La sindrome Jervell e Lange-Nielsen (JLNS), sindrome autosomica recessiva del QT lungo (LQTS), sindrome della morte improvvisa, La sindrome cardiouditiva, La sindrome cardiouditiva di Jervell e Lange-Nielsen, sordità congenita e malattie cardiache funzionali.

 

Che cosa è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

    Cenni storici

    Quanto comune è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? Epidemiologia

    Quali geni sono legati alla sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

    Come fanno le persone ereditano sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

VARIANTI CLINICHE: Sindrome di Romano-Ward (RWS) (senza deficit uditivo)

La sindrome di Brugada - La Sindrome del QT lungo acquisita

Sindrome di Jervell-Lange-Nielsen (associata a sordità congenita)

Sintomi

Diagnosi

Trattamento

      APPROFONDIMENTI

    SINDROME DEL QT LUNGO

 

 

    Che cosa è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

 

Sindrome di Jerwell e Lange-Nielsen (JLNS)

- trasmissione autosomica recessiva

- sordità neurosensoriale congenita

- difetti ritmo cardiaco, prolungato Q-T

- elevato rischio di morte improvvisa

 

Sindrome di Jervell-LangeNielsen	Modalità di trasmissione	Tipo di deficit uditivo	Anomalie associate
1% delle sordità	A. R. gene KCNQ1, KCNE1	Sordità neurosensoriale, prelinguale grave-profonda	Anomalie cardiache (Q-T lungo>460-480 msec.) Torsione di punta, sincope e talora morte improvvisa

 

 

La sindrome di Jervell e Lange-Nielsen (JLNS) è una variante autosomica recessiva della sindrome familiare del QT lungo (LQTS, vedi sotto), caratterizzata da sordità neurosensoriale bilaterale profonda congenita, è il terzo tipo più comune di perdita di udito autosomica sindromica, intervallo QT lungo all'elettrocardiogramma e tachiaritmie ventricolari. In questa forma sono stati identificati due geni KCNQ1 e KCNE1 che normalmente codificano per proteine-canale specifiche per il potassio, a livello della stria vascolare. Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /100.000), la sua diagnosi è importante, perché gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco possono essere prevenuti Essa può essere facilmente individuata quando ad una sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Anomalie ECG possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto congenito del ritmo cardiaco.

 

 

Cenni storici

Fu riscontrata per la prima volta nel 1957 da Jervell e Lange-Nielsen, che descrissero la variante della sindrome associata a sordità.[ Jervell A, Lange-Nielsen F., 1957] Hanno fornito la prima descrizione completa del problema di conduzione elettrica nel cuore chiamato sindrome del QT lungo (LQTS). LQTS si riferisce alla QT misurata sul elettrocardiogramma che indica che il muscolo cardiaco richiede più tempo del solito per ricaricare tra i battiti. Esso predispone le persone colpite da tachiaritmie chiamati torsione di punta (TdP), che porta alla sincope e può causare morte cardiaca improvvisa  I due autori notarono che gli episodi di morte improvvisa avevano carattere familiare (si trasmetteva nei discendenti un aumentato rischio). Successivamente, nel 1958, Levine e Woodworth osservarono una morte improvvisa di un tredicenne con i sintomi tipici della malattia.[ Levine SA, Woodworth CR., 1958] Negli anni '60 due studi indipendenti, l'uno condotto da Romano nel 1963 e l'altro da Ward nel 1964, contribuirono alla definizione di una sindrome, successivamente denominata sindrome di Romano-Ward, caratterizzata da attacchi sincopali ed anomalie dell'ECG, senza deficit uditivo.

 

 

Quanto è comune la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? Epidemiologia

La sindrome Jervell e Lange-Nielsen è raro; essa colpisce circa 1,6-6 per 1 milione di persone in tutto il mondo. Questa condizione ha una prevalenza più elevata in Danimarca, Norvegia e la Svezia  dove colpisce almeno 1 su 200.000 persone. La sindrome colpisce prevalentemente le giovani donne sembrano avere un minor numero di eventi potenzialmente letali. JLNS è generalmente presente nella prima infanzia con una probabilità del 90% dei problemi sintomatici dall'età di 18. La prevalenza della malattia è di 1 a 6 persone per 1.000.000 nati vivi. Fra i soggetti affetti, l'incidenza di torsione di punta, sincope e morte cardiaca improvvisa è più elevata in caso di sordità congenita, precedente tachiaritmia o sincope; la stessa aumenta inoltre proporzionalmente all'allungamento dell'intervallo QT. Si calcola che il rischio relativo di aritmie maligne aumenti di 1,1 - 1,2 volte per ciascun prolungamento di 10 msec del QTc oltre i valori normali.[ Hurst, 2005.] È rara (1/100.000), ma è molto più comune nei paesi a elevata frequenza di matrimoni consanguinei. Circa il 50% dei pazienti diventa sintomatico prima dei tre anni. ma di diagnosi facile tramite un elettrocardiogramma (ECG) sistematico in caso di sordità grave o profonda congenita(Splawski I.). L'ECG mostra un allungamento dell'intervallo QT JLNS, che  è di solito molto allungato (>500 ms) e si associa a tachiaritmie (compresa la tachicardia ventricolare, episodi di tachicardia ventricolare a torsioni di punta [TdP] e fibrillazione ventricolare) che possono causare sincope o morte improvvisa. La JLNS è una variante molto grave della LQTS. I pazienti diventano sintomatici molto prima, rispetto a quelli affetti dalle altre forme della LQTS. Circa il 90% dei pazienti presenta accidenti cardiaci scatenati da emozioni intense e improvvise, competizioni sportive, paura o tuffi nell'acqua fredda che traduce un disturbo della conduzione cardiaca, fonte di malessere o di morte improvvisa che possono manifestarsi senza circostanze scatenanti o in seguito a uno stress.

 

 

Quali geni sono legati alla sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

Le mutazioni nei geni KCNQ1 KCNE1 e causano la sindrome Jervell e Lange-Nielsen.

I geni KCNE1 e KCNQ1 forniscono istruzioni per fare proteine che lavorano insieme per formare un canale attraverso le membrane cellulari. Questi trasporti canali caricata positivamente atomi di potassio (ioni) di cellule. Il movimento di ioni potassio attraverso questi canali è fondamentale per mantenere le normali funzioni di strutture dell'orecchio interno e muscolo cardiaco.

La JLNS è dovuta alle mutazioni eterozigoti composte o omozigoti del gene KCNQ1 (locus LQT1; 11p15.5) e/o del gene KCNE1 (locus LQT5; 21q22.1-q22.2) ed è trasmessa come carattere autosomico recessivo.. La prevenzione è possibile mediante un trattamento medico. Due geni sono stati identificati, KCNQ1 e KCNE1, (Splawski I., Neyroud N., Wang Z., Chen Q.) che codificano per alcuni canali del potassio localizzati nella stria vascolare (Tabella 4). Circa il 90% dei casi di sindrome Jervell e Lange-Nielsen sono causate da mutazioni nel gene KCNQ1; le mutazioni KCNE1 sono responsabili per il restante 10% dei casi. Questi due geni producono (codifica) proteine essenziali per la funzione dei canali ionici del cuore e il tubo lumaca definente parte dell'orecchio interno (coclea). Canali ionici regolano il movimento delle particelle elettricamente cariche (ioni esempio, potassio e sodio) in alcune strutture dell'orecchio e del cuore. Questi ioni trasportano gli impulsi elettrici necessari per l'udito e la normale funzione del cuore. Le mutazioni di questi geni provocano funzione anormale dei canali ionici e, a sua volta, influenzano l'udito e il corretto funzionamento del sistema elettrico del cuore JLNS viene ereditata come una malattia genetica autosomica recessiva, causata da mutazioni in entrambe le copie di un gene, quello ricevuto dal padre e uno dalla madre.

 

 

Gli investigatori hanno determinato che il gene KCNQ1 si trova sul braccio corto (p) del cromosoma 11 (11p15.5). I cromosomi, che sono presenti nel nucleo delle cellule umane, portano l'informazione genetica per ogni individuo. Coppie di cromosomi umani sono numerate da 1 a 22, e una coppia aggiuntiva di 23 cromosomi sessuali che comprendono un X e un cromosoma Y nei maschi e due cromosomi X nelle femmine. Ogni cromosoma ha un braccio corto designato "p" e un lungo braccio designato "q". I cromosomi sono ulteriormente suddivisi in molti gruppi che sono numerati. Per esempio, "cromosoma 11p15.5" si riferisce alla fascia 15 sul braccio corto del cromosoma 11. Le bande numerati indicano la posizione delle migliaia di geni che sono presenti su ciascun cromosoma.

The KCNQ1 gene is located on the short (p) arm of chromosome 11 at position 15.5.

 

Il gene KCNE1 si trova sul braccio lungo (q) del cromosoma 21 (21q22.1-q22.2).

 

Malattie genetiche recessive si verificano quando un individuo eredita lo stesso gene anomalo per lo stesso tratto da ciascun genitore. Se una persona riceve un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà eterozigote ed un veicolo per la malattia, ma di solito non mostra sintomi. Alcuni portatori di una o KCNQ1 KCNE1 mutazione del gene hanno perturbazione del normale ritmo cardiaco, ma il loro udito è di solito normale. Il rischio per due genitori portatori sia per trasmettere il gene difettoso e, quindi, hanno un figlio affetto è del 25% ad ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio che è un vettore come i genitori è del 50% ad ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere i geni normali da entrambi i genitori e di essere geneticamente normale per quel particolare tratto è del 25%. Tra fratelli e sorelle affetti in un sibship con un disturbo recessivo, il rischio di essere portatore è di 2/3, o il 67%.

 

 I genitori portatori eterozigoti della mutazione possono presentare dei malesseri (donde l'importanza dell'anamnesi familiare) e un'ipoacusia. Alcuni casi di JLNS hanno avuto genitori che erano legati dal sangue (consanguinei). Tutti gli individui portano 4-5 geni anormali. I genitori che sono parenti stretti hanno una probabilità maggiore di genitori non imparentati sia per portare lo stesso gene anomalo, che aumenta il rischio di avere bambini con una malattia genetica recessiva. Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /1 00.000), La diagnosi si basa sulla sordità neurosensoriale congenita, associata a intervallo QT lungo e mutazioni nei geni-malattia (KCNQ1, KCNE1). I test molecolari sono di supporto alla clinica. Nelle famiglie nelle quali è nota la mutazione patogenetica possono essere consigliati i test prenatali e la diagnosi genetica preimpianto. La diagnosi differenziale della sordità si pone con altre forme, congenite e acquisite, sindromiche e non sindromiche, di sordità neurosensoriale.

 

 

VARIANTI CLINICHE

Sintomi delle seguenti disturbi possono essere simili a quelli di JLNS. I confronti possono essere utili per una diagnosi differenziale Si distinguono  diverse sindromi caratterizzate da allungamento dell'intervallo QT e rischio di morte improvvisa per aritmie ventricolari:

 

Sindrome di Romano-Ward (RWS) (senza deficit uditivo) La sindrome di Romano-Ward è una rara malattia cardiaca genetica caratterizzata da anomalie che colpiscono il sistema elettrico del cuore che provocano la sindrome del QT lungo. La gravità della RWS varia notevolmente da caso a caso. Alcuni individui possono non avere sintomi apparenti (asintomatici); altri possono sviluppare in modo anomalo aumento battito cardiaco (tachiaritmie) con conseguente episodi di perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco e morte improvvisa potenzialmente. RWS è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere "Romano-Ward" come termine di ricerca nel database Malattie Rare.)

 

 

La sindrome di Brugada è una rara malattia cardiaca ereditaria caratterizzata da anomalie del sistema elettrico del cuore. I sintomi variano molto da caso a caso. Alcuni individui affetti sperimenteranno sintomi apparenti; altri possono sviluppare sintomi simili a JLNS e RWS con battiti cardiaci irregolari che portano a episodi di perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco, e, potenzialmente, la morte improvvisa spesso durante il sonno. La sindrome di Brugada è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere "Brugada" come termine di ricerca nel database Malattie Rare.)

 

La Sindrome del QT lungo acquisita è una malattia cardiaca rara caratterizzata da anomalie del ritmo cardiaco potenzialmente con conseguente perdita di coscienza, arresto cardiaco e morte improvvisa. Il disturbo si verifica più spesso secondaria alla somministrazione di alcuni farmaci. Alcuni ricercatori ritengono che gli individui affetti possono essere geneticamente suscettibilità allo sviluppo della sindrome del QT lungo acquisita. Disturbi neurologici, ictus, e gli squilibri elettrolitici sono stati indicati come possibili cause della sindrome del QT lungo acquisita

 

 

Sindrome di Jervell-Lange-Nielsen (associata a sordità congenita)

La diagnosi differenziale della cardiopatia si pone con la sindrome di Romano-Ward e con le altre forme di LQTS (si vedano questi termini), con le anomalie degli elettroliti (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia), con l'ipotensione ortostatica, la sincope vasovagale e la LQTS indotta dai farmaci. La sordità della JLNS può essere trattata con impianti cocleari. Il principale obiettivo della presa in carico nella JLNS è la prevenzione della sincope, dell'arresto cardiaco e della morte improvvisa. Il trattamento è complicato dall'età precoce dei pazienti nel momento in cui la maggior parte di essi diventa sintomatico. Dato che l'efficacia dei soli farmaci beta-bloccanti è parziale, deve essere preso seriamente in considerazione l'uso del defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD). Con l'impiego di terapie complementari (pacemaker, ICD e denervazione simpatetica sinistra), oltre il 50% dei pazienti presenta altri sintomi e rischia di andare incontro a morte improvvisa. I familiari devono essere formati sulla procedura di rianimazione cardiopolmonare, in quanto più del 95% dei pazienti affetti da JLNS soffre di un evento cardiaco prima dell'infanzia. Oltre la metà dei bambini non trattati muore prima dei 15 anni.la sua diagnosi è importante, perché gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco possono essere prevenuti Essa può essere facilmente individuata quando ad una sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Anomalie ECG possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto congenito del ritmo cardiaco.

 

 

  Sintomi

    I sintomi della sindrome di JLNS (sindrome di Jervell e Lange-Nielsen) sono di solito evidenti durante la prima infanzia. La perdita dell'udito è rilevata alla nascita o nella prima infanzia. La perdita dell'udito associati a JLNS è causata dall'incapacità dei nervi uditivi per trasmettere informazioni sensoriali al cervello (ipoacusia neurosensoriale) e colpisce entrambe le orecchie (bilaterali). In perdita dell'udito JLNS di solito è profonda, ma tende a colpire l'audizione delle alte frequenze più di basse frequenze. Bassi livelli di ferro e di aumento dei livelli di gastrina sono spesso presenti nei pazienti con JLNS, che possano portare ad anemia ferro carente.

    Il sintomo cardiaco più comune associato alla JLNS è la perdita parziale o totale della coscienza (sincope o svenimento), accompagnata da ritmi cardiaci anormalmente veloci noto come torsione di punta (TDP). TDPS possono progredire ad una condizione più grave conosciuta come fibrillazione ventricolare, in cui la normale attività elettrica del cuore diventa disordinato con conseguente battito cardiaco non coordinati e malfunzionamento dei principali camere di pompaggio del cuore (ventricoli). Di conseguenza, poca o nessuna sangue viene pompato dal cuore. La fibrillazione ventricolare potenzialmente traduce in arresto cardiaco o morte improvvisa.

 

   I sintomi della JLNS come la sincope tendono a verificarsi senza preavviso ed a ripresentarsi in modo imprevisto. Sforzi eccessivi, eccitazione o stress possono scatenare questi sintomi ricorrenti, anche se spesso iniziano senza una causa particolare, è troppo. In alcuni casi, gli episodi possono essere innescati da "spavento" eventi come una sveglia andare fuori o il telefono che squilla nel cuore della notte. La gravità e la frequenza degli attacchi vari. Alcune persone possono avere dolore toracico lieve senza perdita di coscienza; altri possono perdere coscienza in tutto o avere crisi di grande male seguiti da un periodo di disorientamento. In alcuni casi disturbi possono essere il primo sintomo cardiaco presentazione di JLNS. La gravità e la frequenza degli episodi, spesso diminuiscono durante la mezza età. I sequestri sono spesso mal diagnosticato come epilessia e trattati di conseguenza per diversi anni prima della diagnosi corretta è fatto.

 

   Terapie standard

   Diagnosi

   Una diagnosi di JLNS viene effettuata sulla base di una valutazione clinica approfondita, una storia dettagliata del paziente e un test specializzato chiamato un elettrocardiogramma (ECG o EKG). I bambini con congenito sordità neurosensoriale, in particolare quelli con una storia inspiegabile di svenimento, sincope o arresto cardiaco improvviso, dovrebbero essere valutati per JLNS. Un elettrocardiogramma registra gli impulsi elettrici del cuore, può rivelare modelli elettrici anomali come ad esempio un prolungato intervallo QT caratteristiche delle persone con JLNS. La diagnosi può essere confermata attraverso test genetici molecolari che individuano le mutazioni malattia-specifici nel gene KCNQ1 o il gene KCNE1. Gene sequenziamento del gene KCNQ1 è di solito eseguita come primo passo poiché la maggior parte individui affetti hanno mutazioni in questo gene.

