Le malattie degenerative del cervelletto

LE MALATTIE DEGENERATIVE DEL CERVELLETTO

Lesioni Strutturali del Cervelletto

Degenerazioni Spino-Cerebellari

 

 

I disturbi che riguardano il cervelletto, e le sue afferenze ed efferenze, hanno come conseguenza alterazioni della velocità, dell'ampiezza e della forza dei movimenti. Dal punto di vista anatomico il cervelletto è diviso in tre parti. L'archicerebello o vestibolocerebello, comprende il lobo flocculonodulare ed è preposto al mantenimento dell'equilibrio e dei movimenti coordinati occhi-testa-collo. È in stretta connessione con i nuclei vestibolari. Il verme mediano (paleocerebellum) coordina i movimenti del tronco e delle gambe: le lesioni a questo livello comportano alterazioni della postura e dell'andatura. Gli emisferi laterali, che costituiscono il neocerebellum, esercitano il controllo sui movimenti balistici e finemente coordinati degli arti, in particolare di quelli superiori. I segni delle malattie cerebellari sono riportati nella Tab. 1.

TABELLA 1. SEGNI DI MALATTIA CEREBELLARE

 

 

 

LESIONI STRUTTURALI DEL CERVELLETTO

Gli infarti, le emorragie o i tumori, accrescendosi, possono essere causa di idrocefalo o di aumento della pressione endocranica, con edema della papilla. Durante l'infanzia, la parte mediana del cervelletto è la sede più frequente dei tumori primitivi dell'encefalo (medulloblastoma, astrocitoma cistico). Deficit cerebellari possono risultare da placche demielinizzanti nella sclerosi multipla (che possono essere localizzate in qualunque parte della sostanza bianca cerebellare), dalla malformazione di Chiari (discesa di tessuto cerebellare nel canale cervicale) e dall'invaginazione basilare con platibasia (appiattimento della base del cranio).

L'alcolismo e i problemi nutrizionali, a esso collegati, possono dare luogo a una degenerazione del verme e della parte anteriore del cervelletto con grave atassia dell'andatura. Sindromi cerebellari possono anche essere secondarie a ipotiroidismo, a tossine (monossido di carbonio, metalli pesanti, fenitoina), a iperpiressia, a traumi cranici ripetuti. Meno frequentemente, nei bambini, disfunzioni cerebellari reversibili possono essere secondarie a infezioni virali. Negli adulti, in concomitanza con neoplasie maligne, possono manifestarsi, sebbene raramente, gravi alterazioni estese a tutto il cervelletto.

DEGENERAZIONI SPINO-CEREBELLARI

Gruppo di malattie caratterizzate da atassia progressiva dovuta alla degenerazione del cervelletto, del tronco, del midollo, dei nervi periferici e talvolta dei gangli della base.

Molte di queste sindromi sono ereditarie, mentre altre sono sporadiche. Le degenerazioni spino-cerebellari possono essere classificate nelle seguenti ampie categorie: le atassie a predominanza spinale, le atassie cerebellari, le degenerazioni sistemiche multiple (v. Tab. 2). Non esiste terapia.

TABELLA 2. 

PRINCIPALI CARATTERISTICHE CLINICHE DI ALCUNE MALATTIE SPINOCEREBELLARI

 

L'atassia di Friedreich rappresenta il quadro più tipico di atassia spinale. La trasmissione genetica è di tipo autosomico recessivo; il gene responsabile è localizzato sul cromosoma 9. L'andatura incerta inizia tra i 5 e i 15 anni ed è seguita da atassia degli arti superiori e disartria; le capacità mentali spesso diminuiscono. Il tremore, anche se presente, è minimo. I pazienti sono areflessici e c'è una perdita del tipo di sensibilità trasportato dalle fibre di largo calibro (senso della vibrazione e della posizione); sono di frequente riscontro piede talo, scoliosi e cardiomiopatia evolutiva. L'abetalipoprotidemia (sindrome di Bassen-Kornzweig, deficienza di vitamina E) e la malattia di Refsum (accumulo di acido fitanico ), hanno alcuni caratteri in comune con l'atassia di Friedreich, rimanendo sconosciuta la causa metabolica di quest'ultima.

L'atassia cerebellare inizia in genere tra i 30 e i 50 anni, può essere di tipo sporadico o ereditaria con carattere dominante. I reperti anatomopatologici sono limitati al cervelletto e, talvolta, alle olive inferiori. Clinicamente, possono essere evidenziati solo segni di disfunzione cerebellare.

Nell'atrofia multisistemica (atrofia olivopontocerebellare), l'atassia insorge nell'età media giovanile. Sintomi aggiuntivi comprendono la spasticità in varie combinazioni con deficit extrapiramidali, sensitivi, del motoneurone inferiore e del sistema autonomo. In alcuni gruppi familiari sono riscontrabili l'atrofia ottica, la retinite pigmentosa, l'oftalmoplegia e la demenza. Tali sindromi comprendono la sindrome dominante di Menzel (con deficit dei nervi cranici e spasticità), la sindrome di Dejerine-Thomas, sporadica o recessiva, in cui è prevalente il parkinsonismo, la degenerazione sistemica motoria delle Azzorre (malattia di Machado-Joseph) e l'atassia cerebellare con alterazioni neurovegetative (sindrome di Shy-Drager).

Alcuni disturbi sistemici a patogenesi sconosciuta, quali l'atassia-telangiectasia , producono atassia. Nel disturbo multisistemico mitocondriale, l'atassia si manifesta in modi diversi associandosi a oftalmoplegia, blocco cardiaco, miopatia. L'attività di molti enzimi della catena respiratoria risulta diminuita, sono presenti delle delezioni nel DNA mitocondriale e alla biopsia muscolare si evidenziano le caratteristiche fibre sfrangiate. L’inquadramento nosografico delle malattie cerebellari degenerative è stato da sempre ed è tuttora materia di discussione e di controversie. Per lungo tempo hanno prevalso classificazioni di tipo neuropatologico (atassie spino-cerebellari, olivo-ponto-cerebellari, atrofie cerebellari corticali). Molte affezioni sono state a lungo citate con l’eponimo degli autori che le avevano descritte.

Negli ultimi anni sono comparse e sono sempre più utilizzate classificazioni fondate su aspetti di ereditarietà o sporadicità e infine di genetica molecolare che sembrano aver reso più semplice e razionale questo problema classificativo. Sicuramente la quota relativa alle forme ereditarie è numericamente nettamente prevalente su quella delle forme sporadiche e comprende un vasto elenco di malattie fenotipicamente
te e genotipicamente diverse che peraltro sono di eccezionale riscontro nella comune pratica clinica. In questo gruppo di “atassie ereditarie” prevalgono quelle con contemporanea compromissione midollare (“eredo-atassie spino-cerebellari”) che a loro volta si dividono, a seconda del modo di trasmissione che le caratterizza, in due gruppi: atassie cerebellari autosomiche dominanti (ADCA) ed autosomiche recessive (ARCA). La prevalenza delle prime è stimata tra 0,8 e 5 casi per 100.000 mentre per le seconde si stimano complessivamente circa 7 casi per 100.000, per la massima parte dovuti alla atassia di Friedreich ed in minor misura alla Atassia-teleangectasia di Louis-Bar. Per quanto riguarda il meccanismo patogenetico che determina l’atassia, queste affezioni si possono attualmente riunire in tre gruppi che pur avendo in comune un processo di progressiva perdita neuronale, non condividono la natura di “degenerativa” nel senso stretto del termine che verrebbe ad essere applicabile solo al terzo gruppo:

 
— atassie metaboliche a diversa età di esordio, secondarie a variazioni di geni che regolano i livelli cerebrali e tissutali di metaboliti cerebrali che possono divenire tossici ad anomale concentrazioni per il sistema cellulare cerebellare;

— atassie congenite, secondarie ad alterazioni di geni homeobox che regolano lo sviluppo del complesso sistema cellulare cerebellare;

— atassie degenerative, in relazione all’attivazione di geni che portano alla neuro degenerazione ed all’apoptosi.

 
Infine, sia nell’ambito delle ADCA che in quello delle ARCA esistono numerose atassie spino cerebellari geneticamente definite che vengono indicate utilizzando l’acronimo SCA (spino-cerebellar-atrophy) seguito da un numero arabo. Sinora ne sono state caratterizzate oltre 35 e la maggior parte di esse appartengono alle ADCA ove sono ripartite in tre categorie fenotipiche. Nel tipo I (caratterizzato da sintomi cerebellari e non cerebellari) sono incluse le SCAI - SCA4, SCA8, SCAlO, SCA12 - SCA2,3, SCA25, SCA27, SCA28, SCA32 e 5CA36; nel tipo Il (sindromi cerebellari ed anomalie oculari a carico della macula) vi è la SCA7 e nel tipo ifi (sindromi esclusivamente o prevalentemente cerebellari) sono inserite le SCA5, SCA6, SCAli, SCA26, SCA3O e la SCA31.

La diagnosi di disturbi cerebellari

 Le principali caratteristiche cliniche dei disturbi cerebellari sono incoordinazione, squilibrio, e problemi con la stabilizzazione dei movimenti oculari.  Ci sono due distinguibili sindromi cerebellari - linea mediana e emisferica.

 Sindromi cerebellari Midline sono caratterizzate da uno squilibrio.  Le persone sono instabili, non sono in grado di stare in Romberg con gli occhi aperti o chiusi, e non sono in grado di svolgere bene in tandem andatura.  Linea mediana grave anomalia causa "atassia trunkal" una sindrome in cui una persona è in grado di sedersi sul loro letto senza stabilizzante se stessi.  Alcune persone hanno "titubation" o un movimento bobbing della testa o del tronco.  Disturbi cerebellari linea mediana anche spesso colpiscono i movimenti oculari.  Ci possono essere nistagmo, dismetria oculare e poveri inseguimento.

 Sindromi cerebellari emisferiche sono caratterizzate da incoordinazione degli arti.  Ci possono essere decomposizione del movimento, dismetria, e rimbalzo.  Dysdiadochokinesis è la performance irregolare dei movimenti alternati rapidi.  Tremori Intention possono essere presenti su un tentativo di toccare un oggetto.  Un tremito cinetica può essere presente in movimento.  I test dito-to-naso e tacco-to-ginocchio sono test classici della disfunzione cerebellare emisferica.  Mentre i riflessi possono essere depressi inizialmente con sindromi cerebellari emisferiche, questo non si può contare.  Discorso può essere disartrico, scansione, o avere l'accento irregolare sillabe.

 La diagnosi di laboratorio di Malattie cerebellari

 La diagnosi di un disturbo cerebellare è generalmente costituito da un neurologo, e di solito è semplice, a causa della elevata specificità dei segni sopra descritti.

 ENG o test sedia rotatoria possono mostrare segni specifici di un disturbo cerebellare.  In generale, si deve essere molto attenti nell'uso di questi studi come audiologi che comunemente interpretano test ENG, generalmente non hanno familiarità con disturbi centrali, e spesso semplicemente dire che il paziente ha un "disturbo centrale vestibolare", piuttosto che indicano che don ' t trovare qualcosa di sbagliato con le orecchie dei loro pazienti.  Di più su segni cerebellari nelle porzioni saccadici della ENG / test sedia rotatoria si trovano qui.

Brain Imaging

Brain imaging is always obtained in cerebellar disorders. L'imaging cerebrale si ottiene sempre nei disturbi cerebellari. MRI imaging, with the highest filed strength that is available, should be undertaken. RMN, con la più alta forza depositato che è disponibile, dovrebbe essere intrapreso. We do not recommend "open MRI" testing in MRI's, or "low field". Si consiglia di non test "risonanza magnetica aperta" a risonanza magnetica, o "campo di basso". At the present writing - -2008 -- we recommend 3T MRI testing, preferably with T1, T2, diffusion, and Flair. Al momento di scrittura - -2008 - si consiglia il test 3T MRI, preferibilmente con T1, T2, la diffusione, e Flair. T1 sagittal images must be obtained to diagnose the Chiari malformation . T1 immagini sagittali devono essere ottenuti per diagnosticare la malformazione di Chiari.

In general, MRI scanning often shows shrinkage of part or all of the cerebellum and/or shrinkage of the brainstem. In generale, la scansione MRI mostra spesso ritiro parziale o totale del cervelletto e / o contrazione del tronco cerebrale. While great progress has been made recently in the identification of genetic causes of cerebellar atrophy , nevertheless the most common situation is for genetic testing (if available) to be negative. Sebbene siano stati compiuti grandi progressi recentemente nel identificazione di cause genetiche di atrofia cerebellare, tuttavia la situazione più comune è per il test diagnostico (se disponibile) per essere negativo. This means that genetic testing is frequently unhelpful, and the role of cerebellar genetic testing should not be overemphasized. Ciò significa che i test genetici è spesso inutile, e il ruolo dei test genetici cerebellare non deve essere sottovalutata. Some general references about radiological diagnosis are Huang, Tuason et al. Alcuni riferimenti generali sulla diagnosi radiologica sono Huang, Tuason et al. 1993; 1993; Wullner, Klockgether et al. Wüllner, Klockgether et al. 1993. 1993.

Because genetic testing is usually negative in progressive cerebellar disorders, the "diagnosis" of cerebellar disorders basically means separation of patients into overlapping groups -- genetically identified degenerations, progressive hereditary conditions without an identified gene, and undiagnosed causes of cerebellar symptoms. Poiché i test genetici è generalmente negativo nei disturbi cerebellari progressive, la "diagnosi" di disturbi cerebellari in pratica significa la separazione dei pazienti in gruppi sovrapposti - degenerazioni geneticamente identificati, condizioni ereditarie progressive senza un gene identificato, e le cause non diagnosticati di sintomi cerebellari. Generally the "undiagnosed" group is the largest one. Generalmente il gruppo "non diagnosticata" è il più grande.

Broadly speaking, there are many disorders that cause shrinkage of the cerebellum -- such as hereditary degenerations or toxins. In generale, ci sono molti disturbi che causano il restringimento del cervelletto - come degenerazioni ereditarie o tossine. There are very few disorders that cause shrinkage of the brainstem - -these are mainly hereditary degenerations. Ci sono pochissimi i disturbi che causano il restringimento del tronco encefalico - -Questi sono degenerazioni principalmente ereditarie. Severe cerebellar symptoms with a normal MRI scan suggest a paraneoplastic cerebellar problem . Gravi sintomi cerebellari con normale risonanza magnetica suggeriscono un problema cerebellare paraneoplastica.

In questa sede, tenendo conto delle finalità di questa trattazione, ci si limiterà a riportare aspetti di interesse otoneurologico riguardanti in generale questo gruppo di malattie passando successivamente a descrivere gli aspetti clinici essenziali della sindrome più frequente di ciascuno dei due gruppi di atassie ereditarie e cioè dell’atassia spinocerebellare di Friedreich per le ARCA e della SCA6 per le ADCA, Le forme caratterizzate da degenerazione isolata del cervelletto sono di fatto piuttosto rare poiché nella maggior parte dei casi al danno cerebellare coesistono segni e sintomi dì interessamento di altre strutture anatomicamente e/o funzionalmente collegate col cervelletto come il tronco encefalico ed il midollo spinale. Da ciò consegue che anche la fenomenologia vestibolare risulta generalmente assai complessa esprimendo, non solo lo stato di sofferenza delle strutture cerebellari interessate dalla lesione, ma anche quello dei distretti nervosi adiacenti come i nuclei vestibolari troncoencefalici, le connessioni cerebello-ponto-mesencefaliche e quelle cerebello-vestibolospinali. Sul piano sintomatologico, nei soggetti con sofferenza cerebellare isolata, la vertigine è solitamente un elemento del tutto secondario e spesso manca del tutto con l’eccezione delle localizzazioni vermiane mentre è frequente quando si associano lesioni a carico delle strutture vestibolari bulbo-pontine. Non è rara l’oscillopsia dovuta al deficit della soppressione cerebellare del VOR.

Nelle lesioni cerebellari degenerative a decorso lento si può avere una deviazione obliqua (skew deviation) dei bulbi oculari ed anche il nistagmo spontaneo può mancare ed essere sostuituito da un nistagmo da direzione dello sguardo o da un nistagmo verticale spesso con pattern irregolare della componente rapida.
Nelle forme unilaterali il nistagmo è diretto verso il focolaio, salvo che in certe patologie del corpo restiforme nelle quali può essere diretto verso il lato opposto. Nelle lesioni della linea mediana può frequentemente osservarsi un nistagmo verticale, alterazioni del nistagmo otto- cinetico, anomalie a carico delle saccadi (dismetria), del pursuit e della stabilità oculare durante la fissazione e sono inoltre decisamente alterate le. prove di postura statica e dinamica (Vaii de Warrenburg et al., 2005) e quelle per le asimmetrie segmentarie toniche.

MALATTIA IN LISTA

• Ataxia Telangiectasia Atassia Telangiectasia
• Episodic ataxia Atassia episodica
• Fragile-X associated tremor/ataxia (FXTAS ) Fragile-X associato tremore / atassia (FXTAS)
• Friedreich's Ataxia. Atassia di Friedreich.
• Von Hippel Landau (VHL) -- cerebellar hemangioblastomas Von Hippel Landau (VHL) - hemangioblastomas cerebellari

Atassia Telangiectasia (AT) o sindrome di Louis-Bar,

L’atassia-teleangectasia o sindrome di Louis-Bar (A-T) è l'associazione tra un'immunodeficienza combinata grave (che interessa in particolare la risposta immuno-umorale) e un'atassia cerebellare progressiva; è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva multisistemica caratterizzata da: atassia cerebellare degenerazione del cervelletto teleangectasie oculo-cutanee da immunodeficienza.Ataxia-telangiectasia is an autosomal recessive multisystem disease.

È caratterizzata da segni neurologici, teleangectasie, suscettibilità alle infezioni e rischio elevato di sviluppare un tumore. Other features include a variable immunodeficiency, endocrinopathy, respiratory failure, a high risk for malignancy, increased serum alpha-fetoprotein levels, radiosensitivity, and chromosomal instability. Altre caratteristiche includono una immunodeficienza variabile, endocrinopatia, insufficienza respiratoria, un alto rischio di malignità, i livelli di alfa-fetoproteina aumentato siero, radiosensibilità e instabilità cromosomica.

Most persons with AT are unsteady when they first start to walk, and become wheelchair bound at approximately the age of 10. Oculomotor apraxia, with characteristic head thrusts, are common in AT. La maggior parte delle persone con AT sono instabili quando iniziano a camminare, e diventano sedia a rotelle a circa all'età di 10. Oculomotor aprassia, con caratteristiche spinte testa, sono comuni in AT. In most persons, death occurs in the third decade of life due to malignacy or respiratory failure. Nella maggior parte delle persone, la morte avviene nella terza decade di vita a causa di insufficienza  respiratoria.

There are rare variants of AT in whom features are milder and survival is longer. Ci sono varianti rare di AT nei quali caratteristiche sono più miti e la sopravvivenza è più lungo. (MMM Verhagen et al, 2009). (MMM Verhagen et al, 2009). In the variant form, the ocular telangiectasia are milder or absent, and basal ganglia findings predominate over cerebellar signs. Nella forma variante, la telangiectasia oculare sono più lievi o assenti, ei risultati dei gangli della base predominano su segni cerebellari.

Storia

La prima descrizione di questa sindrome risale al 1926, quando due ricercatori cecoslovacchi, Ladislav Syllaba e Kamil Henner, riportarono nel primo numero della Révue Neurologique tre casi di quella che chiamarono atetosi doppia congenita. Nel 1941, la giovane neurologa BelgaDenise Louis-Bar ne fornì una descrizione più completa e, in seguito al suo lavoro, la sindrome prese il suo nome. Determinanti sono stati gli studi condotti alla fine degli anni cinquanta da Elena Boder e Robert P. Sedgwick, che raccolsero numerosi casi e introdussero per primi la denominazione atassia-teleangectasia.

Eziologia

L'anomalia genetica che determina l'atassia-teleangectasia è stata riconosciuta a livello del gene detto ATM (ataxia-telangiectasia mutated), che è stato clonato nel 1995. [2] ATM si trova sul cromosoma umano 11 (11q22.3) e si compone di 69 esoni sparsi in 150kb di DNA genomico. [ 51 mappato nella regione q22-23 del cromosoma11. L'A-T è una malattia autosomica recessiva causata dalle mutazioni inattivanti del gene ATM (11q22.3), che è espresso ubiquitariamente e codifica per una chinasi proteica che svolge un ruolo nel controllo della riparazione delle rotture a doppio filamento (DSB) nel DNA, in particolare nelle cellule di Purkinje del cervelletto e nelle cellule cerebrali, nell'endotelio della congiuntiva e della cute. Ogni genitore è un portatore, significa che hanno una copia normale del gene AT (ATM) e da una copia che è mutato. AT si verifica se un bambino eredita il mutato AT gene da ciascun genitore, così in una famiglia con due genitori portatori, c'è 1 probabilità su 4 che un bambino nato da genitori avranno il disturbo. La diagnosi prenatale (e individuazione del portatore) può essere effettuati in famiglie se sono stati individuati gli errori (mutazione) in due geni ATM di un figlio affetto. Il processo di ottenere questo fatto può essere complicato e, in quanto richiede tempo, dovrebbe essere organizzato prima concezione.Cerchi mutazioni nel gene ATM di una persona estranea (ad esempio, il coniuge di un noto vettore AT) presenta sfide significative. I geni hanno spesso varianti ortografiche (polimorfismi) che non influenzano la funzione. In un gene grande come bancomat, tali varianti ortografiche sono probabili e medici non possono sempre prevedere se una variante specifica sarà o non causare la malattia. La consulenza genetica può aiutare i familiari di un paziente AT capire che cosa può o non può essere provata, e di come i risultati del test dovrebbero essere interpretati.

Portatori di AT, come i genitori di una persona con AT, hanno una copia mutata del gene ATM e una copia normale. Sono generalmente in buona salute, ma vi è un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne. Questo dato è stato confermato in una varietà di modi diversi, ed è l'oggetto di ricerca corrente. Sorveglianza standard (compresi seno auto-esami mensili e mammografia al consueto orario per l'età) è consigliato, a meno che ulteriori prove devono essere indicati perché l'individuo ha altri fattori di rischio (per esempio, la storia familiare di cancro al seno). La malattia A-T-simile è una variante rara di A-T dovuta all'inattivazione del gene MRE11 (11q21), che codifica per una proteina coinvolta nella riparazione delle DSB. È problematica la diagnosi clinica precoce, ma l'aumento pressoché costante nel siero dei livelli di alfa-fetoproteina (AFP) e l'analisi citogenetica possono contribuire a confermare la diagnosi (traslocazioni 7;14). A volte è necessaria la diagnosi molecolare

 

Epidemiologia

L'incidenza dell'atassia-teleangectasia nella popolazione è stimata da 1 su 40.000 fino a 1 su 100.000 nati vivi [Charles et al., 2000] ^[3] [57].

In Italia i casi conosciuti a tutt'oggi (2012) sono circa 50 quindi l'incidenza è molto inferiore.

Per l’AT non esiste allo stato attuale una terapia risolutiva, ma una diagnosi precoce potrebbe consentire di evitare le complicanze infettive e neoplasiche; inoltre permetterebbe alle famiglie una consulenza genetica, per prevenire eventuali rischi in gravidanze successive.

 

I ricercatori californiani hanno riscontrato la possibilità di diagnosticare la patologia durante lo screening neonatale per la SCID (immunodeficienza combinata grave), patologia caratterizzata dal mancato sviluppo dei linfociti T e dalla grave compromissione del sistema immunitario, incapace di difendersi dagli agenti infettivi. Per diagnosticare la SCID si usa una particolare metodologia, in grado di rilevare la presenza di un particolare recettore dei linfociti T chiamato TREC. Questo esame, eseguito in diversi stati americani, permette di identificare la carenza di linfociti T tipica della SCID, che però può essere anche una caratteristica dell’ Atassia Telangiectasia.

Nel caso di linfocitopenia, se la diagnosi di SCID non può essere confermata, è necessario eseguire il sequenziamento dell’esoma, grazie al quale è possibile identificare la mutazione del gene ATM, causa di atassia telangiectasia.

 

Grazie a questa ricerca sono stati individuati diversi casi di AT che non presentavano i sintomi clinici tipici. E’ stato possibile inoltre effettuare una ricerca retrospettiva sui campioni di sangue secco depositati molti anni prima, grazie ai quali sono stati diagnosticati alcuni casi atipici di AT in ragazzi adolescenti

Descrizione clinica

Atassia

L'atassia compare in genere nella prima infanzia e si rende evidente nel giro di pochi anni con progressivi disturbi della postura e dell'andatura, con incapacità di compiere movimenti fini (utilizzo delle posate, della matita, di piccoli oggetti) e con aprassia oculomotoria, cioè con l'incapacità di seguire gli oggetti in movimento attraverso il campo visivo: il bambino ruota la testa anziché muovere gli occhi. Compaiono successivamente disturbi del linguaggio e diminuzione della capacità muscolare, soprattutto a carico degli arti inferiori. In età adolescenziale, in genere tutti i pazienti necessitano di un consistente aiuto per vestirsi, mangiare e provvedere all'igiene personale.

Le capacità intellettive non vengono compromesse, ma è difficile valutare l'intelligenza di un soggetto affetto da questa sindrome per la lentezza delle risposte.

Teleangectasia

Le teleangectasie sono dilatazioni dei piccoli vasi che si manifestano dapprima a livello delle congiuntive, poi si diffondono su tutta la cute, soprattutto sulle orecchie, sopra il ponte del naso, nelle pieghe del gomito e del ginocchio. Occasionalmente possono essere presenti alla nascita, ma in genere si sviluppano dopo la prima decade di età. Di solito non costituiscono un problema medico in quanto non sanguinano e non danno prurito. Rispetto alle teleangectasie che si ritrovano nell'occhio di persone più anziane, queste sono costanti nel tempo e non peggiorano o migliorano col variare della temperatura corporea, dei fattori emozionali e dello stato di sanguificazione dell'individuo.

Immunodeficienza

L'immunodeficienza esordisce con infezioni respiratorie (in particolare a livello polmonare) che col tempo recidivano fino a portare allo sviluppo di bronchiectasie. Spesso i pazienti soffrono di riniti e rinosinusiti: la ridotta capacità di combattere le infezioni riguarda prevalentemente le malattie causate da batteri piuttosto che quelle da virus. Quasi mai, tuttavia, si rileva un deficit di gammaglobuline.

Conseguenze importanti del malfunzionamento del sistema immunitario sono l'aumentata suscettibilità alle radiazioni ionizzanti, e ai tumori. L'esposizione a raggi X in questi soggetti va pertanto limitata a situazioni di assoluta necessità, per la loro incapacità di riparare i danni del DNA. Le neoplasie più frequenti nei soggetti affetti da atassia-teleangectasia sono i linfomi e leleucemie linfatiche, ma nei soggetti che sopravvivono più a lungo si riscontrano anche carcinomi.

Treatment: Trattamento:

Recently it has been reported that 4-AP may be helpful. La presa in carico è sintomatica e comprende la fisioterapia, la terapia del linguaggio e il trattamento delle infezioni e delle complicazioni polmonari. Dato che le cellule dei pazienti affetti da A-T mostrano suscettibilità ai raggi X, la radioterapia, associata ad alcune forme di chemioterapia, deve essere usata con cautela. I bambini affetti spesso necessitano della sedia a rotelle all'età di 10-11 anni. La prognosi è grave, per la possibilità di insorgenza di infezioni respiratorie, per la neurodegenerazione, l'invecchiamento cutaneo-mucoso precoce e il rischio di sviluppare tumori (il 35% dei pazienti sviluppa un cancro prima dei 20 anni).Recentemente è stato riportato che 4-AP può essere utile.

 

Atassia ed altri problemi neurologici 

Non esiste un trattamento noto per rallentare o arrestare la progressione dei problemi neurologici. Il trattamento di AT è sintomatico e di supporto. Fisiche, terapie ed esercizi professionali e vocali possono aiutare a mantenere la funzione, ma non rallentare il decorso della neurodegenerazione. Esercizi terapeutici non dovrebbero essere usati al punto di fatica e non dovrebbero interferire con le attività della vita quotidiana. Alcuni farmaci anti-Parkinson e antiepilettici forse utili nella gestione dei sintomi, ma dovrebbe essere prescritto in consultazione con un neurologo.

Problemi immunitari 

Tutti gli individui con AT dovrebbero avere almeno una valutazione completa immunologica che misura il numero e il tipo di linfociti nel sangue (linfociti T e linfociti B), i livelli di immunoglobuline sieriche (IgG, IgA e IgM) e risposta anticorpale a T-dipendente (ad esempio, il tetano, Haemophilus influenzae b) e T-indipendenti (23-valente pneumococcico polisaccaridico) vaccini. Per la maggior parte, il modello di immunodeficienza visto in un paziente AT primi anni di vita (per cinque anni) sarà lo stesso modello visto per tutta la durata di quell'individuo. Pertanto, le prove non devono essere ripetute, a meno che individuo sviluppa più problemi con l'infezione. I problemi con l'immunità a volte possono essere superate immunizzazione. I vaccini contro patogeni respiratori batteri comuni come Haemophilus influenzae, pneumococchi e virus dell'influenza (la "influenza") sono disponibili in commercio e spesso aiutano a stimolare risposte anticorpali, anche in soggetti con bassi livelli di immunoglobuline. Se i vaccini non funzionano e il paziente continua ad avere problemi con infezioni, la terapia gammaglobuline (IV o infusioni sottocutanee di anticorpi raccolti da soggetti normali) può essere di beneficio. Un piccolo numero di persone con AT sviluppano un'anomalia in cui uno o più tipi di immunoglobuline sono aumentati di gran lunga superiori a quelle normali. In alcuni casi, i livelli di immunoglobuline possono essere aumentati tanto che il sangue diventa denso e non scorre correttamente. La terapia per questo problema deve essere adattata per l'anomalia specifica trovata e la sua gravità.

