la biosintesi delle prostaglandine. Questi effetti possono provocare analgesico, antipiretico, e anti-infiammatori.

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