 

   Trattamento

   Il trattamento delle persone con JLNS mira a trattare la perdita di udito e prevenire sintomi caratteristici come la perdita di coscienza o arresto cardiaco. Farmaci specifici, evitare di innescare eventi e determinati dispositivi medici possono tutti essere usati per trattare le persone con JLNS.

    La perdita dell'udito in persone con JLNS può essere trattato con un piccolo dispositivo noto come un impianto cocleare. A differenza di aiuti, che aumentano e chiariscono il suono udito, un impianto cocleare migliora l'udito, stimolando le fibre nervose all'interno dell'orecchio interno.

    Il trattamento di scelta per le anomalie cardiache nella maggior parte dei soggetti con JLNS è la terapia farmacologica con farmaci beta-adrenergici (beta-bloccanti). I beta-bloccanti, che comprendono propranololo, atenololo, e nadololo, ridurre il carico di lavoro del cuore diminuendo la stimolazione elettrica del cuore.

   Individui per i quali i beta-bloccanti hanno successo possono essere trattati con una procedura chirurgica in cui certi nervi che vanno al cuore vengono rimossi (a sinistra denervazione simpatica cardiaca o simpaticectomia). Tuttavia, di recente il trattamento con un sistema automatico defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) ha sostituito simpaticectomia come il trattamento di scelta in questi individui. Questo dispositivo rileva il battito cardiaco anormale automaticamente e selettivamente fornisce un impulso elettrico al cuore. ICD sono utilizzati in combinazione con la terapia farmacologica antiarrythmic. Alcuni individui con JLNS sono incoraggiati ad evitare possibili eventi scatenanti come il salto in acqua fredda, giri del parco di divertimenti o sport competitivi.

    La consulenza genetica è raccomandata per le persone colpite e delle loro famiglie. Altro trattamento è sintomatico e di supporto.

  

 

 

    Terapie sperimentali

    Un dispositivo impiantabile, il pacemaker cibernetico QT-sensibili, è attualmente testato per le persone con JLNS alto rischio. Questa unità può essere in grado di monitorare il ritmo cardiaco e rilevare lo sviluppo di gravi irregolarità del battito cardiaco. Efficacia e gli effetti collaterali di questi dispositivi impiantati non sono stati pienamente documentati e più vasta ricerca viene perseguito prima che il loro valore terapeutico per JLNS può essere valutato. Literature Cited

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Jervell e Sindrome di Lange-Nielsen

Sinonimi: Sindrome Cardioauditory di Jervell e Lange-Nielsen, JLNS, sindrome Sordo cardiaca

y, PhD, Ricardo A Sansone, MD, e Glenn Edward Green, MD.

Autore Informazione

Pubblicazione iniziale: 29 Luglio 2002; Ultimo aggiornamento: 4 ottobre 2012.

Riassunto

Malattia caratteristiche. Jervell e la sindrome di Lange-Nielsen (JLNS) è caratterizzata da congenita profonda perdita dell'udito neurosensoriale bilaterale e QTc lungo, di solito superiore a 500 msec. Il prolungamento dell'intervallo QTc è associato con tachiaritmie, tra cui tachicardia ventricolare, episodi di torsione di punta tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare, che può culminare in sincope o morte improvvisa. Ferro-carenti anemia e livelli elevati di gastrina sono anche caratteristiche frequenti di JLNS. La presentazione classica di JLNS è un bambino sordo che sperimenta episodi sincopali durante i periodi di stress, esercizio fisico, o paura. Il cinquanta per cento delle persone con JLNS avuto eventi cardiaci prima dei tre anni. Più della metà dei bambini non trattati con JLNS morire prima di 15 anni di età.

Diagnosi / test. La diagnosi di JLNS è stabilita in un bambino con congenita sordità neurosensoriale, intervallo QT lungo, e la presenza di due mutazioni che causano la malattia in entrambi KCNQ1 e KCNE1, gli unici due geni in cui mutazioni sono noti per causare JLNS.

. Gestione Trattamento delle manifestazioni: l'impianto cocleare per trattare la perdita dell'udito; bloccanti per il lungo intervallo QT adrenergici beta-; defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD) per quelli con una storia di arresto e / o mancata risposta ad altri trattamenti cardiaco; trattamento standard per quelli con anemia sideropenica.

Prevenzione delle complicanze secondarie: sono necessarie precauzioni speciali durante l'anestesia a causa del maggior rischio di aritmia cardiaca.

Sorveglianza: dose di beta-bloccante dovrebbe essere regolarmente valutati per efficacia e gli effetti collaterali, con la valutazione ogni tre-sei mesi, durante le fasi di crescita rapida; valutazioni periodiche di ICD per shock inappropriati e complicanze piombo tasca o.

Agenti / condizioni da evitare: Farmaci che causano un ulteriore prolungamento dell'intervallo QT; attività noti per precipitare gli eventi sincopali in persone con sindrome del QT lungo.

Valutazione dei parenti a rischio: Audizione valutazione da uditivo neonatale normali di screening e programmi per elettrocardiogrammi a rischio fratelli e sorelle; test di genetica molecolare per confermare la diagnosi se le mutazioni che causano la malattia in un affetto sono noti membro della famiglia.

Altro: treno familiari in rianimazione cardiopolmonare; indossare un braccialetto ID spiegando la diagnosi;notificare locali medici Servizi di emergenza di persone ad alto rischio con JLNS.

Consulenza genetica. JLNS è ereditata come autosomica recessiva modo. I genitori di un bambino con JLNS sono generalmente eterozigoti; raramente, solo un genitore è un vettore e l'altra mutazione è de novo. I genitori possono o non possono avere la sindrome del QT lungo (LQTS) fenotipo . Al momento del concepimento, ogni sib di un affetto individuo di solito ha una probabilità del 25% di essere colpiti con JLNS, una probabilità del 50% di essere portatrice di un JLNS mutazione patogenetica e a rischio di LQTS, e una probabilità del 25% di essere influenzato e non un vettore. Carrier test per a rischio parenti e test prenatale per gravidanze a rischio aumentato sono possibili se sono note le mutazioni che causano la malattia in famiglia.

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GeneReview Ambito di applicazione

Jervell e Sindrome di Lange-Nielsen: Disturbi inclusa

Sindrome del QT lungo 1 (LQT1) Sindrome del QT lungo 5 (LQT5)

Per sinonimi e nomi obsoleti vedere nomenclatura .

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Diagnosi

Diagnosi Clinica

La diagnosi di sindrome di Jervell e Lange-Nielsen (JLNS) è definitivamente stabilito in individui con tutti i seguenti elementi:

• Congenita sordità neurosensoriale
• Intervallo QT lungo, spesso si manifestano come sincope, il più delle volte suscitato dalle emozioni o di esercizio
• Presenza di due mutazioni che causano la malattia in uno o KCNQ1 KCNE1 [ Priori et al 1999 ]

La perdita dell'udito. Tutti gli individui con JLNS molecolarmente confermati sono profonde sordità congenita neurosensoriale (vedi Sordità e ereditaria Panoramica perdita dell'udito .)

Lungo QTc. Sulla base di criteri diagnostici esistenti, tutti gli individui con JLNS hanno un intervallo QTc superiore a 500 msec (media di 550 msec), che indica aumento del tempo di depolarizzazione ventricolare e ripolarizzazione [ Tyson et al 2000 ]. In generale, il limite superiore del normale per il QTc è 440 msec per i maschi e 460 msec per le donne post-puberale [ Priori et al 1999 , Allan et al 2001 ].

Nota: (1) In epoca "pre-molecolare", la diagnosi di JLNS basava su criteri clinici da solo, e quindi non è attualmente conosciuta come molti bambini con JLNS molecolarmente confermati hanno un confine prolungamento dell'intervallo QTc di 440 msec a 500 msec o come molti bambini con JLNS molecolarmente confermati hanno un QTc che rientra nel range "normale". Questo problema verrà risolto in quanto i dati su piùcolpite sono raccolti individui. Una revisione da Schwartz et al [2006] fornisce una sintesi completa della storia naturale, base molecolare, e le caratteristiche cliniche di 186 individui affetti da 135 famiglie, nei quali le mutazioni sono state identificate nel 63 (47%). (2) La perdita dell'udito si verifica comunemente nella cornice di familiare sindrome del QT lungo (LQTS) (vedi Sindrome di Romano-Ward ). In questa situazione, la perdita dell'udito può essere del tutto estranei alla eziologia delle LQTS, in particolare se la perdita dell'udito è moderato.

Molecolare Test genetici

Geni. JLNS è causata da mutazioni in entrambe le KCNQ1 KCNE1 o [ Neyroud et al 1997 , Splawski et al 1997 , Duggal et al 1998 , Chen et al 1999 ].

Sperimentazione clinica

Tabella 1 Sintesi di ricerca di genetica molecolare Utilizzato in Jervell e sindrome di Lange-Nielsen

Gene 1	Proporzione di JLNS Attribuito a mutazioni in questo gene	Metodo di prova	Mutazioni rilevate 2
KCNQ1	90% 3	L'analisi di sequenza 4 /scansione mutazione	Varianti Sequenza 5
		La cancellazione /duplicazione analisi 6	Exonic o multiexonic la cancellazione o duplicazione 7
KCNE1	10% 8	L'analisi di sequenza 4 /scansione mutazione	Varianti Sequenza 5
		La cancellazione /duplicazione analisi 6	Partial- o all'in- grosso genedelezione ; nessuno ha riportato 9

1. Vedi Tabella A. I geni e dei database per cromosoma locus e il nome della proteina.

2 Vedi Genetica Molecolare per informazioni su varianti alleliche.

3 In uno studio di dieci famiglie, nove avevano mutazioni KCNQ1 [ Tyson et al 2000 ]. In un secondo studio di 63 famiglie, 57 (90,5%) avevano mutazioni nel KCNQ1 [ Schwartz et al 2006 ]. In uno studio norvegese 12 su 13 persone non imparentate con JLNS avevano quattro diverse mutazioni fondatori norvegesi [ Berge et al 2008 ]. Vedi anche Winbo et al [2012] . In Svezia e in Norvegia solo KCNQ1 sembra essere associato con JLNS [ Tranebjaerg et al 1999 , Tyson et al 2000 , Winbo et al 2012 ].

4. Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza può includere piccoli intrageniche delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; tipicamente, exonic o all'in- grosso gene delezioni / duplicazioni non sono rilevati. Per i problemi da considerare nella interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, clicca qui .

5. mutazioni sono state trovate in uno KCNQ1 e KCNE1 nel 94% degli individui con JLNS clinici sottoposti a test molecolare [ Schwartz et al 2006 ]. Le mutazioni possono essere situati in tutti gli esoni codificanti. L'esperienza attuale indica che il 33% sono eterozigoti composti [ Schwartz et al 2006 ].

6. test che identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti introniche di genomica DNA ; incluso nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono:PCR quantitativa , PCR a lungo raggio, legatura-dipendente multipla della sonda di amplificazione (MLPA), ecromosomica microarray (CMA) che include questo gene / cromosoma segmento.

7 Sia la cancellazione e la duplicazione di esone (s) di KCNQ1 sono noti per causare la sindrome del QT lungo [Zehelein et al 2006 , Eddy et al 2008 ]; la loro frequenza non è nota.

8 di 63 famiglie, sei (9,5%) avevano mutazioni in KCNE1 [ Schwartz et al 2006 ]. Nessuno dei pazienti norvegesi con JLNS hanno dimostrato di avere mutazioni KCNE1 [ Tranebjaerg et al 1999 , Berge et al 2008 , Siem et al 2008]. Mutazione di KCNE1 incide per meno del 10% di tutti i casi JLNS, e non è coinvolta in casi norvegesi o svedesi [Tranebjaerg et al 1999 , Winbo et al 2012 ].

9. Nessun delezioni o duplicazioni di KCNE1 sono stati segnalati per causare JLNS. (Nota: Per definizione, analisi di delezione / duplicazione identifica riarrangiamenti che non sono identificabili dalla analisi della sequenza genomica delDNA .)

Strategia di Test

Per confermare / stabilire la diagnosi in un probando . Esistono due alternative:

1.

Sequenziale gene . testing La strategia più comune per la diagnosi molecolare di un probandosospettato di aver JLNS è l'analisi della sequenza di KCNQ1, se non mutazione è identificato, il sequenziamento di KCNE1 è appropriato. Nei paesi con mutazioni KCNQ1 fondatori, come la Norvegia, particolari mutazioni dovrebbero essere testati prima [ Tranebjaerg et al 1999 , Tranebjaerg 2004 , Berge et al 2008 , Siem et al 2008 ]. 

O

2.

Multi- gene testing. Considerare l'utilizzo di un pannello multi-gene sindrome del QT lungo, che comprende geni associati con JLNS. Questi pannelli variano a seconda dei metodi utilizzati e geni compresi; quindi, la capacità di un pannello per rilevare la causale mutazione (s) in un dato individuo varia.

Carrier test per a rischio parenti richiede previa individuazione delle mutazioni che causano la malattia in famiglia.

Nota: I vettori sono eterozigoti per questo autosomica recessiva disturbo.

La diagnosi prenatale e la diagnosi genetica preimpianto (PGD) per le gravidanze a rischio richiedono una preventiva individuazione delle mutazioni che causano la malattia in famiglia.

Geneticamente correlati (alleliche) Disturbi

Eterozigosità per mutazioni in KCNQ1 e KCNE1 è stata osservata in bambini senza perdita che hanno sindrome del QT lungo (LQTS) audizione ereditata in un autosomica dominante modo [ Towbin et al 2001 ] (detta anche sindrome di Romano-Ward ) (vedi Diagnosi differenziale ).

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Descrizione clinica

Storia Naturale

Omozigoti. Sordità è congenita , bilaterale, profonda, e neurosensoriale in tutti gli individui con molecolarmente confermato Jervell e la sindrome di Lange-Nielsen (JLNS) (vedi Sordità ereditaria e panoramica perdita dell'udito ).

Anormale depolarizzazione cardiaca e ripolarizzazione possono causare prolungamento dell'intervallo QT e tachiaritmie (tra cui tachicardia ventricolare, episodi di torsione di punta tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare), che possono culminare in sincope o morte improvvisa. La presentazione classica di JLNS è un bambino sordo che sperimenta episodi sincopali durante i periodi di stress, esercizio fisico, o paura.

Nel Schwartz et al [2006], studio su 135 famiglie con JLNS, il QTc era marcatamente prolungato (557 ± 65 msec); Il 50% dei soggetti ha avuto eventi cardiaci prima dei tre anni, con le emozioni e l'esercizio di essere i trigger primari. Si noti, tuttavia, che il bias di selezione per gravemente colpiti gli individui non può essere escluso: fino all'età adulta (e all'età di 50 anni in un caso) sono stati descritti soggetti con JLNS putativi ma senza manifestazioni cliniche diverse da sordità.

Prolungamento QTc in JLNS, specialmente se grave, sembra essere associato ad un aumentato rischio di morte nell'infanzia (SIDS). Anche se più della metà dei bambini non trattati con JLNS morire prima di 15 anni di età, alcuni individui sono segnalati per essere sopravvissuto diversi episodi sincopali durante l'età adulta.

Una elevata frequenza di individui con KCNQ1 JLNS -collegato ha carenza di ferro anemia e ipergastrinemia [ Winbo et al 2013 ]. Ciò può essere dovuto alla perdita dei canali del potassio KCNQ1 e ridotta secrezione di acido gastrico. Lo studio di Winbo et al [2013] conferma precedenti segnalazioni aneddotiche di anemia nei soggetti con JLNS in Norvegia [ Tranebjaerg et al 1999 ].

Il rapporto tra i sessi tra gli individui con JLNS è ancora, ma le femmine sono a minor rischio di arresto cardiaco / morte improvvisa [ Schwartz et al 2006 ].

L'esame fisico è irrilevante, tranne per la sordità.

Gli eterozigoti. Eterozigoti di solito hanno un udito normale. In alcuni individui che sono eterozigoti per mutazioni associate con JLNS, prolungamento dell'intervallo QTc, svenimenti, e morte improvvisa mai verificarsi. Al contrario, alcuni individui eterozigoti per mutazioni associate con JLNS possono avere un prolungamento dell'intervallo QTc associato a svenimenti e morte ereditabile in un autosomica dominantemodo. Questa forma di LQTS è chiamata sindrome di Romano-Ward (RWS). RWS può anche essere causata da mutazioni in diversi geni che non causano sordità / JLNS in forma omozigote (vedi Diagnosi differenziale .) Queste mutazioni possono essere associate a intervalli QTc molto variabili, da normale a marcatamente anormale.

Istopatologia di osso temporale. L'esame istologico di alcune ossa temporali è anteriore alla disponibilità ditest genetici molecolari , ma non allora. In un modello di topo con knock-out per il KCNQ1 (che può essere considerato un modello animale per JLNS negli esseri umani), atrofia dei vascularis stria e il collasso dei compartimenti endolinfatico e membrane che circondano sono contrassegnati. Degenerazione completa dell'organo del Corti e la degenerazione associata del ganglio spirale sono stati trovati [ Rivas & Francis 2005]. In un individuo norvegese con JLNS risultante dalla omozigosi per la c.572_576del mutazione in KCNQ1,l'esame istopatologico delle ossa temporali mostrava grave atrofia del vascularis stria e l'organo del Corti, con assenza di fibre nervose cocleare [Tranebjaerg L & Merchant SM, inedito dati 2012].