Se la suscettibilità di un singolo paziente per infezione aumenta, è importante rivalutare è verificato funzione immunitaria in caso di deterioramento e una nuova terapia viene indicato. Se le infezioni si verificano nel polmone, è importante anche per studiare la possibilità di rondine disfunzionale con l'aspirazione nei polmoni (vedi sopra sezioni sotto 

Sintomi: Alimentazione, Deglutizione e Nutrizione.

La maggior parte delle persone con AT hanno un basso numero di linfociti nel sangue. Questo problema sembra essere relativamente stabile con l'età, ma un numero rara di gente hanno progressivamente decrescenti conta dei linfociti che invecchiano. Nella popolazione generale, molto bassa conta di linfociti sono associati ad un aumento del rischio di infezione. Tali individui sviluppano complicanze da vaccini virali vivi (morbillo, parotite, rosolia e varicella), infezioni virali croniche o gravi, infezioni lievito della pelle e della vagina, e infezioni opportunistiche (come ad esempio la polmonite polmonite). Anche se conta dei linfociti sono spesso a partire in persone con AT, raramente hanno problemi con infezioni opportunistiche. (L'unica eccezione a questa regola è che i problemi con verruche cronici o ricorrenti sono comuni.) Il numero e la funzione dei linfociti T devono essere rivalutati se una persona con AT è trattata con farmaci corticosteroidi quali prednisone per più di un paio settimane o è trattato con la chemioterapia per il cancro. Se conta dei linfociti sono bassi in persone che prendono questi tipi di farmaci, si consiglia l'uso di profilassi antibiotica per prevenire le infezioni opportunistiche.

Se le prove dimostrano notevoli alterazioni del sistema immunitario, uno specialista in malattie infettive immunodeficienza o sarà in grado di discutere le varie opzioni di trattamento. Assenza di immunoglobuline o anticorpi risposte al vaccino può essere trattata con sostituzione gamma globulina infusi, o può essere gestito con antibiotici profilattici e minimizzata l'esposizione alle infezioni. Se la funzione di anticorpi è normale, tutte le vaccinazioni infantili di routine, tra cui vaccini vivi virali (morbillo, parotite, rosolia e varicella) dovrebbe essere data. Inoltre, diversi vaccini "speciali" (ovvero, la licenza ma non di routine per i bambini altrimenti sani e giovani adulti) devono essere somministrate per ridurre il rischio che un paziente AT svilupperà infezioni polmonari. Il paziente e tutti i membri della famiglia devono ricevere la influenza (influenza) di vaccino ogni caduta. Le persone con AT che hanno meno di due anni di età devono ricevere tre (3) dosi di un vaccino pneumococcico coniugato (Prevnar) data a intervalli di due mesi. Persone di età superiore a due anni che non sono stati precedentemente immunizzati con Prevnar dovrebbero ricevere due (2) dosi di Prevnar. Almeno 6 mesi dopo l'ultima Prevnar è stato dato e dopo che il bambino è di almeno due anni, il 23-valente vaccino pneumococcico dovrebbero essere somministrati. L'immunizzazione con il 23-valente vaccino pneumococcico deve essere ripetuto circa ogni cinque anni dopo la prima dose.

Nelle persone con AT che hanno bassi livelli di IgA, ulteriori test deve essere eseguito per determinare se il livello di IgA è basso o completamente assente. Se assente, c'è un leggero aumento del rischio di una reazione trasfusionale. Bracciali "Medical Alert" non sono necessari, ma la famiglia e medico primario devono essere consapevoli che se non c'è un intervento chirurgico elettivo necessità di trasfusione di globuli rossi, le cellule devono essere lavati per diminuire il rischio di una reazione allergica.

Le persone con AT hanno anche un rischio maggiore di sviluppare malattie infiammatorie autoimmuni o croniche. Questo rischio è probabilmente un effetto secondario di loro dell'immunodeficienza e non un effetto diretto della mancanza di proteina ATM. Gli esempi più comuni di tali disturbi in AT comprendono trombocitopenia immune (ITP), varie forme di artrite, e della vitiligine.

Malattia polmonare 

Infezioni del seno e polmonari ricorrenti possono portare allo sviluppo di malattie polmonari croniche. ^[12] Tali infezioni dovrebbero essere trattati con antibiotici appropriati per prevenire e limitare il danno polmonare. La somministrazione di antibiotici dovrebbe essere considerato quando i bambini e gli adulti hanno sintomi respiratori prolungati (superiori a 7 giorni), anche a seguito di quello che si presumeva essere stata una infezione virale. Per aiutare a prevenire malattie respiratorie da patogeni respiratori comuni, la vaccinazione influenzale annuale devono essere somministrati vaccini contro lo pneumococco e devono essere somministrati al momento opportuno. Il trattamento antibiotico dovrebbe anche essere presa in considerazione nei bambini con tosse cronica che sono produttivi di muco, coloro che non rispondono alle aggressive tecniche di liquidazione polmonari e nei bambini con secrezioni muco-purulenta dai seni o al torace. Una tosse umida può anche essere associata con l'aspirazione cronica che deve essere escluso attraverso appropriati studi diagnostici, ma l'aspirazione e le infezioni respiratorie non sono necessariamente escludono a vicenda. Nei bambini e negli adulti con bronchiectasie, terapia antibiotica cronica dovrebbe essere considerata per rallentare la progressione della malattia polmonare cronica.

Coltura dei seni può essere necessario per dirigere la terapia antibiotica. Questo può essere fatto da un otorinolaringoiatriche (ENT) specialista. Inoltre, broncoscopia diagnostica può essere necessario nelle persone che hanno polmoniti ricorrenti, in particolare quelli che non rispondono o rispondono in modo incompleto a un ciclo di antibiotici.

Liquidazione delle secrezioni bronchiali è essenziale per una buona salute polmonare e può aiutare a limitare lesioni provocate da infezioni polmonari acute e croniche. I bambini e gli adulti con aumento delle secrezioni bronchiali possono trarre beneficio dalla terapia del torace di routine con il metodo manuale, un dispositivo a cappella o un giubbotto fisioterapia respiratoria.Petto fisioterapia può aiutare a portare mucose dall'albero bronchiale più bassa, tuttavia una tosse adeguata è necessaria per rimuovere le secrezioni. Nelle persone che sono diminuiti di riserva del polmone e una tosse debole, l'uso di un insufflatore-Essufflatore (tosse-assistita) dispositivo può essere utile come terapia di mantenimento o durante le malattie respiratorie acute per aiutare a rimuovere le secrezioni bronchiali dalle vie aeree superiori. La valutazione di uno specialista Pneumologia però, deve prima essere fatto per valutare correttamente l'idoneità del paziente.

I bambini e gli adulti con tosse cronica secca, aumento del lavoro respiratorio (frequenza respiratoria veloce, respiro corto a riposo o con le attività) e l'assenza di un processo infettivo per spiegare sintomi respiratori dovrebbero essere valutati per malattia polmonare interstiziale o un altro processo intrapolmonare. Valutazione da uno pneumologo e una TAC del torace dovrebbe essere considerato in soggetti con sintomi di malattia polmonare interstiziale o ad escludere altri processi polmonari non infettive. Le persone con diagnosi di malattia polmonare interstiziale possono beneficiare di steroidi sistemici.

 

Nutrire, la deglutizione e la nutrizione 

Assunzione orale può essere aiutata da insegnare persone con AT come bere, masticare e deglutire in modo più sicuro. La proprietà di trattamenti per problemi di deglutizione dovrebbe essere determinata a seguito della valutazione da parte di un esperto nel campo della patologia del linguaggio. Dietologi possono aiutare i problemi di nutrizione ossequio raccomandando modifiche dietetici, come gli alimenti ad alto contenuto calorico o integratori alimentari.

Una alimentazione (gastrostomia) tubo è consigliato quando una delle seguenti si verificano: ^[56]

·         Un bambino non può mangiare abbastanza per crescere o una persona di qualsiasi età, non può mangiare abbastanza per mantenere il peso;

·         L'aspirazione è problematica;

·         I pasti sono stressanti o troppo lungo, interferendo con le altre attività.

Tubi di alimentazione possono ridurre il rischio di aspirazione per consentire alle persone di evitare liquidi o alimenti che sono difficili da digerire e fornire adeguate calorie senza l'impegno stress e il tempo di pasti prolungati. Tubi gastrostomia non impediscono alle persone di mangiare per bocca. Una volta che un tubo è a posto, l'obiettivo generale dovrebbe essere quello di mantenere il peso al percentile 10-25th.

Istruzione e socializzazione 

La maggior parte dei bambini affetti da AT hanno difficoltà a scuola a causa di un ritardo nei tempi di risposta per visive, verbali o altri segnali, slurred discorso e tranquilla (disartria),anomalie del controllo oculare (aprassia oculomotoria), e compromissione del controllo motorio. Nonostante questi problemi, i bambini con AT spesso godono scuola se possono essere fatti strutture adeguate alla loro disabilità. La decisione circa la necessità di classi speciali di educazione o di un aiuto supplementare nelle classi normali è fortemente influenzata dalle risorse locali disponibili. Le decisioni circa il corretto posizionamento educativo devono essere rivisitate tutte le volte che le circostanze lo richiedano. Nonostante le loro numerose menomazioni neurologiche, la maggior parte degli individui con AT sono molto socialmente consapevoli e socialmente qualificati, e quindi beneficiare di relazioni con i coetanei sostenute sviluppate a scuola. Alcuni individui sono in grado di funzionare abbastanza bene nonostante le loro disabilità e pochi si sono laureati da community colleges.

Molti dei problemi riscontrati potranno beneficiare di una particolare attenzione, in quanto i problemi sono spesso legati più a problemi "di ingresso e di uscita" che alla perdita di valore intellettuale. Problemi con il controllo dei movimenti degli occhi rendono difficile per le persone con AT di leggere, ma comprendere più pienamente il significato e sfumature di testo che viene letto a loro. I ritardi nella iniziazione parola e la mancanza di espressione facciale far sembrare che non conoscono le risposte alle domande. Riduzione dello sforzo di qualificati necessari per rispondere alle domande, e un aumento del tempo disponibile per rispondere, è spesso ricompensato da vera realizzazione. E 'importante riconoscere che la disabilità intellettuale non è regolarmente una parte del quadro clinico di AT, anche se il rendimento scolastico può essere ottimale a causa delle molte difficoltà nella lettura, scrittura, e la parola. I bambini con AT sono spesso molto consapevoli del loro aspetto, e si sforzano di apparire normale ai loro coetanei e insegnanti. La vita all'interno del corpo atassica può essere faticoso. Lo sforzo maggiore necessaria per mantenere le apparenze e aumento di energia consumate nei movimenti tono ed extra anormali contribuiscono alla fatica fisica e mentale. Di conseguenza, per alcuni un giorno di scuola accorciato produce benefici reali.

Raccomandazioni generali:

·         Tutti i bambini con AT bisogno di un'attenzione particolare alle barriere che sperimentano a scuola. Negli Stati Uniti, questo prende la forma di un IEP formale (programma educativo individualizzato).

·         I bambini con AT tendono ad essere ottimi risolutori di problemi. Il loro coinvolgimento nella modalità di esecuzione migliore compiti dovrebbe essere incoraggiata.

·         Logopedisti possono facilitare le capacità di comunicazione che consentono ai soggetti con AT per ottenere i loro messaggi attraverso (usando le parole chiave contro frasi complete) e insegnare le strategie per ridurre la frustrazione associata con il tempo incremento necessario per rispondere alle domande (ad esempio, in possesso di una mano e altri sulla necessità di concedere più tempo per le risposte). Raramente utile sono le terapie discorso tradizionali che si concentrano sulla produzione di suoni e rafforzamento dei muscoli labbra e lingua specifici.

·         Aiutanti in aula può essere opportuno, in particolare per aiutare con incisione, il trasporto attraverso la scuola, i pasti e in bagno. L'impatto di un aiutante in relazioni con i coetanei deve essere attentamente monitorato.

·         La terapia fisica è utile per mantenere la forza e la salute cardiovascolare in generale. La terapia a cavallo ed esercizi in piscina sono spesso ben tollerati e divertente per le persone con AT. Tuttavia, nessuna quantità di pratica rallenta la degenerazione cerebellare o migliorare la funzione neurologica. Esercizio al punto di esaurimento dovrebbe essere evitato.

·         Audizione è normale per tutta la vita. Libri su nastro può essere un utile complemento per materiali scolastici tradizionali.

·         L'uso precoce dei computer (in età prescolare) con il software di completamento delle parole dovrebbe essere incoraggiata.

·         Praticare coordinamento (ad esempio, trave di equilibrio o esercizi di scrittura corsivi) non è disponibile.

·         La terapia occupazionale è utile per la gestione delle abilità di vita quotidiana.

·         Lasciare il tempo di riposo, giorni più brevi, orario delle lezioni ridotto, ridotto i compiti a casa, test modificati se necessario.

·         Come tutti i bambini, quelli con AT bisogno di avere obiettivi di sperimentare la soddisfazione di fare progressi.

·         Le interazioni sociali con i coetanei sono importanti e dovrebbero essere presi in considerazione per il posizionamento di classe. Per tutti relazioni con i coetanei a lungo termine può essere la parte più gratificante della vita; per quelli con AT stabilire queste connessioni in anni di scuola può essere utile.

Cliniche e supporto 

Gli Stati Uniti, Regno Unito, Australia, Israele, Paesi Bassi, Germania, Polonia, Norvegia e Giappone, abbiamo cliniche specializzate per i pazienti con AT. Queste cliniche ospitano squadre mediche multidisciplinari, tra cui neurologi, immunologi, pneumologi e terapisti, in grado di affrontare le molteplici sfaccettature di questa malattia.

Prognosi 

L'aspettativa di vita delle persone con AT è molto variabile. La media è di circa 25 anni, ma continua a migliorare con i progressi della cura. I due più comuni cause di morte sono malattie polmonari croniche (circa un terzo dei casi) e il cancro (circa un terzo dei casi).

Direzioni di ricerca 

Un open-label di fase II della sperimentazione clinica studiando l'uso di globuli rossi (eritrociti) carichi di desametasone sodio fosfato scoperto che questo trattamento ha migliorato i sintomi e sembrava essere ben tollerato. ^[58] Il trattamento utilizza un sistema di attuazione dei farmaci utilizzando propri globuli rossi del paziente come veicolo di consegna per il farmaco. ^[59] Dati gli altri deficit immunologici presenti in individui con AT, permane la necessità di valutare il potenziale terapeutico di steroidi ulteriormente, soprattutto per quanto riguarda la durata di qualsiasi beneficio e la sua sicurezza a lungo termine.

 

References: Riferimenti:

Bibliografia

 

^ Charles R. Scriver, Arthur L. Beaudet, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, New York, McGraw-Hill, 2000, ISBN 978-0-07-913035-8.

Cuneo-A; Bigoni-R; Rigolin-GM; Roberti-MG; Milani-R; Bardi-A; Minotto-C; Agostini-P; De-Angeli-C; Narducci-MG; Sabbioni-S; Russo-G; Negrini-M; Castoldi-G.Acquired chromosome 11q deletion involving the ataxia telangiectasia locus in B-cell non-Hodgkin's lymphoma: Correlation with clinicobiologic features; JOURNAL-OF-CLINICAL-ONCOLOGY. JUL 2000; 18 (13) : 2607-2614

Kappenhagen-N; Royer-N; Scheuplein-M; Schubert-R; Zielen-S. Characterisation of lymphocyte subset in patients with ataxia teleangiectasia; MONATSSCHRIFT-KINDERHEILKUNDE. OCT 1999; 147 (10) : 927-928,929-931

Kleier-S; Herrmann-M; Wittwer-B; Varon-R; Reis-A; Horst-J .Clinical presentation and mutation identification in the NBS1 gene in a boy with Nijmegen breakage syndrome; CLINICAL-GENETICS. MAY 2000; 57 (5) : 384-387

Seidemann-K; Henze-G; Beck-JD; Sauerbrey-A; Kuhl-J; Mann-G; Reiter-A.Non-Hodgkin's lymphoma in pediatric patients with chromosomal breakage syndromes (AT and NBS): Experience from the BFM trials; ANNALS-OF-ONCOLOGY. 2000; 11 Suppl. 1 : 141-145

Seidemann-K; Tiemann-M; Henze-G; Sauerbrey-A; Muller-S; Reiter-A.Therapy for non-Hodgkin lymphoma in children with primary immunodeficiency: Analysis of 19 patients from the BFM trials; MEDICAL-AND-PEDIATRIC-ONCOLOGY. DEC 1999; 33 (6) : 536-544

Schneider-DT; Calaminus-G; Gobel-U-Diagnostic value of alpha(1)-fetoprotein and beta-human chorionic gonadotropin in infancy and childhood; PEDIATRIC-HEMATOLOGY-AND-ONCOLOGY. JAN-FEB 2001; 18 (1) : 11-26

Wilda-M; Demuth-I; Concannon-P; Sperling-K; Hameister-H.Expression pattern of the Nijmegen breakage syndrome gene, Nbs1, during murine development; HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. JUL 22 2000; 9 (12) : 1739-1744

Wu-GS; Burns-TF; McDonald-ER; Meng-RD; Kao-G; Muschel-R; Yen-T; El-Deiry-WS.Induction of the TRAIL receptor KILLER/DR5 in p53-dependent apoptosis but not growth arrest;ONCOGENE-. NOV 11 1999; 18 (47) : 6411-6418

Riferimenti [modifica]