Correlazioni genotipo-fenotipo

I dati per stabilire predittori migliori per una correlazione tra genotipo e fenotipo sono stati forniti da un gran numero di individui con JLNS molecolarmente confermati. Tra le 63 persone che sono stati genotipizzati, il 33% erano eterozigoti composti [ Schwartz et al 2006 ]. Nessuna differenza clinica era evidente tra le persone con almeno un inattivante mutazione ( inserzione / delezione , mutazione splice, troncamento) e quelli con mutazioni missense.

Tra sei individui asintomatici nello studio di Schwartz et al [2006] , due avevano mutazioni KCNQ1 e quattro avevano mutazioni KCNE1, confermando ulteriormente la presentazione più mite di JLNS associate a mutazioni KCNE1 rispetto a JLNS associate a mutazioni KCNQ1.

Nomenclatura

Sindrome di Lange-Nielsen è stata anche chiamata sindrome cardioauditory di Jervell e Lange-Nielsen e la sindrome cardiaca Surdo.

JLNS ora è apprezzato per essere un vero sindrome, in cui le patologie cardiache e cocleari sono attribuibili ad una eziologia molecolare comune. Anche se ci sono diversi case report in letteratura precedente di individui con sindrome del QT lungo e la perdita di udito non profonda, in molte di queste relazioni è probabile che la perdita dell'udito e l'intervallo QT prolungato hanno differenti eziologie (vedi Diagnosi differenziale ).

Prevalenza

La prevalenza varia a seconda della popolazione studiata:

• La Norvegia ha un insolitamente elevata prevalenza di almeno uno in 200.000 [ Tranebjaerg et al 1999 ]. Questa prevalenza deriva da quattro mutazioni fondatori norvegesi [ Berge et al 2008 , Siem et al 2008 , Winbo et al 2012 ].
• La Svezia ha anche una prevalenza di uno su 200.000 sulla base di uno studio condotto su bambini preadolescenti, individuando 19 casi (13 famiglie) con una mutazione spettro di otto mutazioniKCNQ1, di cui costituiva p.Arg518Ter 12/24 alleli [ Winbo et al 2012 ]. Effetti Fondatore spiegato 83% dello spettro di mutazione [ Winbo et al 2012 ].
• La sindrome è più comune nelle culture in cui il matrimonio tra consanguinei è comune.
• In uno studio su 350 bambini con congenita sordità in Turchia, uno in 175 aveva JLNS [ Ocal et al 1997 ].
• Un particolare missenso KCNQ1 mutazione è stata identificata nello stato eterozigote in autosomiche dominanti LQTS e nello stato omozigote in JLNS in alcuni individui dalla Finlandia; tuttavia, nessun raggruppamento di JLNS è stata osservata in Finlandia, a differenza di quella osservata in molti altri rari autosomiche recessive disturbi [ Piippo et al 2001 ].
• Una panoramica di occorrenza in tutto il mondo è stata pubblicata da Tranebjaerg [2004] .

Sono i migliori disponibili Questi dati; tuttavia, i criteri diagnostici utilizzando un QTc maggiore di 440 msec nei bambini sono suscettibili di includere alcuni falsi positivi, forse come molti come il 15% -20% [ Allan et al 2001 ]. Il design della recente revisione da Schwartz et al [2006], non ha permesso la raffinatezza delle stime di prevalenza.

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Diagnosi differenziale

Sordità e QTc prolungato con o senza sindrome del QT lungo (LQTS) entrambi hanno molteplici eziologie, comprese le cause genetiche e ambientali. In molti individui sia con sordità e prolungato QTc (o LQTS), la sordità e QTc prolungato (o LQTS) hanno eziologie separati. Tutte queste possibilità devono essere considerate in ogni interessato dell'individuo, in particolare in assenza di genitori consanguinei o un sib colpite.Le seguenti considerazioni sono pertinenti in un individuo che ha sia la sordità e prolungato QTc:

• Prima della disponibilità dei test di genetica molecolare , la diagnosi di sindrome di Jervell e Lange-Nielsen (JLNS) è basata su criteri clinici da solo. RWS era comunemente diagnosticata in persone con sindrome del QT lungo e udito normale.
• Alcuni bambini con JLNS possono essere mal diagnosticati con l'epilessia e correttamente trattati con farmaci antiepilettici prima della diagnosi corretta di JLNS è stabilito [ Tranebjaerg et al 1999 ].

Multi QT lungo gene pannelli possono comprendere test per una serie di geni legati ai disturbi descritti in questa sezione. Nota: I geni coinvolti ei metodi utilizzati variano da laboratorio.

Sindrome di Romano-Ward . (RWS, sindrome del QT lungo) La diagnosi di sindrome di Romano-Ward (RWS) è effettuata sulla base di un prolungamento dell'intervallo QT in ECG, presentazione clinica, e la storia di famiglia ; o l'identificazione di una mutazione nel KCNQ1 ( nome locus LQT1), KCNH2 (nome locus LQT2), SCN5A (locus nome LQT3), KCNE1 (locus nome LQT5), o KCNE2 (nome locus LQT6) in assenza di una profonda congenita sordità neurosensoriale ( la cui presenza è altamente suggestiva di Jervell e la sindrome di Lange-Nielsen). Gli individui con mutazioni in KCNE1 possono anche avere fibrillazione atriale [ Olesen et al 2012 ]. Mutazioni in altri due geni, ANK2 e KCNJ2, sono stati proposti come causale di LQT4 e LQT7 rispettivamente, ma esiste incertezza sul fatto che la sindrome del QT lungo (LQTS) designazione è appropriato per queste condizioni e ulteriore studio è in corso. Sono stati stabiliti i criteri diagnostici per il valore di ECG a riposo QTc, in assenza di condizioni specifiche noti per allungare l'intervallo QTc. Tabella 2riassume i geni noti per essere associati con RWS. Solo KCNQ1 e KCNE1 sono stati implicati sia RWS e JLNS.

Tre famiglie con autosomica recessiva sindrome di Romano-Ward senza perdita dell'udito sono stati ben studiati [ Larsen et al 1999 ].

Tabella 2 geni associati con autosomica dominante sindrome del QT lungo (sindrome di Romano-Ward)

Locus Nome	Gene	Proteine ​​Funzione	Percentuale di individui con RWS
LQT1	KCNQ1	I Ks K + canale α subunità	46%
LQT2	KCNH2 (HERG)	I Ks K + canale α subunità	38%
LQT3	SCN5A	Mi Na Na + α subunità del canale	13%
LQT4 1	Sconosciuto	Sconosciuto
LQT5	KCNE1	I Ks K + subunità β	2%
LQT6	KCNE2	I Kr K + canale subunità β	1%
LQT7 1	Sconosciuto	Sconosciuto
LQT9	CAV3		Raro
LQT10	SCN4B		Raro
LQT11	AKAP9		Raro
LQT12	SNTA1		Raro
LQT13	KCNJ5		Raro

Da Keating & Sanguinetti [2001]

LQT = QT lungo

I _Kr = rapidamente attivando corrente raddrizzatore potassio ritardata

I _Ks = lentamente attivazione canale raddrizzatore di potassio in ritardo

1. Sindrome di Romano-Ward . Altri due geni, ANK2 e KCNJ2, sono stati proposti per essere associate rispettivamente LQT4 e LQT7, ma esiste incertezza sul fatto che la sindrome del QT lungo (LQTS) designazione è appropriato per queste condizioni; ulteriore studio è in corso.

Altri disturbi genetici considerati canalopatie cardiache associate con LQTS sono i seguenti [ Ackerman 2005]:

• Sindrome di Timothy
• La sindrome di Andersen-Tawil
• Sindrome di Brugada

Cause di perdita dell'udito. La diagnosi differenziale per la perdita dell'udito comprende considerazione di altre forme di disturbi sindromiche e non sindromiche, così come i disordini acquisiti. Per ulteriori informazioni sulla perdita dell'udito ereditaria, consultare Sordità ereditaria Panoramica e perdita dell'udito .

Un disturbo che dovrebbe essere notato in particolare è DFNB1 , il più comune autosomica recessiva forma di sordità non sindromica. DFNB1 è caratterizzata da congenita , non progressiva, insufficienza dell'udito neurosensoriale da lieve a profondo. Nessun altro scoperte mediche associate sono presenti. La diagnosi di DFNB1 dipende identificazione di mutazioni che causano sordità di GJB2 e / o GJB6, che alterano la beta-2 proteina gap junction (connessina 26) e la proteina beta gap junction-6 (connessina 30), rispettivamente. Test genetici molecolari rileva oltre il 99% delle mutazioni in questi geni. JLNS deve essere sospettata in ogni neonato che ha profonda perdita dell'udito neurosensoriale bilaterale, non GJB2 identificabile o mutazioniGJB6, e un normale esame fisico.

Cause acquisite di LQTS

• Anormalità degli elettroliti: ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia
• Malnutrizione o la dieta di proteine ​​liquide
• Droga: vasodilatatori, antidepressivi triciclici, gli organofosfati, antistaminici, fenotiazine, procainamide, disopiramide, chinidina, e molti altri. Per un elenco completo ed aggiornato vediwww.azcert.org .
• Problemi del miocardio primari: cardiomiopatia, miocardite, ischemia
• Lesioni del sistema nervoso centrale o autonomo; emorragia subaracnoidea; ganglio stellato blocco

Sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS). Dati recenti provenienti da studi multicentrici indicano che il 9,5% di sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS) casi può essere eterozigoti per mutazioni funzionalmente significative in uno dei sette LQTS-correlati geni noti (KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CAV3) [ Arnestad et al 2007 , Berul & Perry 2007 , Wang et al 2007 ]. Morte aritmica improvvisa può quindi essere un importante contributo alla SIDS, e non si sa quale percentuale di questi casi ha o avrebbe sviluppato ipoacusia profonda. Recente attuazione di udito neonatale universale di screening , integrati con i primi elettrocardiografia, potrebbe avere il potenziale per identificare i bambini ad alto rischio.

Nota per i medici: Per un paziente-specifica 'simultaneo consultare' relative a questo disturbo, andare a  , Uno strumento diagnostico interattivo di supporto decisionale software che fornisce diagnosi differenziali basate sui risultati del paziente (registrazione o di accesso istituzionale richiesto).

• LQT1
• LQT5

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Gestione

Valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l'estensione della malattia in un individuo con diagnosi di sindrome Jervell e Lange-Nielsen (JLNS), si raccomandano le seguenti valutazioni:

• Valutazione audiologica formale per entità della perdita di udito
• Esame cardiaco compreso il calcolo del QTc
• Un completo di tre generazioni di storia della famiglia sulla malattia cardiaca, sincope, e l'udito
• Conteggio completo del sangue per lo screening per l'anemia. Se l'anemia è presente, lo screening è consigliato per la carenza di ferro.
• Consultazione Genetica medica

Trattamento delle manifestazioni

La perdita dell'udito in JLNS può essere trattata con successo con l'impianto cocleare (CI), un intervento che non interferisce con il pacemaker bipolari [ Green et al 2000 , Chorbachi et al 2002 ] (vedi Sordità ereditaria e dell'udito Panoramica Perdita ). Ad oggi, l'esperienza cumulativa pubblicato comprende circa 20 individui con JLNS che hanno ricevuto l'impianto cocleare. Da segnalare, la diagnosi di JLNS è stata verificata solo con test di genetica molecolare in quattro soggetti norvegesi, i quali avevano mutazioni KCNQ1.

Nota: Anche se l'impianto cocleare sembra sicuro, sono necessari provvedimenti particolari durante l'anestesia a causa del maggior rischio di aritmia cardiaca [ Daneshi et al 2008 , Siem et al 2008 , Yanmei et al 2008 ].Una colpiti individuo morto durante un arresto cardiaco perioperatorio [ Broomfield et al 2010 ].

L'obiettivo principale nella gestione di JLNS è la prevenzione della sincope, arresto cardiaco e morte improvvisa. Si noti che l'efficacia del trattamento con beta-bloccanti è solo parziale: il 51% dei soggetti trattati ha avuto eventi cardiaci e il 27% ha avuto un arresto cardiaco o morte improvvisa. Anche con terapie aggiuntive (ad esempio, pacemaker, impiantabile cardioverter / defibrillatore, a sinistra denervazione simpatica), 18 (56%) dei 32 individui manifestato ulteriori sintomi, tra cui la morte improvvisa in sette [Schwartz et al 2006 ].

• La somministrazione di beta-bloccanti è stata la tradizionale terapia medica di prima linea per eventi cardiaci, ma un trattamento immediato più aggressivo può essere appropriato. In contrasto con la sindrome di Romano-Ward (RWS), eventi cardiaci in JLNS frequentemente si verificano nonostante il beta blocco [ Schwartz et al 2006 ]. Goldenberg et al [2006], dimostrato notevolmente aumentata mortalità nei soggetti con JLNS trattati esclusivamente con beta-bloccanti in confronto con gli individui con RWS. Un tasso di mortalità del 35% in cinque anni è stato osservato per gli individui che ricevono beta-bloccanti in esclusiva; 86% dei soggetti trattati esclusivamente con beta-bloccanti vissuto un evento cardiaco. Dovrebbero essere considerati le interazioni dei beta-bloccanti con altre condizioni mediche (ad esempio, l'asma, il diabete mellito, depressione).
• Defibrillatori cardioverter impiantabili (ICD) dovrebbero essere considerati in individui con una storia di arresto cardiaco o di mancata risposta ad altri trattamenti [ Goel et al 2004 ]. Altre raccomandazioni recenti hanno fortemente sollecitato il posizionamento ICD per gli individui ad alto rischio, definita dai seguenti criteri [ Schwartz et al 2006 ]: 
  
  • intervallo QTc> 550 msec 
  • Sincope prima di 5 anni di età 
  • sesso maschile, di età> 20 anni con KCNQ1 mutazione 
  
  Il rischio di morte cardiaca improvvisa sembra essere basso nei soggetti di età inferiore ai cinque anni, ma la terapia medica deve essere somministrato nella fase iniziale in questi soggetti ad alto rischio e il posizionamento ICD considerati dopo i cinque anni [ Richter & Brugada 2006 ].
• In alcuni casi, la disponibilità di defibrillatori automatici esterni in casa, sul posto di lavoro, oa scuola può essere applicabile, in quanto è opportuno addestramento alla RCP di familiari e coloro che hanno contatti regolari con le persone con JLNS.
• Sinistra denervazione simpatica cardiaca è stata utilizzata con effetto per alcuni pazienti.

Il trattamento di anemia da carenza di ferro dovrebbe seguire le linee guida standard.

Prevenzione delle manifestazioni primarie

Vedere trattamento delle manifestazioni in materia di prevenzione della sincope, arresto cardiaco e morte improvvisa.

Prevenzione delle complicanze secondarie

Sono necessarie precauzioni speciali durante l'anestesia a causa del maggior rischio di aritmia cardiaca [Daneshi et al 2008 , Siem et al 2008 , Yanmei et al 2008 ].

Sorveglianza

Dose di beta-bloccante dovrebbe essere regolarmente valutati per l'efficacia e gli effetti avversi; dosi deve essere modificato in base alle esigenze. Perché un aggiustamento della dose è particolarmente importante nei bambini in crescita, la valutazione è appropriata ogni tre-sei mesi, durante fasi di crescita rapida.

Gli individui affetti dovrebbero avere regolari, valutazioni periodiche dei defibrillatori impiantabili cardioverter (ICD) per shock inappropriati e tasca o portare complicazioni.

Agenti / Circostanze da evitare

Il seguente dovrebbe essere evitata:

• Farmaci che provocano un ulteriore prolungamento dell'intervallo QT o provocano torsioni di punta; vedi www.azcert.org per un elenco completo e aggiornato.
• Trigger di intensa emozione o improvvisa; attività che sono noti per precipitare gli eventi sincopali in pazienti con sindrome del QT lungo, tra cui:
• Sport competitivi
• Giostre
• Film spaventose
• Saltando in acqua fredda

Un cardiologo dovrebbe formulare raccomandazioni per le restrizioni di attività basate sull'efficacia di un intervento medico.

Valutazione dei parenti a rischio

Standard di screening neonatale programmi sono sufficienti a identificare la perdita dell'udito nei bambini con JLNS.

A causa della relazione tra JLNS e la sindrome di Romano-Ward, elettrocardiogramma dovrebbe essere considerato per i parenti a rischio per JLNS, anche se hanno un udito normale.

Se le mutazioni che causano malattie JLNS in un affetto sono noti membro della famiglia, test di genetica molecolare di un parente con congenita profonda perdita dell'udito neurosensoriale si consiglia di confermare la diagnosi di JLNS.

Vedere consulenza genetica per le questioni legate alla sperimentazione di parenti a rischio per consulenza genetica scopi.

Terapie Under Investigation

Cerca ClinicalTrials.gov per l'accesso alle informazioni sugli studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni. Nota: Non ci può essere studi clinici per questo disturbo.

Altro

I familiari di individui con JLNS dovrebbero essere addestrati in rianimazione cardiopolmonare (CPR) come fino al 95% degli individui con JLNS avere un evento cardiaco prima dell'età adulta [ Schwartz et al 2006 ].

Gli individui affetti devono indossare un braccialetto ID spiegando loro diagnosi.

È opportuno avvisare Emergency Medical Services (EMS) locali di persone ad alto rischio come quelli con JLNS [ Hazinski et al 2004 ].

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Consulenza genetica

La consulenza genetica è il processo di fornitura di individui e famiglie, con informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. I seguenti sezione riguarda la valutazione del rischio genetico e l'utilizzo di storia familiare e test genetici a chiarire lo status genetico per i familiari. Questa sezione non è destinata ad affrontare tutte le questioni personali, culturali, etiche o che gli individui possono affrontare o al sostituto per la consultazione con un professionista genetica. -ED.

Modalità di ereditarietà

Jervell e la sindrome di Lange-Nielsen (JLNS) è ereditata come autosomica recessiva modo.

Rischio per i familiari

I genitori di un probando

• I genitori di un bambino con JLNS di solito sono eterozigoti obbligati. In rari casi, solo un genitore è un vettore e l'altra mutazione è de novo [ Schwartz et al 2000 ].
• I genitori possono o non possono avere la LQTS fenotipo . Gli studi hanno documentato autosomica dominante ereditarietà degli intervalli QTc moderatamente prolungati in alcuni, ma non tutti, le famiglie in cui uno o più fratelli e sorelle hanno JLNS [ Splawski et al 1997 ].
• Raccomandazioni per la valutazione dei genitori di un bambino con JLNS includono:
• Test genetici molecolari se sono state identificate le mutazioni;
• Comprehensive test elettrocardiografico per la prova di un prolungamento dell'intervallo QTc da un medico familiarità con LQTS.

Fratelli e sorelle di un probando

• Al momento del concepimento, ogni sib di un individuo con JLNS di solito ha una probabilità del 25% di essere colpiti con JLNS, una probabilità del 50% di essere eterozigote per una JLNS-associata mutazione ed a rischio di LQTS, e una probabilità del 25% di essere influenzato e non unvettore . Così, al momento del concepimento, ogni sib di un probando con JLNS ha una probabilità 3/4 di avere sia JLNS o LQTS.
• Fratelli e sorelle con udito normale sono a un 2/3 rischio di essere portatori di una mutazione che causa JLNS e di essere a rischio di LQTS.
• Fratelli e sorelle di un probando che ha una de novo mutazione non sono ad aumentato rischio per JLNS ma sono a rischio il 50% per la LQTS.
• Raccomandazioni per la valutazione di fratelli e sorelle di un probando con JLNS includono:
• Valutazione audiologica;
• Valutazione elettrofisiologica per la prova di LQTS;
• Test molecolare genetico se le mutazioni che causano la malattia nel probando sono noti;
• Comprehensive test elettrocardiografico per la prova di un prolungamento dell'intervallo QTc da un medico familiarità con LQTS.

Figli di un probando

• La prole di un individuo con JLNS ereditano un patogeno allele ; in tal modo, il 100% dei probandifigli 's sono a rischio di LQTS.
• Nel caso in cui il partner riproduttivo del probando è anche un elemento portante per una mutazionenello stesso gene in cui due sono state identificate mutazioni nel probando, il rischio di prole per JLNS è del 50%.
• Raccomandazioni per la valutazione della progenie di un individuo con JLNS includono completa di test elettrocardiografico per la prova di un prolungamento dell'intervallo QTc da un medico familiarità con LQTS.

Altri membri della famiglia. Sibs di un probando genitori s 'possono anche essere ad un rischio del 50% di avere una mutazione in KCNE1 o KCNQ1 e a rischio di LQTS.

Rilevamento Carrier

Test Carrier è possibile per i familiari una volta che le mutazioni sono state identificate nella famiglia.

Genetica correlati Counseling Problemi

Vedere Gestione, valutazione di parenti a rischio per le informazioni sulla valutazione a rischio parenti ai fini della diagnosi precoce e del trattamento.

Perché prolungato intervallo QTc in famiglie con JLNS può seguire un autosomica dominante modello di ereditarietà, è importante che i membri della famiglia a rischio sottoposti a test elettrocardiografico per la prova di LQTS primi anni di vita. Gli individui con LQTS sono ad aumentato rischio di morte improvvisa e quindi richiedono un intervento cardiologico. Il rischio effettivo per LQTS a familiari di persone con JLNS non è noto.

I vettori per JLNS hanno un unico mutazione in un gene per la LQTS che possono causare un prolungamento dell'intervallo QTc o LQTS sia in una forma clinicamente significativo o clinicamente insignificante. Whether the mutation is clinically significant or insignificant, it may be transmitted in a clinically significant fashion to future generations as either LQTS (ie, Romano-Ward syndrome ) or JLNS, a confusing phenomenon duringpedigree evaluation.

Pianificazione familiare

• The optimal time for determination of genetic risk, clarification of carrier status, and discussion of the availability of prenatal testing is before pregnancy.
• It is appropriate to offer genetic counseling (including discussion of potential risks to offspring and reproductive options) to young adults who are affected , are carriers, or are at risk of being carriers.

Bancario DNA è la conservazione del DNA (tipicamente estratto da globuli bianchi) per un eventuale uso futuro. Because it is likely that testing methodology and our understanding of genes, allelic variants, and diseases will improve in the future, consideration should be given to banking DNA of affected individuals.

Prenatal Testing

Prenatal diagnosis for pregnancies at increased risk is possible by analysis of DNA extracted from fetal cells obtained by amniocentesis usually performed at approximately 15 to 18 weeks' gestation or chorionic villus sampling (CVS) at approximately ten to 12 weeks' gestation. Both disease-causing alleles of an affectedfamily member must be identified before prenatal testing can be performed.

Note: Gestational age is expressed as menstrual weeks calculated either from the first day of the last normal menstrual period or by ultrasound measurements

Requests for prenatal testing for conditions which (like LQTS) do not affect intellect and have some treatment available are not common. Differences in perspective may exist among medical professionals and in families regarding the use of prenatal testing, particularly if the testing is being considered for the purpose of pregnancy termination rather than early diagnosis. Although most centers would consider decisions about prenatal testing to be the choice of the parents, discussion of these issues is appropriate.

Preimplantation genetic diagnosis (PGD) may be an option for some families in which the disease-causing mutations have been identified.

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Risorse

Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni malattia-specifici e / o di supporto ombrello e / o registri a beneficio di individui con questo disturbo e le loro famiglie. GeneReviews non è responsabile per le informazioni fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di selezione, clicca qui .

• National Library of Medicine Genetics Home Reference

Jervell and Lange-Nielsen syndrome

• Sudden Arrhythmia Death Syndromes (SADS) Foundation

508 East South Temple

Suite #20

Salt Lake City UT 84102

Phone: 800-786-7723 (toll-free); 801-531-0937

Email: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

www.sads.org

• Long QT Syndrome (LQTS) Registry

An ongoing research study with the goal of contributing to a better understanding of the genetics, natural history, and treatment of LQTS. Currently enrolling families in which a mutation has already been identified.

University of Rochester Medical Center

265 Crittenden Boulevard

CU 420653

Rochester NY 14642-0653

Phone: 585-276-0016

Fax: 585-273-5283

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Genetica Molecolare

Information in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the GeneReview: tables may contain more recent information. — ED.

Table A. Jervell and Lange-Nielsen Syndrome: Genes and Databases

Locus Name	Gene Symbol	Chromosomal Locus	Proteine ​​Nome	Locus Specifico	HGMD
LQT1	KCNQ1	11p15 ​.5-p15.4	Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 1	KCNQ1 @ LOVD  KCNQ1 @ ZAC-GGM  Deafness Gene Mutation Database (KCNQ1)  Gene Connection for the Heart - KCNQ1 (KVLQT1)	KCNQ1
LQT5	KCNE1	21q22 ​.11-q22.12	Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1	KCNE1 @ LOVD  KCNE1 @ ZAC-GGM  Deafness Gene Mutation Database (KCNE1)  Gene Connection for the Heart - Long QT syndrome type 5 mutation database (KCNE1)  CCHMC - Human Genetics Mutation Database (KCNE1)	KCNE1

I dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: sigla del gene da HGNC ; chromosomal locus, locus name, critical region, complementation group from OMIM ; nome proteine ​​da UniProt . Per una descrizione di basi di dati (Locus specifico, HGMD) a cui sono forniti i link, clicca qui .

Table B. OMIM Entries for Jervell and Lange-Nielsen Syndrome ( View All in OMIM )

176261	POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, ISK-RELATED SUBFAMILY, MEMBER 1; KCNE1
220400	JERVELL AND LANGE-NIELSEN SYNDROME 1; JLNS1
607542	POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, KQT-LIKE SUBFAMILY, MEMBER 1;KCNQ1
612347	JERVELL AND LANGE-NIELSEN SYNDROME 2; JLNS2

Patogenesi molecolare genetica

Jervell and Lange-Nielsen syndrome (JLNS) is caused by an aberration in a potassium channel found in the stria vascularis of the cochlea (inner ear) and the heart.

• KCNQ1 and KCNE1 encode the alpha and beta subunit proteins (K _V LQT1/minK) for the slow potassium current, I _Ks of the cochlea and the heart.
• When stimulated by sound, potassium from the scala media of the cochlea passes through the apex of the hair cells, depolarizing the hair cells and causing a calcium-channel-induced release of neurotransmitter onto the auditory nerve. Depolarizations of the auditory nerve are sent centrally where they are perceived as sound. The maintenance of high potassium concentration in the endolymphatic fluid of the inner ear is required for normal hearing. The potassium-rich fluid of the scala media is created by the I _Ks potassium channels (exclusively K _V LQT1/minK) in the stria vascularis.
• Malfunction in these channels in the cochlea causes deafness.
• Malfunction in these channels in the heart results in abnormal ventricular electrical activity and LQTS.

KCNQ1

Gene structure. KCNQ1 is located at chromosome 11p15 and consists of 16 exons spanning approximately 400 kb. The reference sequence for the cDNA is NM_000218.2 . For a detailed summary of gene and protein information, see Table A , Gene Symbol .

Pathogenic allelic variants. At least 13 JLNS-causing mutations in KCNQ1 are known, ten resulting in frameshift and premature truncation [ Tyson et al 2000 , Wang et al 2002 , Ning et al 2003 , Zehelein et al 2006 , Zhang et al 2008 , Bhuiyan et al 2008 , Ohno et al 2008 , Baek et al 2010 , Wang et al 2011 , Gao et al 2012 ].

Normal gene product . The gene product is potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 1 (also known as voltage-gated potassium channel protein KvLQT1); this alpha subunit has six transmembrane regions. It coassembles with the protein encoded by KCNE1 to form the functional channel I _Ks .

Abnormal gene product . Mutations in the gene result in premature truncation and inability to coassemble with the protein encoded by KCNE1 to form the functional channel I _Ks . In a mouse model, recessivemutations may exhibit a dominant -negative effect that is not clinically observed in affected individuals, suggesting post-translational processing effects in vivo [ Thomas et al 2007 , Hothi et al 2009 ]

KCNE1

Gene structure. KCNE1 is located at chromosome 21q22.12 and consists of three exons spanning approximately 40 kb. For a detailed summary of gene and protein information, see Table A , Gene Symbol .

Pathogenic allelic variants. Four JLNS-causing mutations have been identified in KCNE1 , all of which are missense (see Table A ).

Normal gene product . Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1 (also known as minK potassium channel protein beta subunit) is a protein of 130 amino acids with one transmembrane region. It coassembles with the protein encoded by KCNQ1 to form the functional channel I _Ks .

Abnormal gene product . The specific effect of each mutation differs in the manner in which it impairs potassium channel function.

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Riferimenti

Published Guidelines/Consensus Statements

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Letture consigliate

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SINDROME DEL QT LUNGO

Segni e sintomi

Sindrome del QT lungo è di solito diagnosticata dopo che una persona ha un evento cardiaco (ad esempio, sincope, arresto cardiaco). In alcune situazioni, questa condizione viene diagnosticata dopo un membro della famiglia muore improvvisamente. In alcuni individui, la diagnosi viene fatta quando un elettrocardiogramma mostra un prolungamento dell'intervallo QT.

Una storia di eventi cardiaci è la presentazione clinica più comune nei pazienti con sindrome del QT lungo.

Vedere Presentazione clinica per ulteriori dettagli.

Diagnosi

Risultati su esame fisico di solito non indicano una diagnosi di sindrome del QT lungo, sebbene alcuni pazienti possono presentare la bradicardia eccessiva per la loro età, e alcuni pazienti possono avere perdita dell'udito (sordità congenita), che indica la possibilità di sindrome Jervell e Lange-Nielsen. Anomalie scheletriche, come la bassa statura e la scoliosi sono visti nel tipo LQT7 (sindrome di Andersen), e le malattie cardiache congenite, problemi cognitivi e comportamentali, malattie muscolo-scheletriche e disfunzioni immunitarie può essere visto in quelli con tipo LQT8 (sindrome di Timothy).

Test

Studi diagnostici in pazienti con sospetta sindrome del QT lungo sono i seguenti:

·         I livelli sierici di potassio e magnesio

·         Test di funzionalità tiroidea

·         Elettrocardiografia del paziente e dei familiari

·         Provocazione farmacologica con adrenalina o isoproterenolo in pazienti con una presentazione borderline

·         I test genetici del paziente e dei familiari

Un aumento dell'intervallo QTc in risposta a piedi ("risposta a piedi" test), che è associata ad un aumento del tono simpatico, in grado di fornire informazioni diagnostiche nei pazienti con sindrome del QT lungo. ^[1] Questo aumento di QTc in risposta a piedi può persistere in questi pazienti anche dopo la frequenza cardiaca ritorna normale. ^[2]

Vedere Workup per maggiori dettagli.

Gestione

Nessun trattamento risolve la causa della sindrome del QT lungo. Antiadrenergici misure terapeutiche (per esempio, l'uso di beta-bloccanti, lasciò stellectomy cervico) e la terapia del dispositivo (ad esempio, l'uso di pacemaker, defibrillatori cardioverter impiantabili) mirano a ridurre il rischio e la letalità di eventi cardiaci.

Farmacoterapia

Agenti bloccanti beta-adrenergici sono i farmaci di scelta per curare la sindrome del QT lungo e comprendere i seguenti farmaci:

·         Propranololo

·         Nadolol

·         Metoprololo

·         Atenololo

Opzione chirurgica

L'intervento chirurgico nei pazienti con sindrome del QT lungo può includere le seguenti procedure:

·         L'impianto di cardioverter defibrillatori

·         Il posizionamento di un pacemaker

·         Stellectomy cervico Sinistra

Nonpharmacotherapy

I pazienti con sindrome del QT lungo dovrebbero evitare la partecipazione a competizioni sportive, un intenso esercizio fisico, e le emozioni legate allo stress.

Questi individui dovrebbero anche evitare i seguenti agenti:

·         Anestetici o farmaci per l'asma (ad esempio, epinefrina)

·         Antistaminici (ad esempio, difenidramina, terfenadina e astemizolo [entrambi richiamati dal mercato statunitense])

·         Antibiotici (ad esempio, eritromicina, trimetoprim e sulfametossazolo, pentamidina)

·         Farmaci cardiaci (ad esempio, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo, probucol, bepridil, dofetilide, ibutilide)

·         Farmaci gastrointestinali (ad esempio, cisapride)

·         Farmaci antifungini (ad esempio, ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo)

·         Farmaci psicotropi (ad esempio, antidepressivi triciclici, derivati ​​fenotiazinici, butirrofenoni, benzisossazolico, diphenylbutylpiperidine)

·         Farmaci potassio-perdita (ad esempio, indapamide, altri diuretici, farmaci per il vomito / diarrea)

Vedere trattamento e farmaci per maggiori dettagli.

Libreria immagini

Prolungamento marcato dell'intervallo QT in un 15-year-old maschi adolescenti con sindrome del QT lungo (LQTS) (RR = 1.00 s, l'intervallo QT = 0,56 s, l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca [QTc] = 0,56 s). Morfologia anormale di ripolarizzazione può essere osservato in quasi tutti i lead (cioè, ha raggiunto un picco onde T, inchinandosi del segmento ST). La bradicardia è una caratteristica comune nei pazienti con sindrome del QT lungo.

Vedere Giudizio imperdibili ECG, pericolosa per la vita Condizioni: Slideshow , critico Immagini SLIDESHOW, per aiutare a riconoscere le condizioni indicate nei vari tracciati.

Sfondo

Sindrome del QT lungo ( LQTS ) è una malattia congenita caratterizzata da un prolungamento dell'intervallo QT in elettrocardiogrammi (ECG) e una propensione a tachiaritmie ventricolari, che possono portare alla sincope, arresto cardiaco, o morte improvvisa. (Vedere eziologia, prognosi, Presentazione, e Workup.)

L'intervallo QT all'ECG, misurata dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T, rappresenta la durata di attivazione e recupero del miocardio ventricolare. Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc), che è più lungo di 0,44 secondi è generalmente considerato anormale, anche se un normale QTc può essere più prolungato nelle femmine (fino a 0.46sec). La formula Bazett è la formula più comunemente usato per calcolare il QTc, come segue: QTc = QT / radice quadrata dell'intervallo RR (in secondi). (Vedi Workup.)