1. Saltate^ Boder, E. (1985). "Atassia-telangiectasia: una visione d'insieme.». Kroc Serie Fondazione 19:. 1-63 PMID 2.415.689.
2. ^ Salta a:^un b Savitsky, K .; Bar-Shira, A .; Gilad, S .; Rotman, G .;Ziv, Y .; Vanagaite, L .; Tagle, DA; Smith, S .; Uziel, T .;Sfez, S .; Ashkenazi, M .; Pecker, I .; Frydman, M .; Harnik, R .; Patanjali, BS; Simmons, A .; Clines, GA; Sartiel, A .; Gatti, RA; Chessa, L .; Sanal, O .; Lavin, MF; Jaspers, NG; Taylor, AM; Arlett, CF; Miki, T .; Weissman, SM; Lovett, M .; Collins, FS; Shiloh, Y. (23 Giu, 1995). "Un singolo gene atassia telangiectasia con un prodotto simile a PI-3 chinasi.».Science 268 (5218):. 1749-1753 doi: 10.1126 /science.7792600. PMID  7.792.600.
3. ^ Salta a:^un b c Shiloh, Y .; Kastan, MB (2001). . "ATM:. Stabilità del genoma, lo sviluppo neuronale, e il cancro si incrociano"progressi nella ricerca sul cancro 83:. 209-54 doi: 10.1016 / s0065-230x (01) 83007-PMID  11.665.719.
4. ^ Salta a:^un b Crawford, AL (dicembre 1998). "Atassia Telangiectasia.». Seminari in neurologia pediatrica 5 (4): 287-94. Doi: 10.1016 / s1071-9091 (98) 80007-7. PMID 9.874.856.
5. Saltate^ Crawford, AL; Mandir, AS; Lefton-Greif, MA; Goodman, SN;Goodman, BK; Sengul, H .; Lederman, HM (Apr 11, 2000)."Valutazione neurologica quantitativa atassia telangiectasia-".. Neurology 54 (7): 1505-9. Doi: 10,1212 / wnl.54.7.1505.PMID  10.751.267.
6. Saltate^ Cabana, MD; Crawford, TO; Winkelstein, JA; Christensen, JR; Lederman, HM (luglio 1998). "Conseguenze della diagnosi ritardata di atassia telangiectasia-.". Pediatrics 102(1 Pt 1): 98-100. Doi: 10,1542 / peds.102.1.98. PMID 9.651.420.
7. Saltate^ Nowak-Wegrzyn, A .; Crawford, TO; Winkelstein, JA;Carson, KA; Lederman, HM (aprile 2004). "Immunodeficienza e le infezioni atassia telangiectasia-". Journal of Pediatrics144 (4): 505-11. Doi: 10.1016 / j.jpeds.2003.12.046.PMID  15.069.401.
8. Saltate^ Reiman, A .; Srinivasan, V .; Barone, G .; Ultimo, JI;Wootton, LL; Davies, EG; Verhagen, MM; Willemsen, MA;Weemaes, CM; Byrd, PJ; Izatt, L .; Easton, DF; Thompson, DJ; Taylor, AM (9 ago 2011). "I tumori linfoidi e cancro al seno in atassia telangiectasia, sostanziale effetto protettivo della residua attività chinasi ATM contro i tumori infantili.".Rivista britannica di cancro 105 (4): 586-91. Doi: 10.1038/bjc.2011.266. PMC  3.170.966. PMID  21.792.198.
9. Saltate^ Thompson, D .; Duedal, S .; Kirner, J .; McGuffog, L .;Ultimo, J .; Reiman, A .; Byrd, P .; Taylor, M .; Easton, DF (1 Giugno 2005). "Rischi di cancro e la mortalità in eterozigoti portatori della mutazione ATM.". Journal of National Cancer Institute 97 (11): 813-22. Doi: 10.1093 / JNCI / dji141.PMID  15.928.302.
10. Saltate^ Renwick, A .; Thompson, D .; Seal, S .; Kelly, P .; Chagtai, T .; Ahmed, M .; Nord, B .; Jayatilake, H .; Barfoot, R .;Spanova, K .; McGuffog, L .; Evans, DG; Eccles, D .; Breast Cancer Suscettibilità Collaboration, (UK); Easton, DF;Stratton, MR; Rahman, N. (agosto 2006). "Mutazioni ATM che causano l'atassia telangiectasia-sono al seno suscettibilità alleli cancro".. Nature Genetics 38 (8):. 873-5 doi: 10.1038 /ng1837. PMID  16.832.357.
11. Saltate^ Paller, AS; Massey, RB; Curtis, MA; Pelachyk, JM;Dombrowski, HC; Leickly, FE; Swift, M. (dicembre 1991)."Lesioni granulomatose cutanee nei pazienti con atassia telangiectasia-".. Journal of Pediatrics 119 (6): 917-22. Doi:10.1016 / s0022-3476 (05) 83043-4. PMID  1.960.607.
12. ^ Salta a:^un b McGrath-Morrow, SA; Gower, WA; Rothblum-Oviatt, C .; Brody, AS; Langston, C .; Fan, LL; Lefton-Greif, MA;Crawford, TO; Troche, M .; Sandlund, JT; Auwaerter, PG;Easley, B .; Loughlin, GM; Carroll, JL; Lederman, HM (settembre 2010). "Valutazione e gestione della malattia polmonare atassia telangiectasia-".. Pneumologia pediatrica45 (9): 847-59. Doi: 10.1002 / ppul.21277. PMID 20.583.220.
13. Saltate^ Lefton-Greif, MA; Crawford, TO; Winkelstein, JA; Loughlin, GM; Koerner, CB; Zahurak, M .; Lederman, HM (febbraio 2000). "Disfagia orofaringea e aspirazione in pazienti con atassia telangiectasia-".. Journal of Pediatrics 136 (2): 225-31. Doi: 10.1016 / s0022-3476 (00) 70106-5PMID 
14. Saltate^ Farr, AK; Shalev, B .; Crawford, TO; Lederman, HM;Winkelstein, JA; Repka, MX (dicembre 2002). "Manifestazioni oculari di atassia telangiectasia-.". American journal of Ophthalmology 134 (6): 891-6. Doi: 10.1016 / s0002-9394 (02) 01796-8. PMID  12.470.759.
15. Saltate^ Savitsky, K .; Bar-Shira, A .; Gilad, S .; Rotman, G .; Ziv, Y .; Vanagaite, L .; Tagle, DA; Smith, S .; Uziel, T .; Sfez, S .;Ashkenazi, M .; Pecker, I .; Frydman, M .; Harnik, R .;Patanjali, BS; Simmons, A .; Clines, GA; Sartiel, A .; Gatti, RA; Chessa, L .; Sanal, O .; Lavin, MF; Jaspers, NG; Taylor, AM; Arlett, CF; Miki, T .; Weissman, SM; Lovett, M .; Collins, FS; Shiloh, Y. (23 Giu, 1995). "Un singolo gene atassia telangiectasia con un prodotto simile a PI-3 chinasi.».Science 268 (5218):. 1749-1753 doi: 10.1126 /science.7792600. PMID  7.792.600.
16. ^ Salta a:^un b Derheimer, FA; Kastan, MB (10 settembre 2010). "Più ruoli di ATM nel monitoraggio e mantenendo l'integrità delDNA.". FEBS Letters 584 (17): 3675-81. Doi: 10.1016 /j.febslet.2010.05.031. PMC  2.950.315. PMID 20.580.718.
17. ^ Salta a:^un b Kurz, UE; Lees-Miller, SP (agosto-settembre 2004)."Attivazione di ATM e vie di segnalazione ATM-dipendente DNA danno-indotta.». Riparazione del DNA 3 (8-9):. 889-900doi: 10.1016 / j.dnarep.2004.03.029. PMID 15.279.774.
18. ^ Salta a:^un b Dar, io .; Biton, S .; Silo, Y .; Barzilai, A. (19 LUGLIO 2006). "Analisi della telangiectasia mutato atassia-mediata DNA risposta al danno nei neuroni del cervelletto di topo.". Il giornale di neuroscienze: la rivista ufficiale della Society for Neuroscience 26 (29):. 7767-74 doi: 10,1523 / JNEUROSCI.2055-06.2006 . PMID  16.855.104.
19. Saltate^ Gorodetsky, E .; Calkins, S .; Ahn, J .; Brooks, PJ (novembre 2007). "ATM, il complesso Mre11 / Rad50 / Nbs1, e topoisomerasi I sono concentrati nel nucleo dei neuroni di Purkinje nel cervello umano giovanile.». Riparazione del DNA 6 (11):. 1698-707 doi : 10.1016 /j.dnarep.2007.06.011. PMC  2.797.317. PMID 17.706.468.
20. Saltate^ Valentin-Vega, YA; Maclean, KH; Tait-Mulder, J .; Milasta, S .; Steeves, M .; Dorsey, FC; Cleveland, JL; Verde, DR;Kastan, MB (Feb 9, 2012). "Disfunzione mitocondriale atassiatelangiectasia-".. Il sangue 119 (6): 1490-500. Doi: 10,1182/blood-2011-08- PMC  3.286.212. PMID 22.144.182.
21. Saltate^ Guo, Z .; Kozlov, S .; Lavin, MF; Persona, MD; Paull, TT (22 ottobre 2010). "Attivazione Sportello dallo stress ossidativo.". La scienza 330 (6003): 517-21. Doi: 10.1126 /science.1192912. PMID  20.966.255.
22. Saltate^ Bakkenist, CJ; Kastan, MB (Gen 30, 2003). "Danno al DNA attiva ATM attraverso autofosforilazione intermolecolari e dimero dissociazione. Nature 421 (6922): 499-506. Doi:10.1038 / nature01368. PMID  12.556.884.
23. Saltate^ Kanu, N .; Behrens, A. (Nov 15, 2008). "ATMINistrating ATM segnalazione: regolazione di ATM da ATMIN.». Ciclo cellulare (Georgetown, Tex.) 7 (22):. 3483-6 doi: 10,4161 /cc.7.22.7044. PMID  19.001.856.
24. Saltate^ Shiloh, Y. (marzo 2003). "ATM e relative proteine ​​chinasi:. Integrità del genoma salvaguardia". Nature recensioni Cancer3 (3): 155-68. Doi: 10.1038 / nrc1011. PMID 12.612.651.
25. ^ Salta a:^un b Barlow, C .; Hirotsune, S .; Paylor, R .; Liyanage, M .;Eckhaus, M .; Collins, F .; Silo, Y .; Crawley, JN; Ried, T .;Tagle, D .; Wynshaw-Boris, A. (12 luglio 1996). "Topi Atm-carenza: un paradigma di atassia telangiectasia.». Cella 86(1):. 159-71 doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 80086-0.PMID  8.689.683.
26. Saltate^ Spina, AW; Peters, AH; Xu, Y .; Keegan, KS; Hoekstra, MF;Baltimora, D .; de Boer, P .; Ashley, T. (dicembre 1997)."ATM e RPA in meiotica sinapsi cromosomica e ricombinazione.". Nature Genetics 17 (4):. 457-61 doi:10.1038 / ng1297-457. PMID  9.398.850.
27. Saltate^ Barchi, M .; Roig, I .; Di Giacomo, M .; de Rooij, DG;Keeney, S; . Jasin, M. (23 maggio 2008) "ATM promuove il crossover obbligato XY e il controllo sia di crossover e cromosoma asse integrità su autosomi.". PLoS Genetics 4(5): e1000076. Doi: 10.1371 / journal.pgen.1000076.PMC  2.374.915. PMID  18.497.861. 
28. Saltate^ Lumsden, JM; McCarty, T .; Petiniot, LK; Shen, R .; Barlow, C .; Wynn, TA; Morse III, HC; Gearhart, PJ; Wynshaw-Boris, A .; Max, EE; . Hodes, RJ (Nov 1, 2004) "switch classe di immunoglobuline ricombinazione è alterata nei topi Atm-deficienti.". Il Journal of Experimental Medicine 200 (9): 1111-21. Doi: 10,1084 / jem.20041074. PMC  2.211.853.PMID  15.504.820.
29. Saltate^ Franco, S .; Alt, FW; Manis, JP (8 Set, 2006). "Percorsi che sopprimono programmati rotture del DNA di progredire a cromosomiche pause e traslocazioni.». Riparazione del DNA5 (9-10):. 1030-1041 doi: 10.1016 / j.dnarep.2006.05.024.PMID  16.934.538.
30. Saltate^ Callen, E .; Jankovic, M .; Wong, N .; Zha, S .; Chen, HT;Difilippantonio, S .; Di Virgilio, M .; Heidkamp, ​​G .; Alt, FW;Nussenzweig, A .; Nussenzweig, M. (15 maggio 2009). "Il ruolo essenziale per DNA PKcs in DNA a doppio filamento break riparazione e apoptosi nei linfociti ATM-carenti.". Molecular  Cell 34 (3): 285-97 doi: 10.1016 /.. j molcel.2009.04.025. PMC  2.709.792. PMID 19.450.527.
31. Saltate^ Bagley, J .; Singh, G .; Iacomini, J. (Apr 15, 2007)."Regolamento delle risposte di stress ossidativo da atassia telangiectasia-mutato è richiesto per la proliferazione T cellulare.". Journal of Immunology (Baltimore, Md:. 1950) 178(8): 4757-63 doi: 10,4049 / jimmunol.178.8.4757. PMID 17.404.255.
32. Saltate^ Bredemeyer, AL; Sharma, GG; Huang, CY; Helmink, BA;Walker, LM; Khor, KC; Nuskey, B .; Sullivan, KE; Pandita, TK; Bassing, CH; Sleckman, BP (27 Luglio 2006). "ATM stabilizza DNA complessi doppio filamento-break durante V (D) J ricombinazione.". Nature 442 (7101):. 466-70 doi:10.1038 / nature04866. PMID  16.799.570.
33. Saltate^ Bredemeyer, AL; Huang, CY; Walker, LM; Bassing, CH;Sleckman, BP (15 Ago 2008). "Aberrante V (D) J ricombinazione atassia telangiectasia mutato linfociti con deficit dipende fine DNA nonhomologous unirsi.". Journal of Immunology (Baltimore, Md:. 1950) 181 (4):. 2620-5 doi:10,4049 / jimmunol .181.4.2620. PMID  18.684.952.
34. Saltate^ Bredemeyer, AL; Helmink, BA; Innes, CL; Calderon, B .;McGinnis, LM; Mahowald, GK; Gapud, EJ; Walker, LM;Collins, JB; Weaver, BK; Mandik-Nayak, L .; Schreiber, RD;Allen, PM; Maggio, MJ; Paules, RS; Bassing, CH; . Sleckman, BP (11 Dicembre 2008) "DNA rotture del doppio filamento attivazione di  un programma genetico multifunzionale nei linfociti di sviluppo".. Nature 456 (7223):.819-23 doi:10.1038 / nature07392. PMC  2.605.662. PMID 18849970 .
35. Saltate^ Callen, E .; Jankovic, M .; Difilippantonio, S .; Daniel, JA;Chen, HT; Celeste, A .; Pellegrini, M .; McBride, K .;Wangsa, D .; Bredemeyer, AL; Sleckman, BP; Ried, T .;Nussenzweig, M .; Nussenzweig, A. (13 luglio 2007). "ATM impedisce la persistenza e la propagazione di rotture cromosomiche neilinfociti.». Cella 130 (1):.63-75 doi:10.1016 / j.cell.2007.06.016. PMID  17.599.403.
36. Saltate^ Shiloh, Y .; Tabor, E .; Becker, Y. (luglio 1982). "-Colonia capacità di formazione di fibroblasti cutanei atassia telangiectasia-è un indicatore della loro precoce senescenza e l'aumento della domanda per i fattori di crescita.". La ricerca sulle cellule sperimentale 140 (1):. 191-9 doi: 10.1016 / 0014-4827 (82) 90169 -0. PMID  6.213.420.
37. Saltate^ Inomata, K .; Aoto, T .; Binh, NT; Okamoto, N .; Tanimura, S .; Wakayama, T .; Iseki, S .; Hara, E .; Masunaga, T .;Shimizu, H .; Nishimura, EK (12 giugno 2009). "Stress genotossico abroga il rinnovo delle cellule staminali melanociti innescando la loro differenziazione.". Cella 137(6):. 1088-1099 doi: 10.1016 / j.cell.2009.03.037. PMID 19.524.511.
38. Saltate^ Stray-Pedersen, A .; Borresen-Dale, AL; Paus, E .;Lindman, CR; Burgers, T .; Abrahamsen, TG (novembre 2007). "Alpha fetoproteina è in aumento con l'età atassia telangiectasia-".. European journal of neurologia pediatrica: EJPN: rivista ufficiale della Società Europea di Neurologia Pediatrica 11 (6):.375-80 doi: 10.1016 / j.ejpn.2007.04.001. PMID  17.540.590.
39. Saltate^ Biton, S .; Dar, I .; Mittelman, L .; Pereg, Y .; Barzilai, A .;Shiloh, Y. (23 Giu, 2006). "Nucleare atassia telangiectasia-mutato (ATM) media la risposta cellulare al DNA doppie rotture di filamenti in cellule simili ai neuroni umani".. Il Journal of Biological Chemistry 281 (25):. 17482-91 doi:10,1074 / jbc.M601895200. PMID  16.627.474.
40. Saltate^ Herzog, KH; Chong, MJ; Kapsetaki, M .; Morgan, JI;McKinnon, PJ (15 maggio 1998). "Requisito per Atm in ionizzanti morte cellulare indotta da radiazioni nel sistema nervoso centrale in via di sviluppo.». Science 280 (5366): 1089-91. Doi: 10.1126 / science.280.5366.1089. PMID 9.582.124.
41. Saltate^ Lee, Y .; Chong, MJ; McKinnon, PJ (1 set 2001). "Atassia Telangiectasia mutato-dipendente apoptosi dopo lo stress genotossico in sviluppo del sistema nervoso è determinata dallo stato la differenziazione cellulare.". Il giornale di neuroscienze: la rivista ufficiale della Society for Neuroscience 21 (17):. 6687-93 PMID  11.517.258.
42. Saltate^ Sordet, O .; Redon, CE; Guirouilh-Barbat, J .; Smith, S .;Solier, S .; Douarre, C .; Conti, C .; Nakamura, AJ; Das, BB;Nicolas, E .; Kohn, KW; Bonner, WM; Pommier, Y. (agosto 2009). "Il DNA atassia telangiectasia attivazione mutato da transcription- e topoisomerasi I-indotto rotture del doppiofilamento.». EMBO Reports 10 (8):. 887-93 doi: 10.1038 /embor.2009.97. PMC  2.726.680. PMID 19.557.000.
43. Saltate^ Das, BB; Antonio, S .; Gupta, S .; Dexheimer, TS; Redon, CE; Garfield, S .; Silo, Y .; . Pommier, Y. (2 dic 2009) "la funzione ottimale del TDP1 riparazione del DNA enzima richiede la fosforilazione da ATM e / o DNA-PK.". L'EMBOJournal 28 (23):.3667-80 doi: 10.1038 / emboj.2009.302.PMC  2.790.489. PMID  19.851.285.
44. Saltate^ Iourov, IY; Vorsanova, SG; Liehr, T .; Kolotii, AD; Yurov, YB (15 Luglio 2009). "Una maggiore instabilità cromosomica sconvolge in modo drammatico l'integrità del genoma neurale e media cerebellare degenerazione del cervello l'atassia telangiectasia-".. Umana Genetica Molecolare 18 (14): 2656-69. Doi: 10.1093 / HMG / ddp207. PMID  19.414.482.
45. Saltate^ Barzilai, A .; Biton, S .; Shiloh, Y. (1 luglio 2008). "Il ruolo del DNA risposta danni nello sviluppo neuronale, l'organizzazione e la manutenzione.». Riparazione del DNA 7(7): 1010-27. Doi: 10.1016 / j.dnarep.2008.03.005.PMID  18.458.000.
46. Saltate^ Biton, S .; Barzilai, A .; Shiloh, Y. (1 luglio 2008). "Il fenotipo neurologico di atassia telangiectasia-: risolvere un puzzle persistente.". Riparazione del DNA 7 (7): 1028-38.Doi: 10.1016 / j.dnarep.2008.03.006. PMID 18.456.574.
47. Saltate^ Yang, Y .; Herrup, K. (Mar 9, 2005). "La perdita di controllo del ciclo cellulare neuronale atassia telangiectasia-:. Un meccanismo di malattia unificata". Il giornale di neuroscienze: la rivista ufficiale della Society for Neuroscience 25 (10):. 2522-9 doi: 10,1523 / JNEUROSCI.4946-04.2005 .PMID  15.758.161.
48. Saltate^ Li, J .; Han, YR; Plummer, MR; . Herrup, K. (29 DICEMBRE 2009) "citoplasmatica bancomat nei neuroni modula la funzione sinaptica.». Current Biology: CB 19 (24):. 2091-6doi: 10.1016 / j.cub.2009.10.039. PMC  2.805.770.PMID  19.962.314.
49. Saltare^ "accumulo nucleare di HDAC4 in carenza di ATM promuove neurodegenerazione in atassia-teleangectasia.». Nat Med 18(5): 783-90. Maggio 2012. doi: 10.1038 / nm.2709.PMID  22.466.704.
50. Saltate^ "ATM e le epigenetica del genoma neuronale.». Mech invecchiamento Dev 134 (10): 434-9. Ottobre 2013. doi:10.1016 / j.mad.2013.05.005. PMID  23.707.635.
51. Saltate^ Gatti, RA; Berkel, I .; Boder, E .; Braedt, G .; Charmley, P .; Concannon, P .; Ersoy, F .; Foroud, T .; Jaspers, NG;Lange, K. et al. (1988). "Localizzazione di un gene atassia telangiectasia-al cromosoma 11q22-23". Nature 336 (6199):. 577-580 doi: 10.1038 / 336577a0. PMID  3.200.306.
52. Saltate^ Sole, X .; Becker-Catania, SG; Chun, HH; Hwang, MJ; Huo, Y .; Wang, Z .; Mitui, M .; Sanal, O .; Chessa, L .; Crandall, B .; Gatti, RA (giugno 2002). "La diagnosi precoce di atassia telangiectasia-utilizzando test radiosensitivity.". Journal of Pediatrics 140 (6): 724-31. Doi: 10,1067 /mpd.2002.123879. PMID  12.072.877.
53. Saltate^ Chun, HH; Sole, X .; Nahas, SA; Teraoka, S .; Lai, CH;Concannon, P .; Gatti, RA (dicembre 2003). "Migliorata test diagnostici per l'atassia telangiectasia-by immunoblotting di lisati nucleari per l'espressione della proteina ATM.". Genetica molecolare e il metabolismo 80 (4): 437-43. Doi: 10.1016 /j.ymgme.2003.09.008. PMID  14.654.357.
54. Saltate^ Taylor, AM; . Byrd, PJ (ottobre 2005) ". Patologia molecolare di atassia telangiectasia". Journal of patologia clinica 58 (10): 1009-1015. Doi: 10.1136 /jcp.2005.026062. PMC  1.770.730. PMID 16.189.143.
55. Saltate^ Anheim, M .; Tranchant, C .; Koenig, M. (Feb 16, 2012). "Il autosomiche recessive atassie cerebellari.". Il New England Journal of Medicine 366 (7): 636-46. Doi: 10,1056 /NEJMra1006610. PMID  22.335.741.
56. Saltate^ Lefton-Greif, MA; Crawford, TO; McGrath-Morrow, S .;Carson, KA; . Lederman, HM (15 maggio 2011) "La sicurezza e la badante soddisfazione per gastrostomia in pazienti affetti da Atassia Telangiectasia.». Orphanet ufficiale delle malattie rare 6: 23. doi: 10,1186 / 1750-1172-6-23. PMC 3.116.459. PMID  21.569.628.
57. Saltate^ Swift, M .; Morrell, D .; Cromartie, E .; Chamberlin, AR;Skolnick, MH; Bishop, DT (novembre 1986). "La frequenza e incidenza del gene di atassia telangiectasia-negli StatiUniti".. American Journal of Human Genetics 39 (5):. 573-83PMC  1.684.065. PMID  3.788.973.
58. Saltate^ Chessa, L; Leuzzi, V; Plebani, A; Soresina, A; Micheli, R;D'Agnano, D; Venturi, T; Molinaro, A; Fazzi, E; Marini, M;Ferremi Leali, P; Quinti, I; Cavaliere, FM; Girelli, G;Pietrogrande, MC; Finocchi, A; Tabolli, S; Abeni, D; Magnani, M (9 gennaio 2014). "Infusione intra-eritrociti di desametasone riduce i sintomi neurologici in pazienti teleangiectasia atassia: risultati di uno studio di fase 2.».Orphanet ufficiale delle malattie rare 9 (1): 5. doi: 10,1186 /1750-1172-9-5. PMID  24405665 .
59. Saltate^ Yousefpour, P; Chilkoti, A (settembre 2014). "Co-optando biologia per fornire farmaci.». Biotecnologie e Bioingegneria111 (9): 1699-716. Doi: 10.1002 / bit.25307. PMID 24.916.780.

 

 

Atassia episodica Familiare

Timothy C. Hain, MD  Page last modified: 1 NOVEMBRE 2014

L’atassia familiare episodica o periodica (EA) è una rara affezione ereditaria a trasmissione autosomica dominante della quale si descrivono attualmente due tipi (Jen et al., 2007):

Ci sono due varianti comuni della sindrome atassia episodica, chiamati EA1 e EA2, nonché una serie di altre condizioni varie che hanno atassia episodica come caratteristica comune.Molte di queste sindromi sono anche altri sintomi neurologici associati, come disturbi del movimento, problemi muscolari o mal di testa. Maggiori informazioni su ereditata atassia si trova qui.

— atassia Episodica di tipo 1 (EA1): è dovuta a mutazione di un gene dei canali del potassio voltaggio-dipendente (KCNAI/ Kvl.1) nel cromosoma l2pl3. La malattia ha un esordio solitamente tardivo (tra la .5° e la 7° decade) e si manifesta con crisi di atassia-vertigine di breve durata (secondi/minuti) solitamente favorite dall’esercizio fisico. In fase interaccessuale vi sono talora mioclonie ma non vertigini;
— atassia episodica di tipo 2 (EA2): è dovuta a mutazione di un gene dei canali del calcio (CACNA1A subunità alfal) di tipo P/Q voltaggio-dipendente localizzato nel cromosoma 19p che è altamente espresso nel cervelletto. La malattia può esordire dall’infanzia sino alla sesta decade e si caratterizza per crisi di atassia-vertigine di lunga durata (ore-giorni). Gli attacchi possono associarsi a diplopia, acufeni, nausea, vomito, disartria, emiparesi, parestesie, cefalea e disorientamento spazio-temporale. Obiettivamente durante la crisi si riscontra un nistagmo rotatorio o più frequentemente verticale (più spesso verso il basso). Un nistagmo spontaneo o posizionale può essere quasi sempre evidenziato anche in periodo intercritico. Dopo qualche anno di crisi episodiche di atassia si può determinare in questi soggetti una condizione non distinguibile dalla SCA6. La terapia con acetazolamide è molto efficace sia nel ridurre od eliminare gli attacchi che nel prevenire la comparsa di atassia persistente (Brandt e Strupp, 1997).

 

Le atassie episodiche sono molto rari. Nella nostra banca dati clinica dei pazienti vertigini, contenenti circa 12.000 pazienti distinti con vertigini, abbiamo solo 23 pazienti con diagnosi di "atassia episodica".

Recensione:

Nel 1946, Parker ha descritto una atassia familiare caratterizzata da attacchi di generalizzata atassia cerebellare a partire dal 3 ° e 4 ° decennio. Vertigo è infrequente e sia il tronco e le estremità sono atassica. Possono verificarsi diplopia e macchiatura di parola. Acetazolamide è stato trovato per evitare che l'atassia episodica da Griggs ed altri in una famiglia, e questo farmaco è anche stato successivamente trovato per essere utile a entrambe le varianti (vedi in seguito così come questo link)

In una seconda descrizione, Farmer e Mustian (1963) descrissero una famiglia con ricorrenti vertigini / squilibrio a partire dal decennio 2-4th, seguito da un tronco atassia lentamente progressiva. Questa sindrome vestibolocerebellare è dominante ereditato. E 'caratterizzata da atassia episodica (ovviamente), rimbalzo nistagmo, saccadico overshoot dismetria, l'esercizio anomalo e nistagmo optocinetico, e normali risposte canale semicircolare. Circa il 50% dei pazienti riferiscono sintomi di emicrania. Un aspetto sottile di risposte relative otoliti, la componente di polarizzazione di Ovar, è ridotta in questi pazienti (Furman et al, 1997). Questo disturbo è legato al cromosoma 19p. Il gene anormale codifica apparentemente una subunità del canale del calcio, e questi pazienti hanno una diminuzione della loro densità di canali di calcio. Una mutazione in questo gene è anche associata con emiplegica familiare, nonché in SCA-6 (vedere la successiva), ma non è coinvolto nella variante familiare benigna vertigini ricorrenti. Questa sindrome atassia episodica risponde Acetazolamide come la prima variante. Un'altra famiglia con una mutazione nel gene del canale del calcio 19p con atassia progressiva è stata descritta da Yue et al (1997).

Brandt e Strupp (1997) discutono una nomenclatura di EA-1 ed EA-2. EA-1 è senza vertigini, mentre EA-2 ha le vertigini.

EA-1 è dovuta a mutazioni in un gene KCNA1 canale del potassio su 12p13. EA1 può iniziare nella prima infanzia con attacchi di atassia della durata di minuti e con myokymia interictale.

EA-2 (Atassia episodica, tipo 2) - mutazione in CACNA1

EA-2 è causata da mutazioni di un gene CACNL1A4 canale del calcio sul cromosoma 19p, molto espresso nel cervelletto. EA2 può essere particolarmente importante a causa del suo legame di emicrania associata vertigini (vedi in seguito), che è comune e può avere sovrapposizioni sintomatologia. Secondo Baloh e altri (1997), EA2 è caratterizzata da atassia progressiva con interictale nistagmo rebound evocato dallo sguardo, così come downbeating nistagmo. Almeno 21 le mutazioni CACNA1A distinti sono stati identificati in EA2. (Subramony et al, 2003). Alcune varianti hanno anormale fissazione oculare e sensibilità al calore, simile a quella della sclerosi multipla. Altri fattori scatenanti possono includere l'etanolo, caffeina o movimenti improvvisi. Nella nostra pratica a CDH, abbiamo sospettato EA2 in molti pazienti, ma raramente abbiamo ottenuto dati genetici schiena che conferma il nostro sospetto. Questo è forse dovuto alla mancanza di beneficio per i pazienti percieved nel fare questo test genetici un po 'costoso, quando le opzioni di trattamento sono così limitati. Tuttavia, abbiamo un numero di pazienti che hanno fatto bene con il trattamento (acetazolamide o 4AP).

Complessivamente, questi disturbi assomigliano il fenotipo di emicrania associata vertigini, e forse c'è una sovrapposizione tra queste due condizioni. Baloh anche riferito 4 casi di EA2, con l'emicrania classica, legata al cromosoma 19p (Baloh et al, 1997). Emicrania emiplegica familiare è stata anche legata a mutazioni nel gene del canale del calcio (Ophoff et al, 1996). Strupp ed altri (2004) hanno recentemente riportato che EA2 può essere trattata con il bloccante del canale del potassio 4 aminopiridina (4-AP)

Ancora un'altra sindrome correlata è causata da una mutazione in CACNA1A. E 'caratterizzata da atassia episodica e la debolezza o emiplegia. (Jen et al, 1999) Alcuni parentele hanno myotonia in aggiunta (Zasorin et al, 1983). Un'altra canalopatia calcio è ipokaliemica paralisi periodica che viene codificata da mutazioni in CACNA1S. I pazienti con canalopatie calcio tra cui SCA-6 e EA2 hanno risposte oculari carenti di otoliti ingresso. Questi disturbi possono anche presentare sintomi molto simili posizionali una condizione orecchio comune - Vertigine parossistica posizionale benigna (VPPB) (Jen et al, 1998).

Baloh anche riferito 4 casi di EA2, con l'emicrania classica, legata alla chormosome 19p (Baloh et al, 1997).

Emicrania emiplegica familiare, è in qualche modo simile, ma aggiunge un mal di testa e emiplegia alla foto. Anche in questo caso ereditaria dominante, esordio è nell'infanzia o nell'adolescenza. L'emiplegia è tipicamente transitorio, ma non necessariamente. Nistagmo, può verificarsi atassia e atrofia cerebellare. Impaired P / Q-canale funzione tipo di calcio è l'eziologia e la mutazione è di nuovo in CACNL1A (Ophoff et al, 1996).

Uno dei numerosi per contare atassie spinocerebellari, SCA6, è causa di una ripetizione a tre nucleotidi su questo gene.

EA3

Un'altra variante, che si trova in gran parte in North Carolina è "periodica atassia vestibulocerebellar", un altro autosomica dominante atassia con difettoso esercizio regolare. Questo disturbo è geneticamente distinto da SCA 1,2,3,4,5 così come atassia episodica con myokymia (12p), nistagmo (19p), acetazolamide reattiva (19p), e DRPLA (12p), secondo Damji et al ( 1996). L'acronimo "EA3" è stato suggerito per questa sindrome (Steckley et al, 2001). Questa sindrome non risponde a acetazolamide, non ha myokymia interictale, e hanno anche i movimenti oculari anomali.

EA4

Una quarta variante distinta da EA1 e EA2 è stato proposto di essere EA4. Questo disturbo include episodica atassia vestibolare, vertigini, acufeni, e miochimia interictale.Così questo disturbo ha sintomi molto somiglianti a malattia di Meniere. E 'anche acetazolamide reattivo (Steckley et al, 2001). E 'stato descritto in un grande gruppo di affini canadese del patrimonio mennonita. Dodici dei 26 individui avevano miochimia.

Francese canadese episodica atassia

I episodica atassia di volte sono chiamati "francese canadese episodica Atassia". Questo non è il nome migliore - come non si trova in franco-canadesi solo -ma è utile ai medici in Nord America come ricorda una delle grandi tribù che sono stati studiati in Quebec con questa condizione. Perché francesi canadesi sono un piccolo gruppo che matrimoni misti, hanno una prevalenza molto più elevato di alcune condizioni genetiche (Musselman et al, 2014). Un medico canadese, il dottor Adrian Barbeau, condurre uno sforzo immenso per quanto riguarda un altro atassia autosomica - Friedreichs atassia, e aveva anche alcuni commenti a proposito delle atassie episodiche. (es Barbeau e Roy, 1984). Le atassie canadesi francesi sono in gran parte autosomica recessiva, a differenza della situazione con EA2 (dominante). Ciò significa che nessuno dei genitori può essere un vettore.

Altri sei tribù, che rappresentano tre sindromi distinte, sono stati descritti da Gancher e Nutt (1986). Un gruppo di affini incluse parossistica choreoathetosis.

Diverse varianti di emicrania e vertigini episodica sono stati riportati da Baloh. Recentemente si è un rapporto di un vestibulopathy familiare composto da vertigine episodica e emicrania. Documenti esami vestibolari profonda perdita vestibolare bilaterale. Questa sindrome risponde a Acetazolamide (Baloh et al, 1994). Riportato anche da Baloh e soci, una forma esiste con vertigini episodica e tremore essenziale. Questa forma è anche sensibile alle acetazolamide. (Baloh et al, 1996).

Il trattamento di atassia episodica e patologie correlate:

Allo stato attuale (2014), le principali opzioni per il trattamento delle atassie episodiche sono acetazolamide e 4-AP.

Yue et al hanno ipotizzato che il meccanismo per effetto di acetazolamide è di diminuire pH che inibisce ione permeazione attraverso canali del calcio aperte.Acetazolamide può stabilizzato canali che non riescono a inattivare correttamente. Acetazolamide potrebbe non funzionare in tutti i casi, se la mutazione distorto la regione del poro del canale, alterando l'effetto stabilizzante di ioni (Yue et al, 1997), H +.

Vedere la 4 pag -AP per ulteriori informazioni su questo farmaco. E 'più difficile prescrivere ed è generalmente usata quando acetazolamide non è possibile o utile. 4-AP è un bloccante dei canali del potassio. E 'sconcertante che dovrebbe funzionare nelle varianti EA che non riguardano il canale del potassio.

Anche se non c'è letteratura che conosciamo relativa uso off-label di verapamil e clonazepam, noi spesso cerchiamo questi farmaci in pazienti con EA pure.

COSA PUOI FARE PER AIUTARE SE AVETE UN EPISODICA ATAXIA SINDROME?

1. Volontario o comunque sostenere gli sforzi per fare ricerche o diffondere le informazioni sulla tua malattia
2. Considerate permettendo al cervello di essere l'autopsia in caso di decesso.
3. Vedere un neurologo annuale per documentare il decorso clinico. Tenere un registro accurato su di te e la tua genealogia.

Immagini:

Immagine di downbeating nistagmo in EA sopra hanno contribuito da Dr. Dario Yacovino

RIFERIMENTI

REFERENCES

• Baloh RW, Winder A. Acetazolamide-responsive vestibulocerebellar syndrome: clinical and oculographic features. Neurology 1991:41:429-433
• Baloh RW, Jacobson KJ, Fife T. Familial vestibulopathy: a new dominantly inherited syndrome. Neurology 1994:40:20-25
• Baloh RW, Foster CA, Yue Q, Nelson SF. Familial migraine with vertigo and essential tremor. Neurology 1996, 46(2), 458-60
• Baloh RW, Yue Q, Furman JM, Nelson SF. Familial episodic ataxias: clinical heterogeneity in four families linked to chromosome 19p.
• Barbeau, A., M. Roy, et al. (1984). "Recessive ataxia in Acadians and "Cajuns"." Can J Neurol Sci 11(4 Suppl): 526-533.
• Brandt T, Strupp M. Episodic ataxia type 1 and 2 (familial periodic ataxia/vertigo). Audiol Neurootol 2(6):363-83, 1997
• Damji KF and others. Periodic vestibulocerebellar ataxia ...[Review], Arch Neurol 53(4) 338-44, 1996
• Farmer TW, Mustian VM. Vestibulocerebellar ataxia. Arch Neurol 1963:8:471-80
• Furman JM. Otolith-ocular responses in familial episodic ataxia linked to chromosome 19p. Ann Neurol 1997:42:189-193
• Jen J and others. A novel nonsense mutation in CACNA1A causes episodic ataxia and hemiplegia. Neurology 1999 53:34-37
• Musselman, KE, et al. (2014). "Prevalence of ataxia in children: a systematic review." Neurology 82(1): 80-89.
• Ophoff RA and others. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4. Cell 1996;87;543-552
• Parker HL. Periodic ataxia. Mayo Clin Proc 1946:38:642-645
• Steckley JL and others. An autosomal dominant disorder with episodic ataxia, vertigo and tinnitus. Neurology 2001:57:1499-1502
• Subramony SH and others. Novel CACNA1A mutation causes febrile episodic ataxia with interictal cerebellar deficits. Ann Neurol 2003:54: 725-31
• Strupp M and others. Treatment of episodic ataxia type 2 with the potassium channel blocker 4-aminopyridine. Neurology 2004: 6: 1623-1625
• Yue Q, Jen JC, Nelson SF, Baloh RW. Progressive ataxia due to a missense mutation in a calcium channel gene. Am J. Hum. Gen 61(5):1078-87, 1997
• Zasorin NL, Baloh RW, Myers LB. Acetazolamide-responsive episodic ataxia syndrome. Neurology 33(9):12-4, 1983 Sep.

LINKS:

• OnLine Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Links
• Friedreich ataxia: http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?229300
• Spinocerebellar degeneration (SCA6): http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Omim/dispmim?601011
• Ataxia society www.ataxia.org

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fragile X

Fragile-X associated tremor/ataxia (FXTAS)Fragile-X associato tremore / atassia (FXTAS)

La sindrome dell'X fragile (o sindrome di Martin-Bell o FRAX) E’ una condizione genetica ereditaria dovuta solitamente alla mutazione completa del gene FMR1(Fragile X Mental Retardation 1) posizionato sul braccio lungo del cromosoma X che presenta una rottura (il sito fragile) dove c’è il gene. Questo gene ha un’importante funzione di regolazione sugli altri geni mediante la produzione della proteina FMRP (fragile X Mental Retardation Protein) di cui si parlerà in seguito.

 La sindrome dell’X fragile è stata descritta la prima volta nel 1943 dal neurologo inglese J.P.Martine, dalla genetista inglese J.Bell e di nuovo, molti anni dopo, dal ricercatore americano H.Lubs. Solo però nel 1991 diversi studiosi contemporaneamente scoprirono che la sindrome è causata dalla mutazione del gene FMR1 localizzato in corrispondenza del sito fragile.

La sindrome è ritenuta la seconda causa più frequente di disabilità intellettiva con origine genetica dopo la sindrome di Down e colpisce circa 1 maschio su 4000 ed 1 femmina su 6000. Dal 2001 è inclusa nell’elenco delle malattie rare stilato dal Ministero della Salute. è una malattia genetica umana causata dalla mutazione del gene FMR1 sulcromosoma X, mutazione presente in un maschio su 4000 e in una femmina su 6000. Circa 1 su 256 donne sono portatrici di X-Fragile e possono trasmetterlo ai loro figli. Circa 1 su 800 maschi sono affetti da Sindrome dell'X-Fragile; le loro figlie saranno, a loro volta, portatrici del gene. Si contende con la sindrome di Down il primato come causa genetica più comune di ritardo mentale (si hanno comunque casi, anche in Italia, di soggetti affetti da X fragile che hanno frequentato l'università).