Per misurare l'intervallo QT precisione, il rapporto di QT all'intervallo RR dovrebbe essere riproducibile. Questo aspetto è particolarmente importante quando la frequenza cardiaca è inferiore a 50 battiti al minuto (bpm) o più di 120 bpm e quando gli atleti o bambini hanno segnato beat-to-beat variabilità dell'intervallo RR.In questi casi, sono necessari lunghi registrazioni e diverse misurazioni. L'intervallo QT lungo si osserva di solito nei giusti precordiali. Quando marcata variazione è presente nell'intervallo RR (fibrillazione atriale, ectopia), correzione del QT è difficile definire con precisione. (Vedi Workup.)

Eziologia e fisiopatologia

L'intervallo QT rappresenta la durata di attivazione e recupero del miocardio ventricolare. Recupero prolungato da eccitazione elettrica aumenta la probabilità di dispersione refrattarietà, quando alcune parti del miocardio potrebbe essere refrattaria alla successiva depolarizzazione.

Dal punto di vista fisiologico, dispersione si verifica con ripolarizzazione tra 3 strati del cuore, e la fase di ripolarizzazione tende a prolungarsi a metà miocardio.Questo è il motivo per cui l'onda T è normalmente di larghezza e l'intervallo di T_picco a T _finale (T _pe ) rappresenta la dispersione transmurale della ripolarizzazione (TDR). Nella sindrome del QT lungo (LQTS), TDR aumenta e crea un substrato funzionale per rientro transmurale.

LQTS è stato riconosciuto come soprattutto la sindrome di Romano-Ward (ie, ricorrenza familiare con trasmissione autosomica dominante, prolungamento dell'intervallo QT e tachiaritmie ventricolari) o come Jervell e Lang-Nielsen (JLN) sindrome (ie, ricorrenza familiare con trasmissione autosomica recessiva, sordità congenita , prolungamento dell'intervallo QT e aritmie ventricolari). Due altre sindromi sono descritte, vale a dire, la sindrome di Andersen e la sindrome di Timothy, anche se c'è qualche discussione sul fatto che devono essere inclusi in LQTS.

Nella LQTS si distiguono due forme: congenita ed acquisita.

Forme acquisite[La maggior parte dei casi riscontrati nella pratica clinica riguarda forme acquisite, che possono essere suddivise in due categorie: quelle generate da disturbi dell'equilibrio idro-elettrolitico e quelle dipendenti dalla somministrazione di farmaci.

•        disordini elettrolitici:

•        ipokaliemia

•        ipomagnesiemia

•        ipocalcemia

•        forme indotte da farmaci:

•        farmaci antiaritmici

•        Chinidina

•        Amiodarone

•        Sotalolo

•        Procainamide

•        Ranolazina

•        Anti-istaminici

•        terfenadina

•        astemizolo

•        Antibiotici Macrolidi

•        Eritromicina

•        Alcuni antibiotici fluorochinolonici

•        Ansiolitici maggiori

•        Antidepressivi triciclici e SSRI

•        Agenti attivi sulla motilità gastro-intestinale

•        Cisapride

•        Domperidone

•        farmaci antipsicotici

•        Aloperidolo

•        Chetiapina

•        Tioridazina

•        Droperidolo

•        Analgesici

•        Metadone

•        LAAM

Proprio come le forme congenite di LQTS, le forme acquisite possono condurre ad aritmie mortali. Il trattamento consiste nella correzione dello squilibrio elettrolitico, nella risoluzione della sua causa e nella sospensione della terapia con il farmaco indiziato dell'allungamento del QT.

Dato il largo impiego, la tendenza ad interazioni con altri farmaci e la insita capacità di determinare allungamento dell'intervallo QT, l'eritromicina è probabilmente la causa prevalente di sindrome acquisita del QT lungo. Infatti, l'uso di eritromicina è associato con un'incidenza di morte improvvisa più che doppia rispetto ad altri antibiotici[7]

In aggiunta alle due maggiori categorie elencate sopra, deve essere ricordato che esistono altre cause di prolungamento dell'intervallo QT come l'anoressia nervosa, l'ipotiroidismo, l'infezione da HIV, la miocardite e l'infarto miocardico.

Forme congenite

Le forme congenite di LQTS possono essere determinate da mutazioni di uno di diversi geni finora identificati. Queste mutazioni tendono a prolungare la durata del potenziale d'azione ventricolare (APD), allungando in tal modo l'intervallo QT. Le forme congenite possono essere ereditate come carattere autosomico dominante o autosomico recessivo. La forma autosomica recessiva tende ad avere un fenotipo più severo, con alcune varianti associate a sindattilia (LQT8) o sordità neurologica congenita (LQT1). Un numero sempre crescente di loci genici viene identificato in associazione alle LQTS. I test genetici per le LQTS è disponibile nella pratica clinica e può essere di aiuto anche per impostare la terapia appropriata (Overview of LQTS Genetic Testing). Le più comuni cause di LQTS riguardano mutazioni nei geni KCNQ1 (LQT1), KCNH2 (LQT2) e SCN5A (LQT3); il seguente è un elenco di tutti i geni finora identificati nella genesi della LQTS:

Tipo   Mutazione   Note

LQTS1         subunità alfa del canale del potassio a rettificazione lenta ritardata (KvLQT1 o KCNQ1)

la corrente attraverso il canale eteromerico (KvLQT1 + minK) è nota come IKs. Queste mutazioni spesso causano LQTS mediante una riduzione dell'intensità di corrente attraverso il canale ionico. Questa corrente di ripolarizzazione è determinante nel riportare il potenziale cellulare verso il valore di riposo; con la sua diminuzione si determina un incremento della durata del potenziale d'azione (APD). Queste mutazioni sono le più frequenti, ma corrispondono ad un quadro clinico meno severo.

LQTS2         subunità alfa del canale a rettificazione ritardata rapida (HERG + MiRP1)

La corrente attraverso questo canale è nota come IKr. Anche questo fenotipo è probabilmente causato da una riduzione della corrente ripolarizzante.

LQTS3         subunità alfa delcanale del sodio(SCN5A)

La corrente attraverso questo canale è comunemente indicata come INa. Si ritiene che la corrente depolarizzante attraverso il canale nella fase tardiva del potenziale d'azione conduca al suo prolungamento. La corrente tardiva è dovuta alla tardiva inattivazione del canale. Di conseguenza esso può entrare in uno stato di attivazione, durante il quale un flusso significativo di corrente continua ad entrare nella cellula. Le mutazioni di questo canale, sebbene meno comuni, si traducono in un fenotipo caratterizzato da una maggiore mortalità.

LQTS4         proteina d'ancoraggioAnchirina B

LQT4 è molto rara. L'anchirina B assicura i canali ionici alla membrana cellulare.

LQTS5         beta subunità MinK (o KCNE1) che si prende parte all'assemblaggio del canale ionico per IKs assieme aKvLQT1

-

LQTS6         beta subunità MiRP1 (o KCNE2) che assieme aHERG prende parte all'assemblaggio del canale ionico per IKr       -

LQTS7         canale del potassioKCNJ2 (o Kir2.1)  La corrente attraverso questo canale e KCNJ12 (Kir2.2) è chiamata IK1. LQTS7 ha come espressione la sindrome di Andersen-Tawil.

LQTS8         subunità del canale del calcio Cav1.2 codificata dal geneCACNA1c.

Conduce alla sindrome di Timothy.

LQTS9         Caveolin 3

 

LQTS10       SCN4B

 

LQTS11       AKAP9

 

LQTS12       SNTA1

 

LQTS1

La LQTS1 è la forma più comune di LQST, rappresentando il 30-35% di tutti i casi. Il gene responsabile della LQTS1 è ilKCNQ1, che è stato identificato sul cromosoma 11 nel locus p15.5. KCNQ1 codifica il canale del potassio voltaggio-dipendenteKvLQT1, ampiamente espresso nel cuore. Si ritiene che il prodotto del gene KCNQ1 produca la subunità alfa che interagisce con altre proteine (particolarmente con la subunità beta minK) per costituire il canale ionico della corrente IKs, che è responsabile della corrente di rettificazione ritardata lenta del potassio nel potenziale d'azione cardiaco.

Le mutazioni al gene KCNQ1 possono dare luogo ad espressioni fenotipiche secondo il modello autosomico dominante oppure autosomico recessivo anche all'interno della stessa famiglia. In caso di sindrome clinica espressa, ereditata in modo autosomico recessivo, mutazioni omozigoti nel gene KVLQT1 conducono ad un marcato prolungamento dell'intervallo QT (a causa della pressoché completa perdita della corrente IKs), e sono associate ad un rischio aumentato di aritmie ventricolari e sordità congenita. La variante di LQT1 è nota come sindrome di Jervell and Lange-Nielsen.

La gran parte degli individui affetti da LQTS1 mostra un prolungamento paradossale dell'intervallo QT con l'infusione diadrenalina. Questo test può smascherare portatori sani delle mutazioni del gene.

Sono state identificate molte mutazioni missense del gene LQTS1. Queste sono spesso associate a sincopi, ma meno spesso a morte improvvisa rispetto alla LQTS2.

LQTS2

Il tipo LQTS2 è la seconda variante genica più comune, rappresentando il 25-30% di tutti i casi. Questa forma di LQTS molto probabilmente coinvolge mutazioni del gene human ether-a-go-go related gene (HERG), il cui locus è localizzato sul cromosma 7. Il gene HERG (noto anche come KCNH2) è parte della componente rapida della corrente di rettificazione rapida del potassio (IKr). La corrente IKr è principalmente responsabile del ritorno del potenziale d'azione cardiaco al livello precedente ladepolarizzazione, e pertanto della lunghezza dell'intervallo QT. Il gene HERG normalmente funzionante protegge dalle depolarizzazioni post-postenziali precoci (EADs).

La maggior parte dei farmaci che causano LQTS acquisite interferiscono con il normale funzionamento di questo canale ionico. Il legame fra il canale formato dalla proteina espressa dal gene HERG e tali farmaci si deve a due aminoacidi aromatici, la tirosinain posizione 652 e la fenilalanina in posizione 656. Gli altri canali del potassio non possiedono questi residui aminoacidici nelle medesime posizioni e quindi non presentano un blocco del flusso di ioni dopo il legame con il farmaco.

LQTS3

La LQTS3 è determinata da mutazioni del gene, che codifica la subunità alfa del canale del Na+. Questo gene è localizzato sul cromosoma 3p21-24, ed è noto come SCN5A (anche hH1 e NaV1.5). Le mutazioni implicate nella LQTS3 determinano un prolungamento dell'influsso di Na+ durante la depolarizzazione perché, paradossalmente, il canale del sodio mutante si inattiva più rapidamente e può aprirsi ripetutamente durante il potenziale d'azione.

Un gran numero di mutazioni sono state caratterizzate come determinanti o predisponenti alla LQTS3. È stato suggerito che il calcio possa essere un agente regolatore del canale SCN5A, e che gli effetti del calcio sul canale SCN5A possano spiegare il meccanismo mediante il quale alcune mutazioni causano la LQTS3. Inoltre, mutazioni a carico di SCN5A possono causare laSindrome di Brugada, malattia del sistema cardiaco di conduzione e cardiomiopatia dilatativa. Di rado alcuni individui portatori di una mutazione presentano un quadro clinico composito che assomma tutte queste manifestazioni.

LQTS5

È una forma autosomica recessiva relativamente poco comune di LQTS. Essa sottintende mutazioni nel gene KCNE1, che codifica la subunità beta del canale del potassio MinK. Nelle sue rare forme omozigoti può potare alla sindrome di Jervell e Lange-Nielsen.

LQTS6

È una forma autosomica recessiva relativamente poco comune di LQTS. Essa sottintende mutazioni nel gene MiRP1 , o KCNE2  che codifica la subunità beta del canale del potassio subunità beta proteina Mink-correlata 1 MiRP1, che costituisce una parte della corrente di ripolarizzazione IKr. KCNE2codifica per la subunità beta di I Kr. canali del potassio.

LQTS7

La sindrome di Andersen-Tawil è una forma autosomica dominante di LQTS associata con deformazioni scheletriche. Essa è causata da mutazioni del gene KCNJ2, che codifica la proteina Kir 2.1 i un canale del potassio. La sindrome è caratterizzata da LQTS, paralisi periodica e ed anomalia dello sviluppo scheletrico, come clinodattilia, attaccatura bassa delle orecchie e micrognazia. Le manifestazioni sono estremamente variabili.[8]

LQTS8

La sindrome di Timothy è imputabile a mutazioni nel canale del calcio Cav1.2 codificato dal gene CACNA1c. Dal momento che il canale del calcio Cav1.2 abbonda in molti tessuti, i pazienti affetti da sindrome di Timothy presentano anche altre manifestazioni cliniche, fra le quali malattie cardiache congenite, autismo, sindattilia ed immunodeficienza.

LQTS9

La variante recentemente scoperta è causata da mutazioni in una proteina strutturale della membrana plasmatica, la caveolina-3. Le caveoline formano uno specifico dominio della membrana chiamata caveola, nella quale fra le altre ha sede il canale voltaggio-dipendente per il sodio NaV1.5. Come avviene nella LQTS3, queste particolari mutazioni incrementano la cosiddetta corrente tardiva del sodio, che perturba la ripolarizzazione cellulare.

LQTS10

Questa nuove mutazione genica in causa nella LQTS risiede nel gene SCN4B, che codifica la proteina NaVβ4, una subunità ausiliaria alla subunità NaV1.5 (gene: SCN5A) che costituisce il poro del canale del sodio voltaggio-dipendente nel cuore. La mutazione conduce ad un incremento dei valori di potenziale di mebrana, in corrispondenza del quale scatta l'inattivazione della corrente del sodio. Fino a questo momento è stata identificata una sola mutazione in un solo paziente.

Sindromi Associate]

Una LQTS figura nell'ambito di altre sindromi.

Sindrome di Jervell e Lange-Nielsen]

Forma autosomica recessiva di LQTS associata a sordità congenita. Essa è causata specificatamente da una mutazione dei geni KCNE1 e KCNQ1. Fra gli individui non trattati, circa il 50% muore entro l'età di 15 anni a causa di aritmie ventricolari.

Sindrome di Romano-Ward]

La sindrome di Romano-Ward è una forma autosomica dominante di LQTS che non è associata a sordità congenita. La sindrome di Romano-Ward (RWS) è una rara malattia cardiaca genetica caratterizzata da anomalie che colpiscono il sistema elettrico del cuore che provocano la sindrome del QT lungo. La gravità della RWS varia notevolmente da caso a caso. Alcuni individui possono non avere sintomi apparenti (asintomatici); altri possono sviluppare in modo anomalo aumento battito cardiaco (tachiaritmie) con conseguente episodi di perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco e morte improvvisa potenzialmente. RWS è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere "Romano-Ward" come termine di ricerca nel database Malattie Rare.) La diagnosi è clinica e tale dizione è meno usata nei centri nei quali sono in uso i test genetici, con i quali è possibile identificare la mutazione (LQTS 1-LQTS10).

La sindrome di Brugada è una rara malattia cardiaca ereditaria caratterizzata da anomalie del sistema elettrico del cuore. I sintomi variano molto da caso a caso. Alcuni individui affetti sperimenteranno sintomi apparenti; altri possono sviluppare sintomi simili a JLNS e RWS con battiti cardiaci irregolari che portano a episodi di perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco, e, potenzialmente, la morte improvvisa spesso durante il sonno. La sindrome di Brugada è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere "Brugada" come termine di ricerca nel database Malattie Rare.)

 

Sindrome del QT lungo acquisita è una malattia cardiaca rara caratterizzata da anomalie del ritmo cardiaco potenzialmente con conseguente perdita di coscienza, arresto cardiaco e morte improvvisa. Il disturbo si verifica più spesso secondaria alla somministrazione di alcuni farmaci. Alcuni ricercatori ritengono che gli individui affetti possono essere geneticamente suscettibilità allo sviluppo della sindrome del QT lungo acquisita. Disturbi neurologici, ictus, e gli squilibri elettrolitici sono stati indicati come possibili cause della sindrome del QT lungo acquisita.

Fisiopatologia

Alla base di tutte le forme di LQTS c'è una anormale ripolarizzazione del miocardio. Le anomalie della ripolarizzazione causano differenze nella refrattarietà dei miocardiociti. A causa di queste differenze, eventuali post-depolarizzazioni (che si verificano più di frequente nei pazienti affetti da LQTS) possono propagarsi alle cellule contigue, conducendo ad aritmie ventricolari da rientro.

Si crede che le cosiddette depolarizzazioni post-potenziali precoci (EADs) che si osservano nelle LQTS siano dovute ad una riapertura dei canali del calcio di tipo L quando ancora si è durante il plateau del potenziale di azione cardiaco: ciò in virtù dell'aumento della durata del potenziale (che è alla base di questa sindrome) e della refrattarietà TEMPO dipendente che caratterizza specificatamente i canali L. Dal momento che la stimolazione adrenergica può esaltare l'azione di questi canali, condizioni come l'esercizio fisico e lo stress emotivo possono favorire le aritmie. Di norma, durante attivazione adrenergica, le correnti di ripolarizzazione sono amplificate ed accorciano il potenziale d'azione. In assenza di accorciamento del potenziale d'azione, ed in presenza di un incremento della corrente attraverso i canali L del calcio, le EADs possono manifestarsi.