Normalmente il gene FMR1 contiene tra 6 e 53 ripetizioni del codone CGG (ripetizioni di trinucleotidi). Negli individui affetti dalla sindrome dell'X fragile, l'allele FMR1 ha più di 230 ripetizioni di questo codone. Questo grado di espansione provoca la metilazione delle citosine nel promotore del gene FMR1, con conseguente silenziamento dell'espressione del gene FMR1. La metilazione del locus FMR1, che è situato nella banda cromosomica Xq27.3, provoca in quel punto la costrizione e la fragilità del cromosoma X, fenomeno che dà il nome alla sindrome.

I maschi portatori di un gene FMR1 con una significativa espansione del tripletto CGG presentano i sintomi della malattia, visto che normalmente possiedono una sola copia del cromosoma X. Le femmine, invece, possiedono due copie del cromosoma X e pertanto hanno una probabilità doppia di possedere almeno un allele funzionante. Le donne portatrici di un gene FMR1 espanso su di uno solo dei due cromosomi X possono presentare alcuni sintomi della malattia o essere normali.

A parte il ritardo mentale di grado variabile da moderato a severo, altre evidenti caratteristiche della sindrome sono il volto allungato, grandi orecchie, grossi testicoli (macrorchidismo), e basso tono muscolare. Le caratteristiche comportamentali possono comprendere movimenti stereotipati (ad esempio, battere le mani) e sviluppo sociale atipico, in particolare timidezza e limitato contatto con gli occhi dell'interlocutore. Alcuni individui affetti dalla sindrome dell'X fragile rientrano inoltre nei criteri diagnostici dell'autismo.

La mutazione e metilazione del gene FMR1 porta all'abolizione della produzione della proteina per cui il gene FMR1 codifica, detta FMRP (fragile X-mental retardation protein). FMRP è una proteina legante gli RNA (RNA-binding protein) espressa soprattutto nei testicoli e nel cervello, i tessuti più colpiti dalla sindrome. FMRP si associa ad RNA messaggeri codificanti importanti proteine neuronali, e ne regola alcuni aspetti essenziali, quali il trasporto lungo i dendriti verso le sinapsi e la traduzione in proteine. In assenza di FMRP, molti degli RNA messaggeri bersaglio della proteina sono deregolati e sono maggiormente tradotti in proteina. Emergono inoltre nuove funzioni molecolari della proteina, quali la regolazione della stabilità degli RNA messaggeri.

Anche se non esiste ancora una cura per la sindrome, c'è la speranza che una migliore comprensione delle sue cause possa portare a nuove terapie. Al momento, la sindrome può essere trattata attraverso una terapia del comportamento, un'educazione speciale, e quando necessario, con un trattamento delle anomalie fisiche. Si consigliano le persone che hanno dei parenti affetti dalla sindrome dell'X fragile di contattare dei genetisti per valutare la probabilità di avere figli malati, e per conoscere la gravità dei problemi che potrebbero presentare i discendenti affetti dalla sindrome.

 

 

Sindromi correlate

Sindrome tremore/atassia FXTAS

Si manifesta generalmente tra i 50 e gli 80 anni. I sintomi che i familiari possono notare, purtroppo spesso attribuiti all’invecchiamento, sono: tremori “intenzionali”, ovvero tremori che intervengono durante un movimento volontario come il tentativo di afferrare un oggetto, versare da bere oppure scrivere; problemi di equilibrio (atassia), che causano cadute o instabilità mentre si cammina; addormentamento delle estremità (neuropatia periferica); cambiamenti d’umore, irritabilità ed altre alterazioni della personalità; perdita della memoria a breve termine e progressivo declino intellettivo.

Concetti generali di Genetica

Le cellule che compongono l’organismo hanno un nucleo nel quale si trovano i cromosomi. I cromosomi sono costituiti da DNA (acido desossiribonucleico) formato da 2 filamenti avvolti in forma di doppia elica, costituiti da nucleotidi a loro volta composti da 1 molecola di acido fosforico, 1 di desossiribosio (zucchero) e da 4 basi azotate (adenina, timina,citosina e guanina). L’informazione genetica è determinata dalla sequenza di queste basi azotate che se codificante viene chiamatagene. Se un gene è alterato si parla di mutazione e questa può essere trasmessa dai genitori ai figli.

L’uomo possiede 46 cromosomi a due a due morfologicamente uguali. Il corredo cromosomico è costituito quindi da 23 coppie, delle quali un elemento è di origine paterna e uno di origine materna. I due cromosomi di ogni coppia sono detti omologhi. Soltanto una coppia è costituita da cromosomi diversi per morfologia (forma) e funzione: è la coppia da cui dipende la determinazione del sesso. Questi 2 cromosomi sono detti eterocromosomi nella femmina sono uguali XX e diseguali nel maschio XY. Le altre coppie di cromosomi omologhi si chiamano autosomi.

Caratteristiche Genetiche

Nella sindrome dell’X fragile l’alterazione genetica (mutazione) consiste nell’amplificazione della sequenza CGG (citosina-guanina-guanina) che si trova nella porzione iniziale del gene FMR1. Per semplificare si può dire che nel quadro normalequesta tripletta è ripetuta circa 5-55 volte e viene trasmessa stabilmente attraverso le generazioni, nel quadro intermedio o dipremutazione è ripetuta 55-200 volte e nella mutazione completa (malattia) più di 200 volte.

In presenza di una mutazione completa si ha una metilazione delle citosine presenti nel DNA che blocca la funzione del gene e quindi non si ha produzione della proteina FMRP. Questa proteina ha una funzione molto importante specie a livello dellesinapsi, cioè quelle connessioni che ci sono fra le cellule nervose (neuroni), che si scambiano sostanze chimiche come il glutammato. Se manca la proteina FMRP le sinapsi diventano iperattive rispondendo in modo eccessivo al glutammato e funzionando male. Inoltre questa proteina regola la plasticità delle sinapsi importante per la memoria e l’apprendimento.

L’argomento è di estrema complessità per cui non mi addentro, vorrei solo ricordare che nella popolazione generale le femmine portatrici di premutazione sono circa 1 su 250 mentre i maschi 1 su 800. Le premutazioni non causano la sindrome dell’X fragile ma si possono associare a:

·         FXTAS (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) cioè sindrome di tremore atassia associata all’X fragile che si manifesta specie nei maschi dopo i 50 anni;

·         FXPOI insufficienza ovarica precoce associata all’X fragile che comporta menopausa prima dei 40 anni.

Quindi, in conclusione, la mutazione o la premutazione vengono trasmesse dai genitori ai figli come carattere legato al cromosoma X, occorre però ricordare che il padre portatore di premutazione la trasmetterà solo alle figlie femmine in quanto al figlio maschio trasmette il cromosoma Y (la premutazione è sul cromosoma X).

Diverso è per la madre portatrice di premutazione in quanto per ragioni non perfettamente chiare la premutazione è altamente instabile e nella trasmissione può espandersi fino alla condizione di mutazione completa. Le portatrici di premutazione hanno il 50% di probabilità in ogni gravidanza di trasmettere la premutazione ai figli sia maschi che femmine

Quadro Clinico

Le manifestazioni cliniche della malattia sono più evidenti nei maschi, le femmine possono avere anche un aspetto normale per cui la diagnosi è per loro a volte tardiva, le più frequenti sono:

disturbi cognitivi

Come già detto la sindrome dell’X fragile è la causa più frequente di disabilità intellettiva con origine genetica dopo la sindrome di Down. La disabilità intellettiva può essere di grado variabile si va da casi lievi con difficoltà di apprendimento a casi molto gravi di ritardo marcato nello sviluppo intellettivo.

Altro disturbo importante è la disabilità nell’apprendimento.

disturbi comportamentali

caratteristiche fisiche

Diagnosi

La sindrome dell’X fragile è difficile da diagnosticare. La diagnosi può essere sospettata in età pediatrica in bambini che presentano ritardo psicomotorio aspecifico associato a ritardo nello sviluppo del linguaggio, disturbi comportamentali (specie difficoltà relazionale) o che abbiano familiarità per disabilità intellettiva. Alla nascita di solito il bambino non presenta segni che facciano sospettare la presenza della sindrome. Molti autori sostengono che l’età media alla quale si arriva alla diagnosi si è abbassata nel corso degli anni ma purtroppo non si sono ancora raggiunti i risultati ottenuti negli Stati Uniti.

Come si effettua

Per effettuare la diagnosi della sindrome dell’X fragile si ricorre ad un’ indagine molecolare del DNA (con un semplice prelievo di sangue) che viene effettuata sul gene FMR1 e consente di stabilire sia l’espansione anomala della tripletta CGG che lo stato di metilazione del gene. In questo modo possono essere identificate sia le persone affette dalla sindrome che i portatori.

L’analisi è complessa e deve essere effettuata in centri specializzati. Se le donne che si sono sottoposte al test molecolare sono risultate portatrici di premutazione o mutazione completa viene proposta loro la diagnosi prenatale per verificare l’eventuale trasmissione della mutazione al feto. L’esame viene effettuato sul DNA del feto ottenuto con villocentesi (prelievo dei villi coriali fra la 10 e la 12 settimana di gestazione) o amniocentesi (prelievo del liquido amniotico fra la 15 e la 19 settimana di gestazione). Non mi soffermo sulle modalità del test e sui tempi di esecuzione).

Un altro tipo di indagine è la diagnosi preconcezionale (Preconceptional Genetic Diagnosis PCGD) cioè una particolare tecnica che consente di identificare una mutazione di origine materna prima che avvenga il concepimento. La tecnica è complessa e ha importanti limiti.

Importante la diagnosi genetica preimpianto (Preimplantation genetic Diagnosis PGD) che è una procedura che serve ad individuare anomalie genetiche negli embrioni ottenuti con fecondazione in vitro. Viene eseguita al terzo giorno dalla fecondazione su embrioni di 7-8 cellule. Gli embrioni vengono sottoposti a biopsia e quindi il il loro DNA analizzato per ricercare la mutazione del gene FMR1. Se il DNA non presenta l’alterazione specifica l’embrione risulta sano, viene trasferito in utero e inizia la gravidanza. Tale tecnica, come è ben comprensibile, pone dei problemi di ordine etico.

 

La diagnosi per FXTAS è positiva se nel paziente vengono riscontrati: 1) i sintomi appena descritti durante un esame neurologico; 2) la premutazione attraverso il test del DNA; 3) segni compatibili con FXTAS alla risonanza magnetica, come ad esempio lesioni della sostanza bianca del cervello (tipica è l’iperintensità in T2 dei peduncoli cerebellari medi) oppure atrofia generalizzata della corteccia.

 

La FXTAS è una condizione progressiva, che inizialmente si può manifestare con sintomi piuttosto lievi che si aggravano col passare del tempo. Ad ogni modo, la progressione della malattia può variare molto da persona a persona. Molti pazienti mantengono una buona funzionalità per anni, persino per decenni, fino a quando diventa difficile eseguire dei compiti giornalieri oppure camminare senza sostegno. Altri pazienti mostrano solo tremore e/o atassia e non hanno disturbi cognitivi o psichiatrici. I portatori della premutazione del gene FMR1 oltre i 50 anni di età sono a rischio di FXTAS. La condizione, al momento, non è mai stata riportata in pazienti con la mutazione completa. Inoltre, la FXTAS si manifesta più frequentemente e con maggiore gravità negli uomini. Gli esperti ritengono che almeno un terzo dei portatori di sesso maschile sia a rischio di sviluppare i sintomi. Ancora non è disponibile una cura per la FXTAS, ma i sintomi possono essere trattati per ridurne la gravità e la progressione. Specifici farmaci possono dunque essere prescritti per alleviare i tremori e i sintomi fisici e psichici. La terapia occupazionale, la psicoterapia e la fisioterapia possono essere d’aiuto.

La FXTAS è spesso confusa in sede diagnostica con altre condizioni, tra cui il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer, la demenza, l’ictus e la neuropatia periferica. Chiunque manifesti i sintomi sopra indicati dovrebbe contattare il proprio medico di famiglia e richiedere il consulto con un neurologo. Alcuni medici e neurologi potrebbero non essere a conoscenza di questa sindrome perché di recente scoperta (2001), ma possono trovare informazioni esaurienti sul sito www.xfragile.net.

Insufficienza ovarica precoce FXPOI

È una condizione che si manifesta con una ridotta o anomala attività ovarica. Tra le sue conseguenze ci sono forme di infertilità o “subfertilità”, cicli mestruali irregolari o assenti, “fallimento” ovarico prematuro (POF) con associata menopausa ed anomalie nei livelli ormonali (innalzamento dell’FSH). Per POF si intende l’interruzione delle mestruazioni prima dei 40 anni di età. Rappresenta la forma più grave di FXPOI. Anche donne non portatrici di premutazione possono andare incontro a insufficienza ovarica precoce (POI) o “fallimento” ovarico prematuro (POF) per altre cause.

Anche se la FXPOI somiglia alla menopausa per alcuni sintomi, quali caldane e secchezza vaginale, la FXPOI non equivale alla menopausa. Infatti, si differenzia per due aspetti importanti: 1) una donna affetta dalla FXPOI può occasionalmente rimanere incinta, perché le sue ovaie sono ancora in grado di rilasciare gli ovociti. Al contrario, una donna in menopausa non può rimanere incinta perché la produzione di ovociti è terminata. 2) una donna con FXPOI potrebbe avere nuovamente dei cicli mestruali, ma non una donna in menopausa.

Studi clinici hanno dimostrato che il 20-25% delle donne con una premutazione del gene FMR1 sviluppa la FXPOI.

1) Le donne con premutazione spesso entrano in menopausa in media cinque anni prima delle non-portatrici.

2) A causa delle alterazioni nei livelli ormonali che accompagna questa condizione, le donne con FXPOI sono a rischio di osteoporosi ad un’età più precoce.

3) Le donne portatrici della premutazione non sono necessariamente meno fertili, per cui è necessario assumere delle precauzioni contraccettive se non si desidera rimanere incinta.

4) Le donne con la premutazione corrono il rischio di avere figli con Sindrome X Fragile, che può causare varie forme di disabilità intellettiva, ritardo nello sviluppo del linguaggio e disturbi comportamentali (per maggiori informazioni, visitate www.xfragile.net).

5) Poiché sono a rischio di FXPOI, le donne con la premutazione che desiderino utilizzare la diagnosi genetica pre-impianto (PGD) a seguito della fecondazione assistita per concepire figli senza Sindrome X Fragile, dovrebbero verificare la propria idoneità a tali procedure sottoponendosi ad un test della riserva ovarica (noto anche come test FSH).

6) Le donne con la premutazione potrebbero sviluppare la FXTAS, anche se questa condizione si manifesta più comunemente negli uomini. Ad oggi, il rischio per le donne risulta piuttosto modesto.

7) Anche i familiari di portatrici potrebbero presentare la premutazione. In questo caso, possono andare incontro agli stessi rischi elencati finora.

Bibliografia

 

1.     Amiri et al. Fragile X-Associated Tremor / Ataxia Syndrome. Archives of Neurology. VOL 65 (no. 1), gennaio 2008

2.    ^ ^{Jump up to:Una b} Hagerman, PJ; Hagerman RJ (2004). . "Sindrome X-associata tremore / atassia Fragile (FXTAS)" ritardo mentale e disabilità dello sviluppo Research Recensioni 10 (1):. 25-30 doi:10.1002 / mrdd.20005.

3.    ^ ^{Jump up to:Una b c} Berry-Kravis, E; Abrams, L., Coffey, SM, Hall, DA, Greco, C., Gane, LW, Grigsby, J., Bourgeois, JA, Finucane, B., Jacquemont, S., Brunberg, JA, Zhang, L., Lin, J., Tassone, F., Hagerman, PJ, Hagerman, RJ, e Leehey, MA (2007). "X-Associated Tremor sindrome / Atassia fragili: Caratteristiche cliniche, Linee guida Genetica, e Testing" Disturbi del Movimento 22 (14): 2018-2030.. Doi: 10.1002 / mds.21493.

4.    ^ Hagerman, RJ; Hall, DA, Coffey, S., Leehey, M., Bourgeois, J., Gould, J., Zhang, L., Seritan, A., Berry-Kravis, E., Olichney, J. Miller, JW, Fong, AL, Carpentiere, R., Bodine, C., Gane, LW, Rainin, E., Hagerman, H., e Hagerman, PJ (2008). ". Il trattamento della sindrome X fragile associata tremori atassia (FXTAS) e dei relativi problemi neurologici". Intervento clinica in Aging 3(2): 251-262.

 

Atassia di Friedreich

L’atassia spino-cerebellare di Friedreich (FRDA)

 Timothy C. Hain, MD, Chicago IL.

L'atassia di Friedreich (FA), descritta da Nicholaus Friedreich nel 1863, è l’atassia ereditaria più comune.  , prima FXTAS è stato scoperto. L’atassia spino-cerebellare di Friedreichs è una malattia neurodegenerativa autosomica recessiva con una prevalenza stimata di 1:50000-1: 29000. L’incidenza è molto più bassa negli asiatici e nei soggetti di discendenza africana. La percentuale dei portatori è stata stimata a 1:120-1:60. Prevalenza si stima in popolazioni europee è di 1 su 50.000. La malattia è causata dall’espansione ripetuta di un trinucleotide, cioè dall’espansione di una tripletta di GÀA localizzata all’interno del primo introne del gene della fratassina nel cromosoma 9q ,l’espansione provoca un difetto prescrizionale del gene fratxin, una piccola proteina mitocondriale, che è responsabile per tutte le manifestazioni cliniche della FA (Durr et al , 1996). C’è una correlazione chiara tra dimensione della ripetizione espansa e la gravità del fenotipo in FRDÀ. La fratassina è una proteina mitocondriale che ha un ruolo nell’omeostasi del ferro La deficienza di fratassina dà luogo ad accumulo mitocondriale di ferro, a difetti a carico di enzimi mitocondriali specifici, ad aumentata sensibilità agli stress ossidativi ed infine alla morte cellulare mediata da radicali liberi Le lesioni sono rappresentate da fenomeni di tipo degenerativo a carico dei cordoni posteriori e laterali del midollo spinale, delle strutture del tronco encefalico compresi i nuclei vestibolari  e della corteccia cerebellare.

Considerando tutti i casi di ereditata atassia, alleli FA sono state trovate in circa il 11,4% dei apparentemente recessiva e il 5,2% dei pazienti apparentemente sporadici (Moseley et al, 1998).

Una quantità immensa di lavoro su Friedreichs è stato guidato da Dr. Adrian Barbeau, in Quebec, Canada. 

Epidemiologia

In Europa tale atassia colpisce mediamente una persona su 50.000 e incide su persone fino alla seconda decade di età.

Nel 1984 uno studio canadese ha trovato traccia di 40 casi riconducibili a tale malattia, tutte persone discendenti dallo stesso ceppo genealogico[Barbeau et al.,1984]. La validità dei loro studi, nonché altri più grandi è in qualche modo sospetto in quanto questo lavoro è stato fatto prima della caratterizzazione genetica della malattia.

 

Classificazione

Esistono varie forme di atassia. Alcune di queste sono legate ad alterazioni metaboliche su base genetica o no, traumatiche ecc. L'atassia di Friedreich è un'atassia metabolica (nella sua patogenesi sembra implicata la deficienza di una proteina, la fratassina, che avrebbe il compito di smaltire i metaboliti di rifiuto dei processi energetici all'interno del mitocondrio), su base genetica: l'individuo affetto ha 2 geni anomali con un numero esuberante di triplette che impediscono l'adeguato "srotolamento" del DNA che favorisce la sintesi della fratassina e che infatti è deficitaria.

Genetica

 

L'atassia di Friedreich ha un modello di trasmissione autosomica recessiva.

L'atassia di Friedreich è una malattia autosomica recessiva che si verifica quando il gene FXN contiene amplificate intronic ripetizioni GAA (un esempio di espansione ripetizione Trinucleotide). Il gene FXN codifica per la proteina fratassina. [Klockgether T  2011)] espansione GAA ripetizione provoca livelli di fratassina di ridurre. La fratassina è una proteina ferro-legante responsabile per la formazione di centri ferro-zolfo. Un risultato di carenza di fratassina è sovraccarico di ferro mitocondriale che può causare danni a molte proteine. [Klockgether T  2011] Il ruolo esatto di fratassina nella fisiologia normale rimane poco chiaro. [Marmolino, D., 2011] Il gene è localizzato sul cromosoma 9.

Il gene mutante contiene espanso GAA tripletta ripetizioni nel primo introne; [Montermini et al.,1997] in alcuni pedigree, mutazioni puntiformi sono stati rilevati. Poiché il difetto si trova in un introne (che viene rimosso dalla trascrizione mRNA tra trascrizione e traduzione), questa mutazione non comporta la produzione di proteine ​​fratassina anormali. Invece, la mutazione causa silenziamento genico (cioè, la mutazione diminuisce la trascrizione del gene) attraverso l'induzione di un eterocromatina struttura in un modo simile a effetto di posizione variegato. [ Friedreich Ataxia at eMedicine]

Tale malattia è causata dalla mutazione di un gene, FRDA o X25 localizzato nel locus q13-q21 del cromosoma 9 e che codifica per una proteina denominata fratassina. All’atassia di Friedreich è associata la presenza di un'area di espansione di triplette nucleotidiche (GAA) ripetute in un introne adiacente al gene[Campuzano et al.,1996; Montermini et al.,1995].Quello che segue è solo una breve discussione su come autosomiche recessive ereditarietà funziona. Non è destinata a sostituire la consulenza genetica.

FA è quasi sempre una malattia autosomica recessiva. In generale poi, tutti figli di persone con FA sono portatori FA. Non possono sviluppare FA stessi finché il loro loro altro parrent non è anche un vettore. Poiché la frequenza di FA è di 1 / 50.000 nella popolazione generale, la possibilità di incontrare un altro vettore in un coniuge è di circa 1/200.Quando un omozigote per un disturbo recessivo sposa un vettore, la probabilità di essere colpiti i bambini è del 50%. Così, la possibilità che una persona con i figli di FA avrà anche FA è di circa 1/400.

Qualora due vettori si sposano, c'è una probabilità del 25% che il bambino sarà interessato, una probabilità del 50% che il bambino sarà un vettore, e una probabilità del 25% che il bambino non porterà la mutazione a tutti. (Bidichandani e Delatycki 1993)Fratelli di una persona con FA hanno una probabilità del 25% se stessi di avere FA, una probabilità del 50% di essere un vettore, e una probabilità del 25% di non avere mutazione.

Oltre a ridurre l'espressione della fratassina, lunghi tratti di GAA ripete indurre rotture cromosomiche in in vivo studi di lievito.

 

Patogenesi 

Bassi livelli di fratassina portano a scarsa biosintesi dei cluster ferro-zolfo che sono richiesti per il trasporto degli elettroni mitocondriale e montaggio di funzionale aconitasi e dismetabolismo ferro di tutta la cellula. In individui normali, il gene FXN codifica fratassina, una proteina della matrice mitocondriale. Questa proteina globulare consiste di due eliche alfa e sette trefoli beta ed è altamente conservata, che si verificano in tutti gli eucarioti e procarioti alcuni [Pandolfo, M ( 2008] La fratassina ha una varietà di funzioni note. Frataxin assiste ferro-zolfo proteina sintesi della catena di trasporto degli elettroni per generare definitiva adenosina trifosfato (ATP), la moneta energia necessaria per svolgere funzioni metaboliche in cellule. Frataxin regola anche il trasferimento a caldo nei mitocondri per fornire una adeguata quantità di specie reattive dell'ossigeno (ROS) per mantenere i processi normali [Sahdeoé et al., 2014][.  Senza fratassina l'energia nei mitocondri fallisce, e ferro eccesso provoca ulteriore ROS da creare, portando a ulteriori danni alle cellule [Pandolfo, M 2008 Sahdeoé et al., 2014].

 

Quadro clinico:

L’esordio di solito è erso la pubertà, ma può variare da 2-3 anni di età a oltre 2.5 anni di età e solitamente è rappresentato da un disturbo della deambulazione di tipo atassico, che progressivamente si aggrava sino alla perdita della deambulazione che avviene mediamente dai 7 ai 15 anni dall’esordio della malattia e si va ad accompagnare ad altri sintomi e segni neurologici che in fase conclamata sono: riflessi tendinei assenti alle estremità inferiori, evidenza elettrofisiologica di neuropatia assonale sensitiva seguita da (entro 5 anni dall’esordio) disartria, areflessia in tutti i quattro arti, perdita distale della sensibilità di posizione e pallestesica, amiotrofia dei piccoli muscoli della mano e dei muscoli distali della gamba e del piede, risposta piantare in estensione(Durr et al, 1996).  Più della metà dei pazienti manifesta scoliosi progressiva, e circa la metà manifesta piede cavo, piede equinovaro e dita dei piedi ad artiglio. Altri reperti neurologici variabili includono anormalità oculomotorie, nistagmo, atrofia ottica (25%) e perdita d’udito neurosensoriale (20%).

In circa i due terzi dei pazienti vi sono alterazioni cardiache (cardiomiopatia ipertrofica concentrica) che costituiscono la causa più comune di morte che per tale patologia può verificarsi anche in età giovanile. Deformità scheletriche e anomalie nel metabolismo del glucosio sono comuni. Altro risultato insolito associato può essere il dismorfismo facciale, mioclono, distonia, tremore posturale, sopranucleare sguardo paresi, e ritardo mentale (Durr et al, 1996)

L’anomalia del movimento oculare più comune è l’instabilità nello sguardo fisso. Non si osserva oftalmoparesi. Le alterazioni di competenza otoneurologica sono costituite in circa la metà dei casi dalla presenza di un nistagmo spontaneo orizzontale (più raramente verticale verso il basso) o di tipo “alternante”. Nella maggior parte dei casi la refiettività vestibolare risulta ridotta. Oltre alla diminuzione dei valori dei parametri quantitativi, il nistagmo provocato dallo stimolo calorico presenta varie alterazioni qualitative (Eh et al.,1984). Il sintomo vertigine è riferito raramente ed in genere è di modesta entità, mentre sono rilevanti i disturbi della postura che si aggravano nettamente con la chiusura degli occhi. Furman e altri hanno riferito un complesso di sintomi simile di instabilità fissazione, saccadi imprecisi, esercizio regolare alterato e una diminuzione del guadagno VOR. Di nuovo, è difficile sapere se questi pazienti avevano veramente FA, in quanto questo è uno studio più vecchio. Nella popolazione ben caratterizzato di Durr (1996), nistagmo orizzontale è stato trovato nel 40%, e di esercizio saccadico nel 30%. A nostro avviso, questi risultati sono sia quelli soggettivi e comuni in persone altrimenti normali, forse l'assunzione di farmaci per dormire o bere alcolici. In altre parole, siamo dubbia che ci sono sostanziali anomalie dei movimenti oculari in Friedreichs.

La perdita dell'udito è stata riportata solo nel 13% dei pazienti di Durr (1996). Spoendlin commentato che due avevano audiogrammi "a punta". Tuttavia, uditive anormale evocati risposte sono trovati in circa il 50% dei pazienti, e la sindrome di neuropatia uditiva è stata riportata in questa malattia. Sembra ragionevole che ci potrebbe essere più di anormale ABR in questo disturbo di perdita dell'udito, anche se non sembra essere la causa di danni rilevanti. Secondo Satya-Murti et al (1980), sentendo disturbo è associato con spirale degenerazione ganglio. Questo è dunque un altro ganglio sensoriale che degenera. Noi non vediamo il motivo per cui ci dovrebbe essere alcuna selettività per la perdita di udito, e non capiamo le osservazioni di Spoendlin (ad esempio, forse sono sbagliate).

Ci si aspetterebbe che il ganglio vestibolare potrebbe anche degenerare in Friedreichs, e gli studi patologici hanno suggerito che questo è il caso. Una situazione simile si trova nella sindrome tela, che è molto simile a Friedreichs eccetto che ha disturbi più vestibolare. (Szmulewicz et al, 2011)

La FRDA è una malattia a carattere progressivo con esito infausto per la quale non esistono terapie farmacologiche efficaci ma solo provvedimenti di tipo sintomatico, Questo motivo, unitamente al fatto che esistono moltissimi quadri cimici che, per lo meno in fase di esordio, possono presentrarsi con una sintomatologia atassica sostanzialmente sovrapponibile a quella della malattia di Friedreich, rende indispensabile una diagnostica differenziale particolarmente scrupolosa al fine di escludere di trovarsi di fronte ad una delle cosiddette “atassie trattabili” e tra queste soprattutto l’atassia da deficit isolato di vitamina E (AVED). Si tratta di un’atassia ereditaria di origine genetica (cromosoma 8Q13, gene codificante il trasportatore dell’alfa tocoferolo) ad esordio giovanile i cui sintomi sono molto simili a quelli dell’atassia di Friedreich ma, per la quale, a differenza di questa, per lei esiste in realtà un trattamento curativo in assenza del quale le lesioni neurologiche (e la sintomatologia) continuano e si aggravano irrimediabilmente in modo progressivo.

L’esame dei livelli plasmatrici di vitamina E è di conseguenza decisivo Ct la diagnosi, per l’instaurazione della terapia sostitutiva e quindi per la prognosi. Oltre alla rara AVED esistono diverse altre affezioni “trattabili” che debbono essere prese in considerazione di fronte ad una sindrome atassica e, limitandoci per motivi di spazio solo alla loro citazione, ricordiamo principalmente l’abetalipoproteinemia, la celiachia, la malattia di Refsum, il morbo di Wilson, la malattia di Wernicke-Korsakoff, la tabe, la pseudotabe alcolica, la mielosi funicolare da deficit di vitamina B12, la carenza di acido folico,la xantomatosi cerebro-tendinea, la malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo, la malattia di Behet, la malattia di Fabry, l’ipotiroidismo, le sindromi paraneoplastiche, le intossicazioni da ossido di carbonio e da farmaci (litio, difenilidantoina ecc.).