Si ritiene che le cosiddette depolarizzazioni post-potenziali tardive (DADs) siano dovute ad un incremento della concentrazione di Ca2+ nel reticolo sarcoplasmatico. Questo sovraccarico può causare ondate di rilascio spontaneo nel citoplasma di Ca2+ durante la ripolarizzazione; il Ca2+ abbandonerebbe poi la cellula attraverso lo scambiatore 3Na+/Ca2+, con una netta corrente di depolarizzazione.

Diagnosi

La diagnosi di LQTS non è facile dal momento che il 2.5% della popolazione sana ha un QT prolungato, e il 10–15% dei pazienti affetti da LQTS ha un intervallo QT normale.[9] Un criterio diagnostico abitualmente usato è si basa sul LQTS "diagnostic score"[10]. Il punteggio è calcolato assegnando punti in base a vari criteri elencati qui di seguito. Con 4 o più punti la probabilità di LQTS è alta, e con 1 punto o meno la probabilità è bassa; 2 o 3 punti indicano una probabilità intermedia.

•        QTc (definito come intervallo QT/radice quadrata dell'intervalloRR)

•        >= 480 msec - 3 punti

•        460-470 msec - 2 punti

•        450 msec e genere maschile - 1 punto

•        Tachicardie ventricolari tipo torsades de pointes - 2 punti

•        Alternanza dell'onda T - 1 punto

•        Avvallamento dell'onda T in almeno 3 derivazioni all'ECG- 1 punto

•        Bassa frequenza cardiaca per l'età (bambini) - 0.5 punti

•        Sincope (non possono essere assegnati punti sia alla sincope che alle torsioni di punta allo stesso soggetto)

•        In caso di stress - 2 punti

•        Al di fuori di condizioni di stress - 1 punto

•        Sordità congenita - 0.5 punti

•        Storia familiare (lo stesso membro della famiglia non può essere conteggiato sia per la morte improvvisa sia per la LQTS)

•        Altri membri della famiglia con diagnosi sicura di LQTS - 1 punto

•        Morte improvvisa nei familiari stretti (membri con età inferiore a 30 anni) - 0.5 punti

Torsioni di punta

In LQTS, prolungamento dell'intervallo QT può portare a tachicardia ventricolare polimorfa, o torsione di punta, che si può portare a fibrillazione ventricolare e morte cardiaca improvvisa. Torsioni di punta è ampiamente pensato per essere innescato da riattivazione dei canali del calcio, riattivazione di una corrente di sodio in ritardo, o una corrente di potassio diminuzione verso l'esterno che si traduce in anticipo afterdepolarization (EAD), in una condizione di maggiore TDR di solito associata a un prolungamento dell'intervallo QT . TDR funge da substrato rientro funzionale per mantenere la torsione di punta.

TDR non solo fornisce un substrato per il rientro, ma aumenta anche la probabilità di EAD, l'evento scatenante per la torsione di punta, prolungando la finestra temporale per i canali del calcio a rimanere aperta. Qualsiasi condizione aggiuntiva che accelera la riattivazione dei canali del calcio (ad esempio, aumento del tono simpatico) aumenta il rischio di EAD.

Genetica

LQTS è conosciuto per essere causato da mutazioni dei geni per potassio cardiaco, sodio, o canali ionici del calcio; Sono stati identificati almeno 10 geni.Sulla base di questo background genetico, 6 tipi di sindrome di Romano-Ward, 1 tipo di sindrome di Andersen e 1 tipo di sindrome di Timothy, e 2 tipi di sindrome JLN sono caratterizzati (vedi Tabella 1, qui di seguito).

Risultati LQTS da mutazioni nei geni che codificano per proteine ​​cardiache canali ionici, che causano anormali cinetica del canale ionico. Apertura ridotta del canale del potassio in LQT1, LQT2, LQT5, LQT6, JLN1, e JLN2 e la chiusura ritardata di un canale del sodio in LQT3 sovrapprezzi una cellula miocardica con ioni positivi.Almeno 10 geni sono stati identificati in LQTS.

. Tabella 1 background genetico ereditati forme di LQTS (sindrome di Romano-Ward: LQT1-6, Anderson sindrome: LQT7, sindrome di Timothy: LQT8, e sindrome Jervell e Lang-Nielsen: JLN1-2) (Tabella Aprire in una nuova finestra)

Tipo di LQTS	Cromosomica Locus	Gene mutato	Colpiti Ion Current
LQT1	11p15.5	KVLQT1 o KCNQ1(eterozigoti)	Potassio (I Ks )
LQT2	7q35-36	HERG, KCNH2	Potassio (I Kr )
LQT3	3p21-24	SCN5A	Sodio (I Na )
LQT4	4q25-27	ANK2, ANKB	Sodio, potassio e calcio
LQT5	21q22.1-22.2	KCNE1 (eterozigoti)	Potassio (I Ks )
LQT6	21q22.1-22.2	MiRP1, KNCE2	Potassio (I Kr )
LQT7 (sindrome di Anderson)	17q23.1-q24.2	KCNJ2	Potassio (I K1 )
LQT8 (sindrome di Timothy)	12q13.3	CACNA1C	Il calcio (I Ca-Lalpha )
LQT9	3p25.3	CAV3	Sodio (I Na )
LQT10	11q23.3	SCN4B	Sodio (I Na )
LQT11	7q21-q22	AKAP9	Potassio (I Ks )
LQT12		SNTAI	Sodio (I Na )
JLN1	11p15.5	KVLQT1 o KCNQ1 (omozigoti)	Potassio (I Ks )
JLN2	21q22.1-22.2	KCNE1 (omozigoti)	Potassio (I Ks )

LQT1, LQT2, e conto LQT3 per la maggior parte dei casi di LQTS, con prevalenza stimata del 45%, 45% e 7% rispettivamente. In LQTS, prolungamento dell'intervallo QT è dovuto a un sovraccarico delle cellule del miocardio con ioni caricati positivamente durante la ripolarizzazione ventricolare. In LQT1, LQT2, LQT5, LQT6, e LQT7, canali ionici del potassio sono bloccati, si aprono con un ritardo, o sono aperti per un periodo più breve di quanto non siano in canali normalmente funzionanti. Queste modifiche riducono il potassio verso l'esterno corrente e prolungare la ripolarizzazione.

LQT1

Il gene LQT1 ( KVLQT1 o KCNQ1 ) codifica per una parte della I _Ks lentamente disattivazione, canale del potassio raddrizzatore ritardo. Sono stati segnalati più di 170 mutazioni (più missenso) di questo gene. Il loro effetto netto è una corrente di potassio verso l'esterno diminuito. Pertanto, i canali rimangono aperti più a lungo del solito, con un ritardo di ripolarizzazione ventricolare e di prolungamento del QT.

LQT2

Il gene LQT2 ( HERG o KCNH2 ) codifica per una parte del I _Kr rapidamente attivare, disattivare rapidamente, canale del potassio raddrizzatore ritardo.Mutazioni in questo gene causano rapida chiusura dei canali del potassio e diminuire la crescita fisiologica I _Kr . Essi hanno inoltre provocano ritardata ripolarizzazione ventricolare e prolungamento dell'intervallo QT. Sono stati rilevati circa 200 mutazioni in questo gene.

LQT3

In LQT3, causata da mutazioni del SCN5A gene per il canale del sodio, una mutazione guadagno di funzione provoca persistente corrente entrante sodio nella fase di plateau, che contribuisce a ripolarizzazione prolungata. Alcune mutazioni di perdita-di-funzione nello stesso gene possono portare a diverse presentazioni, inclusa la sindrome di Brugada. Più di 50 mutazioni sono state identificate in questo gene.

In alcuni pazienti, proteine ​​caveolae sono stati riconosciuti come responsabili dell'aumento del Na ⁺ corrente in LQTS3. ^[3] Caveolae piccole (50-100 nm) microdomini che esistono sulla membrana di una varietà di cellule, compresi miociti cardiaci e fibroblasti. Alcuni canali ionici, e in particolare i SCN5A Na-codificati voltaggio-dipendenti ⁺ canali, sono principalmente colocalized con caveole sulla membrana. Pertanto, l'assenza o la formazione anomala di caveole possono avere alcuni effetti sulla disponibilità di Na ⁺ canali. Per esempio, Vatta e colleghi hanno dimostrato che esistono mutazioni in caveolin-3 proteina in LQTS3 e che possono provocare un aumento nel tardo Na ⁺ corrente. ^[3]

Tuttavia, caveole sono presenti nella membrana di molti altri tipi cellulari e sono coinvolti in molte attività cellulari, quindi, il loro valore è previsto per essere associate a malattie multisistemica.

Ad esempio, Rajab e colleghi hanno riportato mutazioni genetiche conseguente caveole difettoso in famiglie con lipodistrofia congenita generalizzata che hanno diverse manifestazioni sistemiche, come la stenosi ipertrofica del piloro, formazioni ossee deteriorate, aritmia ventricolare e morte cardiaca improvvisa. ^[4] Il fatto che le mutazioni in proteine ​​associate con canali ionici possono determinare cambiamenti nella disponibilità di canali sulla membrana, e quindi un cambiamento significativo nella corrente totale, è stata aggiunta una nuova finestra per indagare le anomalie genetiche conseguente LQTS.

Gene LQT4

Il gene LQT4 ( ANK2 o ANKB ) codifica per la ankyrin-B. Ankyrins sono proteine ​​adattatrici che legano diverse proteine ​​del canale ionico, come lo scambiatore anionico (scambiatore cloruro-bicarbonato), trifosfatasi adenosina sodio-potassio (ATPasi), il canale del sodio voltaggio-dipendenti (I _Na ), lo scambiatore sodio-calcio ( NCX, o I _Na-Ca canali), e calcio-rilascio (compresi quelli mediati dai recettori di inositolo trifosfato [IP ₃ ] o ryanodine).

Mutazioni in questo gene interferire con alcuni di questi canali ionici. Il risultato finale è una maggiore concentrazione intracellulare di calcio e, a volte, aritmia fatale. Presentate cinque mutazioni di questo gene. LQT4 è interessante perché fornisce un esempio di come le mutazioni nelle proteine ​​diversi canali ionici possono essere coinvolti nella patogenesi della LQTS.

LQT5, 6, 7, 8, 9, 10

Il gene codifica per LQT5 I _Ks canale del potassio. Simili LQT1, risultati LQT5 in una diminuzione verso l'esterno corrente di potassio e di prolungamento dell'intervallo QT.

Il gene LQT7 ( KCNJ2 ) codifica per il canale del potassio 2 proteina che svolge un ruolo importante nella corrente entrante (I repolarizing _Ki ), soprattutto nella fase 3 del potenziale d'azione. In questo sottotipo, prolungamento dell'intervallo QT è meno rilevante che in altri tipi, e l'intervallo QT a volte è nel range di normalità.Poiché canale del potassio 2 proteina è espressa nel muscolo cardiaco e scheletrico, la sindrome di Andersen è associata ad anomalie scheletriche, come la bassa statura e la scoliosi.

Mutazioni nel gene LQT8 ( CACNA1C ) causare la perdita di corrente di calcio di tipo L. Finora, sono stati segnalati un numero limitato di casi di sindrome di Timothy. Essi sono stati associati ad anomalie come le malattie cardiache congenite, problemi cognitivi e comportamentali, malattie muscolo-scheletriche e disfunzioni immunitarie.

Il gene codifica per LQT9 caveolina 3, un caveole membrana plasmatica di proteine ​​componenti coinvolti nelle proteine ​​ponteggi. Il canale del sodio voltaggio-dipendenti (Na _V b3) è associata a questa proteina. Studi funzionali hanno dimostrato che CAV3 mutazioni sono associate con la corrente tardiva del sodio persistente e sono stati segnalati casi di sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS). ^[5] LQT9 e LQT4 servire come esempi di LQTS con mutazioni nonchannel.

Una nuova mutazione nel gene codificante la proteina LQTS10 Na _V b4, una subunità del canale del sodio voltaggio-dipendenti del cuore, Na _V 1.5 (gene SCN5), provoca uno spostamento positivo nel inattivazione della corrente di sodio. Ad oggi, solo una singola mutazione in 1 paziente è stata descritta. ^[6]

Alpha-1-syntrophic mutazione genica

L'ultimo mutazione di senso genetico associato LQTS è stata descritta nel gene e risultati alfa-1-syntrophin in guadagno di funzione del canale del sodio simile a quella osservata in LQT3. ^[7]

Stimoli

Nei pazienti con sindrome del QT lungo, una varietà di stimoli adrenergici, tra cui l'esercizio fisico, emozione, forte rumore, e il nuoto, può precipitare una risposta aritmica. Tuttavia, può verificarsi anche senza tali precedenti condizioni.

prolungamento del tratto QT indotto da  Farmaci

Un prolungamento del QT Secondario (indotta da farmaci) può anche aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari (ad esempio, torsione di punta) e morte cardiaca improvvisa. Il meccanismo ionico è simile a quello osservato in LQTS congenita; Per esempio, il blocco principalmente intrinseco di efflusso di potassio cardiaco.

Oltre ai farmaci che potenzialmente possono prolungare l'intervallo QT, diversi altri fattori giocano un ruolo in questo fenomeno. Importanti fattori di rischio per farmaco-indotta prolungamento dell'intervallo QT sono i seguenti:

·         Il sesso femminile

·         Disturbi elettrolitici (ipopotassiemia e ipomagnesiemia)

·         Ipotermia

·         Funzione tiroidea anomala

·         Cardiopatia strutturale

·         Bradicardia

Farmaco-indotta allungamento dell'intervallo QT può anche avere un background genetico, consistente nella predisposizione di un canale ionico di cinetica anormali causate da mutazione genica o polimorfismo. Tuttavia, i dati non sono sufficienti per affermare che tutti i pazienti con farmaco-indotta prolungamento dell'intervallo QT hanno un meccanismo di LQTS legate genetica. Arizona CERT fornisce elenchi di farmaci che prolungano l'intervallo QT e / o indurre torsione di punta aritmia ventricolare .

Epidemiologia

Evento negli Stati Uniti

Sindrome del QT lungo (LQTS) rimane una malattia sottodiagnosticata, soprattutto perché almeno il 10-15% dei portatori del gene LQTS hanno una durata normale QTc.

E’ difficile da stimare La prevalenza del LQTS. Tuttavia, data la frequenza attualmente crescente di diagnosi, LQTS può prevedere verificarsi in 1 su 10.000 individui.

Presenza internazionale

Il verificarsi di sindrome del QT lungo è internazionalmente simile a quello negli Stati Uniti.

Dati demografici legati al sesso

Casi di nuova diagnosi di LQTS sono più frequenti nei pazienti di sesso femminile (60-70% dei casi) rispetto ai pazienti di sesso maschile. La predominanza femminile può essere correlato alla relativamente QTc prolungato (come determinato utilizzando la formula Bazett) nelle donne rispetto agli uomini e ad un tasso di mortalità relativamente più elevato nei giovani.

Nelle donne, la gravidanza non è associata ad un'aumentata incidenza di eventi cardiaci, mentre il periodo successivo al parto è associato ad un sostanziale aumento del rischio di eventi cardiaci, soprattutto nel sottogruppo di pazienti con LQT2. Eventi cardiaci sono stati fortemente correlati con le mestruazioni.

Inoltre, un rischio significativamente maggiore di eventi cardiaci (3 volte a 8 volte maggiore, principalmente sotto forma di episodi ricorrenti di sincope) è stata riportata in donne con sindrome LQT2 durante e dopo l'inizio della menopausa, confrontato con la moltiplicazione anni. ^[8]

Dati demografici legati all'età

I pazienti con LQTS solito presentano con eventi cardiaci (ad esempio, sincope, arresto cardiaco abortito, morte improvvisa) durante l'infanzia, l'adolescenza o la prima età adulta. Tuttavia, LQTS è stato identificato negli adulti più tardi nella quinta decade di vita. Il rischio di morte da LQTS è maggiore nei ragazzi che nelle ragazze di età inferiore ai 10 anni; il rischio è simile in pazienti maschi e femmine successivamente.

Prognosi

La prognosi per i pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS), trattati con beta-bloccanti (e altre misure terapeutiche, se necessario) è nel complesso buona.Fortunatamente, episodi di torsione di punta sono di solito auto-terminante nei pazienti con sindrome del QT lungo; solo circa 4-5% di eventi cardiaci sono fatali.

I pazienti ad alto rischio (cioè quelli con arresto cardiaco abortito o eventi cardiaci ricorrenti, nonostante la terapia con beta-bloccanti) presentano un aumento del rischio di morte improvvisa. Trattare questi pazienti con defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD); la loro prognosi dopo l'impianto di un ICD è buono.

Morbilità e mortalità

Mortalità, morbilità, e le risposte al trattamento farmacologico si differenziano per i diversi tipi di LQTS. La questione è sotto inchiesta.

LQTS può provocare sincope e portare alla morte cardiaca improvvisa, che di solito si verifica in individui giovani altrimenti sani. LQTS è pensato per causare circa 4000 morti negli Stati Uniti ogni anno. Il tasso di mortalità cumulativa raggiunge circa 6% all'età di 40 anni.

Anche se la morte improvvisa solitamente pazienti sintomatici, accade con il primo episodio di sincope in circa il 30% dei pazienti. Questo evento sottolinea l'importanza di diagnosticare LQTS nel periodo presintomatico. A seconda del tipo di mutazione presente, morte cardiaca improvvisa può accadere durante l'esercizio fisico, stress emotivo, a riposo, o al sonno. LQT4 è associato a fibrillazione atriale parossistica.

Gli studi hanno dimostrato una migliore risposta al trattamento farmacologico con un tasso ridotto di morte cardiaca improvvisa in LQT1 e LQT2, rispetto a LQT3.

Deficit neurologici dopo arresto cardiaco abortito possono complicare il decorso clinico dopo la rianimazione di successo.

Educazione del paziente

Educare i pazienti sulla natura della LQTS e dei fattori che scatenano eventi cardiaci. I pazienti devono evitare rumori improvvisi (ad esempio, da una sveglia), un intenso esercizio fisico, attività acquatiche, e altri fattori di eccitazione.

Educare i pazienti e familiari circa l'importanza fondamentale di un trattamento sistematico con beta-bloccanti. Informare i familiari e gli insegnanti del paziente a scuola per seguire una formazione in rianimazione cardiopolmonare (RCP).

Educare i pazienti e familiari su farmaci che possono indurre prolungamento dell'intervallo QT e che dovrebbe essere evitato nei pazienti con sindrome del QT lungo. Arizona CERT fornisce elenchi di farmaci che prolungano l'intervallo QT e / o indurre torsione di punta aritmia ventricolare .

L' improvvisa morte di aritmia Syndromes Foundation (SADS) e aritmie cardiache Research and Education Foundation (CARE) hanno gruppi di sostegno per le famiglie con LQTS.

 

presentazione clinica

Sindrome del QT lungo (LQTS) è di solito diagnosticata dopo che una persona ha un evento cardiaco (ad esempio, sincope, arresto cardiaco). In alcune situazioni, LQTS viene diagnosticata dopo che un membro della famiglia muore improvvisamente. In alcuni individui, LQTS viene diagnosticata perché un ECG mostra prolungamento dell'intervallo QT.

Una storia di eventi cardiaci è la presentazione clinica più comune nei pazienti con sindrome del QT lungo.

L'esercizio fisico, il nuoto, o emozione possono scatenare eventi, ma si possono verificare anche durante il sonno la notte.

Eventi scatenanti sono un po 'diversa dal genotipo. I pazienti con LQT1 di solito sono eventi cardiaci preceduto da esercizio fisico o il nuoto. L'improvvisa esposizione del viso del paziente per acqua fredda è pensato per suscitare un riflesso vagotonico. I pazienti con LQT2 possono avere eventi aritmici dopo un evento emotivo, esercizio fisico, o l'esposizione a stimoli uditivi (ad esempio, campanelli, squillo del telefono). I pazienti con LQT3 di solito hanno gli eventi durante il sonno la notte.

Ottenere informazioni sulla perdita di (deficit) udito in un paziente e dei suoi familiari per determinare la possibilità di Jervell e Lang-Nielsen (JLN) sindrome.

Informazioni sulla quale farmaco il paziente ha assunto è fondamentale per la diagnosi differenziale di LQTS congenita e di prolungamento del QT farmaco-indotta (che possono anche avere background genetico). Il Centro Arizona per l'educazione e la ricerca sulla Therapeutics (ArizonaCERT) fornisce elenchi di farmaci che prolungano l'intervallo QT e / o indurre torsione di punta aritmia ventricolare.

Una storia familiare di arresto cardiaco e morte improvvisa, soprattutto in giovane età, può suggerire una forma congenita (familiare) di LQTS.

Analisi della durata di ripolarizzazione (QTc) e morfologia sulla ECG del paziente e dei parenti ECG del paziente porta spesso alla diagnosi corretta.

Fisico

(Tavola aperta in una nuova finestra)

Risultati su esame fisico di solito non indicano una diagnosi di sindrome del QT lungo (LQTS), sebbene alcuni pazienti possono presentare con bradicardia eccessiva per la loro età, e alcuni pazienti possono avere perdite (sordità congenita) dell'udito, che indica la possibilità di sindrome JLN. Anomalie scheletriche, come la bassa statura e la scoliosi sono visti in LQT7 (sindrome di Andersen), e le malattie congenite cardiache, problemi cognitivi e comportamentali, malattie muscolo-scheletriche e disfunzioni immunitarie possono essere visti in quelli con LQT8 (sindrome di Timothy). Effettuare anche l'esame fisico per escludere altre cause potenziali per eventi aritmici e sincopali in persone altrimenti sane (ad esempio, soffi cardiaci causati da cardiomiopatia ipertrofica, difetti valvolari).
Hinterseer ed altri hanno trovato che l'aumento della variabilità a breve termine dell'intervallo QT, cioè, STV (QT), in pazienti sintomatici con sindrome del QT lungo congenito (LQTS) potrebbe essere un marcatore non invasivo additivo utile per lo screening diagnostico per colmare il divario in attesa di risultati dei test genetici. Questo studio è il primo negli esseri umani per osservare questa associazione. [9]

diagnosi differenziale 

Considerazioni di diagnostica

Condizioni da considerare nella diagnosi differenziale della sindrome del QT lungo (LQTS) sono i seguenti:

·         Farmaco-indotta prolungamento del QT

·         Prolungamento dell'intervallo QT nel corso di altre malattie - Ad esempio, infarto del miocardio, emorragia cerebrale

·         Sincope

·         Sincope vasovagale

·         Sequestri

·         La morte cardiaca improvvisa

• in persone altrimenti sane, cause di sincope, arresto cardiaco, o morte improvvisa di diverso da LQTS includono la cardiomiopatia ipertrofica, la sindrome di Brugada, e displasia aritmogena del ventricolo destro.

Approccio

Controllare periodicamente i livelli sierici di potassio (e talvolta magnesio) e la funzione tiroidea in pazienti che presentano prolungamento del QT dopo eventi aritmici, di eliminare motivi secondari per anomalie della ripolarizzazione.

Analisi della durata di ripolarizzazione (QTc) e morfologia su ECG del paziente e dei parenti ECG del paziente porta spesso a una diagnosi accurata.

Studi di imaging

Gli studi di imaging (ad esempio, ecocardiografia, risonanza magnetica [RM]) possono solo aiutare a escludere altre cause potenziali per eventi aritmici (ad esempio, la cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro) o malattie cardiache congenite associate in un piccolo sottogruppo di pazienti con LQTS, come le persone con LQT8.

Criteri diagnostici

Una presentazione con sincope o morte cardiaca improvvisa, in combinazione con una lunga QT su un ECG, tipicamente suggerisce sindrome del QT lungo (LQTS) e porta a test genetici per diagnosticare la malattia. In molti pazienti, tuttavia, la presentazione può non essere tipici. Pertanto, possono essere indicati altri test.

Nel 1993, Schwartz et al suggeriscono criteri diagnostici che fungono ancora migliori criteri clinici. ^[10] Nel loro modello, i criteri sono divisi per 3 categorie principali, come illustrato nella Tabella 2 di seguito. Il punteggio massimo è di 9, con un punteggio superiore a 3 indica un'alta probabilità di LQTS.

Criteri Tabella 2. Diagnostici per LQTS (Open tabella in una nuova finestra)

Criterio	Punti
Risultati ECG *
QTc, ms †	> 480	3
	460-469	2
	450-459 in paziente maschio	1
Torsione di punta ‡		2
Alternanza dell'onda T		1
Dentellato dell'onda T in 3 derivazioni		1
Frequenza cardiaca basso per § età		0.5
La storia clinica
Sincope ║	Con lo stress	2
	Senza lo stress	1
Sordità congenita		0.5
Storia familiare ¶
A. I membri della famiglia con LQTS definite #		1
B. inspiegabile morte cardiaca improvvisa <30y in un membro della famiglia		0.5
. * In mancanza di farmaci o disturbi noti per influenzare queste caratteristiche elettrocardiografiche † QTc calcolato con formula di Bazett ‡ mutuamente esclusiva § Frequenza cardiaca a riposo inferiore alla seconda percentile per l'età. | | mutuamente esclusivo ¶ Lo stesso familiare non possono essere contati in A e B. # LQTS Definite è definita da un punteggio LQTS superiore a 3 (≥ 4).

Elettrocardiografia

Poiché i suddetti criteri di Schwartz et al suggeriscono, i risultati ECG più utili sono il prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta, alternanza dell'onda T, e certo la morfologia delle onde T (onda T-based di larghezza, e dentellato onda T in 3 derivazioni).

Correlazione tra il tipo di mutazione e dell'onda T morfologia è stato suggerito.Onde T basati su un'ampia sono più frequentemente osservati in LQT1, e onde T dentellate sono più comunemente osservati in LQT2. In LQT3, onde T possono apparire normale, con un lungo segmento ST isoelettrico.

Il prolungamento dell'intervallo QTc è definito sulla base di età e di criteri specifici per sesso (vedi Tabella 3, sotto). QTc è calcolato dividendo il QT misurato per la radice quadrata dell'intervallo RR, entrambi i quali sono misurati in secondi.Prolungamento dell'intervallo QTc maggiore di 0,46 secondi indica una maggiore probabilità di sindrome del QT lungo (LQTS). (Vedere l'immagine qui sotto).

Prolungamento marcato dell'intervallo QT in un 15-year-old maschi adolescenti con sindrome del QT lungo (LQTS) (RR = 1.00 s, l'intervallo QT = 0,56 s, l'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca [QTc] = 0,56 s). Morfologia anormale di ripolarizzazione può essere osservato in quasi tutti i lead (cioè, ha raggiunto un picco onde T, inchinandosi del segmento ST). La bradicardia è una caratteristica comune nei pazienti con sindrome del QT lungo.

Tuttavia, circa il 10-15% dei pazienti gene-positivi con LQTS presentano una durata QTc nel campo di riferimento. (Vedere l'immagine qui sotto).

La sindrome geneticamente confermata QT lungo (LQTS) con valori borderline di QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) Durata (RR = 0.68 s, l'intervallo QT = 0.36 s, intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca [QTc] = 0.44 s) in un 12 - anno-vecchia ragazza. Nota la morfologia anormale dell'onda T (tacche) nelle derivazioni V2-V4.

Tabella 3. Definizione del QTc Basato su-età e sesso-specifici criteri (Open tabella in una nuova finestra)

Gruppo	Prolungato  QTc, s	Borderline  QTc, s	Range di riferimento, s
Bambini e adolescenti (<15 y)	> 0.46	0,44-0,46	<0.44
Maschi	> 0.45	0,43-0,45	<0.43
Donne	> 0.46	0,45-0,46	<0.45

Nei pazienti con sindrome del QT lungo sospetta con valori borderline QTc (o anche valori nel range di riferimento) su ECG standard o in pazienti con un punteggio di 2-3 in base ai 1993 criteri diagnostici, l'analisi del comportamento dinamico della durata del QTc durante l'ECG da sforzo o il monitoraggio a lungo termine Holter può rivelare disadattamento dell'intervallo QT a una frequenza cardiaca cambia. Prolungamento dell'intervallo QTc può essere evidente ad una frequenza cardiaca veloce. Le aritmie ventricolari sono raramente osservate durante il test da sforzo o la registrazione Holter in pazienti con sindrome del QT lungo.

Nessuna evidenza indica che elettrofisiologia invasiva con i tentativi di indurre tachicardia ventricolare facilita la diagnosi.

Bradicardia e tachicardia

Bradicardia e tachicardia ogni necessitano di particolare attenzione. La bradicardia è incluso nei criteri diagnostici e aggiunge 0,5 punti al punteggio.Tachicardia bisogno di particolare attenzione, anche perché il QTc può essere ipercorrezione in una situazione tachicardica (ad esempio, nei neonati).

Alternanza dell'onda T

Visibile alternanza dell'onda T nei pazienti con LQTS indicano un aumento del rischio di aritmie cardiache (cioè, torsione di punta e fibrillazione ventricolare).

Rilevamento di microvolt alternans dell'onda T ha una bassa sensibilità ed alta specificità nella diagnosi di LQTS. Il valore prognostico della microvolt alternanza dell'onda T non è stato studiato in modo sistematico.

Provocazione farmacologico

Provocazione farmacologica con adrenalina o isoproterenolo aiuta nella diagnosi di LQTS in pazienti con una presentazione borderline. Essa può anche fornire informazioni sul tipo di mutazione presente.

Familiari Test

E 'importante rivedere gli ECG dei familiari di un paziente con LQTS, per ottenere storie dettagliate, e per eseguire esami fisici. Tuttavia, l'assenza di reperti ECG di LQTS a membri della famiglia non esclude LQTS. Nella cornice ideale, tutti i membri della famiglia dovrebbero essere testati per mutazioni per contribuire a limitare il piccolo, ma determinato, il rischio di aritmie e morte cardiaca improvvisa. Test è particolarmente rilevante se il paziente è stato esposto ad un farmaco che prolunga l'intervallo QT.

Test genetici

I pazienti con una presentazione clinica o ECG della sindrome del QT lungo (LQTS) devono test genetici per identificare la mutazione. Il test genetico per le mutazioni conosciute in acido desossiribonucleico (DNA) campioni di pazienti sta diventando accessibile in centri specializzati, anche se tali test possono comportare notevoli spese, e la copertura assicurativa per i test genetici spesso richiede un intervento specifico medico.

Identificazione di una sindrome del QT lungo (LQTS) mutazione genetica conferma la diagnosi. Tuttavia, un risultato negativo sui test genetici è di valore diagnostico limitato perché solo circa il 50% dei pazienti con LQTS sapere mutazioni. La restante metà dei pazienti con LQTS può avere mutazioni di geni ancora sconosciuti. Pertanto, i test genetici ha alta specificità ma bassa sensibilità.

Risposta in  piedi

A 2010 studio Viskin e colleghi hanno dimostrato che la riduzione prevista del QT in risposta a tachicardia sinusale indotte da in piedi da una posizione supina è alterata nei pazienti con sindrome del QT lungo. Infatti, l'intervallo QTc in pazienti con LQTS aumentata con posizione eretta, e contrazioni ventricolari più premature (PVC) sono stati rilevati durante piedi in questi pazienti. Così, l'allungamento dell'intervallo QTc in risposta a piedi, che è associato ad un aumento del tono simpatico, in grado di fornire informazioni diagnostiche in pazienti con LQTS. ^[1]L'aumento QTc in risposta a piedi può persistere in pazienti con LQTS anche dopo cuore tasso ritorna alla normalità. ^[2]

Inoltre, questo studio può rivelare che in piedi in pazienti con LQTS può essere associato ad attività più focali e aritmie ventricolari. Pertanto, sincope mentre in piedi in un paziente con LQTS non può essere semplicemente una sincope vasovagale, ma può rappresentare una condizione più pericolosa.

Procedere al 

Trattamento & Management Approccio

Tutti i pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS) dovrebbero evitare farmaci che prolungano l'intervallo QT o che riducono la loro livelli sierici di potassio o di magnesio. Potassio e carenza di magnesio devono essere corretti.

Anche se il trattamento di pazienti asintomatici è alquanto controversa, un approccio sicuro è quello di trattare tutti i pazienti con sindrome del QT lungo congenita, perché la morte cardiaca improvvisa può essere la prima manifestazione di LQTS.

I beta-bloccanti sono farmaci di scelta per i pazienti con LQTS. L'effetto protettivo dei beta-bloccanti è legato al loro blocco adrenergico, che riduce il rischio di aritmie cardiache. Essi possono anche ridurre l'intervallo QT in alcuni pazienti.

Consulti

Un cardiologo e un electrophysiologist cardiaco in genere vengono consultati quando si valutano pazienti con sindrome del QT lungo.

Nelle famiglie di pazienti con LQTS genotypically confermate, dovrebbe essere considerata la consulenza genetica di pazienti e familiari.

Assistenza ospedaliera

I pazienti con LQTS sono spesso ricoverati in una unità di monitoraggio dopo che hanno un evento cardiaco (ad esempio, sincope, arresto cardiaco) per consentire il salvataggio immediato se aritmie cardiache si ripetono.

Follow-up

Soggetti asintomatici con sindrome del QT lungo di solito non richiedono l'ospedalizzazione. Tuttavia, valutare attentamente loro e fornire cure di follow-up in un ambiente ambulatoriale. Un cardiologo o un elettrofisiologo cardiaco dovrebbero esaminare i pazienti con sindrome del QT lungo su base regolare.

Linee guida

Quello che segue è una sintesi delle linee guida per la gestione dei pazienti con LQTS, come suggerito dalla American College of Cardiology, l'American Heart Association, e la Società Europea di Cardiologia, in collaborazione con l'Associazione Ritmo European Heart e Heart Rhythm Society ^{[ 11, 12]} :

·         Nessuna partecipazione a competizioni sportive per i pazienti con diagnosi stabiliti mediante test genetici solo

·         I beta-bloccanti dovrebbero essere somministrati a pazienti che hanno QTc prolungamento (> 460 ms nelle donne e> 440 ms negli uomini) e sono raccomandati (classe IIa) per i pazienti con una normale intervallo QTc

·         Un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) deve essere usato nei sopravvissuti di arresto cardiaco ed è raccomandata (IIa classe) per i pazienti con sincope durante il trattamento con beta-bloccanti; La terapia ICD può essere considerato (classe IIb) per la prevenzione primaria in pazienti con caratteristiche che suggeriscono ad alto rischio (compresa LQT2, LQT3, e l'intervallo QTc> 500 ms)

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti sono efficaci nella prevenzione degli eventi cardiaci in circa il 70% dei pazienti, mentre gli eventi cardiaci persistono malgrado terapia betabloccante nel restante 30%.