Prognosi

Nei pazienti omozigoti per l'espansione GAA, il tempo medio di sedie a rotelle di confinamento medie 10.8 anni, e la durata media della malattia è di 15 + -9 anni. (COSEE et al, 1999). La morte avviene spesso a causa della cardiomiopatia.

Patologia:

La patologia della FA è sostanzialmente limitato al ganglio della radice dorsale. Neuroni cerebellari sono di solito normali, ma ci sono anche lesioni nel nucleo dentato. Ci sono anche gli effetti sul cuore, scheletro e pancreas endocrino. Ossa temporali da pazienti con Freidreichs hanno dimostrato ganglio spirale e la degenerazione delle cellule gangliari della Scarpa (Merchant et al, 2001). Circa 2/3 dei pazienti hanno una cardiomiopatia, e la maggior parte dei pazienti alla fine soccombere ad esso (Bidichandani et al, 1993). Molti diventano diabetici durante la loro vita (Koeppen AH, 2011).

Trattamento 

Una persona che soffre di Atassia di Friedreich può richiedere alcuni interventi chirurgici (soprattutto per la colonna vertebrale e il cuore). Spesso, viti e barre in titanio vengono inseriti nella colonna vertebrale per aiutare a prevenire o rallentare la progressione della scoliosi. Come si verifica la progressione di atassia, dispositivi di assistenza, come un bastone, deambulatore o sedia a rotelle sono necessari per la mobilità e l'indipendenza. Altre tecnologie assistive, come ad esempio un telaio in piedi, può aiutare a ridurre le complicazioni secondarie di uso prolungato di una sedia a rotelle. Lo scopo della chirurgia è quello di mantenere il paziente ambulatoriale a lungo possibile.

In molti casi, i pazienti sperimentano condizioni cardiache significative pure. Queste condizioni sono molto più curabile, e sono spesso contrastate con ACE-inibitori, come enalapril o lisinopril e di altri farmaci cardiaci come digossina.

Le persone con atassia di Friedreich possono anche beneficiare di un approccio di trattamento conservativo per la gestione dei sintomi. Gli operatori sanitari istruiti in condizioni neurologiche, come fisioterapisti e terapisti occupazionali, possono prescrivere un programma di esercizi su misura per massimizzare la funzione e l'indipendenza. Per affrontare il modello di andatura atassica e la perdita di propriocezione tipicamente visto nelle persone con atassia di Friedreich, fisioterapisti possono utilizzare cue visivo durante l'andatura formazione per contribuire a facilitare un più efficiente andatura modello. ^[15] La prescrizione di un ausilio con andatura formazione possibile anche prolungare la deambulazione autonoma. ^[15]

Esercizi di bassa intensità rafforzamento dovrebbero essere incorporati per mantenere uso funzionale degli arti superiori e inferiori. ^[16] Faticabilità devono essere attentamente monitorati.Esercizi di stabilizzazione del tronco e bassa posteriore possono aiutare con controllo posturale e la gestione di scoliosi. ^[15] Ciò è particolarmente indicativa qualora la persona non è ambulatoriale e richiede l'uso di una sedia a rotelle. Equilibrio e formazione coordinamento con feedback visivo possono anche essere incorporati nelle attività della vita quotidiana. ^[15]Esercizi dovrebbero riflettere le attività funzionali quali cucina, trasferimenti e cura di sé. Insieme con la rieducazione alla deambulazione, l'equilibrio e la formazione di coordinamento dovrebbe essere sviluppata per ridurre al minimo il rischio di cadute. ^[15]

Esercizi di stretching possono essere prescritti per alleviare la muscolatura stretto a causa di scoliosi e piede cavo deformità. ^[16]

Idebenone 

Idebenone, un antiossidante, è stato recentemente rimosso dal mercato canadese nel 2013 a causa della mancanza di efficacia. [17]

Il trattamento combinato con Idebenone e deferiprone è stato segnalato utile in 20 pazienti con FA (Velasco-Sanchez et al, 2011).

C'è una revisione Cochrane su Antiossidanti e altro trattamento farmacologico in Friedreich che è stato pubblicato nel 2012 e dovrebbe essere aggiornato entro la fine del 2015. ^[18]

RG2833

RG2833 è un inibitore dell'istone deacetilasi originariamente sviluppato da Repligen ma poi acquisita da BioMarin Pharmaceutical nel gennaio 2014. ^[19] La prima sperimentazione sull'uomo con questo composto sono iniziati nel 2012. ^[20]

Nicotinamide 

La somministrazione Nicotinamide su pazienti è stata associata ad un costante miglioramento della fratassina concentrazioni verso quelli osservati nei portatori asintomatici durante 8 settimane di somministrazione giornaliera. La somministrazione orale giornaliera di 3,8 g nicotinamide ha determinato un aumento di 1,5 volte, mentre 7,5 g portato a un raddoppio della concentrazione di proteina fratassina. ^[21]

Logopedia 

I pazienti spesso si impegnano logopedia da disartria (un disturbo del linguaggio motore) si verifica in quasi il 100% dei pazienti con atassia di Friedreich. Logopedia si propone di migliorare i risultati del linguaggio e / o compensare deficit di comunicazione. ^[22]

Pensiero attuale è che non esiste alcun agente che ha un effetto significativamente positivo.

Riferimenti

References

Accordo BioMarin annuncia Con Repligen per composti pre-clinici (NASDAQ: BMRN)".Investors.bmrn.com. 2014/01/21. Estratto 2015/07/04

^ Barbeau A, Sadibelouiz M, Roy M, Lemieux B, Bouchard JP, Geoffroy G, Origin of Friedreich's disease in Quebec in The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques, vol. 11, 4 Suppl, 1984, pp. 506-9, PMID 6391645.

^ Campuzano V, Montermini L, Moltò MD, Pianese L, Cossée M, Cavalcanti F, Monros E, Rodius F, Duclos F, Monticelli A, Zara F, Cañizares J, Koutnikova H, Bidichandani SI, Gellera C, Brice A, Trouillas P, De Michele G, Filla A, De Frutos R, Palau F, Patel PI, Di Donato S, Mandel JL, Cocozza S, Koenig M, Pandolfo M, Friedreich's ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat expansion in Science, vol. 271, nº 5254, marzo 1996, pp. 1423–7, DOI:10.1126/science.271.5254.1423, PMID 8596916

 "CATENA (idebenone) - Voluntary withdrawal of CATENA from the Canadian market - For the Public - Recalls & alerts - Healthy Canadians Website". Healthycanadians.gc.ca. Retrieved2015-07-04.

Bidichandani, SI and MB Delatycki (1993). "Friedreich Ataxia."

Cosee M and many others. Friedreichs ataxia: point mutations and clinical presentations of compound heterozygotes. Ann Neurol 1999:45:200-206

De Pablos C, Berciano J, Calleja J. Brain stem auditory evoked potentials and blink reflex in Friedreich's ataxia. J. Neurol 1991:238:212-6

Durr and others. Clinical and Genetic Abnormalities in Patients with Friedreich's ataxia. NEJM 1996:335:1169-75

Ell J, Prasher D, Rudge P. Neuro-otological abnormalities in Friedreich's ataxia. JNNP 1984:47:26-32

"FARA Human Trials" (PDF). Friedreich's Ataxia Research Alliance. 2012. Retrieved2012-03-15.

Jump up^ Friedreich N (1863). "Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge" [About degenerative atrophy of the spinal posterior column]. Arch Pathol Anat Phys Klin Med (in German) 26 (3–4): 391–419. doi:10.1007/BF01930976.

Jump up^ Friedreich N (1863). "Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge" [About degenerative atrophy of the spinal posterior column]. Arch Pathol Anat Phys Klin Med (in German) 26 (5–6): 433–459. doi:10.1007/BF01878006.

Jump up^ Friedreich N (1863). "Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstränge" [About degenerative atrophy of the spinal posterior column]. Arch Pathol Anat Phys Klin Med (in German) 27 (1–2): 1–26. doi:10.1007/BF01938516.

Jump up^ Friedreich N (1876). "Ueber Ataxie mit besonderer Berücksichtigung der hereditären Formen" [About ataxia with special reference to hereditary forms]. Arch Pathol Anat Phys Klin Med (in German) 68 (2): 145–245. doi:10.1007/BF01879049.

Kearney, Maria; Orrell, Richard W; Fahey, Michael; Pandolfo, Massimo; Kearney, Mary (2012)."Antiossidanti e altri trattamenti farmacologici per Friedreich". La Cochrane Database of Systematic Reviews 4: CD007791. Doi: 10.1002 / 14651858.CD007791.pub3. PMID 22.513.953.Klockgether T (August 2011). "Update on degenerative ataxias". Curr. Opin. Neurol. 24 (4): 339–45. doi:10.1097/WCO.0b013e32834875ba. PMID 21734495.

Koeppen, AH (2011). "Friedreich's ataxia: Pathology, pathogenesis, and molecular genetics." J Neurol Sci 303(1-2): 1-12.

Furman J, Perlman S, Baloh RW. Eye movements in Friedreich's ataxia. Arch Neurol 1983;40:343-346

 "La realtà della Atassia di Friedreich (AF)". Muscular Dystrophy Association. 2011. Estratto 2011-05-16.

Libri, Vincenzo; Yandim, Cihangir; Athanasopoulos, Stavros; Loyse, Naomi; Natisvili, Theona; Law, Pui Pik; Chan, Ping Kei; Mohammad, Tariq; Mauri, Marta; Tam, Kin Tung; Leiper, James; Piper, Sophie; Ramesh, Aravind; Parkinson, Michael H; Huson, Les; Giunti, Paola; Festenstein, Richard (2014). "Epigenetic and neurological effects and safety of high-dose nicotinamide in patients with Friedreich's ataxia: an exploratory, open-label, dose-escalation study". The Lancet384 (9942): 504–13. doi:10.1016/S0140-6736(14)60382-2. PMID 24794816.

Lynch, DR, SL Perlman, et al. (2010). "A phase 3, double-blind, placebo-controlled trial of idebenone in friedreich ataxia." Arch Neurol 67(8): 941-947.

Marmolino, D. (2011). "Friedreich's ataxia: Past, present and future". Brain Research Reviews 67 (1–2): 311-330– doi:10.1016/j.brainresrev.2011.04.001. PMID 21550666.

Mariotti C and others. Idebenone treatment in Friedreich patients: One-year-long randomized placebo-controlled trial. Neurology 2003: 60: 1676-79

^ Montermini L, Rodius F, Pianese L, et al., The Friedreich Ataxia Critical Region Spans A 150-kb Interval on Chromosome 9q13 in Am. J. Hum. Genet., vol. 57, nº 5, 1995, pp. 1061–7,PMC 1801369, PMID 7485155.

Moseley, ML, KA Benzow, et al. (1998). "Incidence of dominant spinocerebellar and Friedreich triplet repeats among 361 ataxia families." Neurology 51(6): 1666-1671.

Pandolfo, M (ottobre 2008). "Atassia di Friedreich.". Archives of Neurology 65 (10):. 1296-303 doi: 10.1001 / archneur.65.10.1296. PMID  18.852.343.

Pandolfo M (2009). "Friedreich ataxia: The clinical picture". Journal of Neurology, 256: (1 Suppl), 3-8, doi: 10.1007/s00415-009-1002-3

Powers, Wendy (2007-01-01) "Holding costante: come terapia fisica può aiutare i pazienti con Atassia di Friedreich". Anticipo 18 (1): 26. Estratto 2011-05-16 .

"Processi FARA umani" (PDF). Atassia di Friedreich Research Alliance. 2012. Estratto2012-03-15.

Sahdeo, S .; Scott, BD; McMackin, MZ; Jasoliya, M .; Marrone, B .; Wulff, H .; Perlman, SL; Pook, MA; Cortopassi, GA (11 agosto 2014). . "Dyclonine salva carenza di fratassina in modelli animali e cellule buccali dei pazienti con atassia di Friedreich" Human Molecular Genetics

Satya-Murti et al. Auditory dysfunction in Friereich ataxia: result of spiral ganglion degeneration. Neurology 30:1047-1053, 1980

Szmulewicz, DJ, JA Waterston, et al. (2011). "Cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS): a review of the clinical features and video-oculographic diagnosis." Ann NY Acad Sci 1233: 139-147.

Velasco-Sanchez, D., A. Aracil, et al. (2011). "Combined therapy with idebenone and deferiprone in patients with Friedreich's ataxia." Cerebellum 10(1): 1-8.

Vogel, Adam P; Folker, Joanne; Poole, Matthew L; Vogel, Adam P (2014). "Il trattamento per disturbi del linguaggio in Friedreich e altre sindromi atassia ereditaria". La Cochrane Database of Systematic Reviews 10: CD008953. 

Doi: 10.1002 / 14651858.CD008953.pub2. PMID 25.348.587.

 

 

 

 

 

 

 

Malattia di von Hippel-Lindau :

 angiomatosi retine, familiare angiomatosi cerebello-retinica, hemangioblastomatosis cerebelloretinal, malattie Hippel, sindrome di Hippel-Lindau, HLS, VHL, Lindau malattia o angiomatosi retinocerebellar. [21] [22]

Von Hippel-Lindau disease (VHL) manifests by angiomas of the retina and hemangioblastomas of the cerebelum. Malattia di von Hippel-Lindau (VHL) si manifesta con angiomi della retina e emangioblastoma del cerebelum. Hemangioblastomas can also occur elsewhere (see image below). Emangioblastomi può verificarsi anche altrove (vedi immagine sotto).

Epidemiologia

Colpisce una persona su 36.000. L'incidenza è maggiore intorno ai 30-40 anni, anche se può manifestarsi a qualunque età.

 

Cenni storici

Il nome della sindrome è dovuto a coloro che per primi la descrissero: l’oftalmologo tedesco Eugen Von Hippel e il patologo svedese Arvid Lindau.

 

Eziologia

La causa di questa malattia è una mutazione di un gene localizzato sul braccio corto del terzo cromosoma, mappato in 3p25-26, il quale codifica per la proteina VHL. Quest'ultima, normalmente collabora con le elonghine B e C[1] per legarsi ai fattori di trascrizione HIF (Hypoxia Induced Factor) idrossilati dalla presenza di ossigeno, ne provoca l'ubiquitinizzazione e la distruzione tramite il proteasoma. Il complesso coi geni HIF è responsabile delle risposte cellulari all'ipossia, fra cui lo sviluppo di neoangiogenesi e l'induzione della proliferazione cellulare; quindi VHL si comporta come un oncosoppressore e da questo dato sono facilmente deducibili le conseguenze cliniche della sua mancanza. Il prodotto genico può essere totalmente assente (delezioni o mutazioni frameshift) con espressione anomala di codoni di STOP) oppure inattivo, portando a quadri clinici differenti.

Inoltre blocca il VEGF

The VHL gene was mapped to the short arm of Cr3 in 1988 by Seizinger et al (Nature 1988:332:268-269), and isolated in 1993 by Latif (Science 1993:260:1317-1320). Il gene VHL è stato mappato sul braccio corto del Cr3 nel 1988 da Seizinger et al (Natura 1988: 332: 268-269), e isolato nel 1993 da Latif (Science 1993: 260: 1317-1320). Life time risk for renal clear cell carcinoma is 70% and this is the most frequent cause of death. Rischio tempo di vita per carcinoma renale a cellule chiare è del 70% e questa è la causa più frequente di morte. Pheochromocytomas affect 7-20% of cases and can be bilateral or malignant. I feocromocitomi colpiscono 7-20% dei casi e possono essere bilaterali o maligni. Non-secretory pancreatic cell tumors also occur. Tumori non secretoria delle cellule pancreatiche si verificano anche.

The genetic defect is in the VHL gene which is a tumor supressor gene. Il difetto genetico è nel gene VHL che è un gene soppressore del tumore. VHL is inherited in an autosomal dominant fashion, but two copies of the mutation are needed to cause the disorder. VHL è ereditato in modo autosomico dominante, ma due copie della mutazione sono necessari per causare il disturbo. A second mutation can occur during a person's lifetime in a particular cell, which allows tumors and cysts to develop. Una seconda mutazione può verificarsi durante la vita di una persona in una particolare cella, che permette tumori e cisti sviluppare.

Epidemiologia 

Malattia VHL ha un'incidenza di uno su 36.000 nascite. Vi è oltre il 90% penetranza all'età di 65 anni ^[17] L'età alla diagnosi varia dall'infanzia all'età 60-70 anni, con una età media dei pazienti al momento della diagnosi clinica di 26 anni.

Segni e sintomi [modifica]

Lampada a fessura fotografia che mostra il distacco della retina nella malattia di Von Hippel-Lindau.

Segni e sintomi associati alla malattia VHL includono mal di testa, problemi di equilibrio e camminare, vertigini, debolezza degli arti, problemi di visione, e la pressione alta. Condizioni associate con la malattia VHL comprendono angiomatosi, emangioblastomi, feocromocitoma, carcinoma a cellule renali,pancreatiche cisti (pancreatica cistoadenoma sierosa), tumore sacco endolinfatico, e cystadenomas bilaterali papillari dei epididimo (uomini) o legamento largo dell'utero (donne). ^[5 ] [6] Angiomatosi verifica nel 37.2% dei pazienti con malattia VHL e di solito si verifica nella retina. Come risultato, la perdita della vista è molto comune. Tuttavia, altri organi possono essere colpiti: ictus, attacchi cardiaci, e le malattie cardiovascolari sono ulteriori sintomi più comuni. ^[3] Circa il 40% delle malattie VHL presenta con hemangioblastomas del sistema nervoso centrale e sono presenti in circa il 60-80%. Emangioblastomi spinale si trovano nel 13-59% delle malattie VHL e sono specifici perché l'80% si trovano nella malattia di VHL. ^[7] [8] Anche se tutti questi tumori sono comuni nella malattia VHL, circa la metà dei casi si presentano con un solo tumore tipo. ^[8]

 

 

 

Patogenesi 

La malattia è causata da mutazioni del von Hippel-Lindau tumor suppressor gene (VHL) sul braccio corto del cromosoma 3 (3p25-26). Ci sono più di 1500 mutazioni germinali e mutazioni somatiche presenti nella malattia di VHL. ^[9] [10]

 

Malattia di von Hippel-Lindau è ereditata come autosomica dominantemodello.

Ogni cellula del corpo ha 2 copie di ogni gene. Nella malattia VHL, una copia del gene VHL ha una mutazione e produce una proteina VHL difettosa (pVHL). Tuttavia, la seconda copia produce ancora una proteina funzionale. Tumori formano da solo le cellule in cui è stato mutato la seconda copia del gene. Questo è noto come l'ipotesi due hit. La mancanza di questa proteina permette tumori caratteristici della sindrome di von Hippel-Lindau per sviluppare ^[11] [12]

Circa il 20% dei casi di malattia di VHL si trovano in individui senza una storia familiare, noto come de novo mutazioni. Una mutazione ereditaria del gene VHL è responsabile per il restante 80 percento dei casi. ^[7]

30-40% delle mutazioni nel gene VHL sono costituiti da 50-250kb mutazioni per delezione che rimuovono o parte del gene o l'intero gene e regioni fiancheggianti del DNA. Il restante 60-70% delle malattie VHL è causato dal troncamento di pVHL da mutazioni nonsenso, mutazioni INDEL o sito di splice mutazioni. ^[7]

Proteina VHL  

 

La regolamentazione dei HIF1α da pVHL. Sotto normali livelli di ossigeno, HIF1α lega pVHL attraverso 2 residui di prolina ossidrilati ed è polyubiquitinated da pVHL. Questo porta a sua degradazione attraverso il proteasoma. Durante l'ipossia, i residui di prolina non sono idrossilata e pVHL non possono vincolare. HIF1α provoca la trascrizione di geni che contengono l'elemento di risposta ipossia. Nella malattia VHL, mutazioni genetiche causano alterazioni alla proteina pVHL, di solito per il sito di legame HIF1α.

La proteina VHL (pVHL) è coinvolto nella regolazione di una proteina nota come ipossia fattore inducibile 1α (HIF1α). Si tratta di una subunità di unheterodimeric fattore di trascrizione che a normali di ossigeno cellulare livelli è altamente regolamentato. In condizioni fisiologiche normali, pVHL riconosce e si lega al HIF1α solo quando l'ossigeno è presente a causa del posto traslazionale idrossilazione di 2 prolina residui all'interno della proteina HIF1α. pVHL è una ligasi E3 che ubiquitinates HIF1α e provoca la degradazione da parte del proteasoma. In condizioni di scarsità di ossigeno o in caso di malattia in cui il gene VHL VHL è mutato, pVHL non si lega a HIF1α. Questo permette la subunità di dimerise con HIF1β ed attivare la trascrizione di una serie di geni, comprendenti vascolare fattore di crescita endoteliale, piastrinica-fattore di crescita derivato B,eritropoietina e geni coinvolti nell'assorbimento del glucosio e metabolismo. ^[12] [13] Un nuovo romanzo missenso mutazione nei geni VHL c.194 C> T, c.239 G> A, c.278 G> A, c.319 C> G, c.337 C> G che porta alle seguenti variazioni p.Ala 65 Val, p.Gly 80 Asp, p.Gly 93 Glu, p.Gln 107 Glu, p.Gln 113 Glu nella proteina contribuito a renale carcinoma a cellule chiare. ^[14]

Diagnosi 

La rilevazione di tumori specifici per la malattia VHL è importante nella diagnosi della malattia. Negli individui con una storia familiare di malattia di VHL, uno emangioblastoma, feocromocitoma o carcinoma renale può essere sufficiente per fare una diagnosi. Come tutte le tumori associati al morbo di VHL si possono trovare sporadicamente, almeno due tumori devono essere identificati per diagnosticare la malattia VHL in una persona senza una storia familiare. ^[7] [8]

Diagnosi genetica è utile anche nella diagnosi di malattia VHL. In VHL ereditaria, tecniche di malattie quali meridionale blotting e sequenziamento del gene possono essere utilizzati per analizzare DNA e identificare mutazioni. Questi test possono essere usati per lo screening familiari di coloro che sono colpiti con la malattia di VHL; de novo casi che producono mosaicismo genetico sono più difficili da individuare perché le mutazioni non si trovano nelle cellule bianche del sangue che vengono utilizzati per l'analisi genetica. ^[7] [15 ]

Trattamento 

Non c'è modo di invertire mutazioni VHL, ma il riconoscimento precoce e il trattamento di specifiche manifestazioni di VHL può ridurre sensibilmente le complicanze e migliorare la qualità della vita. Per questo motivo, gli individui con malattia di VHL sono di solito sottoposti a screening di routine per angiomi retinici, hemangioblastomas SNC, a cellule chiare carcinoma renale e feocromocitomi. ^[16] hemangioblastomas del SNC sono solitamente rimossi chirurgicamente se sono sintomatici. Fotocoagulazione e crioterapia di solito vengono utilizzati per il trattamento di angiomi retinici sintomatici, anche se i trattamenti anti-angiogenici possono anche essere un'opzione. Tumori renali possono essere rimossi da un parziale nefrectomia o altre tecniche come l'ablazione a radiofrequenza. ^[7]

Storia 

.

L'oculista tedesco Eugen von Hippel primo descrisse angiomi nell'occhio nel 1904. ^[18] Arvid Lindau descritto i angiomi del cervelletto e della colonna vertebrale nel 1927. ^[19] Il termine malattia di von Hippel-Lindau stata la prima volta nel 1936, ma il suo utilizzo divenne comune solo nel 1970.. ^[7]

Alcuni discendenti della famiglia McCoy (coinvolto nella faida Hatfield-McCoy di Appalachi si presume, USA) per avere VHL. In un articolo apparso l'Associated Press, è stato ipotizzato da un endocrinologo Vanderbilt University che l'ostilità alla base della faida Hatfield-McCoy può essere stato in parte dovuto alle conseguenze della malattia di von Hippel-Lindau. L'articolo suggerisce che la famiglia McCoy è stato predisposto a malumore, perché molti di loro avevano un feocromocitoma che ha prodotto in eccesso adrenalina e una tendenza verso gli animi esplosivi. ^[20]

Altri nomi non comuni sono: angiomatosi retine, familiare angiomatosi cerebello-retinica, hemangioblastomatosis cerebelloretinal, malattie Hippel, sindrome di Hippel-Lindau, HLS, VHL, Lindau malattia o angiomatosi retinocerebellar. ^[21] [22]

Sintomatologia

A seconda del genotipo del soggetto sono rinvenibili quadri clinici differenti; in particolare la malattia è suddivisibile in 2 tipi. Il tipo 1 con assenza di feocromocitoma e il tipo 2 che invece lo manifesta. Nel primo caso la proteina spesso è mutata, ma presente; nel secondo caso invece è deleta. Inoltre il tipo 2 è diviso ulteriormente in 3 sottotipi: A, B e C (il primo con tumore a cellule renali, il secondo con anche emangioblastoma e il terzo con solo feocromocitoma). Sono anche riscontrati tumori endocrini (specie pancreatici), cisti renali (dovute all'edema da neoangiogenesi) e altre manifestazioni neoplastiche.

 

Diagnosi

La ricerca delle alterazioni del gene VHL deve essere guidata dalla clinica con cui la patologia si presenta e dalla buona pratica clinica. (bisogna valutare l'utilità reale e la metodica più adatta nel fare una consulenza genetica). In particolare nel caso in cui sospetti una delezione dovrò fare gli esami adatti a trovarla, nel caso in cui avrò invece una mutazione puntiforme userò delle metodiche adatte a cercare queste ultime; fatto ciò nel secondo caso dovrò valutare se la mutazione eventualmente trovata corrisponde a patologia; o tramite la consultazione di database appositi oppure facendo delle prove indirette (cercò nei tumori del soggetto anche la delezione dell'allele sano oltre a quello mutato congenitamente, in modo da provare che il danno trovato è responsabile del quadro clinico)

 

Terapia

Si procede ad intervento chirurgico, che viene effettuato in particolari condizioni:

 

Lesioni spinali sintomatiche

Lesioni cerebrali sintomatiche o in rapida evoluzione

Neoplasie solide renali > 3 cm

Neoplasie solide pancreatiche > 3 cm

Endolymphatic sac tumors affect about 10% of cases, and VHL should be considered in persons with bilateral endolymphatic sac tumors. Tumori del sacco endolinfatico colpiscono circa il 10% dei casi, e VHL dovrebbero essere considerati in soggetti con tumori bilaterali sacco endolinfatico.

Lesioni hemangioblastoma del midollo spinale e del cervelletto in paziente con malattia di Von Hippel Lindau

 

 

Atassie spino cerebellari:

Tutti questi disturbi esibiscono disfunzione pancerebellari gradualmente progressiva, di solito a partire dall'infanzia, differenziati per altro coinvolgimento del sistema nervoso. Questi disturbi sono stati precedentemente noto come autosomica dominante atassie cerebellari. La prevalenza di SCA è stimata in circa 1-4 / 100.000, ma può essere molto più elevata in alcune regioni a causa dell'effetto fondatore. SCA sono tutti autosomica dominante.

SCA Tipo	risultati e commenti	Mutazione
SCA-1 (3-15%)	Saccades ipèrmetro, saccadi lente, UMN	CAG repeat, 6p
SCA2 (6-15%)	Saccades velocità diminuita, areflessia Comune a Cuba.	CAG repeat, 12q
SCA3 (MJD, 30-40%)	Gaze-evocato nistagmo, UMN, saccadi lente. Comune nelle Azzorre.	CAG repeat, 14q
SCA-4 (17 famiglie)	areflessia	Cromosoma 16q
SCA-5	Pure cerebellari	Cromosoma 11
SCA-6	Downbeating nistagmo, vertigine posizionale I sintomi possono comparire per la prima volta il più tardi di 65 anni.	CAG repeat, 19p (gene del canale del calcio)
SCA-7	Degenerazione maculare, UMN, saccadi lente	CAG repeat, 3p
SCA-8	Il nistagmo orizzontale	CTG repeat, 13q
SCA-9
SCA-10 (Zu et al, 5 famiglie)	atassia, convulsioni, soprattutto in messicani	Cromosoma 22q collegato, ripetere pentanucleotide
SCA-11		15q
SCA-12 (rara, Ohearn et al)	Testa e tremore alle mani, akinseia	5q CAG
SCA-13 (raro)	Ritardo mentale	19q
SCA-14 (raro)	Mioclono	19q
SCA-16	Testa e la mano tremori	8q
DRPLA	Corea, convulsioni, trovano principalmente in Giappone	Espansione 12p CAG
SCA 19, 22?	La sindrome cerebellare Lieve, disartria
SCA 25	atassia con neuropatia sensoriale, vomito e dolori gastrointestinali.	2p
SCA34	Oculomotor, assomiglia PSP	ELOVL4

 

 

 

SCA	Epidemiologia	Aspettativa di vita	Sintomi e segni	Luoghi epidemiologici	Eziologia DNA
SCA1(ATXN1)	4a decade (<10 a >60)	15 anni (10-28)			CAG, 6p (Atassina 1)
SCA2 (ATXN2)	3a - 4a decade (<10 to >60)	10 anni (1-30)	areflessia	Cuba	Espansione triplette CAG, 12q atassina 2
SCA3 (ATXN3)	4a decade (10-70)	10 anni (1-20)	Chiamata anche Malattia di Machado-Joseph	Isole azzorre (Portogallo)	CAG, 14q
SCA4 (PLEKHG4)	4a - 7a decade (19-72)	Qualche decade	areflessia (assenza di riflessi neurologici		Cromosoma16q
SCA5 (SPTBN2)	3a - 4a decade (10-68)	>25 anni			Cromosoma11
SCA6(CACNA1A)	5a - 6a decade (19-71)	>25 anni	vertigini		CAG, gene CACNA1A mappato 19p13
SCA7(ATXN7)	3a - 4a decade (0.5 - 60)	20 anni			CAG, 3p
SCA8(IOSCA)	39 anni (18-65)	Durata della vita normale	nistigismo, involontario movimento oculare, attacchi di vertigini, mancanza di equilibrio		CTG, 13q
SCA10(ATXN10)	36 anni	9 anni	atassia	Messico	Cromosoma22q
SCA11	30 anni (15-70)	Vita normale			15q
SCA12 (PPP2R2B)	33 anni (8-55)		tremore della testa e della mano		CAG, 5q
SCA13	Infanzia o età adulta, dipende dalla mutazione genetica	Dipende dal KCNC3	Ritardo mentale		19q
SCA14(PRKCG)	28 anni (12-42)	Alcune decadi (1-30)	Mioclonia		19q
SCA16	39 anni (20-66)	1-40 anni	tremore della testa e della mano		8q
SCA17 (TBP)					CAG, 6q
SCA19, SCA22			disartria
SCA25	1.5-39 anni	Sconosciuti	atassia, vomito e dolore.		2p

 

SCA1-3, SCA6-7m 12 e 16, sono geneticamente instabili associati a trinucleotide ripetizioni CAG. Trinucleotide ripetizioni sono anormali "nonsense" aree di DNA umano, che tendono a diventare più grandi con il tempo. Nelle generazioni successive, la dimensione della ripetizione CAG tende ad ingrandirsi causando una diminuzione dell'età di insorgenza (chiamato anticipazione). Altre malattie repeat CAG includono la malattia di Huntington, l'atrofia dentatorubral-pallidoluysian, e atrofia muscolare spinale e bulbare.Sorprendentemente, il CAG ripetizioni nel SCA1-3 si trovano su cromosomi diversi. Altre malattie trinucleotide repeat includono distrofia miotonica e sindrome dell'X fragile. In trinucleotide ripetizioni, l'espansione può aumentare quando viene passato tra un genitore affetto e il suo bambino malato - questo è chiamato anticipazione. Lo stato di portatore di premutazione Fragile-X è anche associata con i risultati cerebellari (Berry-Kravis et al, 2003). Questa mutazione ha una frequenza di 1/250 di donne e uomini 1/813.

In SCA1 vi è l'atrofia delle cellule di Purkinje, così come la perdita di molte proiezioni afferenti alla corteccia cerebellare, atrofia dei percorsi dentatorubral, le colonne dorsali e alcuni nuclei dei nervi cranici .. mappe SCA1 al cromosoma 6p. Ampiezza saccade è riferito aumentato in SCA1, con conseguente ipermetria (Rivaud-Pechoux et al, 1998). In tribù dominante, Moseley et al (1998) trovarono SCA1 nel 5,6%.

SCA2 è associata a perdita marcata o il rallentamento dei movimenti oculari saccadici. C'è L’atrofia olivopontocerebellare. SCA2 mappa al cromosoma 12q. SCA2 può essere il più comune dei tipo CAG repeat autosomica dominante atassie cerebellari. Velocità saccadico (rapido velocità movimento degli occhi) è diminuita in SCA2 (Rivaud-Pechoux et al, 1998). In tribù dominante, Mosely et al trovato SCA2 a 15,2%.

SCA3, che è dominante ereditato, è conosciuta anche come malattia di Machado-Joseph, si veda anche la voce OMIM.

SCA3 è caratterizzata patologicamente da atrofia spinopontine, degenerazione dei nuclei dentati, nuclei vestibolari, strutture extrapiramidali, nervi cranici motori, cellule delle corna anteriori e posteriori radice gangliari, ma risparmiatori della corteccia cerebellare. Clinicamente, è caratterizzata da atassia cerebellare, segni piramidali e oftalmoplegia esterna progressiva. C'è spesso retrazione palpebrale producendo una caratteristica espressione di sguardi, chiamato occhi sporgenti. (Anche se questo è riportato in letteratura, non abbiamo mai incontrato questo risultato nella nostra popolazione clinica - e non pensare che questo è richiesto). Gaze nistagmo evocato è spesso presente in SCA3 (Rivaud-Pechoux et al, 1998 ). Gambe senza riposo si verifica nel 45% (Schols, 1998). Fasciali e lingua fascicolazioni sono talvolta presenti.

MJD è stato descritto nelle famiglie di origine portoghese, ma è stato documentato in molte famiglie non di origine portoghese. Diversi grandi studi hanno dimostrato che MJD rappresenta circa il 84% di autosomica dominante SCA in portoghese, il 50% in tedesco, e 11-29% in altre popolazioni di etnia non portoghesi. Il locus MJD è stato mappato sul cromosoma 14q31.1, e la mutazione è stato dimostrato di essere una espansione di una ripetizione CAG. (Soong et al, 1997). Atrofia del tronco cerebrale e del verme in MJD è strettamente correlata sia con la dimensione della ripetizione CAG e l'età del paziente (Onodera et al, 1998).

I test genetici è il modo usuale che MJD viene diagnosticata. Sperimentazione clinica può essere suggestiva, ma non vi è sovrapposizione tra molti altri SCA. VEMP test (collo) può essere ridotto a MJD (SCA-3). Illustriamo un caso di questo qui.

SCA6 è un atassia autosomica dominante associata a piccole espansioni di una ripetizione trinucleotide (CAG) nella CACNL1A4 gene, che codifica per un canale del calcio voltaggio-dipendenti. Zoghbi (1997) esamina la genetica di questo disturbo.

I pazienti con SCA6 possono disporre di almeno tre differenti sindromi: atassia episodica, atassia cerebellare più tronco encefalico o lungo degenerazione del tratto, o puro atassia cerebellare. Canali del calcio sono identificati in Purkinje e granuli neuroni. Clinicamente hanno un nistagmo grossolano sguardo-evocato, nistagmo downbeat su sguardo laterale, e la scarsa soppressione visiva (Gomez et al, 1997). SCA6 conti per circa il 30% delle atassie dominanti in Giappone, e tra il 5-15% di atassia ereditaria dominante negli Stati Uniti (Geshwind et al, 1997; Mosely et al, 1998). Studi di imaging rivelano atrofia cerebellare con relativo risparmio del tronco cerebrale. In Giappone, l'atassia è il sintomo iniziale più comune. I pazienti con corsi prolungati mostrano posture distoniche, movimenti involontari e anomalie nella riflessi tendinei (Ikeuchi et al, 1997). Takeichi et al (2000) ha riferito che mentre oculare esercizio regolare è diminuita, la cancellazione vestibolare è normale. Questo può essere un risultato caratteristico di questa condizione. Come accennato in precedenza, i pazienti con canalopatie calcio comprese SCA-6 e EA2 hanno risposte oculari carenti didell'otolite ingresso.

SCA7, anche ereditaria dominante, è associata a retinopatia o cecità. E 'anche un disturbo CAG repeat. Mosely et al (1998) trovarono SCA7 in circa il 5% delle atassie ereditarie dominante.

SCA8 è stata descritta nel 2000 da Ikeda e altri. Si tratta di un / CTG disturbo CAG repeat. E 'caratterizzata da mancanza di coordinazione, disartria atassica, alterata esercizio regolare, nistagmo orizzontale, e l'atrofia del verme cerebellare e emisferi. Distrofia miotonica è un altro disturbo ripetizione CTG. Entrambi mostrano anticipazione materna. Età media di insorgenza è 53,8 anni.

Secondo Matsuura et al, SCA 9 è riservato per i disturbi ancora essere descritti in letteratura, e SCA10 (Zu et al, 1998), designa un'altra atassia autosomica dominante, con crisi epilettiche occasionali.

SCA-10 è rara nelle popolazioni diverse da messicani (Matsuura ed altri, 2002).

SCA-17 è un autosomica dominante atassia cerebellare causate da espansione CAG repeat nel gene della proteina TATA-box binding. Le caratteristiche cliniche comprendono l'atassia, demenza, iperreflessia, manifestazioni parkinsonismo come la bradicinesia, e disturbi riflessi posturali.

SCA-34 è autosomica dominante atassia cerebellare a causa di una mutazione ELOVL4. Le mutazioni di ELOV4 sono stati riportati in 2 parentele giapponesi e una famiglia franco-canadese. Nella variante giapponese, il disordine è simile PSP compreso il segno "hot cross bun" in qualche e hyperdensities lineari pontine in altri. (Ozaki et al, 2015).

SCA-38 è dovuta a una mutazione missense di ELOVL5. ELOV5 è coinvolto nella sintesi degli acidi grassi. (Di Gregorio et al, 2014).

Ci sono molte altre atassie che non sono inclusi nella nomenclatura "SCA #".

Grewal e altri (1998) hanno descritto una nuova malattia spinocerebellare autosomica dominante negli individui del patrimonio messicano-americano. Il quadro clinico comprendeva atassia cerebellare, sguardo e rimbalzo nistagmo.

Matsuura ed altri (1999) mapparono un autosomica dominante atassia spinocerebellare con crisi, anche in una famiglia ispanica.

Swartz e altri (2003) hanno descritto una nuova atassia autosomica ressive progressivo con atassia, segni corticospinali, assonale sensitivo-neuropatia, e la rottura di fissazione visiva da intrusioni saccadiche. Questo disturbo è stata associata a una mutazione 1p36.

 

References

• Berry-Kravis E and others. Tremor and ataxia in fragile X premutation carriers: blinded videotape study. Ann Neurol 2003:53:616-623
• Di Gregorio, E., et al. (2014). "ELOVL5 mutations cause spinocerebellar ataxia 38." Am J Hum Genet 95(2): 209-217.
• Geshwind DH and others. Spinocerebellar ataxia type 6: frequency of th emutaiton and genotype-phenotype correlations. Neurology 1997:49:1247-1251
• Gomez et al. Spinocerebellar ataxia type 6: gaze-evoked and vertical nystagmus, purkinje cell degeneration, and variable age of onset. Ann Neurol 1997:42:933-950
• Ikeuchi T and others. Spinocerebellar ataxia type 6: CAG repeat expansion... Ann Neurol 1997:42:879-884
• Ikeda and others. Molecular and clinical analyses of spinocerebellar ataxia type 8 in Japan. Neurology 2000;54:950-965
• Jen JC and others. Spinocerebellar ataxia type 6 with positional vertigo and acetazolamide responsive episodic ataxia. J. Neuro Neurosurg Psych 1998:65:565-568
• Matsuura T, and others. Mapping of the gene for a novel spinocerebellar ataxia with pure cerebellar signs and epilepsy. Ann Neurol 1999:45:407-411
• Matsuura T and others. Spinocerebellar ataxia type 10 is rare in populations other than mexicans. Neurology 58, 963, 2002
• Mosely ML and others. Indcidence of dominant spinocerebellar and Freidreich triplet repeats among 361 ataxia families. Neurology 1998:51:1666-1671
• O'Hearn E, Holmes SE, Calvert PC, et al. Spinocerebellar ataxia type 12 (SCA12) clinical and neuroradiologic features. Neurology 2001, 56:299-303
• Onodera O, and others. Progressive atrophy of cerebellum and brainstem as a function of age and the size of the expanded CAG repeats in MJD1 gene in Machado-Joseph Disease. Ann Neurol 1998:43:288-296
• Ozaki, K., et al. (2015). "A Novel Mutation in ELOVL4 Leading to Spinocerebellar Ataxia (SCA) With the Hot Cross Bun Sign but Lacking Erythrokeratodermia: A Broadened Spectrum of SCA34." JAMA Neurol 72(7): 797-805.
• Rivaud-Pechoux S and others. Eye movement abnormalities correlated with genotype in autosomal dominant cerebellar ataxia type I. Ann Neurol 1998:43:297-302
• Schwartz BE and others. Pathogenesis of clinical signs in recessive ataxia with saccadic intrusions. Ann Neurol 2003: 54:824-828
• Soong BW, Cheng CH, Liu RS, Shan DE. Machado-Joseph disease: clinical, molecular, and metabolic characterization in Chinese kindreds. Ann Neurol 1997:41:446-452
• Subramony SH, Filla A. Autosomal dominant spinocerebellar ataxias and infinitum. Neurology 2001:56:287-289
• Takeichi and others. Dissociation of smooth pursuit and vestibulo-ocular reflex cancellation in SCA-6. Neurology 2000:54:860-866
• Wiest et al. Otolith functiobn in cerebellar ataxia due to mutations in the calcium channel gene CACNA1A Brain (2001) 2407-2416
• Zoghbi HY. CAG repeats in SCA6. Anticipating new clues. Neurology 1997:49:1196-1199
• Zu L and others. Mapping of a new autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA8) to chromosome 22. Am J. Hum Genet 1998:63(Suppl):A347

 

 

L’atassia spino-cerebellare di tipo 6 (SCA6)

 The spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6)

 
La SCA6 è il sottotipo più comune delle ADCA di tipo III e costituisce circa un terzo di tutte le atassie cerebello-spinali. Esiste una notevole variabilità dei valori di prevalenza nelle diverse aree geografiche con oscillazioni nel range tra 0,02 a 0,31 per 100.000 abitanti.

 
Si tratta di una atassia cerebellare ereditaria di tipo autosomico dominante ad insorgenza tardiva (media 4.5 anni con comparsa oltre i 50 anni nel 60% dei casi), assai lentamente progressiva (ed abitualmente “non fatale”), caratterizzata principalmente da segni di disfunzione cerebellare ed oculomotoria (diplopia nel 50% dei casi) che solo occasionalmente e per lo più tardivamente si associa ad altri sintomi di tipo piramidale, extrapiramidale o di lieve deterioramento cognitivo. La maggior parte dei pazienti presenta disturbi della deambulazione di tipo atassico cerebellare ed espisodi di disequilibrio (in circa il 90% dei casi) o di vertigine episodica (60%) come sintomo di esordio mentre, molto più raramente, i primi sintomi della malattia possono essere diplopia, disartria, tremori o sensazioni di stordimento nella rapida rotazione della testa. Nei familiari di questi pazienti si possono riscontrare soggetti affetti da “emicrania emiplegica”.

 
Tra i sintomi e segni di interesse otoneurologico sono molto frequenti i sintomi correlati alla difficoltà di fissare oggetti in movimento e anche il nistagmo orizzontale evocato dallo sguardo (70-100%) o quello verticale (65-83%) anche in fasi precoci della malattia (Yabe et al., 2003). Sono state descritte anche varie altre anomalie dei movimenti oculari, incluso il nistagmo di rimbalzo ed il periodico alternante ( Wai-Man et al., 2009). Sono stati anche descritti (Jen et al., 1998) alcuni casi di SCA6 caratterizzati da vertigine posizionale e crisi di atassia episodica responsiva all’acetazolamide.
La SCA6 è dovuta ad una piccola espansione della tripletta CAG nel gene CAGNA lA che codifica la subunità alfa i del canale cerebrale del calcio tipo P/Q voltaggio-dipendente localizzato nel cromosoma 19p. I soggetti affetti da SCA6 hanno da 20 a 33 ripetizioni della tripletta CAG.

E noto che alterazioni dello stesso gene sono la causa di altre due malattie ereditarie e cioè dell’Emicrania Erniplegica Familiare e 1’ atassia episodica di tipo 2 ed esistono elementi cImici ed epidemiologici che fanno considerare queste due malattie, unitamente alla SCA6, come affezioni alleliche con sovrapposizioni fenotipiche da mutazione del gene CACNA1A (Jen etal., 1998).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

APPROFONDIMENTO

ATASSIA DI FRIEDREICH Compresa : MALATTIE SPINOCEREBELLARI

CodiciCodice esenzione : RFG040

Definizione

L'atassia di Friedreich (FRDA, FA) e ancora un altro esempio di malattia causata dall'espansione ripetuta di un trinucleotide. FRDA e causata dall'espansione di una tripletta di GAA localizzata all'interno del primo introne del gene della frataxina. C'e una correlazione chiara tra dimensione della ripetizione espansa e la gravita del fenotipo in FRDA. La frataxina e una proteina mitocondriale che ha un ruolo nell'omeostasi del ferro. La deficienza di frataxina da luogo ad accumulo mitocondriale di ferro, a difetti a carico di enzimi mitocondriali specifici, ad aumentata sensibilità agli stress ossidativi, ed infine alla morte cellulare mediata da radicali liberi. FRDA e considerata una nuova malattia mitocondriale codificata nel nucleo. Strategie moderne che usano scavengers dei radicali liberi offrono la speranza almeno di rallentare la progressione della cardiopatia in questi pazienti. Modelli murini di FRDA sono stati sviluppati mediante gene targeting e dovrebbero offrire sistemi in cui testare potenziali terapie.

L'atassia di Friedreich fu riportata per la prima volta nel 1863 da Nicholaus Friedreich ad Heidelberg, Germania. Egli descrisse i reperti essenziali della malattia: atrofia degenerativa dei cordoni posteriori del midollo spinale che conducono ad atassia progressiva, perdita di sensibilità, e debolezza muscolare, spesso associata con scoliosi, deformità del piede, e cardiopatia. Anche se fu riportato inizialmente più di 150 anni fa, lo spettro clinico completo di FRDA e le caratteristiche che hanno distinto questa malattia dalle altre sindromi atassiche sono stato controversi. Il Quebec Collaborative Group nel 1976 e Harding nel 1981 definirono i criteri clinici essenziali per la diagnosi di FRDA. Con l'applicazione di metodi di genetica molecolare, sono stati identificati i loci e le mutazioni per molte atassie ereditarie. Il gene di FRDA fu localizzato nel cromosoma 9q, e la mutazione più comune fu definita come un'espansione instabile di una sequenza ripetuta della tripletta nucleotidica GAA. Fin da questa scoperta, la diagnosi molecolare di casi atipici e divenuta possibile e lo spettro fenotipico di FRDA e stato ampliato. FRDA e l'atassia ereditaria piu comune. E una malattia neurodegenerativa autosomica recessiva con una prevalenza stimata di 1:50000-1:29000. L'incidenza e molto piu bassa negli asiatici e nei soggetti di discendenza africana. La percentuale dei portatori e stata stimata a 1:120-1:60 (Alper G and Narayanan V. 2003. Friedreich's Ataxia. Pediatr Neurol 28: 335-41).

Segni e sintomi

L'atassia progressiva ed incessante e la caratteristica principale di questa malattia. Piu comunemente, comincia con goffaggine nella marcia. L'esordio di solito e verso la puberta, ma puo variare da 2-3 anni di eta a oltre 25 anni di eta. Secondo Harding le caratteristiche cliniche essenziali sono (1) eredita autosomica recessiva, (2) esordio prima dei 25 anni di eta, (3) progressiva atassia degli arti e della marcia, (4) riflessi tendinei assenti alle estremita inferiori, (5) evidenza elettrofisiologica di neuropatia assonale sensitiva seguita da (entro 5 anni dall'esordio), (6) disartria, (7) areflessia in tutti i quattro arti, (8) perdita distale della sensibilita di posizione e pallestesica, (9) risposta plantare in estensione, e (10) debolezza piramidale delle gambe. La perdita della deambulazione avviene mediamente 15.5 ? 7.4 anni dopo l'esordio della malattia. La cardiomiopatia e la causa piu comune di morte. Si considera che i pazienti che esibiscono tutte queste caratteristiche cliniche elencate da Harding abbiano la "tipica" o "classica" forma della malattia. Come con l'eta di esordio, vi e una grande variabilita nelle altre caratteristiche cliniche, tra cui la velocita di progressione, la gravita, e l'estensione del coinvolgimento da parte della malattia. I pazienti possono essere confinati su una sedia a rotelle nella prima adolescenza o possono essere ancora deambulanti alla fine della quarta decade di vita. Le complicazioni cardiache possono essere gravi abbastanza per provocare la morte precocemente o possono essere minime o assenti. Altri reperti neurologici variabili includono anormalita oculomotorie, nistagmo, atrofia ottica (25%), e perdita d'udito neurosensoriale (20%). L'anomalia del movimento oculare piu comune e l'instabilita nello sguardo fisso. Non si osserva oftalmoparesi. Piu di meta dei pazienti manifesta scoliosi progressiva, e circa meta manifesta piede cavo, piede equinovaro e dita dei piedi ad artiglio. L'amiotrofia dei piccoli muscoli della mano e dei muscoli distali della gamba e del piede e comune. Circa il 10% dei pazienti FRDA sono diabetici, e la maggior parte dei pazienti diabetici richiede terapia insulinica. La cardiomiopatia e evidente in circa i due terzi dei pazienti con FRDA ed e primariamente una cardiomiopatia ipertrofica concentrica simmetrica, anche se alcuni pazienti esibiscono ipertrofia settale asimmetrica. L'elettrocardiogramma illustra ampie inversioni dell'onda T e segni di ipertrofia ventricolare. Dopo la scoperta del difetto molecolare in FRDA, i pazienti con atassia autosomica recessiva o sporadica furono esaminati per rivaluare lo spettro fenotipico. La vasta maggioranza (93-96%) dei pazienti con caratteristiche tipiche di FRDA e omozigote per l'espansione di GAA; inoltre, anche alcuni pazienti che non presentano FRDA classica o tipica (quelli che non soddisfano i criteri di Harding) erano omozigoti per la ripetizione espansa della tripletta nucleotidica. Il fenotipo di FRDA e stato ampliato per includere le varianti seguenti che sono considerate FRDA atipica:
FRDA ad esordio tardivo

Eta di esordio >20 anni fu riscontrata in 19 di 114 pazienti (17%) con un fenotipo di FRDA. Non c'era evidenza di eterogeneita genetica. Un confronto dei loro reperti clinici e di laboratorio con quelli dei pazienti che avevano sviluppato FRDA all'eta tipica rivelo solamente una minor incidenza di anormalita scheletriche (piede cavo e scoliosi). La progressione della malattia come indicata dagli anni tra l'esordio ed il confinamento alla sedia a rotelle era piu lenta nei pazienti con FRDA ad esordio tardivo.
FRDA con conservazione dei riflessi

Palau et al. dimostrarono un legame con il locus FRDA in otto pazienti da sei famiglie. Tutti i pazienti soddisfacevano ai criteri diagnostici di Harding, a parte l'assenza di scosse a ginocchio e caviglia. Comunque, manifestavano tutti neuropatia assonale sensitiva alle prove neurofisiologiche. Tutti i pazienti dimostrarono anomalie all'elettrocardiogramma. L'evidenza di cardiomiopatia ipertrofica era presente all'ecocardiogramma in tutti tranne uno. C'era coesistenza di fenotipo FRDA tipico in alcune famiglie. Un altro studio descrisse una famiglia con un link al locus del cromosoma 9; un membro esibi FRDA tipica, ed un altro manifesto una sindrome atassica simile con riflessi conservati. Il paziente con riflessi tendinei conservati non dimostro evidenza elettrofisiologica di neuropatia assonale afferente grave usuale in FRDA.
Tipo Acadiano (Forma Louisiana)

Il tipo Acadiano osservato in una specifica popolazione di origine francese che vive nel nord America fu distinto da FRDA tipica dal suo decorso piu mite e la minore incidenza di cardiomiopatia. E stata dimostrata omogeneita di linkage tra la forma Acadiana e la classica FRDA (Alper G and Narayanan V. 2003. Friedreich's Ataxia. Pediatr Neurol 28: 335-41).

Storia naturale

L'esordio di FA e precoce, e l'atassia alla deambulazione e il sintomo usuale di presentazione. Tipicamente entrambi gli arti inferiori sono colpiti in modo uguale. Alcuni pazienti possono avere inizialmente emiatassia prima che i sintomi divengano generalizzati. In certi casi, l'atassia comincia improvvisamente dopo una malattia febbrile nella quale l'atassia di un arto inferiore precede quella dell'altro. L'atassia della andatura si manifesta come marcia progressivamente lenta e goffa, che spesso comincia dopo che si e sviluppato una normale capacita di deambulazione. L'atassia puo essere associata con difficolta alla stazione eretta e nella corsa. L'atassia e di tipo sia sensoriale sia cerebellare. Questa combinazione e stata etichettata come marcia tabetocerebellare. Vi sono opinioni contrastanti se predominino le caratteristiche sensoriali o le cerebellari. Le caratteristiche cerebellari dell'atassia nella marcia di FA includono una andatura a base allargata con cambiamento continuo di posizione per mantenere l'equilibrio. Sedersi e alzarsi in piedi sono manovre associate ad esitazione. L'atassia sensoriale che e il risultato di una perdita del senso di posizione articolare contribuisce alla stazione e all'andatura a base allargata, ma e presente anche una marcia steppante, caratterizzata da colpi disuguali ed irregolari del pavimento con la pianta dei piedi. Tentativi di correzione di ogni squilibrio danno tipicamente luogo a movimenti improvvisi e violenti. Al progredire della malattia, l'atassia colpisce il tronco, le gambe, e le braccia. Quando le braccia divengono macroscopicamente atassiche, si possono sviluppare sia tremori d'azione sia tremori intenzionali. Può comparire esitazione del tronco. I muscoli facciali, buccali, e delle braccia possono essere colti da tremori e talvolta essere interessati da movimenti coreiformi. Il paziente può esperimentare facile affaticabilità.

Pazienti con FA avanzata possono avere intensa debolezza distale delle gambe e dei piedi, anche se una debolezza significativa delle braccia e rara prima che il paziente sia costretto in un letto. Infine, il paziente non e capace di camminare a causa della debolezza progressiva e dell'atassia, e diventa cosi prima legato ad una sedia a rotelle e da ultimo costretto nel letto. 

Con il procedere della malattia, compaiono disartria e disfagia. L'eloquio diventa via via indistinto, lento, e, alla fine, incomprensibile. I pazienti possono esperimentare lieve indebolimento dei muscoli facciali con associata debolezza alla deglutizione. L'incapacità a coordinare respiro, parola, deglutizione e risata puo far si che il paziente quasi si soffochi mentre parla (Ciliberti E and Galvez-Jimenez N. 2002. Friedreich Ataxia. eMedicine).

Eziologia

FA classica e il risultato di una mutazione genica nella regione centromerica del cromosoma 9 (9q13-21.1) nel sito del gene che codifica per la frataxina, una proteina di 210 aminoacidi. Questa mutazione e caratterizzata da un numero eccessivo di ripetizioni della tripletta nucleotidica GAA (guanina-adenina-adenina) nel primo introne del gene che codifica per la frataxina. E l'unica malattia nota che sia il risultato di una ripetizione del trinucleotide GAA. Questa espansione altera l'espressione del gene, riducendo la sintesi della frataxina. Si pensa che la ripetizione espansa di GAA dia luogo a deficit di frataxina interferendo con la trascrizione del gene attraverso lo sviluppo di una struttura elicoidale instabile. Maggiore il numero di ripetizioni, maggiore la riduzione in espressione di frataxina. In un normale cromosoma, questa sequenza trinucleotidica e ripetuta fino a 50 volte. In pazienti con FA, questa sequenza e ripetuta almeno 200 volte e spesso più di 1000 volte. La variabilità nella presentazione clinica di FA può essere spiegata dall'estensione dell'espansione di questo trinucleotide ripetuto. L’età di esordio della malattia, la sua gravita, la velocita di progressione e l'estensione del coinvolgimento neurologico variano col numero di sequenze ripetitive di GAA. Inoltre, la frequenza delle risposte dell'estensore plantare, della cardiomiopatia, della debolezza e dell'affaticabilità delle gambe, della sclerosi e del piede cavo aumentano con la grandezza dell'espansione di GAA. Le maggiori espansioni di GAA correlano con una più precoce età di esordio e tempi più corti alla perdita della deambulazione. In un recente studio condotto da Durr et al., la grande maggioranza dei pazienti con FA (94%) era omozigote per il trinucleotide GAA (l'espansione di GAA era presente su ambo gli alleli del gene della frataxina). Il restante 6% era costituito da eterozigoti per l'espansione di GAA ed una mutazione puntiforme della frataxina (uno allele aveva un'espansione di GAA e l'altro aveva una mutazione puntiforme senza espansione). Non sono mai stati descritti pazienti omozigoti per una mutazione puntiforme. Le mutazioni puntiformi non solo riducono i livelli di frataxina, ma sono anche responsabili della formazione di una proteina anormale. Esse rappresentano anche un'altra fonte di variabilità nella presentazione clinica di FA. Diciassette diverse mutazioni puntiformi sono state finora descritte in FA. Tra l'1% e il 5% delle mutazioni puntiformi e rappresentato da cambiamenti di una singola base nella sequenza del gene di FA tale da provocare mutazioni missense, nonsense o splicing. I pazienti con mutazioni missense presentano sintomi lievi o gravi, mentre mutazioni di splicing, nonsense e acrico del codone di iniziazione, associate alla sintesi di una frataxina non funzionante, danno luogo ad un fenotipo grave. Mutazioni puntiformi del gene della frataxina che coinvolgono il terminale aminico tipicamente si manifestano con un decorso piu benigno che quelle che coinvolgono il terminale carbossilico. Le tre mutazioni puntiformi più comuni sono la mutazione II54F nell'Italia meridionale, la mutazione ATG>ATT del codon iniziale e la mutazione G130V. I pazienti con quest'ultima mutazione tendono ad avere una piu lenta progressione di malattia, riflessi patellari attivi, e minima disartria. Le cellule e i tessuti dell'organismo sono sensibili in modo diverso al deficit di frataxina. Le cellule che normalmente richiedono e producono le maggiori quantità di frataxina tendono ad essere le piu colpite da FA. Per esempio, i neuroni sensitivi presenti nel ganglio delle radici dorsali responsabili della percezione della posizione nello spazio esprimono marcatamente il gene della frataxina e sono colpiti pesantemente in FA. Anche le fibre muscolari miocardiche richiedono quantità di frataxina maggiori in confronto con altri tessuti e sono pesantemente colpite in FA. Un certo numero di esperimenti ha confermato la localizzazione subcellulare mitocondriale della frataxina nei mammiferi. E stato dimostrato che la frataxina e essenziale per la normale funzione mitocondriale, sia per la fosforilazione ossidativa sia per l'omeostasi del ferro. Esiste forte evidenza che il deficit di frataxina da luogo ad accumulo di ferro nei mitocondri di cellule affette in linee cellulari in coltura. Apparentemente, la velocita dell'esporto mitocondriale e ridotta. Cuori di pazienti con FA hanno rivelato depositi simil-ferrosi mitocondriali che non sono presenti in cuori sani. L'accumulo eccessivo di ferro nei mitocondri riguarda i livelli citosolici di ferro. L'eccesso di ferro intracellulare stimola un'aumentata produzione di radicali liberi ed induce danno mitocondriale. L'eccesso di ferro inattiva gli enzimi mitocondriali essenziali per la produzione di adenosin-trifosfato (ATP). Ne consegue la morte cellulare, particolarmente dei neuroni del midollo spinale e del sistema nervoso periferico. Un modello murino di FA e in via di sviluppo per confermare l'evidenza di questo processo in modelli animali viventi (Ciliberti E and Galvez-Jimenez N. 2002. Friedreich Ataxia. eMedicine).