Propranololo e nadolol sono i beta-bloccanti utilizzati più di frequente, anche se atenololo e metoprololo sono prescritti nei pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS). Diversi i beta-bloccanti dimostrano un'efficacia simile nel prevenire eventi cardiaci in pazienti con sindrome del QT lungo.

La risposta alla terapia beta-bloccanti può variare a seconda dell'evento scatenante. Uno studio di Goldenberg et al trovato che nei pazienti con LQT1, terapia betabloccante è efficace quando l'esercizio attiva l'evento ma è inefficace se l'evento si verifica durante il sonno o eccitazione. ^[13]

Sebbene per anni la dose consigliata di beta-bloccanti era relativamente grande (ad esempio, propranololo 3 mg / kg / giorno o 210 mg / giorno in un individuo di 70 kg), ora Dati suggeriscono che dosaggi inferiori hanno un effetto protettivo simile a quello di quelle grandi.

Pacemaker e ICD

L'ICD ha dimostrato di essere altamente efficace nel prevenire la morte cardiaca improvvisa in pazienti ad alto rischio. In uno studio di 125 pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS) che hanno ricevuto un ICD, c'è stato un tasso di mortalità del 1,3% nei pazienti con ICD ad alto rischio, rispetto al 16% nei pazienti non-ICD, nel corso di un media 8 anni di follow- up. ^[14] I pazienti ad alto rischio sono definiti come quelli con arresto cardiaco abortito o eventi cardiaci ricorrenti (ad esempio, sincope o torsione di punta) nonostante la terapia convenzionale (cioè, beta-bloccanti da soli) e quelli con intervallo QT molto prolungato (> 500 ms).

Un'alternativa è beta-blocco in combinazione con un pacemaker e / o stellectomy in alcuni pazienti.

L'uso di un ICD può essere considerato come terapia primaria se il paziente ha una storia familiare di morte cardiaca improvvisa. Tuttavia, poiché alcuni studi hanno dimostrato che una storia familiare di morte cardiaca improvvisa non è un fattore di rischio indipendente, ^[15] alcuni esperti non raccomandano la terapia ICD solo sulla base di una storia familiare di morte cardiaca improvvisa. ^[16]

Terapia precoce ICD dovrebbe essere considerata in pazienti ad alto rischio con sindrome JLN, perché l'efficacia dei beta-bloccanti è stata trovata per essere più limitato in questi pazienti. ^[17]

L'utilità di stimolatori cardiaci impiantati si basa sulla premessa che la stimolazione elimina bradicardia aritmogena, riduce le irregolarità del battito cardiaco (eliminando brevi sequenze-long-short), e diminuisce ripolarizzazione eterogeneità, diminuendo il rischio di torsioni di punta tachicardia ventricolare.Pacemaker sono particolarmente utili nei pazienti con documentate pausa-bradicardia indotta torsione di punta e nei pazienti con LQT3.

Tuttavia, i dati indicano che gli eventi cardiaci continuano a verificarsi in pazienti ad alto rischio con la stimolazione cardiaca. Perché più recenti modelli di ICD sono una funzione cardiaca di stimolazione, stimolazione cardiaca (senza defibrillatori), è improbabile essere utilizzato in pazienti con sindrome del QT lungo. Stimolazione da solo può essere utilizzato in pazienti a basso rischio con LQT3.

Stellectomy

Stellectomy cervico sinistra è un'altra misura terapeutica antiadrenergici utilizzato in pazienti ad alto rischio con sindrome del QT lungo (LQTS), specialmente in quelli con eventi cardiaci ricorrenti nonostante la terapia con beta-bloccanti.

Stellectomy diminuisce il rischio di eventi cardiaci in pazienti ad alto rischio con LQTS, anche se è più efficace in pazienti con LQT1 rispetto a quelli con altri tipi di LQTS.

Sebbene questa tecnica riduce il rischio di eventi cardiaci, non elimina il rischio.Pertanto, l'uso di un ICD è superiore a stellectomy cervico. Tuttavia, stellectomy cervico può essere indicata in alcuni pazienti ad alto rischio e nei pazienti che hanno diversi scarichi ICD durante il trattamento con beta-bloccanti e di un ICD.

Considerazioni di attività fisica

L'attività fisica, nuoto, e le emozioni legate allo stress spesso innescano eventi cardiaci in pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS). Di conseguenza, scoraggiare i pazienti dal partecipare a competizioni sportive.

L'effetto provocato di esercizio e tachicardia, e quindi l'effetto protettivo di beta-bloccanti, varia a seconda del tipo di LQTS.

Esercizio e tachicardia attivano eventi LQT1. Pertanto, i pazienti con LQT1 dovrebbero evitare di intenso esercizio fisico; beta-bloccanti sono tenuti a fornire un eccellente aiuto per prevenire eventi cardiaci. Sincope e morte cardiaca improvvisa durante il nuoto o le immersioni sono fortemente legati alla LQT1.Pertanto, i pazienti con LQT1 dovrebbero evitare di nuotare senza alcuna supervisione. LQT2 è anche indotta da esercizio, ma in misura minore rispetto LQT1.

Tachicardia e l'esercizio fisico non attivano LQT3; eventi tipicamente accadono durante il sonno. Perché la tachicardia non è un trigger, il ruolo dei beta-bloccanti nel prevenire gli eventi cardiaci di LQT3 è dibattuto. Mexiletina, un bloccante dei canali del sodio, può migliorare la protezione in questo sottogruppo di pazienti.Alcuni esperti suggeriscono l'uso di un betabloccante combinato con mexiletina in pazienti con LQT3.

Gene Therapy

Terapia gene-specifico è una zona in esame nel trattamento della sindrome del QT lungo (LQTS). Per esempio, dal LQT3 è associato a guadagno di funzione mutazioni in canali del sodio, agenti antiaritmici con proprietà bloccanti dei canali del sodio sono stati suggeriti come terapia gene-specifico per i pazienti con LQTS3. Tuttavia, questa zona è complesso e richiede ulteriori indagini e studi.

Per esempio, Ruan e colleghi hanno trovato che mexiletina, un bloccante dei canali del sodio, può facilitare F1473 mutante proteina trafficking, risultando in un effetto netto di un ulteriore aumento della corrente di sodio e peggioramento del prolungamento del QT in un sottogruppo di pazienti con LQTS3 che hanno questa mutazione specifica . ^[18]

La stratificazione del rischio specifico di trigger e la terapia sono stati suggeriti da alcuni studi. Ad esempio, Kim e colleghi hanno dimostrato che alcuni tipi di mutazioni in LQT2 sono associati a determinati eventi scatenanti (esercizio innesca vs eccitazione innesca vs nonarousal / trigger nonexercise) e che i pazienti con eventi di attivazione di esercizio relativi rispondono al trattamento con beta-bloccanti. ^[19]

Farmaci da evitare in LQTS

Anestetici o farmaci per l'asma

Epinefrina (adrenalina) per l'anestesia locale o come un farmaco di asma dovrebbe essere evitato nei pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS).

Antistaminici

Antistaminici da evitare sono i seguenti:

·         Terfenadina (Seldane [richiamato dal mercato statunitense]) - Per le allergie

·         Astemizolo (Hismanal [richiamato dal mercato statunitense]) - Per le allergie

·         Difenidramina (Benadryl) - Per le allergie

Antibiotici

Antibiotici da evitare sono i seguenti:

·         Eritromicina (E-VANCOMYCIN, SEO, EryPed, PCE) - Per polmone, orecchie e gola infezioni

·         Trimetoprim e sulfametossazolo (Bactrim, Septra) - Per urinario, orecchie e infezioni polmonari

·         Pentamidina (Pentam, endovenosa) - Per le infezioni polmonari

Farmaci per il cuore

Farmaci per il cuore, per evitare nei pazienti con LQTS sono i seguenti:

·         Chinidina (Chinidina, Quinidex, Duraquin, Quinaglute) - Per anomalie del ritmo cardiaco

·         Procainamide (Pronestyl) - Per anomalie del ritmo cardiaco

·         Disopiramide (Norpace) - Per anomalie del ritmo cardiaco

·         Sotalolo (Betapace) - Per anomalie del ritmo cardiaco

·         Probucol (Lorelco) - Per alti livelli di trigliceridi, colesterolo

·         Bepridil (Vascor) - Per il dolore al petto (angina)

·         Dofetilide (Tikosyn) - Per la fibrillazione atriale

·         Ibutilide (Corvert) - Per la fibrillazione atriale

Farmaci gastrointestinali

Cisapride (Propulsid), per il reflusso esofageo e indigestione acido, dovrebbe essere evitato.

Farmaci antifungini

Agenti antifungini da evitare sono i seguenti:

·         Ketoconazolo (Nizoral) - Per le infezioni fungine

·         Fluconazolo (Diflucan) - Per le infezioni fungine

·         Itraconazolo (Sporanox) - Per le infezioni fungine

Psicofarmaci

I seguenti farmaci psicotropi dovrebbero essere evitati nei pazienti con LQTS:

·         Gli antidepressivi triciclici (Elavil, Norpramin, Vivactil) - Per la depressione

·         Derivati ​​fenotiazinici (Compazine, Stelazine, Thorazine, Mellaril, Trilafon) - Per i disturbi mentali

·         Butirrofenoni (Aloperidolo) - Per i disturbi mentali

·         Benzisossazolico (Risperdal) - Per i disturbi mentali

·         Diphenylbutylpiperidine (Orap) - Per i disturbi mentali

Farmaci per la perdita di potassio

Farmaci potassio-perdita da evitare sono i seguenti:

·         Indapamide (Lozol) - Per la perdita di acqua, edema

·         Altri diuretici

·         Farmaci - Per vomito e diarrea

Procedere alla Farmaco

 

Riepilogo Farmaco

Nessun trattamento affronta la causa della sindrome del QT lungo (LQTS).Antiadrenergici misure terapeutiche (per esempio, l'uso di beta-bloccanti, lasciò stellectomy cervico) e la terapia del dispositivo (ad esempio, l'uso di pacemaker, ICD) mirano a ridurre il rischio e la letalità di eventi cardiaci.

Come accennato in precedenza, l'effetto protettivo dei beta-bloccanti è legato al loro blocco adrenergico, che riduce il rischio di aritmie cardiache. Essi possono anche ridurre l'intervallo QT in alcuni pazienti. I beta-bloccanti utilizzati nei pazienti con LQTS sono i seguenti:

·         Propranololo

·         Nadolol

·         Metoprololo

·         Atenololo

Beta-bloccanti agenti

Riepilogo Classe

La terapia antiadrenergici protegge efficacemente la maggior parte dei pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS). I beta-bloccanti, soprattutto propranololo, sono i farmaci più frequentemente utilizzati nei pazienti con sindrome del QT lungo.Informare i pazienti ei loro familiari che i beta-bloccanti dovrebbero essere proseguiti a tempo indeterminato. Interruzione della terapia con beta-bloccanti può aumentare il rischio di eventi cardiaci.

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Propranololo (Inderal, InnoPran XL)

 

Propranololo diminuisce l'effetto della stimolazione simpatica sul cuore.Diminuisce conduzione attraverso il nodo atrioventricolare (AV) e ha cronotropo negativo e effetti inotropi. Consultare un cardiologo perché dosaggio varia ed è individualizzato in pazienti con sindrome del QT lungo. I pazienti con asma dovrebbero usare cardioselettivi beta-bloccanti. I pazienti con LQTS che non possono assumere i beta-bloccanti possono richiedere un ICD come terapia di prima linea.

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Nadolol (Corgard)

 

Nadolol è spesso prescritto a causa del suo effetto a lungo termine. Questo agente diminuisce l'effetto della stimolazione simpatica sul cuore. Nadolol diminuisce conduzione attraverso il nodo AV e ha cronotropo negativo e effetti inotropi. Consultare un cardiologo perché dosaggio varia ed è individualizzato in pazienti con sindrome del QT lungo. I pazienti con asma dovrebbero usare cardioselettivi beta-bloccanti. I pazienti con LQTS che non possono assumere i beta-bloccanti possono richiedere un ICD come terapia di prima linea.

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Metoprololo (Lopressor, Toprol XL)

 

Metoprololo è un bloccante dei recettori beta1-adrenergici selettivo che riduce l'automaticità delle contrazioni. Durante endovenosa (IV) amministrazione, monitorare attentamente la pressione arteriosa, frequenza cardiaca, ed ECG.Consultare un cardiologo perché dosaggio varia ed è individualizzato in pazienti con sindrome del QT lungo. I pazienti con LQTS che non possono assumere i beta-bloccanti possono richiedere un ICD come terapia di prima linea.

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Atenololo (Tenormin)

 

Atenololo blocca selettivamente beta1-recettori con poco o nessun effetto sui tipi beta2. Consultare un cardiologo perché dosaggio varia ed è individualizzato in pazienti con sindrome del QT lungo. I pazienti con LQTS che non possono assumere i beta-bloccanti possono richiedere un ICD come terapia di prima linea.

Tabella 1 background genetico ereditati forme di LQTS (sindrome di Romano-Ward: LQT1-6, Anderson sindrome: LQT7, sindrome di Timothy: LQT8, e sindrome Jervell e Lang-Nielsen: JLN1-2)

Tipo di LQTS	Cromosomica Locus	Gene mutato	Colpiti Ion Current
LQT1	11p15.5	KVLQT1 o KCNQ1 (eterozigoti)	Potassio (I Ks )
LQT2	7q35-36	HERG, KCNH2	Potassio (I Kr )
LQT3	3p21-24	SCN5A	Sodio (I Na )
LQT4	4q25-27	ANK2, ANKB	Sodio, potassio e calcio
LQT5	21q22.1-22.2	KCNE1 (eterozigoti)	Potassio (I Ks )
LQT6	21q22.1-22.2	MiRP1, KNCE2	Potassio (I Kr )
LQT7 (sindrome di Anderson)	17q23.1-q24.2	KCNJ2	Potassio (I K1 )
LQT8 (sindrome di Timothy)	12q13.3	CACNA1C	Il calcio (I Ca-Lalpha )
LQT9	3p25.3	CAV3	Sodio (I Na )
LQT10	11q23.3	SCN4B	Sodio (I Na )
LQT11	7q21-q22	AKAP9	Potassio (I Ks )
LQT12		SNTAI	Sodio (I Na )
JLN1	11p15.5	KVLQT1 o KCNQ1 (omozigoti)	Potassio (I Ks )
JLN2	21q22.1-22.2	KCNE1 (omozigoti)	Potassio (I Ks )

Tabella 2

Risultati su esame fisico di solito non indicano una diagnosi di sindrome del QT lungo (LQTS), sebbene alcuni pazienti possono presentare con bradicardia eccessiva per la loro età, e alcuni pazienti possono avere perdite (sordità congenita) dell'udito, che indica la possibilità di sindrome JLN.Anomalie scheletriche, come la bassa statura e la scoliosi sono visti in LQT7 (sindrome di Andersen), e le malattie congenite cardiache, problemi cognitivi e comportamentali, malattie muscolo-scheletriche e disfunzioni immunitarie possono essere visti in quelli con LQT8 (sindrome di Timothy). Effettuare anche l'esame fisico per escludere altre cause potenziali per eventi aritmici e sincopali in persone altrimenti sane (ad esempio, soffi cardiaci causati da cardiomiopatia ipertrofica, difetti valvolari).
Hinterseer ed altri hanno trovato che l'aumento della variabilità a breve termine dell'intervallo QT, cioè, STV (QT), in pazienti sintomatici con sindrome del QT lungo congenito (LQTS) potrebbe essere un marcatore non invasivo additivo utile per lo screening diagnostico per colmare il divario in attesa di risultati dei test genetici. Questo studio è il primo negli esseri umani per osservare questa associazione. [9]

Tabella 2. Criteri diagnostici per LQTS

Criterio	Punti
Risultati ECG *
QTc, ms †	> 480	3
	460-469	2
	450-459 in paziente maschio	1
Torsione di punta ‡		2
Alternanza dell'onda T		1
Dentellato dell'onda T in 3 derivazioni		1
Frequenza cardiaca basso per § età		0.5
La storia clinica
Sincope ║	Con lo stress	2
	Senza lo stress	1
Sordità congenita		0.5
Storia familiare ¶
A. I membri della famiglia con LQTS definite #		1
B. inspiegabile morte cardiaca improvvisa <30y in un membro della famiglia		0.5
. * In mancanza di farmaci o disturbi noti per influenzare queste caratteristiche elettrocardiografiche † QTc calcolato con formula di Bazett ‡ mutuamente esclusiva § Frequenza cardiaca a riposo inferiore alla seconda percentile per l'età. | | mutuamente esclusivo ¶ Lo stesso familiare non possono essere contati in A e B. # LQTS Definite è definita da un punteggio LQTS superiore a 3 (≥ 4).

Tabella 3. Definizione del QTc Basato su-Age e criteri Sex-Specific

 

Tabella 3. Definizione del QTc Basato su-Age e criteri Sex-Specific

Gruppo	Prolungato  QTc, s	Borderline  QTc, s	Range di riferimento, s
Bambini e adolescenti (<15 y)	> 0.46	0,44-0,46	<0.44
Maschi	> 0.45	0,43-0,45	<0.43
Donne	> 0.46	0,45-0,46	<0.45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

   References

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