Diagnosi

La consulenza genetica e disponibile per la diagnosi prenatale per genitori con un figlio affetto. Lo screening di popolazione per i portatori del gene difettoso non e utile. Un test specifico per l'espansione della ripetizione trinucleotidica e commercialmente disponibile negli Stati Uniti e dovrebbe essere effettuato in tutti i casi sospetti di FA. Non esiste alcuna evidenza di anomalie del CSF nei pazienti con FA. 
La risonanza magnetica (MRI) e lo metodica di scelta nella valutazione dei cambiamenti in senso atrofico visti in FA. L'MRI cerebrale e midollare nei pazienti con FA mostra tipicamente atrofia del midollo spinale cervicale con minima evidenza di atrofia cerebellare. 

L'ecocardiogramma rivela ipertrofia ventricolare simmetrica, concentrica, anche se alcuni hanno ipertrofia settale asimmetrica. 

Circa il 65% dei pazienti con FA ha reperti anomali all'ECG: i piu comuni sono inversione dell'onda T, particolarmente nelle derivazioni standard inferiori e toraciche laterali, ed ipertrofia ventricolare.

La velocita di conduzione nervosa (NCV) in FA di solito e normale o solo lievemente ridotta. I potenziali d'azione neurosensoriali (SNAP) sono assenti in piu del 90% dei pazienti con FA. Il rimanente 10% mostra SNAP di ampiezza ridotta. 
Le risposte evocate uditive del tronco cerebrale sono tipicamente anormali in FA, con assenza evidente di ondedi tipo III e IV e conservazione delle onde di tipo I. Questo e suggestivo di coinvolgimento delle vie uditive centrali. 

I potenziali evocati visivi sono anormali in due terzi dei pazienti con FA. Si registrano latenza assente o ritardata ed ampiezza ridotta dell'onda di p100. 

I potenziali evocati somatosensoriali (SSEP) rivelano potenziali ritardati e dispersi nella corteccia sensitiva, cosi come anomala conduzione motoria centrale (Ciliberti E and Galvez-Jimenez N. 2002. Friedreich Ataxia. eMedicine).

Anche i reperti neuropatologici sono specifici per FRDA e rendono differente questo disturbo dalle altre atassie ereditarie. La perdita di grandi neuroni primari nei gangli delle radici dorsali e considerato un reperto precoce. Questo processo e seguito da degenerazione dei cordoni posteriori, dei tratti spino cerebellari, e dei tratti motori corticospinali del midollo spinale e dell'atrofia delle grandi fibre sensitive nei nervi periferici. Il cordone di Clarke e reso atrofico, mentre i motoneuroni delle corna anteriori sono risparmiati. Nel tronco encefalico i nuclei gracile e cuneato, dove terminano i cordoni posteriori del midollo spinale, sono gravemente atrofici, indicando degenerazione transsinaptica. I tratti lunghi, particolarmente le fibre del tratto corticospinale, sono severamente colpiti nelle parti distali, suggerendo una degenerazione retrograda. Le radici in entrata dei nervi cranici sensitivi sono colpite, come lo sono i sistemi uditivo e vestibolare, mentre i nuclei dei nervi cranici sono normali. Nel cervelletto la corteccia e risparmiata fino alle fasi piu tardive del decorso della malattia, quando si puo osservare perdita di cellule di Purkinje, ma i nuclei dentati sono severamente atrofizzati. E stata evidenziata anche perdita di cellule piramidali (di Betz) nella corteccia cerebrale, ma in misura minore. Nel sistema nervoso periferico, la neuropatia sensitiva assonale e il reperto caratteristico. E stata osservata la perdita maggiore di grosse fibre mieliniche. Questa perdita selettiva si verifica anche nelle cellule gangliari delle radici dorsali. La natura dei cambiamenti nel sistema nervoso periferico non e stata ancora ben compresa. Ricercatori precedenti conclusero che c'e un difetto di maturazione negli specifici neuroni che rimangono ipotrofici e di conseguenza lentamente vanno incontro a morte retrograda. Venne suggerito un difetto nella sintesi e nel mantenimento delle proteine strutturali (Alper G and Narayanan V. 2003. Friedreich's Ataxia. Pediatr Neurol 28: 335-41).

Diagnosi prenatale e prevenzione

FA e caratterizzata da eredita autosomica recessiva. In famiglie con un figlio affetto, il rischio susseguente di un altro figlio affetto e 25%. Come nella maggior parte delle malattie recessive, il rischio di sviluppare FA e massimo se la nascita consegue all'unione tra consanguinei. In nord America ed Europa, comunque, i casi sono per lo piu sporadici e si manifestano in famiglie di non consanguinei. Il rischio complessivo di un paziente con FA di avere un figlio con la stessa condizione e approssimativamente 1 su 200, a meno che vi sia consanguineità. Se quello stesso paziente ha un partner che si scopre essere un portatore di FA, allora il rischio diventa di 1 su 2. I figli del fratello non affetto di un paziente con FA e di una sposa non consanguinea hanno un rischio di 1:1000 di sviluppare FA. Il test per sapere se si e portatori e disponibile per i parenti di pazienti affetti ed i loro partner. Comunque, anche il piccolo rischio di una mutazione puntiforme deve essere preso in considerazione e registrato in una consulenza genetica. E disponibile anche un test di mutazione diretta per la diagnosi prenatale (Ciliberti E and Galvez-Jimenez N. 2002. Friedreich Ataxia. eMedicine).

Terapia

Lo stress ossidativo sembra giocare un ruolo chiave nella patogenesi di FRDA, sia che l'accumulo mitocondriale di ferro sia primitivo o secondario. I primi trial terapeutici erano con chelanti del ferro come la desferrioxamina che riduce il ferro intracellulare, ma la cui capacita di rimuovere il ferro mitocondriale e ignota. Nei pazienti con FRDA sono state dimostrate sideremia e ferritina normali. Inoltre, studi in vitro hanno rivelato che la desferrioxamina causa riduzione dell'attività aconitasica in presenza di ferro ridotto. Gli antiossidanti sono considerati potenziali agenti terapeutici per ridurre i radicali liberi. Rustin et al. hanno usato l'antiossidante idebenone, un analogo a corta catena del coenzima Q10, in 40 pazienti FRDA. Tutti i pazienti manifestavano cardiomiopatia ipertrofica. L'idebenone protegge in vitro le proteine contenenti gruppi sulfo-ferrosi dai radicali derivati dalla chimica di Fenton. Ai pazienti venne somministrato idebenone per os (5mg/kg/day in tre dosi refratte) per un periodo di 6 mesi dopo il quale l'ecocardiogramma rivelo più del 20% di riduzione della massa ventricolare sinistra in circa la meta dei pazienti e nessun cambio significativo nell'altra meta. Questi risultati sono promettenti per l'efficacia dell'idebenone nel controllo della cardiomiopatia in FRDA. Un studio pilota ha valutato l'effetto del trattamento con coenzima Q e vitamina E in pazienti FRDA. La spettroscopia magnetica con fosforo (31P-MRS) e stata usata per svelare il metabolismo energetico prima e dopo 3 e 6 mesi dall'inizio della terapia e ha rivelato miglioramento nella bioenergetica in vivo del muscolo cardiaco e scheletrico. Il follow-up degli stessi pazienti per 24 mesi ha dimostrato un miglioramento sostenuto del metabolismo energetico del muscolo cardiaco e scheletrico associato con assenza di progressione dei segni sia neurologici sia ecocardiografici. Piu ampi trial controllati sono necessari per confermare questi risultati incoraggianti e per determinare se lo stato neurologico possa essere migliorato (Alper G and Narayanan V. 2003. Friedreich's Ataxia. Pediatr Neurol 28: 335-41).

Bibliografia

Pandolfo-MBLOOD Iron metabolism and mitochondrial abnormalities in Friedreich ataxia-CELLS-MOLECULES-AND-DISEASES 2002; 29(3): 536-47 

Alper-G; Narayanan-V Friedreich's ataxiaPEDIATRIC-NEUROLOGY 2003; 28: 335-41 
Kaplan-JSpinocerebellar ataxias due to mitochondrial defects NEUROCHEMISTRY-INTERNATIONAL 2002; 40: 553-7 

Rotig-A; Sidi-D; Munnich-A; Rustin-PMolecular insights into Friedreich's ataxia and antioxidant-based therapies TRENDS-IN-MOLECULAR-MEDICINE 2002; 8(5): 221-4 
Puccio-H; K?nig-M Friedreich ataxia: a paradigm for mitochondrial diseases
CURRENT-OPINION-IN-GENETICS-&-DEVELOPMENT 2002; 12: 272-7 

Schapira-AHV Primary and secondary defects of the mitochondrial respiratory chain
JOURNAL-OF-INHERITED-AND-METABOLIC-DISEASES 2002; 25: 207-14 

Thyagarajan-DGenetics of movement disorders: an abbreviated overview
STEREOTACTIC-AND-FUNCTIONAL-NEUROSURGERY 2001; 77: 48-60 

 

 

 

 

APPROFONDIMENTO

GeneReviews ^® [Internet].

Mostra dettagli

·         GeneReviews per titolo

Termine di ricerca

·         GeneReviews Ricerca Avanzata 

·         Aiuto

<Prec Succ>

Spinocerebellare Atassia Tipo 6

Sinonimo: SCA 6

Christopher M Gomez, MD, PhD

Dipartimento di Neurologia 
Università di Chicago 
Chicago, Illinois

ude.ogacihcu.dsb.ygoloruen@zemogc

Distacco iniziale: 23 ottobre 1998; Ultimo aggiornamento: 18 luglio 2013.

Go to:

Caratteristiche cliniche.

Atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6) è caratterizzata da insorgenza nell'età adulta, lentamente progressiva atassia cerebellare, disartria e nistagmo. L'età media di insorgenza è 43 a 52 anni. I sintomi iniziali sono instabilità dell'andatura, inciampando, e lo squilibrio (in ~ 90%) e disartria (in ~ 10%). Alla fine tutte le persone hanno andatura atassia, degli arti superiori mancanza di coordinazione, tremore intenzionale, e disartria. La disfagia e soffocamento sono comuni. Disturbi visivi possono derivare da diplopia, difficoltà fissarsi su oggetti in movimento, orizzontale nistagmo sguardo-evocato, e nistagmo verticale. Iperreflessia e risposte plantari estensori si verificano in circa il 40% -50%. Segni dei gangli della base, tra cui distonia e blefarospasmo, si verificano in fino al 25%. Mentazione viene generalmente conservato.

Diagnosi / testing.

CACNA1A è l'unico gene in cui mutazione è noto per provocare SCA6. La diagnosi di SCA6 basa sull'uso dei test genetici molecolari per rilevare un anomalo CAG trinucleotide repeat espansione CACNA1A. Gli individui affetti hanno da 20 a 33 ripetizioni CAG. Test molecolari rivela un'espansione in più del 99% dei colpitiindividui.

 

 

Gestione.

Trattamento delle manifestazioni: Acetazolamide per eliminare gli episodi di atassia; soppressori vestibolari per ridurre vertigini e / o osscilopsia; consultazione oculistica per la gestione di rifrazione o chirurgico di diplopia;clonopin per disturbi del sonno REM; modifiche a casa per la sicurezza e la convenienza; canne, bastoni da passeggio, e gli escursionisti per evitare di cadere; terapia fisica per massimizzare il risarcimento e la forza; logopedia e la comunicazione dispositivi per disartria; ponderata posate e ganci medicazione; Video esophagrams di individuare i comportamenti più sicuri e consistenza del cibo meno probabilità di innescare l'aspirazione; alimentando la valutazione quando la disfagia diventa fastidioso; controllo del peso, come l'obesità aggrava deambulazione e mobilità difficoltà;CPAP per l'apnea del sonno.

Sorveglianza: Valutazione annuale o semestrale da un neurologo; capacità di guida deve essere valutata da professionisti periodicamente.

Agenti / circostanze da evitare: sedativi ipnotici (etanolo o alcuni farmaci) che aumentano incoordinazione.

Altro: farmaci Tremor controllo di solito non sono efficaci nel ridurre i tremori cerebellari.

Consulenza genetica.

SCA6 è ereditata come autosomica dominante maniera. Prole di affetti individui hanno una probabilità del 50% di ereditare la CACNA1A mutazione. Test prenatale è possibile per le gravidanze ad alto rischio se la diagnosi è stata confermata in un membro della famiglia; tuttavia, le richieste di diagnosi prenatale di malattie (in genere) ad insorgenza nell'età adulta non sono comuni.

Go to:

Diagnosi clinica

Atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6) è sospettata nei soggetti con insorgenza nell'età adulta, lentamente progressiva atassia cerebellare, disartria e nistagmo. Perché le manifestazioni fenotipiche di SCA6 non sono specifici, la diagnosi di SCA6 si basa su test di genetica molecolare.

Molecolare Test genetici

Gene. CACNA1A è l'unico gene in cui mutazione è noto per provocare SCA6.

Dimensioni allele. Una ripetizione CAG polimorfici in esone 47 di CACNA1A è instabile e si espande in individui con SCA6. Di seguito sono allele dimensioni per CACNA1A:

• Normale alleli. 18 o meno ripetizioni CAG [Shizuka et al 1998]
• Gli alleli di importanza discutibile. 19 ripetizioni CAG. Il significato clinico di alleli con 19 CAG ripetizioni non è chiara perché alleli di queste dimensioni sono state documentate in quanto segue:
• Espansione meiotica di una ripetizione 19-CAG allele nella nota gamma patogenicità [Mariotti et al 2001,Shimazaki et al 2001]. In questo caso, l'allele è considerato un "allele intermedio" o "allele normale mutabile" (cioè, non è malattia che causa ma predispone all'espansione nell'intervallo anormale).
• Individui asintomatici anziani [Ishikawa et al 1997, Mariotti et al 2001]
• Un individuo con caratteristiche atipiche di SCA6 [Katayama et al 2000]
• Un individuo omozigote atassico per il repeat 19-CAG allele [Mariotti et al 2001]
• Complete penetranza alleli. 20-33 CAG ripete [Jodice et al 1997, Yabe et al 1998]. Individui asintomatici recanti un ampliamento della _(CAG) 20 o superiore sono tenuti a sviluppare sintomi in qualche momento della loro vita. Le causano malattie più comuni allele ha 22 CAG ripetizioni.

Sperimentazione clinica

• Analisi della mutazione mirata. L'analisi per determinare la dimensione del CAG trinucleotide repeat inCACNA1A rileva un'espansione in più del 99% degli affetti individui ed è quasi del 100% specifica.

Tabella 1.

Sintesi di ricerca di genetica molecolare Utilizzato in SCA6

Gene 1	Metodo di prova	Mutazioni rilevato2	L'identificazione della mutazione frequenza con il metodo di prova di 3
CACNA1A	Analisi della mutazione mirata	Repeat espansione CAG	99%

1.

Vedi Tabella Geni A. e database per cromosoma locus e il nome della proteina.

2.

Vedere Genetica Molecolare per informazioni su varianti alleliche.

3.

La capacità del metodo utilizzato per rilevare una mutazione che è presente nella indicata gene

Strategia dei saggi

Per confermare / stabilire la diagnosi in un probando, test di genetica molecolare di CACNA1A deve essere eseguita per rilevare l'espansione CAG-repeat CACNA1A. Il test può essere eseguito come un singolo gene test o come parte di un pannello multi-gene che valuta per una varietà di condizioni atassia ereditarie.

Test predittivi per asintomatici membri adulti della famiglia a rischio richiede la preventiva individuazione della diagnosi nella famiglia. Vedere correlati genetici Problemi Counseling.

La diagnosi prenatale e diagnosi genetica preimpianto (PGD) per gravidanze a rischio richiedono previa conferma della diagnosi nella famiglia.

Geneticamente Correlate (alleliche) Disturbi

Diversi altri disturbi sono causati da mutazioni in CACNA1A.

Le atassie ereditarie dominante possono essere causati da mutazioni missense CACNA1A, tra cui p.Gly293Arg o p.Arg1664Gln. Questi disturbi sono simili a SCA6, ma può avere un quadro clinico più grave [Yue et al 1997, Tonelli et al 2006].

Episodica atassia tipo 2 (EA2) è causata da mutazioni CACNA1A che predicono proteina truncation, anormalesplicing, o mutazioni missense. Si inizia in genere durante l'infanzia o nella prima adolescenza ed è caratterizzata da attacchi di atassia, vertigini e nausea che durano ore o giorni. Gli attacchi possono essere associati con disartria, diplopia, tinnito, distonia, emiplegia, e mal di testa. Tra gli attacchi, gli individui possono inizialmente essere normale, ma alla fine di sviluppare i risultati interictali che possono includere nistagmo e atassia. Dopo anni di atassia episodica, una condizione di atassia interictale indistinguibile da SCA6 può sviluppare [Baloh et al 1997]. La trasmissione èautosomica dominante.

Emicrania emiplegica familiare (FHM) è un autosomica dominante condizione con una stima di penetranza del 80% -90% [Montagna 2000]. Le due forme cliniche sono i seguenti:

• Pure FHM (che si trova nel 80% dei colpiti famiglie), in cui l'esame interictale è normale in tutti i membri della famiglia
• FHM con sintomi cerebellari permanenti (presenti nel 20% dei colpiti famiglie), in cui alcuni membri della famiglia mostrano nistagmo e / o atassia interictale

Circa il 50% delle famiglie con FHM, compresi tutti quelli con sintomi cerebellari permanenti, hanno mutazioni missense in CACNA1A [Battistini ed altri 1999, Ducros ed altri 1999, Amico et al 1999]. FHM è caratterizzata da un alone di emiplegia che è sempre associato ad almeno un altro sintomo aura (emianopsie, deficit hemisensory, afasia).L'aura è seguito da un moderato a grave cefalea. Il fenotipo comprende coma e convulsioni [Ducros et al 2001], che può essere attivato da trauma cranico lieve o angiografia. Edema cerebrale ritardato è visto soprattutto in bambini e adolescenti che subiscono un trauma cranico minore, avere un periodo di lucidità, e, successivamente, sviluppare incontrollabile gonfiore cerebrale [McCrory e Berkovic 1998]. Trauma-innescata ritardata edema cerebrale è stato associato con il CACNA1A mutazione missenso p.Ser218Leu [Kors et al 2001].

Nonostante i loro fenotipi ben definite, SCA6, EA2, e FHM dimostrano sovrapposizione clinica:

• Gli individui con SCA6 possono presentarsi con atassia episodica. In uno studio, fino al 33% delle persone fisiche con 21 o più CAG ripetizioni in CACNA1A aveva caratteristiche episodiche abbastanza importanti da giustificare la diagnosi di EA2 [Geschwind et al 1997].
• In una famiglia con un CAG repeat espansione, alcuni membri avevano atassia episodica e altri avevano atassia progressiva; in tutti i colpiti membri anormale allele aveva 23 CAG ripetizioni [Jodice et al 1997].
• In una famiglia con EA2, colpiti i membri aveva anche emiplegia, e un membro affetto avuto emicrania durante gli episodi di atassia [Jen 1999].
• In una famiglia con un CACNA1A mutazione missenso, fenotipi di entrambi SCA6 e FHM sono stati osservati[Alonso et al 2003].
• Alcune famiglie con CACNA1A mutazione avevano entrambi SCA6 e EA2 fenotipi [Jodice et al 1997, Cricchi et al 2007].

Go to:

Descrizione clinica

Atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6) è caratterizzata da insorgenza nell'età adulta, lentamente progressiva atassia cerebellare, disartria e nistagmo. Il range di età di esordio è da 19 a 71 anni. L'età media di insorgenza è tra i 43 ei 52 anni. L'età di esordio e quadro clinico varia anche all'interno della stessa famiglia; fratelli e sorelle con la stessa dimensione full penetranza allele possono differire in età di insorgenza di ben 12 anni, o mostra, almeno inizialmente, un corso episodico [Gomez et al 1997, Jodice et al 1997].

I sintomi iniziali sono instabilità dell'andatura, inciampando, e lo squilibrio in circa il 90% degli individui; il resto presente con disartria. I sintomi progredire lentamente, e, infine, tutte le persone che hanno andatura atassia, degli arti superiori mancanza di coordinazione, tremore intenzionale, e disartria. La disfagia e soffocamento sono comuni.

Diplopia si verifica in circa il 50% degli individui. Altri sperimentano disturbi visivi legati alla difficoltà fissarsi su oggetti in movimento, così come nistagmo orizzontale sguardo-evocato (70% -100%) e nistagmo verticale (65% -83%), che si osserva in meno del 10% di quelli con altri forme di SCA [Yabe et al 2003]. Altre anomalie dei movimenti oculari, tra cui periodici nistagmo alternante e nistagmo rimbalzo, sono stati descritti [Hashimoto et al 2003].

Iperreflessia e risposte plantari estensori si verificano in circa il 40% -50% delle persone con SCA6.

Segni dei gangli della base, come la distonia e blefarospasmo, sono noti in fino al 25% degli individui.

Mentazione viene generalmente conservato. Formale test neuropsicologici in una serie non hanno rivelato deficit cognitivi significativi [Globas et al 2003].

Gli individui con SCA6 non hanno reclami sensoriali, delle gambe senza riposo, rigidità, emicrania, disturbi visivi primari, o atrofia muscolare.

L'aspettativa di vita non è accorciato.

Gravidanza. La gravità della malattia aumenta durante la gravidanza. Non sono stati riportati effetti sulla vitalità del feto.

Neuropatologia. Neuropathologic studi in individui con SCA6 hanno dimostrato sia selettiva degenerazione delle cellule di Purkinje o una degenerazione combinata delle cellule di Purkinje e granuli [Gomez et al 1997, Sasaki et al 1998].

Genotipo-fenotipo Correlazioni

Individui eterozigoti. Anche se l'età di insorgenza dei sintomi di SCA6 correla inversamente con la lunghezza della ripetizione CAG espansa, la stessa ampia gamma di insorgenza è stato notato per gli individui con 22 ripetizioni CAG, la malattia associata più comune allele [Gomez et al 1997, Schols et al 1998]. Nei pochi individui con (CAG) ₃₀ o (CAG) _33, l'inizio è stato più tardi che in individui con (CAG) e ₂₂ (CAG) ₂₃ [Matsuyama et al 1997, Yabe et al 1998].Un recente studio retrospettivo ha mostrato anche una correlazione più stretta di età di esordio con la somma delle due grandezze allele [Takahashi et al 2004].

Sono stati segnalati individui omozigoti. Molte persone che sono omozigoti per l'espansione abnorme CACNA1A[Geschwind et al 1997, Ikeuchi et al 1997, Matsuyama et al 1997]. In tre, l'esordio è stato in precedenza e sintomi sembrava essere un po 'più grave che in individui che erano eterozigoti [Geschwind et al 1997, Ikeuchi et al 1997]; in uno studio età di insorgenza correlata con la somma di due alleli malattia [Takahashi et al 2004].

Penetranza

La penetranza è quasi del 100%, anche se i sintomi non possono comparire fino al settimo decennio.

Anticipazione

Espansioni di CACNA1A non sono comunemente osservate in trasmissione da madre a figlio; quindi, anticipazione non è stata osservata in SCA6. L'età di esordio, la gravità, sintomi specifici, e la progressione della malattia sono variabili e non può essere previsto dalla storia familiare o CAG repeat dimensioni.

Nomenclatura

Forme ereditarie di atassia, una volta conosciuta come tipo di Holmes cerebellare degenerazione corticale, e poi comeautosomica dominante tipo atassia cerebellare III (atassia cerebellare puro), possono avere incluso SCA6.

Prevalenza

La prevalenza di SCA6 sembra variare per area geografica, presumibilmente in relazione agli effetti fondatore. Stimato come la frazione di tutte le parentele con autosomica dominante atassia spinocerebellare, tariffe per SCA6 sono 1% -2% in Spagna e in Francia, il 3% in Cina, il 12% negli Stati Uniti, il 13% in Germania, e il 31% in Giappone.

La prevalenza di autosomica dominante atassia è stimato a 1: 100.000. La prevalenza di SCA6 è calcolato per essere 0.02: 100.000 a 0,31: 100.000 [Geschwind et al 1997, Ikeuchi et al 1997, Matsumura et al 1997, Matsuyama et al 1997,Riess et al 1997, Stevanin et al 1997, Schols et al 1998 , Pujana et al 1999, Jiang et al 2005]. Nella valutazione più accurata fino ad oggi, Craig et al [2004] utilizza una vasta collezione di campioni non selezionati di genomico del DNA;hanno stimato la prevalenza della espansione CACNA1A patogeno nel Regno Unito alle 5: 100.000.

La frequenza di espansioni CACNA1A tra gli individui con atassia e senza conoscere la storia familiare di atassia è stato determinato pari al 5% in uno studio [Schols et al 1998] e il 43% in un altro [Geschwind et al 1997]; tuttavia, la morte prematura dei genitori può aver ostacolato l'accertamento completo di tutti i casi (vedi atassia Panoramica).

Go to:

Gli individui con atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6) possono presentare atassia inspiegabile che fa parte della diagnosi differenziale maggiore di atassie ereditarie ed acquisite (vedi atassia Panoramica).

Go to:

Le valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l'entità della malattia e la corretta gestione di un individuo con diagnosi di atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6), si consigliano le seguenti valutazioni:

• Medico, neurologico, la famiglia e la storia sociale
• Esame neurologico, compreso l'uso di una scala di valutazione da utilizzare annualmente per valutare la progressione
• MRI del cervello per misurare il grado di atrofia del cervelletto o altre strutture
• Ingoiare la valutazione del rischio per l'aspirazione e la consulenza
• Valutazione PT per valutare il rischio di caduta, per determinare se la deambulazione assistita è necessario, e per consigliare in materia di esercizio.
• Consultazione Genetica medica

Trattamento delle manifestazioni

La gestione è di supporto.

• Supplementi di vitamina sono raccomandati, in particolare se l'apporto calorico è ridotto.
• Acetazolamide può eliminare episodi di atassia, ma non ritardare o rallentare la progressione complessiva.
• Soppressori vestibolari possono ridurre vertigini e / o osscilopsia.
• Consultazione Oftalmologia è indicato per la gestione di rifrazione o chirurgica di diplopia.
• Sebbene né l'esercizio, né la terapia fisica steli la progressione di incoordinazione o debolezza muscolare, colpitigli individui devono mantenere l'attività. La terapia fisica dovrebbe essere mirata a massimizzare il risarcimento e la forza.
• Canne, bastoni da passeggio, e camminatori aiutare a prevenire caduta. Modifica della casa con tali convenienze come maniglie, sedili WC sollevato, e rampe per accogliere sedie a motore può essere necessario.
• Disturbi del linguaggio di tanto in tanto si verificano e possono essere gestiti come in altri contesti. Dispositivi di logopedia e di comunicazione quali cuscinetti di scrittura e dispositivi basati su computer possono beneficiare le persone con disartria.
• Calibrati posate e ganci spogliatoio aiutano a mantenere un senso di indipendenza.
• Il controllo del peso è importante perché l'obesità può esacerbare le difficoltà con la deambulazione e mobilità.
• Prima di disfagia diventa fastidioso, esophagrams video possono identificare i comportamenti più sicuri e la consistenza del cibo meno probabilità di innescare aspirazione.
• Clonopin può essere utilizzato per disturbi del comportamento del sonno REM (RBD) a meno effetti sedativi aumentano squilibrio nella mattina. Nota: RBD è rara nei pazienti con SCA6.
• Pressione positiva continua può essere utilizzato per l'apnea del sonno.

Sorveglianza

Gli individui affetti dovrebbero essere seguiti annualmente o semestralmente da un neurologo, con le consultazioni in base alle esigenze fisiatra e fisica e / o terapista occupazionale. Capacità di guida deve essere valutata da professionisti periodicamente.

Agenti / Circostanze da evitare

Agenti con sedativi / proprietà ipnotiche come farmaci etanolo o alcuni possono produrre un aumento della incoordinazione segnato.

Valutazione del Parenti a rischio

Vedere consulenza genetica per le questioni legate alla sperimentazione di a rischio parenti per consulenza geneticascopi.

Gestione Gravidanza

Anche se la malattia si manifesta raramente durante gli anni di fertilità, le misure per sostenere lo squilibrio dovrebbe venire rafforzata in donne in gravidanza sintomatiche.

Terapie Sotto inchiesta

Gazulla & Tintore [2007] hanno suggerito gabapentin e pregabalin come potenziali agenti terapeutici.

Cerca ClinicalTrials.gov per l'accesso alle informazioni su studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni.

Altro

Farmaci-tremore che controlla di solito non sono efficaci nel ridurre i tremori cerebellari.

I pazienti e le loro famiglie dovrebbero essere informati sulla storia naturale, trattamento, modalità di trasmissione, rischi genetici per altri membri della famiglia, e le risorse consumer-oriented.

Go to:

La consulenza genetica è il processo di fornitura di individui e famiglie con informazioni sulla natura, l'ereditarietà, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. I seguenti sezione tratta la valutazione del rischio genetico e l'uso della storia familiare e test genetici per chiarire lo status genetico per i familiari. Questa sezione non è destinata a affrontare tutte le questioni personali, culturali, etiche o che gli individui possono affrontare o per sostituire la consultazione con una genetica professionale. -ED.

Modalità di eredità

Atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6) è ereditata come autosomica dominante maniera.

Rischio per i familiari

I genitori di un probando

• Perché penetranza è al 100%, la maggior parte degli individui con diagnosi di SCA6 hanno un affetto genitore.
• Un probando con SCA6 può avere la malattia come il risultato di un novo de gene mutazione. La proporzione di casi causata da mutazioni de novo del gene è sconosciuto.
• Raccomandazioni per la valutazione dei genitori di un individuo con SCA6 e non conosciuta storia familiare di SCA6 includono valutazione clinica e test di genetica molecolare.

Nota: La storia della famiglia può sembrare negativo a causa del mancato riconoscimento del disturbo di membri della famiglia, la morte precoce del genitore prima della comparsa dei sintomi, o tardiva insorgenza della malattia nelinteressata genitore.

Fratelli e sorelle di un probando

• Il rischio per i fratelli e sorelle di un affetto individuo dipende dallo stato genetico dei probando genitori 's.
• Se un genitore ha un CACNA1A espansa allele o un'altra mutazione, il rischio per ogni sib di ereditare ilCACNA1A allele che causano malattie e sviluppare la malattia è del 50%.
• Se nessuno dei genitori biologici del probando ha un CACNA1A causano malattie allele rilevabile in DNA, si presume che i probandi ha un de novo gene mutazioni e il rischio per i fratelli del probando dipende dalla probabilità di mosaicismo germinale. Sebbene non siano stati riportati casi di mosaicismo germinale, rimane una possibilità.

Figli di un probando. Prole di affetti individui hanno una probabilità del 50% di ereditare la CACNA1A alterato allele,e sviluppare la malattia.

Cambiamenti in repeat dimensione. Anche se cambia la dimensione di ripetizione possono verificarsi in alleli SCA6 nelle generazioni successive, che sono molto più rari rispetto a quelli di altri disturbi di espansione ripetizione.

Altri membri della famiglia di un probando. Il rischio per gli altri membri della famiglia dipende dallo status genetico dei genitori del probando. Se un genitore ha il CACNA1A causano malattie allele, i suoi o suoi familiari sono a rischio.

Genetica Related Issues Counseling

Prove di a rischio adulti asintomatici. Prove di adulti a rischio di SCA6 è possibile utilizzando le tecniche descritte nella ricerca di genetica molecolare. Tale test non è utile nel predire l'età di esordio, la gravità, il tipo di sintomi, o tasso di progressione in individui asintomatici. Durante il test i soggetti a rischio per SCA6, un colpiti membro della famiglia deve essere testato prima di confermare la diagnosi di SCA6. Test per la mutazione responsabile della malattia in assenza di sintomi o segni della malattia definite è test predittivi. A rischio i membri asintomatici familiari adulti possono cercare le prove, al fine di prendere decisioni personali che lo riguardano riproduzione, questioni finanziarie, e pianificazione della carriera. Altri possono avere diverse motivazioni tra cui semplicemente "la necessità di sapere."Prove di asintomatici membri adulti della famiglia a rischio di solito comporta interviste pre-test, in cui i motivi per la richiesta del test, conoscenza dell'individuo della SCA6, il possibile impatto dei risultati dei test positivi e negativi, e lo stato neurologico sono valutati. Coloro che cercano di test dovrebbero essere informati sui possibili problemi che possono incontrare per quanto riguarda la salute, la vita, e la copertura assicurativa di invalidità, l'occupazione e la discriminazione nei, e cambiamenti di interazione sociale e familiare. Altri aspetti da considerare sono le implicazioni per lo stato a rischio di altri membri della famiglia. Il consenso informato deve essere procurato e le registrazioni mantenute riservate. Gli individui con un risultato positivo hanno bisogno modalità di lungo periodo di follow-up e valutazioni.

Prove di soggetti a rischio asintomatici durante l'infanzia. Consensus sostiene che gli individui di età inferiore ai 18 anni che sono a rischio per i disturbi ad insorgenza nell'età adulta non dovrebbe avere test in assenza di sintomi. Gli argomenti principali contro i test individui asintomatici prima dei 18 anni sono che rimuove la loro scelta di sapere o non sapere queste informazioni, si prospetta la possibilità di stigmatizzazione all'interno della famiglia e in altri contesti sociali, e potrebbe avere gravi implicazioni educative e di carriera. Gli individui di età inferiore ai 18 anni che sono sintomatici di solito sono interessati ad avere una diagnosi specifica stabilita. Per ulteriori informazioni, consultare anche la Società Nazionale di Genetic Consulenti presa di posizione sui test genetici di minori per le condizioni ad insorgenza nell'età adulta e la American Academy of Pediatrics e dell'American College of Medical Genetics e Genomicadichiarazione politica: questioni etiche e politiche nei test genetici e lo screening dei bambini.

Considerazioni in famiglie con un apparente de novo mutazione. Quando nessuno dei genitori di un probando con una autosomica dominante condizione ha la mutazione responsabile della malattia o la prova della malattia, è possibile che i probandi ha una mutazione de novo. Tuttavia, possibili spiegazioni non medici, tra cui la paternità alternativo o di maternità (ad esempio, con la riproduzione assistita) o l'adozione riservate potrebbero anche essere esplorate.

Pianificazione famigliare

• Il momento ottimale per la determinazione del rischio genetico e discussione della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza.
• È opportuno offrire una consulenza genetica (compresa la discussione dei rischi potenziali per la prole e le opzioni di riproduzione) di giovani adulti che sono affetti oa rischio.

Banking DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da globuli bianchi) per un possibile uso futuro. Poiché è probabile che la metodologia di prova e la nostra comprensione dei geni, mutazioni, e le malattie migliorerà in futuro, occorre tenere in considerazione per bancaria DNA di affetti individui.

Test prenatale

Se la mutazione responsabile della malattia è stato identificato in un colpiti membro della famiglia, test prenatale per gravidanze a rischio è possibile mediante l'analisi di DNA estratto da cellule fetali ottenuti mediante l'amniocentesi (solitamente eseguita presso gestazione ~ 15-18 settimane) o dei villi coriali campionamento (di solito eseguita presso gestazione ~ 10-12 settimane).

Nota: l'età gestazionale è espresso in settimane mestruali calcolate sia a partire dal primo giorno dell'ultimo periodo mestruale normale o da misure ad ultrasuoni.

Le richieste di diagnosi prenatale di malattie (in genere) ad insorgenza nell'età adulta non sono comuni. Possono esistere differenze di prospettiva tra i professionisti medici e all'interno delle famiglie per quanto riguarda l'uso di test prenatali, in particolare se il test viene presa in considerazione ai fini della interruzione della gravidanza o di diagnosi precoce.Sebbene la maggior parte centri prenderebbero in considerazione decisioni su test prenatale per essere la scelta dei genitori, la discussione di questi problemi è appropriato.

Diagnosi genetica preimpianto (PGD) può essere un'opzione per alcune famiglie in cui la malattia che causa la mutazione è stato identificato / espansione.

Go to:

Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni malattia-specifici e / o di supporto ombrello e / o registri per il beneficio di soggetti con questo disturbo e le loro famiglie. GeneReviews non è responsabile per le informazioni fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di selezione, clicca qui.

• Geni NCBI e malattia

Atassia spinocerebellare

• Atassia spinocerebellare: fare una scelta informata sui test genetici

Opuscolo che fornisce informazioni su Atassia Spinocerebellare

depts.washington.edu/neurolog/images/neurogenetics/ataxia.pdf

• Ataxia UK

Lincoln House

1-3 Brixton Road

Londra SW9 6DE

Regno Unito

Telefono: 0845 644 0606 (numero verde); 020 7582 1444 (ufficio); +44 (0) 20 7582 1444 (dall'estero)

E-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.; Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.ataxia.org.uk

• euro-atassia (Federazione europea delle atassie ereditarie)

Ataxia UK

Lincoln House, Kennington Parco, 1-3 Brixton Road

Londra SW9 6DE

Regno Unito

Telefono: +44 (0) 207 582 1444

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.euro-ataxia.eu

• Rete Internazionale di atassia Amici (Internaf)

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.internaf.org

• Atassia Fondazione Nazionale

2600 Fernbrook corsia

Suite 119

Minneapolis MN 55447

Telefono: 763-553-0020

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.ataxia.org

• Spagnolo Atassia Federazione (FEDAES)

Spagna

Telefono: 34 983 278 029; 34 985 097 152; 34 634 597 503

E-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.; Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.; Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.fedaes.org

• Cords Registro

La ricerca Sanford

2301 est 60th Street North

Sioux Falls SD 57104

Telefono: 605-312-6423

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.sanfordresearch.org/CoRDS/CoRDSRegistryForm/

Go to:

Le informazioni contenute in tabelle Genetica Molecolare e OMIM può differire da quello in altre parti del GeneReview: tavoli può contenere informazioni più recenti. - ED.

Tabella A.

Spinocerebellare Atassia Tipo 6: Geni e database

Gene Simbolo	Cromosomica Locus	Proteine ​​Nome	Locus specifico	HGMD
CACNA1A	19p13 .2	Voltaggio-dipendenti P / Q-tipo subunità del canale del calcio alfa-1A	Emicrania emiplegica familiare (FHM) Variazione Database (CACNA1A)  Dei canali del calcio, voltaggio-dipendente, tipo P / Q, alpha 1A subunità (CACNA1A) @ LOVD	CACNA1A

I dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: simbolo del gene da HGNC; cromosomico locus, nome luogo, regione critica, complementazione gruppo da OMIM; nome proteine ​​UniProt. Per una descrizione di database (Locus specifico, HGMD) a cui vengono forniti i link, clicca qui.

Tabella B.

OMIM Inserzioni per Spinocerebellare Atassia Tipo 6 (Mostra Tutto in OMIM)

183086	Atassia spinocerebellare 6; SCA6
601.011	CALCIO CHANNEL, voltaggio-dipendente, P / Q TIPO, ALPHA-1A SUBUNITA; CACNA1A

Gene struttura. CACNA1A composto da 47 esoni. Per un riepilogo dettagliato delle gene informazioni e proteine, vedere tabella A, Gene Simbolo.

Varianti alleliche normali. Una ripetizione CAG polimorfici in all'estremità 3 'del gene avviene all'interno di una porzione del gene precedentemente pensato per essere solo non codificante. L'identificazione di espansioni di questo CAG repeat associata con autosomica dominante atassia è stata accompagnata dal riconoscimento di una nuova forma lunga giuntura della alfa 1A mRNA in cui il quadro di lettura include CAG repeat tradotti in residui di glutammina. I CAG ripetizioni vanno da (CAG) a ₄ (CAG) _18.

Sono state riportate le varianti alleliche patogeni. Associata a malattia alleli CAG-repeat che vanno da (CAG) ₂₁(CAG) _33. Il più comune allele è (CAG) _22. Un individuo con un _(CAG) 20 allele ha atassia episodica [Jodice et al 1997].

Normale prodotto del gene. CACNA1A codifica per due proteine ​​distinte, una subunità tipo a1A che serve come la subunità poro formazione di un canale del calcio P / Q-tipo voltaggio-dipendente (recensione in Greenberg [1997]), e unfattore di trascrizione, α1ACT, che trasloca nel nucleo e atti a migliorare l'espressione di diversi geni espressi neuronally[Du et al 2.013]. Sia Alpha-1A (alcuni di splicing-forme) e α1ACT portano CAG repeat polimorfici che si espande in SCA6.

Canali del calcio voltaggio-dipendenti sono costituiti da subunità beta e gamma di accessori-δ. subunità tipo a1A sono glicoproteine ​​di membrana di circa 2400 amminoacidi di lunghezza in cui struttura primaria predice la presenza di quattro domini omologhi, ciascuno costituito da sei domini transmembrana e un anello P formano pori. Canali del calcio P / Q-type sono tensione attivati ​​high-canali del calcio presenti soprattutto sui neuroni e hanno espresso ad alti livelli nelle cellule dei granuli e cellule di Purkinje della corteccia cerebellare. Il loro ruolo principale si crede di essere nella trasmissione sinaptica. Il α1 (2.1), precedentemente tipo a1A, subunità è il principale formano pori subunità del (tipo PQ) CaV _{2.1 canali} del calcio voltaggio-dipendenti. CACNA1A dà luogo a diversi mRNA splicing alternativo di circa 7-8 kb [Ophoff et al 1996 ]. I polipeptidi previste vanno da 195 a 270 kd e variano in sequenza all'interno e nel terminale carbossi. La scoperta del CAG repeat polimorfici in all'estremità 3 'del gene è stata associata con l'individuazione di una nuova forma lunga giuntura del tipo a1A mRNA [Zhuchenko et al 1997]. Nella forma splice lunga, inclusione di nucleotidi complementari alla fine dell'esone 46 elimina uno stop codone e pone ulteriori 237 nucleotidi 3 'sequenza, compresa la ripetizione CAG polimorfici, nel telaio traslazionale. La ripetizione CAG codifica un tratto di residui di glutammina, in cui tipo alleli selvatici vanno da quattro a 18 glutammato di lunghezza. La funzione delle diverse forme splice dei prodotti genici CACNA1A resta da dimostrare, anche se le differenze sono state misurate in siti accettori di fosforilazione.

α1ACT è codificato come una proteina separato all'interno del 'porzione 3 della forma lungo giunzione di tipo a1A subunità mRNA. The α1ACT polypeptide is translated from the α1A mRNA as a separate protein under the control of a cellular internal ribosomal entry site (IRES). α1ACT is a transcriptional protein that is translocated to nuclei and binds and enhances expression via a conserved AT-rich motif on several genes expressed in Purkinje cells. α1ACT expressed without α1A subunits accelerates neurite outgrowth in cultured neuronal cells and normalizes Purkinje cell dendrites and innervation when expressed in α1A knockout mice. α1ACT polypeptide bears the polymorphic polyglutamine tract [Du et al 2013 ].

Abnormal gene product . The expanded CAG repeat in CACNA1A in SCA6 codes for an expanded polyglutamine tract present in both the carboxy terminus of a long splice form of the α1A subunit of the P/Q-type calcium channel [Zhuchenko et al 1997 ] and the α1ACT protein. While there is no consistent effect of the expanded polyglutamine tract on P/Q channel function, the polyqlutamine expansion alters gene binding, impairs transcription factor function and is toxic to cells expressing the α1ACT.

The allelic disorder, autosomal dominant cerebellar ataxia associated with CACNA1A mutations (including p.Gly293Arg in the P loop of the first domain, p.Ala454Thr in the I-II loop, and p.Arg1664Gln), has a very similarphenotype to that of SCA6 associated with CAG-repeat expansions [ Yue et al 1997 , Tonelli et al 2006 , Cricchi et al 2007 ]. As these mutations do not act through nuclear translocation of an expanded polyglutamine tract in the C terminus, the disease presumably occurs through perturbed calcium channel function caused by the abnormal allele [Chen & Piedras-Renteria 2007 , Kordasiewicz & Gomez 2007 ].

Go to:

Published Guidelines/ Consensus Statements

1. Committee on Bioethics, Committee on Genetics, and American College of Medical Genetics and Genomics Social, Ethical, Legal Issues Committee. Ethical and policy issues in genetic testing and screening of children. Available online . 2013. Accessed 2-18-15. [ PubMed ]
2. National Society of Genetic Counselors. Position statement on genetic testing of minors for adult-onset disorders. Available online . 2012. Accessed 11-17-14.

Literature Cited

1. Alonso I, Barros J, Tuna A, Coelho J, Sequeiros J, Silveira I, Coutinho P. Phenotypes of spinocerebellar ataxia type 6 and familial hemiplegic migraine caused by a unique CACNA1A missense mutation in patients from a large family. Arch Neurol. 2003; 60 :610–4. [ PubMed ]
2. Baloh RW, Yue Q, Furman JM, Nelson SF. Familial episodic ataxia: clinical heterogeneity in four families linked to chromosome 19p. Ann Neurol. 1997; 41 :8–16. [ PubMed ]
3. Battistini S, Stenirri S, Piatti M, Gelfi C, Righetti PG, Rocchi R, Giannini F, Battistini N, Guazzi GC, Ferrari M, Carrera P. A new CACNA1A gene mutation in acetazolamide-responsive familial hemiplegic migraine and ataxia. Neurology. 1999; 53 :38–43. [ PubMed ]
4. Chen H, Piedras-Renteria ES. Altered frequency-dependent inactivation and steady-state inactivation of polyglutamine-expanded alpha1A in SCA6. Am J Physiol Cell Physiol. 2007; 292 :C1078–86. [ PubMed ]
5. Craig K, Keers SM, Archibald K, Curtis A, Chinnery PF. Molecular epidemiology of spinocerebellar ataxia type 6. Ann Neurol. 2004; 55 :752–5. [ PubMed ]
6. Cricchi F, Di Lorenzo C, Grieco GS, Rengo C, Cardinale A, Racaniello M, Santorelli FM, Nappi G, Pierelli F, Casali C. Early-onset progressive ataxia associated with the first CACNA1A mutation identified within the I-II loop. J Neurol Sci. 2007; 254 :69–71. [ PubMed ]
7. Du XL, Wang J, Zhu H, Rinaldo L, Lamar K, Palmenberg AC, Hansel C, Gomez CM. Second cistron inCACNA1A gene encodes a transcription factor mediating cerebellar development and SCA6. Cell. 2013; 154:118–33. [ PMC free article ] [ PubMed ]
8. Ducros A, Denier C, Joutel A, Cecillon M, Lescoat C, Vahedi K, Darcel F, Vicaut E, Bousser MG, Tournier-Lasserve E. The clinical spectrum of familial hemiplegic migraine associated with mutations in a neuronal calcium channel. N Engl J Med. 2001; 345 :17–24. [ PubMed ]
9. Ducros A, Denier C, Joutel A, Vahedi K, Michel A, Darcel F, Madigand M, Guerouaou D, Tison F, Julien J, Hirsch E, Chedru F, Bisgard C, Lucotte G, Despres P, Billard C, Barthez MA, Ponsot G, Bousser MG, Tournier-Lasserve E. Recurrence of the T666M calcium channel CACNA1A gene mutation in familial hemiplegic migraine with progressive cerebellar ataxia. Am J Hum Genet. 1999; 64 :89–98. [ PMC free article ] [ PubMed ]
10. Friend KL, Crimmins D, Phan TG, Sue CM, Colley A, Fung VS, Morris JG, Sutherland GR, Richards RI. Detection of a novel missense mutation and second recurrent mutation in the CACNA1A gene in individuals with EA-2 and FHM. Hum Genet. 1999; 105 :261–5. [ PubMed ]
11. Gazulla J, Tintore MA. The P/Q-type voltage-dependent calcium channel as pharmacological target in spinocerebellar ataxia type 6: gabapentin and pregabalin may be of therapeutic benefit. Med Hypotheses. 2007;68 :131–6. [ PubMed ]
12. Geschwind DH, Perlman S, Figueroa KP, Karrim J, Baloh RW, Pulst SM. Spinocerebellar ataxia type 6. Frequency of the mutation and genotype-phenotype correlations. Neurology. 1997; 49 :1247–51. [ PubMed ]
13. Globas C, Bosch S, Zuhlke Ch, Daum I, Dichgans J, Burk K. The cerebellum and cognition. Intellectual function in spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6). J Neurol. 2003; 250 :1482–7. [ PubMed ]
14. Gomez CM, Thompson RM, Gammack JT, Perlman SL, Dobyns WB, Truwit CL, Zee DS, Clark HB, Anderson JH. Spinocerebellar ataxia type 6: gaze-evoked and vertical nystagmus, Purkinje cell degeneration, and variable age of onset. Ann Neurol. 1997; 42 :933–50. [ PubMed ]
15. Greenberg DA. Calcium channels in neurological disease. Ann Neurol. 1997; 42 :275–82. [ PubMed ]
16. Hashimoto T, Sasaki O, Yoshida K, Takei Y, Ikeda S. Periodic alternating nystagmus and rebound nystagmus in spinocerebellar ataxia type 6. Mov Disord. 2003; 18 :1201–4. [ PubMed ]
17. Ikeuchi T, Takano H, Koide R, Horikawa Y, Honma Y, Onishi Y, Igarashi S, Tanaka H, Nakao N, Sahashi K, Tsukagoshi H, Inoue K, Takahashi H, Tsuji S. Spinocerebellar ataxia type 6: CAG repeat expansion in alpha1A voltage- dependent calcium channel gene and clinical variations in Japanese population. Ann Neurol. 1997; 42:879–84. [ PubMed ]
18. Ishikawa K, Tanaka H, Saito M, Ohkoshi N, Fujita T, Yoshizawa K, Ikeuchi T, Watanabe M, Hayashi A, Takiyama Y, Nishizawa M, Nakano I, Matsubayashi K, Miwa M, Shoji S, Kanazawa I, Tsuji S, Mizusawa H. Japanese families with autosomal dominant pure cerebellar ataxia map to chromosome 19p13.1-p13.2 and are strongly associated with mild CAG expansions in the spinocerebellar ataxia type 6 gene in chromosome 19p13.1.Am J Hum Genet. 1997; 61 :336–46. [ PMC free article ] [ PubMed ]
19. Jen J. Calcium channelopathies in the central nervous system. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9 :274–80. [ PubMed ]
20. Jiang H, Tang B, Xia K, Zhou Y, Xu B, Zhao G, Li H, Shen L, Pan Q, Cai F. Spinocerebellar ataxia type 6 in Mainland China: molecular and clinical features in four families. J Neurol Sci. 2005; 236 :25–9. [ PubMed ]
21. Jodice C, Mantuano E, Veneziano L, Trettel F, Sabbadini G, Calandriello L, Francia A, Spadaro M, Pierelli F, Salvi F, Ophoff RA, Frants RR, Frontali M. Episodic ataxia type 2 (EA2) and spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) due to CAG repeat expansion in the CACNA1A gene on chromosome 19p. Hum Mol Genet. 1997; 6:1973–8. [ PubMed ]
22. Katayama T, Ogura Y, Aizawa H, Kuroda H, Suzuki Y, Kuroda K, Kikuchi K. Nineteen CAG repeats of the SCA6 gene in a Japanese patient presenting with ataxia. J Neurol. 2000; 247 :711–2. [ PubMed ]
23. Kordasiewicz HB, Gomez CM. Molecular pathogenesis of spinocerebellar ataxia type 6. Neurotherapeutics.2007; 4 :285–94. [ PubMed ]
24. Kors EE, Terwindt GM, Vermeulen FL, Fitzsimons RB, Jardine PE, Heywood P, Love S, van den Maagdenberg AM, Haan J, Frants RR, Ferrari MD. Delayed cerebral edema and fatal coma after minor head trauma: role of the CACNA1A calcium channel subunit gene and relationship with familial hemiplegic migraine. Ann Neurol. 2001;49 :753–60. [ PubMed ]
25. Mariotti C, Gellera C, Grisoli M, Mineri R, Castucci A, Di Donato S. Pathogenic effect of an intermediate-size SCA-6 allele (CAG)(19) in a homozygous patient. Neurology. 2001; 57 :1502–4. [ PubMed ]
26. Matsumura R, Futamura N, Fujimoto Y, Yanagimoto S, Horikawa H, Suzumura A, Takayanagi T. Spinocerebellar ataxia type 6. Molecular and clinical features of 35 Japanese patients including one homozygous for the CAG repeat expansion. Neurology. 1997; 49 :1238–43. [ PubMed ]
27. Matsuyama Z, Kawakami H, Maruyama H, Izumi Y, Komure O, Udaka F, Kameyama M, Nishio T, Kuroda Y, Nishimura M, Nakamura S. Molecular features of the CAG repeats of spinocerebellar ataxia 6 (SCA6). Hum Mol Genet. 1997; 6 :1283–7. [ PubMed ]
28. McCrory PR, Berkovic SF. Second impact syndrome. Neurology. 1998; 50 :677–83. [ PubMed ]
29. Montagna P. Molecular genetics of migraine headaches: a review. Cephalalgia. 2000; 20 :3–14. [ PubMed ]
30. Ophoff RA, Terwindt GM, Vergouwe MN, van Eijk R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lamerdin JE, Mohrenweiser HW, Bulman DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4.Cell. 1996; 87 :543–52. [ PubMed ]
31. Pujana MA, Corral J, Gratacos M, Combarros O, Berciano J, Genis D, Banchs I, Estivill X, Volpini V. Spinocerebellar ataxias in Spanish patients: genetic analysis of familial and sporadic cases. The Ataxia Study Group. Hum Genet. 1999; 104 :516–22. [ PubMed ]
32. Riess O, Schols L, Bottger H, Nolte D, Vieira-Saecker AM, Schimming C, Kreuz F, Macek M, Krebsova A, Macek M, SenKlockgether T, Zuhlke C, Laccone FA. SCA6 is caused by moderate CAG expansion in the alpha1A-voltage- dependent calcium channel gene. Hum Mol Genet. 1997; 6 :1289–93. [ PubMed ]
33. Sasaki H, Kojima H, Yabe I, Tashiro K, Hamada T, Sawa H, Hiraga H, Nagashima K. Neuropathological and molecular studies of spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6). Acta Neuropathol (Berl) 1998; 95 :199–204. [PubMed ]
34. Schols L, Kruger R, Amoiridis G, Przuntek H, Epplen JT, Riess O. Spinocerebellar ataxia type 6: genotype and phenotype in German kindreds. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998; 64 :67–73. [ PMC free article ] [ PubMed ]
35. Shimazaki H, Takiyama Y, Sakoe K, Amaike M, Nagaki H, Namekawa M, Sasaki H, Nakano I, Nishizawa M. Meiotic instability of the CAG repeats in the SCA6/CACNA1A gene in two Japanese SCA6 families. J Neurol Sci. 2001; 185 :101–7. [ PubMed ]
36. Shizuka M, Watanabe M, Ikeda Y, Mizushima K, Okamoto K, Shoji M. Molecular analysis of a de novo mutation for spinocerebellar ataxia type 6 and (CAG)n repeat units in normal elder controls. J Neurol Sci. 1998;161 :85–7. [ PubMed ]
37. Stevanin G, Durr A, David G, Didierjean O, Cancel G, Rivaud S, Tourbah A, Warter JM, Agid Y, Brice A. Clinical and molecular features of spinocerebellar ataxia type 6. Neurology. 1997; 49 :1243–6. [ PubMed ]
38. Takahashi H, Ishikawa K, Tsutsumi T, Fujigasaki H, Kawata A, Okiyama R, Fujita T, Yoshizawa K, Yamaguchi S, Tomiyasu H, Yoshii F, Mitani K, Shimizu N, Yamazaki M, Miyamoto T, Orimo T, Shoji S, Kitamura K, Mizusawa H. A clinical and genetic study in a large cohort of patients with spinocerebellar ataxia type 6. J Hum Genet. 2004; 49 :256–64. [ PubMed ]
39. Tonelli A, D'Angelo MG, Salati R, Villa L, Germinasi C, Frattini T, Meola G, Turconi AC, Bresolin N, Bassi MT. Early onset, non-fluctuating spinocerebellar ataxia and a novel missense mutation in CACNA1A gene. J Neurol Sci. 2006; 241 :13–7. [ PubMed ]
40. Yabe I, Sasaki H, Matsuura T, Takada A, Wakisaka A, Suzuki Y, Fukazawa T, Hamada T, Oda T, Ohnishi A, Tashiro K. SCA6 mutation analysis in a large cohort of the Japanese patients with late-onset pure cerebellar ataxia. J Neurol Sci. 1998; 156 :89–95. [ PubMed ]
41. Yabe I, Sasaki H, Takeichi N, Takei A, Hamada T, Fukushima K, Tashiro K. Positional vertigo and macroscopic downbeat positioning nystagmus in spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6). J Neurol. 2003; 250 :440–3. [ PubMed]
42. Yue Q, Jen JC, Nelson SF, Baloh RW. Progressive ataxia due to a missense mutation in a calcium-channel gene.Am J Hum Genet. 1997; 61 :1078–87. [ PMC free article ] [ PubMed ]
43. Zhuchenko O, Bailey J, Bonnen P, Ashizawa T, Stockton DW, Amos C, Dobyns WB, Subramony SH, Zoghbi HY, Lee CC. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the alpha 1A-voltage-dependent calcium channel. Nat Genet. 1997; 15 :62–9. [ PubMed ]

Lettura consigliata

1.     Zoghbi HY, Orr HT. Spinocerebellar ataxias. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). 2015. New York, NY: McGraw-Hill. Chap 226.

Go to:

Cronologia delle revisioni

• 18 July 2013 (me) Comprehensive update posted live
• 16 June 2008 (cd) Revision: mutation scanning / sequence analysis no longer available clinically
• 21 September 2007 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 8 January 2007 (cd) Revision: errata, Genotype-Phenotype Correlations, Heterozygous individuals
• 12 May 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 11 April 2003 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 25 July 2000 (me) Comprehensive update posted to live Web site
• 23 October 1998 (pb) Review posted to live Web site
• 7 April 1998 (cg) Original submission

Copyright © 1993-2015, University of Washington, Seattle. Tutti i diritti riservati.

For more information, see the GeneReviews Copyright Notice and Usage Disclaimer .

For questions regarding permissions: ude.wu@tssamda .

Bookshelf ID: NBK1140 PMID: 20301319

GeneReviews by Title